ATORDAPIN® 10mg + 5mg film tableta

Lijek Atordapin je indikovan za prevenciju kardiovaskularnih događaja kod hipertenzivnih pacijenata sa tri istovremena kardiovaskularna faktora rizika, sa normalnim do blago povećanim vrijednostima holesterola, bez klinički dokazane koronarne bolesti srca gdje se kombinovana primjena amlodipina i male doze atorvastatina smatra pogodnom i u skladu sa važećim vodičem za liječenje (vidjeti odjeljak 5.1).

Lijek Atordapin treba koristiti kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere neadekvatan.

Doziranje

Preporučena početna doza je 10 mg + 5 mg jednom dnevno.

Ako se utvrdi da je potrebna bolja kontrola krvnog pritiska, može se primijeniti doza od 10 mg + 10 mg jednom dnevno.

Lijek Atordapin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim ljekovima, ali se ne smije uzimati sa drugim blokatorom kalcijumskih kanala, ili drugim statinom.

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno podešavanje doze (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Lijek Atordapin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Atordapin kod djece i adolescenata nijesu utvrđeni. Zbog toga se ne preporučuje primjena lijeka Atordapin u ovim populacijama.

Stariji bolesnici

Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2)

Primjena u kombinaciji sa drugim ljekovima

Ako je neophodna istovremena primjena atorvastatina sa ciklosporinom, u tom slučaju doza atorvastatina ne bi trebalo da bude veća od 10 mg (vidjeti odjeljak 4.5).

Način primjene

Lijek Atordapin se primjenjuje oralno. Lijek se može primjenjivati u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.

Lijek Atordapin je kontraindikovan kod pacijenata:

- koji su preosjetljivi na dihidropiridine*, aktivne supstance amlodipin i atorvastatin ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1;

- koji imaju aktivno oboljenje jetre ili nerazjašnjeno perzistentno povećanje serumskih transimanaza koje je tri puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti;

- tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u generativnom dobu, koje ne preduzimaju adekvatne mjere kontracepcije (vidjeti odjeljak 4.6);

- u kombinaciji sa itrakonazolom, ketokonazolom, telitromicinom (vidjeti odjeljak 4.5);

- koji imaju tešku hipotenziju ;

- koji imaju šok (uključujući kardiogeni šok);

- koji imaju opstrukciju izlaznog dijela lijeve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena);

- koji imaju hemodinamski nestabilnu srčanu insuficijenciju nakon akutnog infarkta miokarda.

*amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijumskih kanala.

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabilježena je veća incidencija edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na placebo (vidjeti odjeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Dejstvo na jetru

Prije početka terapije treba uraditi funkcionalne testove jetre, poslije toga periodično. Testove uraditi i kod pacijenata kod kojih se pojavi bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na oštećenje jetre. U slučaju povećanja nivoa transaminaza, kontrole treba raditi do normalizacije promijenjenih vrijednosti.

Ukoliko se vrijednosti ALT i AST tri puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti trajno održavaju, liječenjese mora prekinuti.

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente nijesu ustanovljene preporuke za doziranje. Liječenje amlodipinom stoga treba započeti najnižom dozom i uz oprez, na početku liječenja i nakon povećanja doze.

Zbog aktivne supstance atorvastatin, lijek Atordapin treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju veće količine alkohola, kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili onih koji imaju oboljenje jetre u anamnezi.

Dejstvo na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze i atorvastatin može djelovati na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju koja rijetko može progredirati do rabdomiolize, koju karakteriše značajno povećanje vrijednosti kreatin fosfokinaze (CFK) (> 10 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti), mioglobinemija i mioglobinurija, što može dovesti do insuficijencije bubrega i može biti fatalno u rijetkim slučajevima.

Redovna kontrola vrijednosti CFK ili drugih mišićnih enzima se ne preporučuje kod asimptomatskih pacijenata koji uzimaju statine. Međutim, kontrola CFK se preporučuje prije početka primjene bilo kog statina kao i za vrijeme liječenja, kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj rabdomiolize i kod onih sa mišićnim simptomima koji se mogu razviti i tokom liječenja (vidjeti niže).

Postoje veoma rijetki izvještaji o pojavi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immunemediated necrotizing myopathy - IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrijednosti kreatin kinaze u serumu, koje se odražavaju i poslije prekida terapije statinima.

Prije terapije

Lijek Atordapin treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Vrijednosti kreatinin fosfokinaze (CFK) treba kontrolisati prije početka terapije statinima u sljedećim situacijama:

- oštećenje funkcije bubrega;

- hipotireoidizam;

- lična ili porodična anamneza o nasljednim mišićnim poremećajima;

- raniji anamnestički podaci o mišićnoj toksičnosti koja je izazvana statinom ili fibratom;

- prethodna bolest jetre i/ili konzumiranju većih količina alkohola;

- kod starijih osoba (preko 70 godina), neophodno je razmotriti potrebu za određivanjem CFK, s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize;

- u situacijama kada može doći do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi, npr. kod interakcija (vidjeti odjeljak 4.5) i posebnih populacija uključujući genetske subpopulacije (vidjeti odjeljak 5.2).

U ovakvim situacijama treba procijeniti odnos rizika i moguće koristi primjene terapije.

Preporučuje se regularna klinička kontrola.

Ako je bazalna vrijednost CFK značajno povećana (> 5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti), terapija se ne smije započinjati.

Mjerenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinazu (CFK) ne treba mjeriti nakon napornog opterećenja ili u prisustvu bilo kog vjerovatnog alternativnog uzroka povećanja CFK, pošto ovo otežava interpretaciju vrijednosti. Ako je bazalna vrijednost CFK značajno povećana (> od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti), vrijednosti treba sistematično mjeriti tokom 5-7 sljedećih dana da bi se rezultati potvrdili.

Za vrijeme terapije

Pacijent mora biti upućen da odmah prijavi neobjašnjive mišićne bolove, mišićne grčeve ili slabost mišića, posebno ako su praćeni groznicom i opštom malaksalošću.

Ako se ovakvi simptomi jave dok pacijent uzima lijek Atordapin, treba izmjeriti vrijednost CFK. Ukoliko se nađe značajno povećana vrijednost (> od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti), terapija se mora prekinuti.

Ako su mišićni simptomi ozbiljni i izazivaju neprijatnost tokom dana, čak i ako je vrijednost CFK povećana 5 puta ili manje u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti, mora se razmotriti prekid terapije.

Ako se simptomi povuku i vrijednost CFK normalizuje, tada se može razmotriti ponovno uvođenje lijeka Atordapin u najmanjoj dozi uz strogu kontrolu.

Lijek Atordapin treba ukinuti ako se pojavi klinički značajno povećanje CFK (> 10 x gornje granice normalnih vrijednosti), kao i u slučaju da se ustanovi rabdomioliza ili se na nju sumnja.

Nije zabilježen uticaj amlodipina na rezultate laboratorijskih parametara.

Istovremena terapija drugim ljekovima

Kao i sa drugim ljekovima iz grupe statina, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lijek Atordapin primijeni istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su: snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV-proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.).

Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene upotrebe gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, boceprevira, eritromicina, niacina, ezetimiba, kolhicina, telaprevira ili tipranavir/ritonavir kombinacije. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primjenu alternativne terapije.

U slučajevima da je istovremena primjena lijeka Atordapin sa ovim ljekovima neophodna, treba pažljivo procijeniti potencijalnu korist i rizik od istovremene terapije i obezbijediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.5).

Lijek Atordapin se ne smije istovremeno primjenjivati sa formulacijama fusidinske kiseline sa sistemskim dejstvom, kao ni 7 dana nakon obustave terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, potrebno je obustaviti primjenu statina tokom trajanja liječenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom) kod pacijenata koji u kombinaciji primaju fusidinsku kiselinu i statine (vidjeti odjeljak 4.5). Ukoliko se kod pacijenata ispolje simptomi mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti, treba ih savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć.

Primjena statina se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. za liječenje ozbiljnih infekcija, potreba za istovremenom primjenom lijeka Atordapin i fusidinske kiseline se treba razmatrati od slučaja do slučaja uz stalno praćenje od strane ljekara.

Prevencija moždanog udara agresivnom smanjivanjem nivoa holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

Post hoc analiza podtipova moždanog udara kod ispitanika bez koronarne bolesti srca koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad, i koji su započeli terapiju atorvastatinom 80 mg, otkrila je veću učestalost hemoragijskih moždanih udara u grupi koja je primala atorvastatin 80 mg u odnosu na placebo. Povećan rizik je posebno primijećen kod pacijenata koji su prije uključenja u studiju imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom, odnos rizika i koristi primjene atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, pa potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije početka terapije (vidjeti odjeljak 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Rijetki slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su kod primjene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (vidjeti odjeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivan kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne mase i povišenu tjelesnu temperaturu). Ukoliko se kod pacijenta posumnja na razvoj intersticijske bolesti pluća, terapija statinom mora se odmah prekinuti.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini, kao grupa ljekova, povećavaju koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od razvoja dijabetesa, što može dovesti do vrijednosti hiperglikemije koja zahtijeva odgovarajuće liječenje. U odnosu na činjenicu da statini smanjuju vaskularni rizik, procijenjeno je da to ne treba da bude razlog za prekid terapije. Kod pacijenata sa rizikom (glukoza natašte 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički status i biohemijske parametre u skladu sa nacionalnim vodičima.

Interakcije koje se odnose na kombinaciju aktivnih supstanci lijeka

Podaci iz studije lijek-lijek interakcije koje su uključile 10 mg amlodipina i 80 mg atorvastatina kod zdravih osoba, pokazuju da farmakokinetika amlodipina nije izmijenjena kada se ljekovi daju istovremeno. Nije primijećen uticaj amlodipina na Cmax atorvastatina, ali je PIK vrijednost atorvastatina bila povećana za 18% (IC90% [109-127%]) u prisusutvu amlodipina.

Nijesu sprovedene studije interakcije lijeka amlodipin/atorvastatin i drugih ljekova iako su sprovedena ispitivanja sa pojedinačnim sastojcima amlodipinom i atorvastatinom kako je i opisano u nastavku.

Interakcije koje se odnose na amlodipin

Kombinacija koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija): Nakon primjene verapamila i dantrolena intravenski kod životinja, uočene su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom. Usljed rizika od hiperkalijemije, preporučuje se da se istovremena primjena blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin izbjegava kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije. Zbog toga, kombinaciju amlodipina i dantrolena treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4).

Kombinacije koje zahtijevaju oprez

Baklofen:

Pojačanje antihipertenzivnog efekta. Potrebna je kontrola arterijskog pritiska i ako je neophodno podešavanje doze antihipertenzivnog lijeka.

CYP3A4 inhibitori

Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični ljekovi, makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije. Kliničke posljedice ovih farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što može zahtijevati klinički nadzor i podešavanje doze lijeka.

CYP3A4 induktori

Nijesu dostupni podaci o uticaju CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primjena CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, kantarion) može dovesti do sniženih vrijednosti koncentracije amlodipina u plazmi. Potreban je oprez prilikom istovremene primjene amlodipina sa CYP3A4 induktorima. Ne preporučuje se primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina kod nekih pacijenata i posljedično do pojačanog uticaja na sniženje krvnog pritiska.

Dejstva amlodipina na druge ljekove

Amlodipin ima aditivan efekat na sniženje krvnog pritiska kada se primijeni sa drugim antihipertenzivnim ljekovima.

Takrolimus: Prilikom istovremene primjene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se spriječila toksičnost takrolimusa, prilikom primjene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

Ciklosporin: Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili drugih grupa osim kod pacijenata sa transplantacijom bubrega kod kojih je primijećeno varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata s transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Inhibitori ciljnog proteina za rapamycin kod sisara (engl. mammalian/mechanistic target of rapamycin, mTOR)

Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Istovremena primjena inhibitora mTOR-a i amlodipina može povećati izloženost inhibitorima mTOR-a.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Kombinacije o kojima treba voditi računa:

Alfa1-blokatori u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

Povećanje hipotenzivnog efekta. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Pojačanje hipotenzivnog efekta aditivnim mehanizmom.

Imipraminski antidepresivi, neuroleptici

Antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske hipotenzije (aditivni efekat).

Beta-blokatori kod insuficijencije srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Rizik od hipotenzije i insuficijencije srca kod pacijenata sa nekontrolisanom srčanom insuficijencijom (in vitro negativno inotropno dejstvo dihidropiridina, varijabilno zavisno od proizvoda, koje može doprinijeti negativnom inotropnom efektu beta-blokatora). U slučaju prekomjernih hemodinamskih posljedica, terapija beta blokatorima može umanjiti pokretanje refleksne simpatičke reakcije.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (dejstvo kortikosteroida na retenciju soli i vode).

Drugi antihipertenzivni ljekovi

Istovremena primjena amlodipina sa drugim antihipertenzivnim lijekom (beta-blokatori, blokatori angiotenzina II, diuretici, ACE-inhibitori) mogu pojačati hipotenzivno dejstvo amlodipina. Terapiju trinitratom, nitratima ili drugim vazodilatatorima treba pažljivo razmotriti.

Sildenafil

Pojedinačna doza sildenafila od 100 mg kod osoba sa esencijalnom hipertenzijom ne mijenja farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada su amlodipin i sildenafil upotrebljeni u kombinaciji, svaki lijek je nezavisno ispoljio sopstveno dejstvo na sniženje krvnog pritiska.

U studijama interakcija je pokazano da cimetidin, atorvastatin, soli aluminijuma i magnezijuma i digoksin ne utiču na farmakokinetiku amlodipina.

Interakcije koje se odnose na atorvastatin

Dejstvo istovremeno primijenjenih ljekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za transportne proteine, npr. hepatocitni transporter preuzimanja OATP1B1. Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju CYP3A4 i transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posljedičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primjeni atorvastatina sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti odjeljak 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i dr.) treba izbjegavati, ukoliko je moguće. Ukoliko se istovremena primjena ovih ljekova sa atorvastatinom ne može izbjeći, treba razmotriti primjenu nižih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor ovih pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Zabilježen je povećan rizik od miopatije kada se eritromicin primjenjuje istovremeno sa statinima. Studije interakcije sa verapamilom i amjodaronom nijesu sprovedene. I amjodaron i verapamil su poznati kao inhibitori CYP3A4 i istovremena primjena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Stoga treba razmotriti primjenu nižih maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon podešavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do varijabilnog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija hepatocitnog transportera preuzimanja OATP1B1) preporučuje se istovremena primjena rifampicina i atorvastatina, jer ako je odložena primjena atorvastatina poslije primjene rifampicina dolazi do značajne redukcije koncentracije atorvastatina u plazmi. Efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, zato, ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može izbjeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost lijeka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije hepatocitnog transportera preuzimanja na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. U slučaju da se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti liječenja (vidjeti Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan kod istovremene primjene derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, treba primijeniti najniže doze atorvastatina kojima se postižu terapijski ciljevi i obezbijediti odgovarajuće praćenje pacijenata (vidjeti odjeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima povezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor pacijenta.

Holestipol

Plazma koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je bila snižena (otprilike za 25%) kada je holestipol primijenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide su bili izraženiji kada su atorvastatin i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije koja uključuje rabdomiolizu može biti povećan pri istovremenoj primjeni fusidinske kiseline za sistemsku primjenu i statina. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa fatalnim ishodom) kod pacijenata koji primaju ovu kombinaciju.

Ako je sistemsko liječenje fusidinskom kiselinom neophodno, terapija atorvastatinom treba biti obustavljena tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom (vidjeti odjeljak 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nijesu sprovedene, zabilježeni su slučajevi miopatije prilikom istovremene primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja kombinacije ova dva lijeka.

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primijenjene ljekove

Digoksin

Kada se primijene ponovljenih doza digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže bile su blago povišene. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima povećava koncentracije noretindrona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primjene, a vrijednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su zabilježeni samo veoma rijetki klinički značajni slučajevi interakcija sa antikoagulansima, prije započinjanja terapije atorvastatinom, kao i periodično tokom terapije, treba odrediti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji su na terapiji antikoagulansima da bi se osiguralo da ne dolazi do značajnih izmjena protrombinskog vremena. Kada se uspostavi stabilno protrombinsko vrijeme, treba ga kontrolisati u intervalima koji se inače preporučuju pri primjeni kumarinskih antikoagulanasa. Istu proceduru treba ponoviti i ukoliko se mijenja doza atorvastatina ili se prekida njegova primjena. Primjena atorvastatina kod pacijenata koji ne primaju antikoagulanse nije dovedena u vezu sa krvarenjem niti promjenama protrombinskog vremena.

Tabela 1: Dejstva istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci prikazani kao x-puta povećanje predstavljaju odnos između istovremene primjene ljekova i primjene samo atorvastatina (npr.1-put = nema promjene). Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (npr. 0% = nema promjene)

# Podatke o kliničkom značaju vidjeti u odjeljcima 4.4 i 4.5.

* Sadrži jednu ili više supstanci koje inhibiraju CYP3A4 te u plazmi može povećati koncentracije ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Konzumacija jedne čaše (240 ml) soka od grejpfruta dovela je do smanjenja površine ispod krive aktivnoga ortohidroksi metabolita od 20,4%, (AUC; od eng. Area under Curve). Konzumacija velikih količina soka od grejpfruta (preko 1,2 i dnevno kroz 5 dana) povećala je AUC atorvastatina 2,5 puta kao i PIK aktivnih supstanci (atorvastatina i metabolita).

^ Ukupna ekvivalentna aktivnost atorvastatina

Porast vrijednosti označen je oznakom “↑”, a njeno smanjenje oznakom “↓”

Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova

& Podaci prikazani u % predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (npr. 0% = nema promjene).

* Istovremena primjena ponovljenih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali mali uticaj na klirens fenazona, ili uticaj koji se ne može detektovati .

Porast vrijednosti označen je oznakom “↑”, a njeno smanjenje oznakom “↓”

Lijek Atordapin je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja.

Žene u generativnom dobu

Žene u generativnom dobu treba da koriste adekvatne metode kontracepcije tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.3).

Trudnoća

Bezbjednost primjene atorvastatina u trudnoći nije ustanovljena. Ne postoje kontrolisane studije primjene atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su rijetki izvještaji o kongenitalnim anomalijama nakon intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3).

Terapija majke atorvastatinom može dovesti do smanjenja vrijednosti mevalonata, prekursora u biosintezi holesterola, kod fetusa. S obzirom da je ateroskleroza hroničan proces, prekid primjene ljekova za smanjenje holesterola tokom trudnoće imao bi mali uticaj na dugoročni rizik koji je u vezi sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz tog razloga lijek Atordapin ne treba koristiti kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili se sumnja na trudnoću. Terapiju lijekom Atordapin treba obustaviti tokom trudnoće ili dok se ustanovi da žena nije trudna (vidjeti odjeljak 4.3).

U slučaju da se za vrijeme terapije ustanovi trudnoća, lijek Atordapin se mora odmah ukinuti.

Dojenje

Utvrđena je prisutnost amlodipina kod djece koju su dojile žena liječene amlodipinom. Uticaj amlodipina na dojenčad nije poznat. Nije poznato da li se amlodipin ili atorvastatin/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi je slična koncentraciji u mlijeku (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog moguće pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji lijekom Atordapin ne smiju da doje (vidjeti odjeljak 4.3). Primjena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Plodnost

Atorvastatin nije imao uticaja na plodnost mužjaka i ženki u studijama na životinjama (vidjeti odjeljak 5.3).

Reverzibilne biohemijske promjene glave spermatozoida zabilježene su kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci su nedovoljni da bi se procijenio mogući uticaj amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (vidjeti odjeljak 5.3).

Nijesu sprovedene studije u cilju utvrđivanja uticaja lijeka Atordapin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Atorvastatin, aktivna supstanca lijeka Atordapin, ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Na osnovu farmakodinamskih osobina amlodipina, aktivne supstance lijeka Atordapin, treba uzeti u obzir mogućnost pojave vrtoglavice, glavobolje, zamora ili mučnine za vrijeme upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti odjeljak 4.8).

Bezbjednost primjene lijeka atorvastatin, amlodipin je evaluirana u dvostruko-slijepim, placebo-kontrolisanim studijama na 1092 pacijenta, liječenih istovremeno zbog hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim ispitivanjima sa lijekom atorvastatin,amlodipin nijesu zapažena posebna neželjena dejstva specifično povezana sa kombinacijom aktivnih supstanci lijeka. Prijavljeni neželjeni događaji su bili ograničeni na one prethodno prijavljene posebno za amlodipin i/ili atorvastatin (vidjeti pojedinačne neželjene događaje u Tabeli ispod).

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog neželjenih događaja ili poremećaja laboratorijskih vrijednosti je bio potreban kod 5,1% pacijenata na terapiji amlodipinom i atorvastatinom, u poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

Prema MedDRA podjeli po organskim sistemima i učestalosti, neželjena dejstva posebno za amlodipin i posebno za atorvastatin su sljedeća:

Veoma česta: ≥ 1/10, česta: ≥ 1/100 i <1/10, povremena: ≥ 1/1000 i <1/100, rijetka: ≥ 1/10 000 i <1/1000, veoma rijetka: <1/10 000, nije poznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* dijabetes melitus je prijavljen prilikom terapije nekim statinima: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, anamneza hipertenzije).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nema informacija o predoziranju lijekom Atordapin kod ljudi.

Amlodipin

Iskustva sa namjernim predoziranjem amlodipinom kod ljudi su ograničena. Primjena velike doze može rezultirati prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljivana je značajna i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija, uključujući stanje šoka sa fatalnim ishodom. Svaka hipotenzija izazvana predoziranjem amlodipinom zahtijeva kardiološku obradu u jedinici intenzivne njege.

Vazokonstriktor može biti od pomoći u normalizaciji vaskularnog tonusa i krvnog pritiska. S obzirom da se amlodipin vezuje za proteine plazme u visokom procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.

Atorvastatin

Ne postoji specifična terapija kod predoziranja atorvastatinom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba liječiti simptomatski i preduzeti suportivne mjere, ako stanje pacijenta to zahtijeva. Treba uraditi ispitivanje funkcije jetre i vrijednosti CFK u krvi. S obzirom da se lijek u visokom procentu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da se hemodijalizom značajno poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modifikuju lipide (hipolipemici). Ostale kombinacije inhibitora HMG CoA reduktaze, (atorvastatin i amlodipin).

ATC kod: C10BX03

Mehanizam djelovanja

Lijek Atordapin ima dvostruki mehanizam dejstva: dejstvo amlodipina, dihidropiridinskog antagoniste kalcijuma (antagonist jona kalcijuma ili blokator sporih kalcijumskih kanala) i inhibitorno dejstvo atorvastatina na enzim HMG-CoA reduktazu. Amlodipin, aktivna supstanca lijeka Atordapin, inhibira transmembranski ulaz kalcijumskih jona u glatke mišiće krvnih sudova i srčani mišić. Atorvastatin, takođe aktivna supstanca lijeka Atordapin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji ograničava brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući i holesterol.

Upotrebom lijeka Atordapin nije zapažena razlika u dejstvu amlodipina na sistolni krvni pritisak, u poređenju sa dejstvom amlodipina primijenjenog kao monoterapija.

Slično, upotrebom lijeka Atordapin nije zapažena razlika u dejstvu atorvastatina na LDL-H, u poređenju sa dejstvom atorvastatina primijenjenog kao monoterapija.

Anglo-skandinavska studija srčanih ishoda (ASCOT – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) je randomizovana 2x2 faktorijalno dizajnirana studija koja je upoređivala dva antihipertenzivna terapijska režima liječenja kod 19 257 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan krvni pritisak – ASCOT-BPLA–blood pressure lowering arm), kao i efekat dodatka 10 mg atorvastatina u poređenju sa placebom kod 10 305 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan nivo lipida u krvi – ASCOT-LLA– lipid lowering arm) u cilju otkrivanja fatalnih i nefatalnih koronarnih događaja.

Uticaj atorvastatina na fatalne i nefatalne koronarne događaje procijenjivan je u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju (ASCOT-LLA) na 10 305 hipertenzivnih pacijenata starosti 40- 79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, a kod kojih je ukupan holesterol (TH) iznosio ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Kod svih pacijenta postojalo je najmanje 3 od sljedećih predefinisanih kardiovaskularnih faktora rizika: muški pol, godine starosti (≥55 godina), pušenje, dijabetes, prijevremena koronarna bolest srca kod rođaka u prvom koljenu, TH:HDL ≥6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija lijeve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične nenormalnosti u EKG-u, proteinurija/albuminurija.

Pacijenti su liječeni antihipertenzivnim režimima zasnovanim na amlodipinu (5-10 mg) ili atenololu (50-100 mg). Kako bi se postigle ciljne vrijednosti krvnog pritiska (<140/90 mmHg za pacijente bez dijabetesa, odnosno <130/80 mmHg za dijabetičare), u grupi koja je dobijala amlodipin mogao se u terapiju dodati perindopril (4-8 mg), a u grupi koja je dobijala atenolol bendroflumetijazid kalijum (1,25-2,5 mg). Treća linija terapije bio je doksazosin GITS (gastrointestinal therapeutic system) (4-8 mg) u obje grupe. U grupi sa atorvastatinom bilo je 5168 pacijenata (2584 pacijenata je dobijalo amlodipin, a 2584 atenolol), a u placebo grupi 5137 pacijenata (2554 je dobijalo amlodipin, a 2583 atenolol).

Kombinacija amlodipina i atorvastatina imala je za posljedicu značajno smanjenje rizika kompozitnog primarnog ishoda smrtonosne koronarne bolesti srca i ne-smrtonosnog infarkta miokarda :

• 53% (95%-tni interval pouzdanosti 31% do 68%, p<0,0001) u poređenju sa grupom amlodipin + placebo
• 39% (95%-tni interval pouzdanosti 8% do 59%, p<0,016) u poređenju sa grupom atenolol + atorvastatin

Krvni pritisak se značajno smanjio u oba antihipertenzivna režima liječenja, međutim, značajno više u režimu koji se zasnivao na amlodipinu uz dodatak atorvastatina u odnosu na onaj koji se zasnivao na atenololu uz dodatak atorvastatina ( -26,5/-15,6 mmHg u odnosu na -24,7/-13,6 mmHg). Vrijednosti p za razlike između dvije grupe bile su 0,0036 (za sistolni krvni pritisak) i <0,0001 (za dijastolni krvni pritisak).

Ispitivanje terapije antihipertenzivima i hipolipemicima u cilju prevencije srčanih udara (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -ALLHAT)

Randomizovana, dvostruko slijepa studija nazvana “Ispitivanje terapije antihipertenzivima i hipolipemicima u cilju prevencije srčanih udara (ALLHAT)” sprovedena je sa ciljem da se uporedi efekat amlodipina ili lizinoprila u odnosu na hlortalidon, kao prve linije terapije kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom.

Ukupno 33 357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godine i više je randomizovano i praćeno prosječno 4,9 godina. Svi pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca (CHD - cornary heart disease), uključujući: raniji infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije ovog ispitivanja) ili nalaze drugih aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti (51,5%), tip 2 dijabetes, (36,1%), HDL--holesterol < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofija lijeve komore koja je dijagnostikovana elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), pušači (21,9%).

Primarni cilj je bio kompozitni, kombinacija fatalne koronarne bolesti srca (CHD) ili nefatalnog infarkta miokarda. Kod 11,3% pacijenata u amlodipinskoj grupi je postignut primarni cilj, u odnosu na 11,5% pacijenata u hlortalidonskoj grupi (RR 0,98; 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.

Među sekundarnim ciljevima:

- stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 17,3% u hlortalidonskoj grupi i 16,8% u amlodipinskoj grupi (amlodipin prema hlortalidonu RR 0,96; 95% CI (0,89-1,02) p=0,20)

- incidencija srčane insuficijencije (dijela kombinovanog kardiovaskularnog primarnog cilja) je značajno veća u amlodipinskoj grupi, u poređenju sa hlortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25- 1,52] p<0,001).

Ispitivanje nije pokazalo prednost bilo kog lijeka u odnosu na primarni cilj. Analiza postignutih rezultata je sugerisala da amlodipin redukuje primarni cilj - fatalne CHD i nefatalni infarkt miokarda, kao i sekundarni cilj - sve uzroke smrti, u sličnom stepenu kao i hlortalidon.

U studiji prevencije moždanih udara agresivnim snižavanjem nivoa holesterola (SPARCL - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) ispitivano je dejstvo 80 mg atorvastatina dnevno ili placeba kod 4731 pacijenata koji su u posljednjih 6 mjeseci imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad i nijesu bolovali od koronarne srčane bolesti. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su prosječne osnovne vrijednosti LDL-a 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Tokom terapije atorvastatinom srednja vrijednost LDL-H iznosila je 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a tokom terapije placebom 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Srednje vrijeme praćenja iznosilo je 4,9 godina.

Atorvastatin u dozi od 80 mg smanjuje rizik od fatalnih i nefatalnih moždanih udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 nakon podešavanja za početne faktore) u odnosu na placebo. Stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 9,1% (216/2365) u atorvastatinskoj grupi, dok je u placebo grupi bila 8,9% (211/2366).

U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina smanjuje incidenciju ishemijskih udara (218/2365, 9,2% naspram 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećava incidenciju hemoragijskih udara (55/2365, 2,3% naspram 33/2366, 1,4%, p=0,02) za placebo.

-Rizik od nastanka fatalnih hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su prije uključenja u studiju imali hemoragijski moždani udar (7/45 za atorvastatin grupu naprema 2/48 za placebo grupu; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) a rizik od nastanka ishemijskih moždanih udara je bio sličan u obje grupa (3/45 za atorvastatin naprema 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

-Rizik od nastanka fatalnih hemoragijskih moždanih udara bio je veći kod pacijenata koji su uključeni u studiju sa prethodno preležanim lakunarnim infarktom (20/708 za atorvastatin grupu naprema 4/701 za placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61); ali je rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu naprema 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod pacijenata sa prethodno preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju atorvastatin u dozi od 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet usljed svih uzroka je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin grupi naprema 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragijskim moždanim udarom. Ukupna stopa smrtnosti usljed svih uzroka je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin grupu naprema 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim lakunarnim infarktom.

Podaci o lijeku amlodipin, atorvastatin

Nakon oralne primjene zabilježene su dvije različite maksimalne koncentracije u plazmi. Prva, u roku od 1-2 h od primjene se pripisuje atorvastatinu, druga između 6 i 12 h nakon primjene se pripisuje amlodipinu. Stepen i brzina resorpcije (bioraspoloživost) amlodipina i atorvastatina iz lijeka Atordapin nijesu značajno drugačiji od bioraspoloživosti amlodipina i atorvastatina pri istovremenoj primijeni tableta amlodipina i atorvastatina.

Na bioraspoloživost amlodipina iz lijeka amlodipin/atorvastatin ne utiče hrana. Iako prisustvo hrane smanjuje brzinu i stepen resorpcije atorvastatina iz lijeka amlodipin/atorvastatin za približno 32%, odnosno 11%, procijenjeno prema vrijednostima Cmax i PIK, slično smanjenje koncentracija u plazmi je zabilježeno u slučajevima kada atorvastatin zbog prisustva hrane nije doveo do redukcije LDL-H (vidjeti kasnije).

Podaci o amlodipinu:

Resorpcija

Nakon oralne primjene terapijskih doza samog amlodipina, maksimalne koncentracije u plazmi se postižu između 6 i 12 h nakon primjene. Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64 i 80%. Volumen distribucije je približno 21 l/kg. Bioraspoloživost amlodipina nije promijenjena u prisusustvu hrane.

Distribucija

In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da se otprilike 97,5% lijeka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme kod hipertenzivnih pacijenata.

Biotransformacija

Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri (oko 90%) i konvertuje u neaktivne metabolite.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 30-50 h. Ravnotežne koncentracije u plazmi se postižu poslije 7-8 dana kontinuiranog davanja. 10% nepromijenjenog amlodipina i 60% metabolita se eliminišu urinom.

Podaci o atorvastatinu

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje, maksimalna koncentracija u plazmi se postiže za 1-2 h. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno dozi atorvastatina. Apsolutna biorasploživost atorvastatina (nepromijenjenog lijeka) je približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je približno 30%. Sistemska raspoloživost je niska zbog presistemskog klirensa u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizma prvog prolaza kroz jetru. Iako hrana smanjuje brzinu resorpcije lijeka za približno 25% i stepen resorpcije za približno 9% što je procijenjeno Cmax-om i PIK-om, smanjenje LDL-H je slično, bilo da je atorvastatin dat sa hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u plazmi su manje (približno 30% za Cmax i PIK) nakon uzimanja lijeka uveče u odnosu na jutarnju primjenu. Međutim, smanjenje LDL-H je isto bez obzira na vrijeme primjene lijeka tokom dana.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina je približno 381 l. Za proteine plazme se vezuje ≥ 95% atorvastatina.

Biotransformacija

Atorvastatin se intenzivno metaboliše u orto- i parahidroksilne derivate i različite beta-oksidacione produkte. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze dejstvom orto-i parahidroksiliranih metabolita je ista kao inhibicija do koje dovodi atorvastatin. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atrorvastatin i njegovi metaboliti se primarno eliminišu putem žuči nakon metabolizma u jetri i/ili ekstrahepatičkog metabolizam. Međutim, izgleda da lijek ne podliježe značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme kod ljudi je približno 14 h, ali je poluvrijeme inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu 20-30 h zbog učešća aktivnih metabolita. Poslije oralne primjene manje od 2% doze atorvastatina se otkrije u urinu.

Podaci o amlodipinu i atorvastatinu u posebnim populacijama

Starije osobe

Vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mladih osoba. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjenja sa posljedičnim povećanjem PIK i produženjem poluvremena eliminacije kod starih pacijenata. Kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca zabilježeno je povećanje PIK i produženje poluvremena eliminacije, što je i očekivano kod pacijenata ove starosne grupe.

Koncentracije atorvastatina u plazmi su više (približno 40% za Cmax i 30% za PIK) kod zdravih starih osoba (starosti 65 i više godina) nego kod odraslih mladih osoba. Klinički podaci ukazuju na veći stepen sniženja LDL primjenom bilo koje doze atorvastatina u starijoj populaciji, u poređenju sa mladim odraslim osobama (vidjeti odjeljak 4.4).

Pol

Koncentracije atorvastatina kod žena se razlikuju (približno 20% više za Cmax i 10% niže za PIK) od onih kod muškaraca. Ove razlike nijesu klinički značajne, ne dovode do klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide kod žena i muškaraca.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika amlodipina nije značajno promijenjena kod oštećenja bubrega. Amlodipin ne podliježe dijalizi. Zato pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu uzimati uobičajenu inicijalnu dozu amlodipina.

U studijama sa atorvastatinom, bubrežna oboljenja nijesu imala uticaj na koncentraciju lijeka u plazmi ili na redukciju LDL-H pod dejstvom atorvastatina. Zato, kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije nije neophodno prilagođavanje doze atorvastatina.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina sa posljedičnim povećanjem PIK za približno 40-60%. Terapijski odgovor na atorvastatin nije promijenjen kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem funkcije jetre, ali je izloženost lijeku znatno povećana. Koncentracija atorvastatina u plazmi je značajno povećana (Cmax približno 16 puta i PIK 11 puta) kod pacijenata sa hroničnim alkoholnim oboljenjem jetre (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre se vrši preko OATP1B1 transportnog proteina. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti odjeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom sistemskom izloženošću atorvastatinu (PIK) u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Kod ovih pacijenata može doći i do genetički uslovljenog poremećaja hepatičkog preuzimanja atorvastatina. Moguće posljedice po efikasnost nijesu poznate.

Nijesu sprovedene pretkliničke studije sa fiksnom kombinacijom amlodipina i atorvastatina. Pretklinički podaci o amlodipinu bazirani na konvencionalnim studijama bezbjednosti primjene, farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala, pokazuju da ne postoji poseban rizik za humanu populaciju. U studijama reproduktivne toksičnosti sa amlodipinom, kod pacova je zapaženo produženje trajanja okota i veći perinatalni mortalitet.

Atorvastatin nije bio genotoksičan (in vitro i in vivo) niti kancerogen kod pacova. U dvogodišnjim studijama na miševima je utvrđena povećana incidencija hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki nakon primjene maksimalnih doza, sa kojima je sistemska izloženost lijeku bila 6-11 puta veća, u odnosu na najveće humane doze bazirane na PIK (0-24). U studijama na životinjama je dokazano da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova je usporen razvoj novorođenih potomaka i smanjeno je postnatalno preživljavanje, kada su ženke bile izložene atorvastatinu u dozama iznad 20 mg/kg/dnevno (klinička sistemska izloženost).

Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u mlijeku pacova je slična koncentraciji u plazmi ženki pacova. U dozama do 175 i 225 mg/kg/dnevno atorvastatin ne utiče na plodnost mužjaka i ženki, i ne djeluje teratogeno.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota pri primjeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m2 ). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su mužjaci tretirani amlodipin besilatom tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primjenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije godine u koncentracijama koje omogućavaju doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nijesu uočeni dokazi o kancerogenosti. Najviša doza (za miševe približna, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2 ) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i za pacove. Studije mutagenosti nijesu otkrile sa lijekom povezane efekte na nivou gena ili hromozoma.

* Računato na težinu pacijenta od 50 kg

Jezgro:

Polisorbat 80;

Kalcijum karbonat;

Kroskarmeloza natrijum;

Hