LIRTONEN 10mg + 10mg film tableta

Lijek Lirtonen je indikovan za prevenciju kardiovaskularnih događaja kod hipertenzivnih pacijenata sa tri istovremena kardiovaskularna faktora rizika, normalnim do blago povišenim vrijednostima holesterola i bez klinički dokazane koronarne bolesti srca, kada se kombinovana primjena amlodipina i male doze atorvastatina smatra pogodnom, u skladu sa važećim terapijskim smjernicama (vidjeti dio 5.1).

Lijek Lirtonen treba primjenjivati kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere neadekvatan.

Doziranje

Uobičajena početna doza je 10 mg + 5 mg jednom dnevno.

Ako se utvrdi da je pacijentu potrebna bolja kontrola krvnog pritiska, može se primijeniti doza od 10 mg + 10 mg jednom dnevno.

Može se uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Lijek Lirtonen se može primjenjivati samostalno ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivima, ali ne smije se primjenjivati u kombinaciji sa drugim blokatorom kalcijumskih kanala ili drugim statinima.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Lirtonen je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kombinacije amlodipin/atorvastatin nijesu ustanovljene kod djece i adolescenata. Zbog toga se upotreba lijeka Lirtonen ne preporučuje u ovoj populaciji.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenta (vidjeti dio 5.2).

Primjena u kombinaciji sa drugim ljekovima

Ako se primjenjuje istovremeno sa ciklosporinom, doza atorvastatina ne smije da pređe 10 mg (vidjeti dio 4.5).

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom koriste elbasvir/grazoprevir, antivirusne ljekove u terapiji hepatitisa C ili letermovir za profilaksu kod citomegalovirusnih infekcija, doza atorvastatina ne smije da prelazi 20 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Upotreba atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Način primjene

Lijek Lirtonen je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek se može primjenjivati u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.

Lijek Lirtonen je kontraindikovan kod pacijenata:

• koji su preosjetljivi na dihidropiridine*, aktivne supstance amlodipin i atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
• koji imaju aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo perzistentno povećanje vrijednosti transaminaza u serumu koje je 3 puta veće od gornje granične vrijednosti,
• tokom trudnoće, dojenja i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti dio 4.6),
• u kombinaciji sa itrakonazolom, ketokonazolom i telitromicinom (vidjeti dio 4.5),
• koji imaju tešku hipotenziju,
• koji su u stanju šoka (uključujući kardiogeni šok),
• koji imaju opstrukciju izlaznog dijela lijeve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena),
• koji imaju hemodinamski nestabilnu insuficijenciju srca nakon akutnog infarkta miokarda,
• koji su na terapiji kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir, ljekovima za liječenje hepatitisa C.

* amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijumskih kanala

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U dugotrajnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća incidenca pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući i amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Oštećenje funkcije jetre

Potrebno je sprovesti funkcionalne testove jetre prije uvođenja terapije, periodično nakon toga i kod pacijenata kod kojih se pojavi bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na oboljenje jetre. U slučaju povećanja vrijednosti transaminaza, potrebno je praćenje do normalizacije promijenjenih vrijednosti.

Ako se nastavi povećanje vrijednosti ALT ili AST, koje premašuju vrijednosti 3 puta veće od gornje granične vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN), terapija se mora prekinuti.

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su povišene kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente nijesu ustanovljene preporuke za doziranje.

Zbog aktivne supstance atorvastatina, lijek Lirtonen treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola, kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre i/ili kod onih sa oboljenjem jetre u anamnezi.

Dejstva na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može da djeluje na skeletne mišiće i izazove mijalgiju, miozitis i miopatiju, koji rijetko mogu da napreduju do rabdomiolize, koju karakteriše izrazito povećanje vrijednosti kreatin kinaze (> 10 puta viša od gornje granične vrijednosti), mioglobinemija i mioglobinurija, koje mogu da dovedu do insuficijencije bubrega i u rijetkim slučajevima, mogu da budu fatalne.

Ne preporučuje se redovna kontrola vrijednosti kreatin kinaze (CK), ni drugih mišićnih enzima kod asimptomatskih pacijenata liječenih statinom. Preporučuje se praćenje vrijednosti CK prije započinjanja terapije statinom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu i kod onih sa mišićnim simptomima i tokom terapije statinom (vidjeti ispod).

Postoje veoma rijetki izvještaji o pojavi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immunemediated necrotizing myopathy-IMNM ) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrijednosti kreatin kinaze u serumu, koje se odražavaju i poslije prekida terapije statinima, pozitivna antitijela na HMG-CoA reduktazu i poboljšanje imunosupresivima.

Prije terapije

Lijek Lirtonen treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za rabdomiolizu. Treba odrediti vrijednost kreatin kinaze (CK) prije započinjanja terapije statinima u sljedećim situacijama:

• oštećena funkcija bubrega,
• hipotireoidizam,
• lična ili porodična anamneza nasljednih poremećaja mišića,
• prethodna mišićna toksičnost u anamnezi izazvana statinom ili fibratom,
• prethodno oboljenje jetre u anamnezi i/ili u slučaju kada se konzumiraju velike količine alkohola,
• kod starijih pacijenata (starosti > 70 godina) treba razmotriti neophodnost ovakvih mjera, u zavisnosti od prisustva predisponirajućih faktora za nastanak rabdomiolize,
• u situacijama kada može doći do povećanja koncentracija u plazmi, npr. kod interakcija (vidjeti dio 4.5) i kod posebnih populacija,
• uključujući i genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U takvim situacijama, moguću korist terapije treba procijeniti u odnosu na rizik, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje.

Ukoliko su početne vrijednosti CK značajno povišene (> 5 puta od gornje granične vrijednosti), ne smije se započinjati terapija.

Određivanje vrijednosti kreatin kinaze

Vrijednost kreatin kinaze (CK) ne smije se mjeriti nakon fizičkog napora ili ukoliko postoji bilo kakav relevantan alternativni uzrok povećanja vrijednosti CK, jer je tako dobijene rezultate teško interpretirati. Ukoliko su početne vrijednosti CK značajno veće (> 5 puta od gornje granične vrijednosti), ove vrijednosti treba sistemski mjeriti tokom 5-7 dana, da bi se potvrdili rezultati.

Za vrijeme terapije

• Pacijente morate zamoliti da bez odlaganja prijave neobjašnjiv bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, naročito ako su praćeni opštim lošim stanjem ili povišenom tjelesnom temperaturom.
• Ako se kod pacijenta ovakvi simptomi jave za vrijeme terapije lijekom Lirtonen, treba odrediti vrijednost CK. Ukoliko je ta vrijednost značajno povišena (> 5 puta od gornje granične vrijednosti), liječenje se mora prekinuti.
• Ukoliko su mišićni simptomi teški i predstavljaju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako je vrijednost CK povećana ≤ 5 x od gornje granične vrijednosti,mora se razmotriti prekid terapije.
• Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno uvođenje terapije lijekom Lirtonen, sa najmanjom mogućom dozom i uz pažljivo praćenje.
• Mora se prekinuti terapija lijekom Lirtonen ako dođe do klinički značajnog porasta vrijednosti CK (> 10 x od gornje granične vrijednosti), ili ako se dijagnostikuje rabdomioliza, ili se na nju sumnja.

Amlodipin nema dejstava na laboratorijske parametre.

Istovremena terapija drugim ljekovima

Kao i kod drugih ljekova iz grupe statina, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lijek Lirtonen primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd).

Rizik od miopatije može biti povećan i kod istovremene primjene gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih ljekova u terapiji hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, nijacina, ezetimiba ili kolhicina. Ako je moguće, treba razmotriti druge terapije (koje nemaju interakcije sa atorvastatinom) umjesto ovih ljekova.

U slučajevima kada je istovremena primjena ovih ljekova sa lijekom Lirtonen neophodna, treba pažljivo razmotriti odnos rizika i koristi kod istovremene terapije, a preporučuje se i odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (vidjeti dio 4.5).

Lijek Lirtonen se ne smije istovremeno primjenjivati sa formulacijama fusidinske kiseline sa sistemskim dejstvom, kao ni 7 dana nakon obustave terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, potrebno je obustaviti primjenu statina tokom trajanja liječenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji u kombinaciji primaju fusidinsku kiselinu i statine (vidjeti dio 4.5). Ukoliko se kod pacijenata ispolje simptomi mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti, treba ih savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć.

Primjena statina se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. za liječenje ozbiljnih infekcija, potreba za istovremenom primjenom lijeka Lirtonen i fusidinske kiseline se treba razmatrati od slučaja do slučaja uz stalno praćenje od strane ljekara.

Prevencija moždanog udara agresivnim sniženjem koncentracije holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod ispitanika bez koronarne bolesti srca, koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad, i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg, otkrila je veću učestalost hemoragijskih udara kod grupe koja je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno primijećen kod pacijenata sa hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na početku studije. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos između rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije početka terapije (vidjeti dio 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Rijetki slučajevi intersticijalne bolesti pluća prijavljeni su kod primjene nekih statina, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu da uključuju dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ako se posumnja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba odmah prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju na to da statini kao grupa ljekova povećavaju koncentraciju glukoze u krvi kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od nastanka dijabetesa, i mogu dovesti do vrijednosti hiperglikemije za koju su potrebne standardne mjere za dijabetes. Međutim, smanjeni vaskularni rizik zbog primjene statina preovladava ovaj rizik i zbog toga on ne treba da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom (preprandijalna koncentracija glukoze od 5.6 do 6.9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišena koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smjernicama.

Miastenija gravis

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini mogu indukovati ili pogoršati već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju gravis (vidjeti dio 4.8). Lijek Lirtonen treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin ponovo primijenjen.

Lijek Lirtonen sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno, suštinski je bez natrijuma.

Interakcije povezane sa fiksnom kombinacijom

Podaci iz studije interakcije lijek-lijek u kojoj je primjenjivano 80 mg atorvastatina i 10 mg amlodipina kod zdravih dobrovoljaca pokazuju da farmakokinetika amlodipina nije bila izmijenjena kada su ova dva lijeka primjenjivana istovremeno. Nije bilo uticaja amlodipina na vrijednost Cmax za atorvastatin, ali je PIK vrijednost atorvastatina povećana za 18% (IC 90% [109-127%]) u prisustvu amlodipina.

Nijesu sprovedene studije interakcije lijeka Lirtonen i drugih ljekova, mada su sprovedene studije sa pojedinačnim aktivnim supstancama, atorvastatinom i amlodipinom, sa rezultatima koji su opisani u nastavku:

Interakcije koje se odnose na amlodipin

Kombinacija koja se ne preporučuje

Dantrolen (infuzija)

Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom. Usljed rizika od hiperkalijemije, preporučuje se da se istovremena primjena blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbjegava kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije. Zbog toga, kombinaciju amlodipina i dantrolena treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez

Baklofen

Pojačanje antihipertenzivnog efekta. Potrebna je kontrola arterijskog pritiska i ako je neophodno podešavanje doze antihipertenzivnog lijeka.

CYP3A4 inhibitori

Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi, makrolidni antibiotici kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu što rezultuje povećanim rizikom od hipotenzije. Kliničke posljedice ovih farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što može zahtijevati kliničko praćenje i podešavanje doze lijeka.

CYP3A4 induktori

Nakon istovremene upotrebe poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može varirati. Stoga, treba pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze lijeka tokom i nakon istovremene primjene sa drugim ljekovima, posebno sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, hipericum perforatum).

Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Dejstva amlodipina na druge ljekove

Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Takrolimus

Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

mTOR inhibitori: (engl. mechanistic Target of Rapamycin mTOR)

mTOR inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su za CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istovremenu primjenu mTOR inhibitora, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije ljekova, amlodipin nije imao uticaj na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Kombinacije koje treba uzeti u obzir

Alfa1-blokatori u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

Povećanje hipotenzivnog efekta. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Pojačanje hipotenzivnog efekta aditivnim mehanizmom.

Imipraminski antidepresivi, neuroleptici

Antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske hipotenzije (aditivni efekat).

Beta-blokatori kod insuficijencije srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Rizik od hipotenzije i insuficijencije srca kod pacijenata sa nekontrolisanom srčanom insuficijencijom (in vitro negativno inotropno dejstvo dihidropiridina, varijabilno zavisno od proizvoda, koje može doprinijeti negativnom inotropnom efektu beta-blokatora). U slučaju snažne hemodinamske promjene, terapija beta-blokatorima može, minimizirati refleksnu simpatičku aktivaciju.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (dejstvo kortikosteroida na retenciju soli i vode).

Drugi antihipertenzivni ljekovi

Istovremena primjena amlodipina sa drugim antihipertenzivnim lijekom (beta-blokatori, blokatori angiotenzina II, diuretici, ACE inhibitori) mogu pojačati hipotenzivno dejstvo amlodipina. Terapija trinitratom, nitratima ili drugim vazodilatatorima mora se pažljivo razmotriti.

Sildenafil

Pojedinačna doza sildenafila od 100 mg kod osoba sa esencijalnom hipertenzijom ne mijenja farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada su amlodipin i sildenafil upotrebljeni u kombinaciji, svaki lijek je nezavisno ispoljio sopstveno dejstvo na sniženje krvnog pritiska.

Ciklosporin

Studije interakcija između ciklosporina i amlodipina nijesu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gdje je primijećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u prosjeku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

U studijama interakcija je pokazano da cimetidin, atorvastatin, soli aluminijuma i magnezijuma i digoksin ne utiču na farmakokinetiku amlodipina.

Dejstvo istovremeno primjenjenih ljekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za jetrine transportere, polipeptide za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3(OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-gp (P-glikoprotein) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti crijevnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti dio 5.2). Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, nekih antivirusnih ljekova koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitora HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nijesu rađene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajuće kliničko praćenje pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer ako je odložena primjena atorvastatina poslije primjene rifampicina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitma nije poznat, zato, ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su inhibitori transportnih proteina koji učestvuju u raspoređivanju atorvastatina, tj. transportera OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, i dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti lijeka (vidjeti Tabelu 1).

Primjena atorvastatina se ne preporučuje kod pacijenata koji uzimaju letermovir istovremeno sa ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta.

Holestipol

Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je bila manja (odnos koncentracije atorvastatina: 0.74) kada je holestipol primijenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili veći kada su atorvastatin i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije koja uključuje rabdomiolizu može biti povećan pri istovremenoj primjeni fusidinske kiseline za sistemsku primjenu i statina. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji primaju ovu kombinaciju.

Ako je sistemsko liječenje fusidinskom kiselinom neophodno, terapija atorvastatinom treba biti obustavljena tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom (vidjeti dio 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja atorvastatina sa kolhicinom.

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Digoksin

Kada se primjene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1.7 sekundi tokom prva četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom.

Iako su zabilježeni samo veoma rijetki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije, treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji su na terapiji antikoagulansima da bi se osiguralo da ne dolazi do značajnih izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena. Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog vremena.

Tabela 1: Dejstva istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Predstavlja odnos liječenja (atorvastatinom koji je istovremeno primjenjen u odnosu na atorvastatin primijenjen sam).

# Podatke o kliničkom značaju vidjeti u djelovima 4.4. i 4.5.

* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i u plazmi može povećati koncentracije ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Konzumiranje jedne čaše (240 ml) soka od grejpfruta dovelo je do smanjenja površine ispod krive aktivnog ortohidroksi metabolita od 20.4%, (PIK). Konzumiranje velikih količina soka od grejpfruta (preko 1.2 l dnevno tokom 5 dana) povećalo je PIK atorvastatina 2.5 puta i PIK aktivnih supstanci (atorvastatina i metabolita).

** Odnos zasnovan na jednom uzorku uzetom 8-16 sati nakon doze.

Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova

& Predstavlja odnos liječenja (atorvastatinom koji je istovremeno primijenjen u odnosu na atorvastatin primijenjen sam).

* Istovremena višestruka primjena atorvastatina i fenazona imala je mali efekat na klirens fenazona ili se taj efekat uopšte nije mogao detektovati.

Lijek Lirtonen je kontraindikovan u trudnoći i tokom dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da primijenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere tokom terapije (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Nije ustanovljena bezbjednost kod trudnica. Nijesu sprovođena kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina kod trudnica. Zabilježeni su rijetki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kada se trudnicama daje terapija atorvastatinom može doći do smanjenja koncentracije mevalonata kod fetusa, prekursora biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i prekidanje terapije ljekovima za smanjenje vrijednosti lipida tokom trudnoće obično ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovih razloga, lijek Lirtonen se ne smije primjenjivati kod žena koje su u drugom stanju, koje pokušavaju da zatrudne ili kod sumnje na trudnoću.

Terapiju lijekom Lirtonen treba prekinuti u periodu trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Ukoliko se trudnoća otkrije tokom terapije, terapija lijekom Lirtonen se mora odmah prekinuti.

Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Procenat majčine doze lijeka koju je primilo odojče procijenjen je interkvartilnim opsegom od 3-7%, sa maksimalnih 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Nije poznato da li se atorvastatin i metaboliti atorvastatina izlučuju u majčino mlijeko. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bila je slična onoj koja se javila u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijala za ozbiljne neželjene reakcije, žene koje uzimaju lijek Lirtonen ne smiju da doje (vidjeti dio 4.3). Atorvastatin je kontraindikovan u periodu dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima atorvastatina na životinjama nije bilo dejstava na plodnost ni mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci su nedovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočeni su neželjeni efekti na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Nijesu sprovedene studije da bi se utvrdilo dejstvo fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Aktivna supstanca lijeka Lirtonen, atorvastatin, ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava aktivne supstance amlodipin lijeka Lirtonen, mora se uzeti u obzir moguća pojava vrtoglavice, glavobolje, zamora ili mučnine tokom upravljanja vozilom i rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8).

Bezbjednost primjene fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin je evaluirana u dvostruko-slijepim, placebo-kontrolisanim studijama kod 1092 pacijenta, liječenih zbog istovremeno prisutne hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim ispitivanjima sa fiksnom kombinacijom atorvastatin/ amlodipin nijesu zapažena posebna neželjena dejstva specifično povezana sa kombinacijom aktivnih supstanci. Neželjeni događaji su bili ograničeni na one prethodno prijavljene posebno za amlodipin i/ili atorvastatin (vidjeti pojedinačne neželjene događaje u tabeli ispod).

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog kliničkih neželjenih događaja ili poremećaja laboratorijskih vrijednosti je bio potreban kod 5.1% pacijenata liječenih atorvastatinom i amlodipinom, u poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

Prema MedDRA klasifikaciji po organskim sistemima i učestalosti, neželjena dejstva posebno za amlodipin i posebno za atorvastatin su sljedeća:

Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do <1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* dijabetes melitus je prijavljen prilikom terapije nekim statinima: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza našte ≥ 5.6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema informacija o predoziranju fiksnom kombinacijom atorvastatin/amlodipin kod ljudi.

Amlodipin

Za amlodipin, iskustva sa namjernim predoziranjem kod ljudi su ograničena. Predoziranje velikim dozama može da prouzrokuje izraženu perifernu vazodilataciju i moguću refleksnu tahikardiju. Zabilježena je izražena i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija, uključujući šok i smrtni ishod.

Nekardiogeni plućni edem rijetko je prijavljen kao posljedica predoziranja amlodipinom koji se može manifestovati odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijeva respiratornu podršku. Rane mjere reanimcije (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti faktori precipitacije.

Svaka hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva praćenje na intezivnoj njezi kardiološkog odjeljenja. Vazokonstriktor može da pomogne u popravljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska. Amlodipin se ne može ukloniti hemodijalizom, usljed vezivanja za protein plazme.

Nekardiogeni plućni edem rijetko je prijavljen kao posljedica prekomjerne upotrebe amlodipina, ali se može manifestovati sa odloženim početkom (24 - 48 sati nakon ingestije) i zahtijeva respiratornu podršku. Rane mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) za održavanje perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući faktori.

Atorvastatin

Nema posebne terapije kod predoziranja atorvastatinom. Ako dođe do predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i, po potrebi, preduzeti suportivne mjere. Treba pratiti testove funkcije jetre i koncentraciju CK u serumu. Zbog visokog procenta vezivanja ovog lijeka za proteine plazme, ne očekuje se da hemodijaliza može značajno povećati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: ostale kombinacije inhibitora HMG-KoA reduktaze (atorvastatin i amlodipin)

ATC kod: C10BX03

Lijek Lirtonen ima dvostruki mehanizam dejstva: dejstvo amlodipina kao dihidropiridinskog antagoniste kalcijuma (antagonist kalcijumovih jona ili blokator sporih kanala) i inhibicija HMG-CoA reduktaze – dejstvo atorvastatina. Amlodipin, kao aktivna supstanca lijeka Lirtonen, inhibira transmembranski ulaz jona kalcijuma u ćelije glatkih mišića krvnih sudova i ćelije srčanog mišića. Atorvastatin, kao aktivna supstanca lijeka Lirtonen, selektivni je, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od koga zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući i holesterol.

Primjenom fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin, nije zapažena razlika u dejstvu amlodipina na sistolni krvni pritisak, u poređenju sa dejstvom amlodipina primijenjenog u monoterapiji.

Takođe, nije zabilježena promjena u dejstvu atorvastatina na LDL holesterol pri primjeni fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin u poređenju sa samostalnom primjenom atorvastatina.

Angloskandinavsko ispitivanje srčanih ishoda (engl. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) je randomizovano ispitivanje sa 2x2 faktorijalnim dizajnom u kome su poređena dva antihipertenzivna terapijska režima kod ukupno 19257 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan krvni pritisak – engl. blood pressure lowering arm – ASCOT-BPLA) kao i dejstvo dodavanja 10 mg atorvastatina u poređenju sa placebom kod 10305 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavana vrijednost lipida – engl. lipid-lowering arm - ASCOT-LLA) u cilju otkrivanja smrtonosnih i nesmrtonosnih koronarnih događaja.

Dejstvo atorvastatina na fatalne i nefatalne koronarne događaje ispitivano je u randomizovanom dvostruko slijepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju (ASCOT-LLA) kod 10305 hipertenzivnih pacijenata starosti 40–79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, i sa koncentracijom ukupnog holesterola ≤ 6.5 mmol/l (251 mg/dl). Svi pacijenti su imali najmanje tri ranije određena kardiovaskularna faktora rizika: muški pol, starost (≥ 55 godina), pušenje, dijabetes, prijevremena koronarna bolest srca (KBS) kod rođaka u prvom koljenu, ukupni holesterol: HDL ≥ 6, periferno vaskularno oboljenje, hipertrofija lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifični poremećaji EKG-a, proteinurija/albuminurija.

Pacijenti su liječeni antihipertenzivnim režimima zasnovanim na amlodipinu (5-10 mg) ili atenololu (50-100 mg). Da bi se postigle ciljne vrijednosti krvnog pritiska (< 140/90 mmHg za pacijente bez dijabetesa, < 130/80 mmHg za pacijente sa dijabetesom), perindopril (4-8 mg) je mogao da se doda u grupi koja je dobijala amlodipin i bendroflumetiazid kalijum (1.25-2.5 mg) u grupi koja je dobijala atenolol. Treća linija terapije bio je doksazosin GITS (engl. gastrointestinal therapeutic system) (4-8 mg) u obje grupe. U grupi sa atorvastatinom bilo je 5168 pacijenata (2584 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2584 atenolol) i 5137 u grupi sa placebom (2554 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2583 atenolol).

Kombinacija amlodipina sa atorvastatinom rezultirala je značajnim smanjenjem rizika kompozitnog

primarnog parametra praćenja ishoda smrtonosne KBS i nesmrtonosnog IM za:

• 53% (95% interval pouzdanosti 31% do 68%, p < 0.0001) u poređenju sa kombinacijom amlodipin + placebo,
• 39% (95% interval pouzdanosti 8% do 59%, p < 0.016) u poređenju sa kombinacijom atenolol + atorvastatin.

Krvni pritisak se značajno smanjio u oba terapijska režima, a značajno više u režimu zasnovanom na amlodipinu uz atorvastatin, nego u režimu sa atenololom uz atorvastatin (-26.5/-15.6 mmHg u odnosu na – 24.7/-13.6 mmHg, tim redosljedom). Kada su u pitanju p vrijednosti za razlike između ove dvije grupe, one su iznosile 0.0036 (za sistolni krvni pritisak) i < 0.0001 (za dijastolni krvni pritisak).

Ispitivanje antihipertenzivne terapije i terapije za snižavanje vrijednosti lipida u prevenciji srčanog udara (engl. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial – ALLHAT):

Randomizovano, dvostruko-slijepo ispitivanje (ALLHAT), sprovedeno je kako bi se uporedila dejstva amlodipina ili lizinoprila u odnosu na hlortalidon, kao ljekova prvog izbora kod pacijenta sa blagom do umjerenom hipertenzijom.

Ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti od 55 godina ili starijih bili su randomizovani i praćeni u prosjeku 4.9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika u vezi sa koronarnom bolešću srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili potvrđenu drugu aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest (ukupno 51.5%), dijabetes tipa 2 (36.1%), HDL holesterol < 35 mg/dl (11.6%), hipertrofiju lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20.9%), trenutni status pušača (21.9%).

Primarni cilj predstavljala je fatalna koronarna bolest srca ili nefatalni infarkt miokarda. Od toga, 11.3% pacijenata u grupi koja je dobijala amlodipin dostiglo je primarni cilj u poređenju sa 11.5% u grupi koja je dobijala hlortalidon (RR od 0.98, 95% CI [0.90-1.07] p=0.65).

Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda:

• stopa ukupnog mortaliteta bila je 17.3% u grupi koja je dobijala hlortalidon i 16.8% u grupi koja je dobija amlodipin (amlodipin u odnosu na hlortalidon - RR 0.96, 95% CI [0.89-1.02] p=0.20);
• incidenca srčane insuficijencije (komponenta kompozitnih kombinovanih kardiovaskularnih parametara praćenja ishoda) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10.2% u odnosu na 7.7%, RR 1.38; 95% CI [1.25-1.52] p< 0.001).

Ispitivanje nije pokazalo superiornost bilo kog lijeka posmatrano preko primarnih parametara praćenja ishoda, a analize rezultata izvršene naknadno, pokazale su da je amlodipin smanjio fatalnu KBS i nefatalni infarkt miokarda, kao primarne parametre praćenja ishoda i ukupni mortalitet, kao sekundarni parametar praćenja ishoda, u sličnoj mjeri kao i hlortalidon.

U ispitivanju prevencije moždanog udara agresivnim smanjenjem vrijednosti holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL), ispitivano je dejstvo atorvastatina od 80 mg dnevno u odnosu na placebo, na moždani udar, kod 4731 pacijenata koji su imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (engl. Transient Ischemic Attack, TIA), u prethodnih 6 mjeseci i koji nijesu imali koronarnu bolest srca (KBS) u anamnezi. Pacijenti su bili 60% muškog pola, starosti od 21 do 92 godine (prosječna starost, 63 godine) i imali su prosječne početne vrijednosti LDL-a od 3.4 mmol/l (133 mg/dl). Srednja vrijednost LDL holesterola bila je 1.9 mmol/l (73 mg/dl) tokom terapije atorvastatinom i 3.3 mmol/l (129 mg/dl) tokom primjene placeba. Medijana praćenja pacijenata iznosila je 4.9 godina.

Atorvastatin od 80 mg smanjio je rizik od primarnih parametara praćenja ishoda: fatalnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0.85; 95% CI, 0.72–1.00; p=0.05 ili 0.84; 95% CI, 0.71–0.99; p=0.03 nakon prilagođavanja početnih faktora) u odnosu na placebo. Ukupni mortalitet bio je 9.1% (216/2365) za atorvastatin u odnosu na 8.9% (211/2366) za placebo.

U post-hoc analizi, atorvastatin od 80 mg je smanjio incidencu ishemijskog moždanog udara (218/2365, 9.2% u odnosu na 274/2366, 11.6%, p=0.01) i povećao je incidencu hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2.3% u odnosu na 33/2366, 1.4%, p=0.02) u poređenju sa placebom.

• Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su prije uključenja u ispitivanje imali hemoragijski moždani udar (7/45 za atorvastatin u odnosu na 2/48 za placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84– 19.57), a rizik od ishemijskog moždanog udara bio je sličan kod obje grupe (3/45 za atorvastatin u odnosu na 2/48 za placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27-9.82).

• Rizik od hemoragijskog moždanog udara bio je povećan kod pacijenata koji su prije uključenja u ispitivanje imali lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin u odnosu na 4/701 za placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71-14.61), ali je rizik od ishemijskog moždanog udara bio smanjen kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin u odnosu na 102/701 za placebo; HR 0.76; 95% CI, 0.57-1.02). Moguće je da je ukupni rizik od moždanog udara povećan kod pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom koji primaju atorvastatin od 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet bio je 15.6% (7/45) za atorvastatin nasuprot 10.4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom. Ukupni mortalitet bio je 10.9% (77/708) za atorvastatin u odnosu na 9.1% (64/701) za placebo u podgrupi pacijenata sa prethodnim lakunarnim infarktom.

Podaci za fiksnu kombinaciju atorvastatin/amlodipin

Nakon oralne primjene, zabilježene su dvije odvojene maksimalne koncentracije u plazmi. Prva, u roku od 1 do 2 sata nakon primjene, može da se pripiše atorvastatinu i druga, između 6 i 12 sati, može da se pripiše amlodipinu. Stopa i brzina resorpcije (bioraspoloživost) atorvastatina i amlodipina iz fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin nije značajno različita od bioraspoloživosti amlodipina i atorvastatina kod istovremene primjene pojedinačnih tableta amlodipina i atorvastatina.

Na bioraspoloživost amlodipina iz fiksne kombinacije atorvastatin/amlodipin nije uticao unos hrane. Iako hrana utiče na brzinu i stepen resorpcije atorvastatina iz fiksne kombinacije amlodipin/atorvastatin za približno 32% i 11%, tim redosljedom, procijenjeno prema vrijednostima Cmax i PIK, slično smanjenje koncentracije u plazmi pod uticajem hrane bilo je zabilježeno sa atorvastatinom bez smanjenog uticaja na LDL holesterol (vidjeti ispod).

Podaci za amlodipin

Resorpcija

Nakon oralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, resorpcija dovodi do maksimalnih koncentracija u plazmi između 6-12 sati nakon primjene doze. Apsolutna bioraspoloživost procijenjena je između 64 i 80%. Volumen distribucije je približno 21 l/kg. Prisustvo hrane ne mijenja bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

In vitro ispitivanja sa amlodipinom su pokazala da se približno 97.5% lijeka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme kod hipertenzivnih pacijenata.

Biotransformacija

Amlodipin se ekstenzivno (oko 90%) konvertuje u neaktivne metabolite putem hepatičkog metabolizma.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30-50 sati. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže dostižu se nakon 7 do 8 dana kontinuirane primjene. 10 % nepromijenjenog amlodipina i 60 % njegovih metabolita izlučuje se urinom.

Podaci za atorvastatin

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije u plazmi javljaju se u roku od 1 do 2 sata. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno sa dozom atorvastatina. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina (nepromijenjenog lijeka) je približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu približno je 30%. Niskoj sistemskoj bioraspoloživosti doprinosi presistemski klirens u gastrointestinalnoj sluzokoži i/ili metabolizam prvog prolaza kroz jetru. Iako hrana smanjuje brzinu resorpcije za približno 25% i stepen resorpcije za približno 9%, što je procijenjeno preko vrijednosti Cmax i PIK, smanjenje koncentracije LDL holesterola je slično bez obzira na to da li je atorvastatin uzet sa hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u plazmi su niže (približno 30% za vrijednosti Cmax i PIK) nakon primjene lijeka uveče u poređenju sa primjenom ujutru. Međutim, smanjenje koncentracije LDL holesterola je slično bez obzira na to u koje doba dana se primjenjuje lijek.

Distribucija

Prosječan volumen distribucije atorvastatina je približno 381 litar. Za proteine plazme se vezuje

> 95% atorvastina.

Biotransformacija

Atorvastatin se ekstenzivno metaboliše do orto- i parahidroksilisanih derivata i različitih beta-oksidacionih proizvoda. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze ortohidroksilisanim i parahidroksilisanim metabolitima jednaka je kao i kod atorvastatina. Približno 70% cirkulišućeg inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atorvastatin i njegovi metaboliti eliminišu se primarno putem žuči nakon hepatičkog i/ili vanhepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da ovaj lijek ne podliježe značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednje poluvrijeme eliminacije atorvastatina u plazmi kod ljudi je približno 14 sati, ali je poluvrijeme inhibitornog dejstva na HMG-CoA reduktazu 20 do 30 sati, zahvaljujući doprinosu aktivnih metabolita. Manje od 2% doze oralno primijenjenog atorvastatina otkriveno je u urinu.

Atorvastatin je supstrat hepatičkih transportera, organskog anjon-transportujućeg polipeptida 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je identifikovan i kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-gp (P-glikoprotein) i proteina BCRP (engl. breast cancer resistance protein), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Podaci za amlodipin i atorvastatin kod posebnih populacija

Stariji pacijenti

Vrijeme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina može da bude smanjen i dovodi do povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bila su očekivana u starosnoj grupi pacijenata koja je ispitivana.

Koncentracije atorvastatina u plazmi su više (približno 40% za vrijednost Cmax i 30% za vrijednost PIK) kod zdravih starijih ispitanika (≥ 65 godina) nego kod mlađih odraslih osoba. Klinički podaci ukazuju na veći stepen snižavanja koncentracije LDL pri bilo kojoj dozi atorvastatina u starijoj populaciji u poređenju sa mlađim odraslim osobama (vidjeti dio 4.4).

Pol

Koncentracija atorvastatina kod žena se razlikuje (približno 20% više vrijednosti za Cmax i 10% niže za PIK) u odnosu na koncentraciju kod muškaraca. Ove razlike nijesu bile klinički značajne i nijesu dovele do klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide između muškaraca i žena.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje bubrežne funkcije ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina. Amlodipin se ne može ukloniti putem dijalize. Zbog toga, pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu da dobiju uobičajenu početnu dozu amlodipina.

U ispitivanjima sa atorvastatinom, oboljenje bubrega nije imalo uticaja na koncentraciju atorvastatina u plazmi ni na smanjenje koncentracije LDL holesterola pod dejstvom atorvastatina, dakle, prilagođavanje doze atorvastatina kod pacijenata sa renalnom disfunkcijom nije neophodno.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina koji dovodi do povećanja vrijednosti PIK za približno 40-60%. Terapijski odgovor na atorvastatin nije bio izmijenjen kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem funkcije jetre, ali je izloženost lijeku bila značajno povećana. Koncentracije atorvastatina u plazmi su znatno povećane (približno 16 puta veća vrijednost Cmax i 11 puta veća vrijednost PIK) kod hroničnih alkoholičara sa oboljenjem jetre (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Hepatičko preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, obuhvata OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, koji može da dovede do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2.4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT). Genetski umanjeno hepatičko preuzimanje atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posljedice na efikasnost nijesu poznate.

Nijesu sprovedene pretkliničke studije sa fiksnom kombinacijom atorvastatina i amlodipina. Pretklinički podaci o amlodipinu bazirani na konvencionalnim studijama bezbjednosti, farmakološkim dejstvima, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenom potencijalu, pokazuju da ne postoji poseban rizik za humanu populaciju. U toksikološkim studijama reprodukcije sa amlodipinom, kod pacova je zapaženo produženje faze okota i veći perinatalni mortalitet.

Atorvastatin nije genotoksičan (in vitro i in vivo) i ne djeluje karcinogeno kod pacova. U dvogodišnjim studijama na miševima je utvrđena povećana incidencija hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki nakon primjene maksimalnih doza, sa kojima je sistemska izloženost lijeku bila 6-11 puta veća, u odnosu na najveće humane doze bazirane na PIK(0-24). U studijama na životinjama je dokazano da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova je usporen razvoj novorođenih potomaka i smanjeno je postnatalno preživljavanje, kada su ženke bile izložene atorvastatinu u dozama iznad 20 mg/kg/dnevno (klinička sistemska izloženost). Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u mlijeku pacova je slična koncentraciji u plazmi ženki pacova. U dozama do 175 i 225 mg/kg/dnevno atorvastatin ne utiče na plodnost mužjaka i ženki, i ne djeluje teratogeno.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primijenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin kroz hranu tokom dvije godine u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0.5; 1.25 i 2.5 mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe slična sa, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i kod pacova.

Studije mutagenosti nijesu otkrile sa lijekom povezane efekte na nivou gena ili hromozoma.

* Računato na težini pacijenta od 50 kg

Jezgro tablete:

Kalcijum karbonat;

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza natrijum;

Hidroksipropilceluloza;

Polisorbat 80;

Skrob, preželatinizovan;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Magnezijum stearat.

Film obloga Lirtonen, 10 mg + 5 mg, film tableta:

Opadry II white 85F18422 sadrži:

Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;

Makrogol 4000;

Titan dioksid (E171);

Talk.

Film obloga Lirtonen, 10 mg + 10 mg, film tableta:

Opadry II blue 85F20400 sadrži:

Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan;

Makrogol 4000;

Titan dioksid (E171);

Talk;

Indigo carmine aluminium lake (E132).

Nije primjenjivo.

Dvije (2) godine.

Čuvati na temperaturi do 25C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Lirtonen, 10 mg + 5 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) ili 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Lirtonen, 10 mg + 10 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) ili 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Lirtonen se koristi za prevenciju kardiovaskularnih događaja (npr. angina pektoris, srčani udar) kod pacijenta sa povišenim krvnim pritiskom, koji imaju dodatne kardiovaskularne faktore rizika kao što su pušenje, prekomjerna tjelesna masa, povećana koncentracija holesterola u krvi, srčana oboljenja u porodičnoj anamnezi ili dijabetes. Postojanje ovih faktora rizika, povezanih sa povišenim krvnim pritiskom, uzrok je povećanog rizika od pojave kardiovaskularnih događaja kod tih pacijenata.

Lijek Lirtonen sadrži dvije aktivne supstance, atorvastatin (statin) i amlodipin (antagonist kalcijuma) i namijenjen je za primjenu kada Vaš ljekar procijeni da treba primjenjivati oba lijeka. Amlodipin se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzija), a atorvastatin snižava koncentraciju holesterola.

Povišen krvni pritisak (hipertenzija) predstavlja zdravstveno stanje kada je krvni pritisak neprestano viši od normalnog i kada to predstavlja jedan od faktora rizika za kardiovaskularne događaje (angina, srčani udar, moždani udar).

Holesterol je supstanca koja se prirodno stvara u organizmu i neophodna je za normalan rast. Međutim, ako u krvi ima previše holesterola on se može nagomilavati na zidovima krvnih sudova, čime se povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka i kardiovaskularnih događaja. To je jedan od najčešćih uzroka srčanih oboljenja.

Lijek Lirtonen ne smijete koristiti ukoliko:

• ste alergični (preosjetljivi) na amlodipin ili atorvastatin ili na neke druge blokatore kalcijumskih kanala, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• trenutno imate neko oboljenje koje utiče na jetru (ako ste u prošlosti imali oboljenje koje je bilo povezano sa jetrom, vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“),
• imate neke neobjašnjive poremećaje u rezultatima krvi za funkciju jetre,
• ste trudni, ako pokušavate da zatrudnite ili ako dojite,
• uzimate bilo koji od sljedećih ljekova: ketokonazol, itrakonazol (ljekovi koji se koriste u liječenju gljivičnih oboljenja), telitromicin (antibiotik),
• imate teško sniženje krvnog pritiska (hipotenzija),
• imate suženje aortnog srčanog zaliska (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdijeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• imate srčanu slabost nakon srčanog udara,
• koristite kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir za liječenje hepatitisa C.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Lirtonen ako:

• imate tešku slabost organa za disanje (respiratornu insuficijenciju),
• ako uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali lijek koji se zove fusidinska kiselina (lijek za bakterijsku infekciju) oralno ili preko injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka Lirtonen može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza),
• imate problema sa bubrezima,
• imate smanjenu funkciju štitaste žlijezde (hipotireoidizam),
• ste imali bolove u mišićima koji se ponavljaju ili su bili nerazjašnjenog uzroka, kao i nasljedne probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,
• ste ranije imali probleme sa mišićima tokom terapije drugim ljekovima za snižavanje koncentracije holesterola (lipida), npr. drugi „statini“ ili „fibrati“,
• redovno konzumirate velike količine alkohola,
• ste u prošlosti imali oboljenje koje je uticalo na jetru,
• ste stariji od 70 godina,
• ste ranije imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili ako imate male džepove tečnosti u mozgu kao posljedicu ranijih moždanih udara,
• imate ili ste imali mijasteniju gravis (bolest sa opštom slabošću mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu mijasteniju gravis (bolest koja uzrokuje slabost mišića oka) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave mijastenije gravis (vidjeti dio 4).

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, Vaš ljekar će morati da sprovede analizu krvi prije započinjanja terapije lijekom Lirtonen ili možda i tokom nje, da bi predvidio rizik od neželjenih dejstava vezanih za mišiće. Poznato je da se rizik od neželjenih dejstava vezanih za mišiće, npr. rabdomioliza, povećava kada se određeni ljekovi uzimaju istovremeno (vidjeti dio „ Primjena drugih ljekova “).

Takođe, recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako imate stalnu slabost u mišićima. Možda će biti potrebni dodatni testovi i ljekovi za dijagnozu i liječenje ove bolesti.

Dok uzimate ovaj lijek, Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od razvoja dijabetesa. Vjerovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ako imate visoku koncentraciju šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Postoje ljekovi koji mogu da stupe u interakciju sa lijekom Lirtonen. Ovakve interakcije mogu da učine da jedan lijek ili oba lijeka budu manje efikasni. S druge strane, interakcije mogu da povećaju rizik ili težinu neželjenih reakcija, uključujući i važna stanja razgradnje mišića poznata kao rabdomioliza i miopatija (opisano u dijelu 4):

• neki antibiotici, npr. rifampicin, fusidinska kiselina ili „makrolidni antibiotici”, npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin ili neki ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija izazvanih gljivicama, npr. ketokonazol, itrakonazol;
• ljekovi koji regulišu koncentraciju masnoća (lipida) u krvi: fibrati (npr. gemfibrozil) ili holestipol;
• ljekovi koji regulišu srčani ritam, npr. amjodaron, diltiazem i verapamil;
• ljekovi za sprečavanje konvuzija kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon;
• ljekovi koji se koriste za kontrolu dejstva Vašeg imunskog sistema, npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, temsirolimus, everolimus;
• ljekovi kao što su ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir itd., nelfinavir koji se koriste za liječenje HIV infekcije;
• ljekovi za liječenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir;
• letermovir, lijek koji pomaže u sprečavanju da se razbolite od citomegalovirusa;
• ljekovi koji se koriste u terapiji depresije, npr. nefazodon i imipramin;
• ljekovi koji se koriste u terapiji mentalnih poremećaja, npr. neuroleptici;
• ljekovi koji se koriste za liječenje slabosti srca, npr. beta blokatori;
• ljekovi koji se koriste u terapiji povišenog krvnog pritiska, npr. antagonisti angiotenzina II, ACE-inhibitori, verapamil i diuretici;
• alfa blokatori, koji se koriste za terapiju povišenog krvnog pritiska i problema sa prostatom;
• ostali ljekovi za koje je poznato da stupaju u interakciju sa lijekom Lirtonen, uključujući ezetimib (lijek koji smanjuje koncentraciju holesterola), varfarin (lijek koji sprečava stvaranje krvnih ugrušaka), oralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulziv za terapiju epilepsije), cimetidin (lijek koji se koristi kod gorušice i čira na želucu), fenazon (lijek protiv bolova), kolhicin (lijek koji se koristi za liječenje gihta) i antacide (ljekovi koji se koriste kod problema sa varenjem, a koji sadrže aluminijum ili magnezijum);
• amifostin (koristi se za liječenje malignih oboljenja);
• sildenafil (lijek koji se koristi kod erektilne disfunkcije);
• dantrolen i baklofen (miorelaksansi);
• steroidi;
• kantarion (dobija se bez ljekarskog recepta);
• u slučaju da morate da uzimate fusidinsku kiselinu (oralno) za liječenje bakterijske infekcije, treba da privremeno prestanete sa upotrebom lijeka Lirtonen. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da ponovo započnete terapiju lijekom Lirtonen. Uzimanje lijeka Lirtonen sa fusidinskom kiselinom u rijetkim slučajevima može dovesti do slabosti mišića, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi, vidjeti dio 4.

Uticaj lijeka Lirtonen na sniženje krvnog pritiska je izraženiji ukoliko već uzimate druge ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i ljekove koju se izdaju bez ljekarskog recepta.

Uzimanje lijeka Lirtonen sa hranom i pićem

Lijek Lirtonen može da se uzima u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Sok od grejpfruta

Nemojte uzimati više od jedne do dvije čaše soka od grejpfruta dnevno, zato što velike količine ovog soka mogu da izmijene dejstvo lijeka Lirtonen.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje prevelikih količina alkohola dok uzimate lijek Lirtonen. Za više informacija vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne uzimajte lijek Lirtonen ukoliko ste trudni, ili dojite, ili planirate trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu moraju da preduzmu odgovarajuće kontraceptivne mjere dok uzimaju lijek Lirtonen ili bilo koji lijek. Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Lirtonen na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne upravljajte vozilima i ne rukujte mašinama ako osjetite vrtoglavicu nakon uzimanja ovog lijeka.

Lijek Lirtonen sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski bez natrijuma.

Uvijek uzimajte lijek Lirtonen tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Odrasli

Uobičajena početna doza za lijek Lirtonen kod odraslih je jedna tableta od 10 mg + 5 mg dnevno. Ako je neophodno, Vaš ljekar može da Vam poveća dozu lijeka Lirtonen na jednu tabletu od 10 mg+10 mg dnevno.

Lijek Lirtonen treba progutati cijeli, sa dovoljno vode. Tablete mogu da se uzimaju u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Međutim, pokušajte da uzimate tabletu svakog dana u isto vrijeme.

Pridržavajte se savjeta Vašeg ljekara vezanih za ishranu, ovo posebno se odnosi na režim ishrane sa smanjenim unosom masnoća, izbjegavajte pušenje i redovno vježbajte.

Ako imate utisak da lijek Lirtonen djeluje suviše jako ili suviše slabo, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Primjena kod djece i adolescenata

Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lijeka Lirtonen nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta lijeka Lirtonen (više od Vaše uobičajene dnevne doze), odmah se obratite Vašem ljekaru ili se uputite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Sa sobom ponesite preostale tablete, originalno pakovanje, da bi osoblje u bolnici moglo lakše da vidi koji ste lijek uzeli.

Višak tečnosti se može akumulirati u Vašim plućima (plućni edem) izazivajući kratak dah koji se može javiti 24-48 sati nakon uzimanja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Lirtonen

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, samo uzmite sljedeću predviđenu dozu u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Lirtonen

Nemojte prestajati da uzimate lijek Lirtonen, osim ako Vam to nije rekao Vaš ljekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka ili želite da prestanete da koristite ovaj lijek, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek Lirtonen može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako se javi bilo šta od sljedećeg, prestanite da uzimate lijek Lirtonen i odmah se obratite ljekaru:

• oticanje lica, usana, jezika i dušnika koje može da izazove velike poteškoće sa disanjem,
• ako se javi bilo kakva neobjašnjiva slabost mišića, osjetljivost mišića, bol u mišićima ili ruptura mišića ili crveno-braon obojen urin i ako se istovremeno ne osjećate dobro ili ako imate povišenu tjelesnu temperaturu (veoma rijetko ova kombinacija dejstava preraste u ozbiljno stanje, opasno po život, koje se zove rabdomioliza),
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje u zglobovima i efekte na ćelije krvi).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek), uključuju:

• oticanje ruku, šaka, nogu, zglobova ili stopala.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek), uključuju:

• alergijsku reakciju,
• glavobolju (naročito na početku terapije), vrtoglavicu, osjećaj zamora, pospanost,
• nepravilan srčani ritam, naleti crvenila,
• palpitacije (osjećaj lupanja srca), nedostatak vazduha (kratak dah),
• zapaljenje sluzokože nosa (rinitis), bol u grlu, krvarenje iz nosa,
• mučninu, bol u abdomenu, otežano varenje, promjene uobičajenog rada crijeva (uključujući proliv, otežano pražnjenje crijeva i nadimanje),
• bolove u mišićima i zglobovima, grčeve i spazme mišića, bol u leđima, bol u ekstremitetima, zamor mišića
• povećanje koncentracije šećera u krvi (ako imate dijabetes, morate da nastavite sa pažljivim praćenjem koncentracije šećera u krvi), povećanje vrijednosti kreatin kinaze u krvi, rezultate analize krvi koji ukazuju na mogućnost promjene funkcije jetre,
• problemi sa vidom (uključujući dvostruke slike), zamagljen vid.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek), uključuju:

• hepatitis (zapaljenje jetre),
• curenje iz nosa, gubitak apetita, smanjenje koncentracije šećera u krvi (ako imate dijabetes morate da nastavite sa pažljivim praćenjem koncentracije šećera u krvi), povećanje ili smanjenje tjelesne težine,
• nesanica, noćne more, promjene raspoloženja (uključujući anksioznost), depresiju, nevoljno drhtanje (tremor), povrede senzornih nerava (smanjena osjetljivost) u rukama i nogama, gubitak pamćenja,
• zujanje u ušima (tinitus), gubitak svijesti (sinkopa), pojačano znojenje, nizak krvni pritisak,
• suvoća usta, promjene čula ukusa, povraćanje, podrigivanje,
• opadanje kose, pojavu modrica ili tačkica na koži, promjenu boje kože, smanjenu osjetljivost kože na dodir ili bol, utrnulost ili mravinjanje u prstima na rukama i nogama, osip na koži, koprivnjaču ili svrab,
• poremećaji mokrenja (koji obuhvataju prekomjerno noćno mokrenje i povećanu učestalost mokrenja), impotenciju, uvećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija),
• osjećaj nelagodnosti u organizmu, slabost mišića, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje prouzrokuje bol u stomaku), bol, bol u vratu, bol u grudima,
• pozitivan test urina na bijele krvne ćelije,
• nepravilan srčani ritam (aritmija),
• kašalj.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek), uključuju:

• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica,
• teško zapaljenje mišića, veoma jak bol i grčeve u mišićima, koji veoma rijetko mogu da napreduju do rabdomiolize (razaranje mišićnih ćelija) i abnormalno pucanje mišića. Abnormalno pucanje mišića ne nestaje uvijek, čak i kad prekinete uzimanje lijeka, a može biti opasno po život i može dovesti do problema sa bubrezima.
• smanjenje broja trombocita u Vašoj krvi,
• probleme sa jetrom (ako Vaša koža i beonjače dobiju žutu boju),
• teške reakcije na koži alergijskog porijekla, crvenilo kože, osip sa plikovima, ljuštenje kože koje može brzo da se proširi na cijelo tijelo, a može da započne sa simptomima sličnim gripu, praćenim povišenom tjelesnom temperaturom (toksična epidermalna nekroliza),
• oticanje u dubljim slojevima kože – uključujući oticanje usana, očnih kapaka i jezika,
• zapaljenje, oticanje skeletnih mišića, osip sa plikovima, iznenadno, teško oticanje kože u pojedinim područjima,
• zapaljenje tetiva, povrede tetiva,
• zbunjenost.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek), uključuju:

• alergijsku reakciju – simptomi mogu da uključuju iznenadno šištanje pri disanju i bol ili stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps,
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija u krvi,
• ukočenost ili napetost u mišićima,
• srčani udar, zapaljenje malih krvnih sudova, bol u želucu (gastritis),
• uvećanje desni (hiperplazija desni), krvarenje desni,
• gubitak sluha, slabost jetre,
• preosjetljivost kože na svijetlost (fotosenzitivnost).

Ostala moguća neželjena dejstva (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• konstantna mišićna slabost,
• problemi u seksualnoj funkciji,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu tjelesnu temperaturu,
• poremećaji sa kombinacijom ukočenosti, tremora i/ili poremećajem pokreta,
• dijabetes. Veća je vjerovatnoća da će se dijabetes javiti ako imate visoku koncentraciju šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate povišen krvni pritisak. Ljekar će Vas pratiti dok uzimate ovaj lijek,
• mijastenija gravis (bolest sa opštom slabošću mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju),
• okularna mijastenija gravis (bolest koja uzrokuje slabost mišića oka).

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ako osjetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruki vid ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Lirtonen

• Aktivne supstance su atorvastatin i amlodipin.

Lirtonen, 10 mg + 5 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum, trihidrata) i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

Lirtonen, 10 mg+10 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum, trihidrata) i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin besilata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Kalcijum karbonat; Celuloza, mikrokristalna; Kroskarmeloza natrijum; Hidroksipropilceluloza; Polisorbat 80; Skrob, preželatinizovan; Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum stearat.

Film obloga Lirtonen, 10 mg + 5 mg, film tableta:

Opadry II white 85F18422 (Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan; Makrogol 4000; Titan dioksid (E171); Talk).

Film obloga Lirtonen, 10 mg+10 mg, film tableta:

Opadry II blue 85F20400 (Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan; Makrogol 4000; Titan dioksid (E171); Talk; Indigo carmine aluminium lake (E132)).

Kako izgleda lijek Lirtonen i sadržaj pakovanja

Lirtonen, 10 mg + 5 mg, film tableta

Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne film tablete.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) ili 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Lirtonen, 10 mg+10 mg, film tableta

Plave, okrugle, bikonveksne film tablete.

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) ili 9 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Lirtonen, 10 mg + 5 mg, film tableta, 30 (3x10) film tableta: 2030/25/2601 – 4535 od 16.07.2025. godine

Lirtonen, 10 mg + 5 mg, film tableta, 90 (9x10) film tableta: 2030/25/2602 – 4536 od 16.07.2025. godine

Lirtonen, 10 mg + 10 mg, film tableta, 30 (3x10) film tableta: 2030/25/2604 – 4537 od 16.07.2025. godine

Lirtonen, 10 mg + 10 mg, film tableta, 90 (9x10) film tableta: 2030/25/2605 – 4538 od 16.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine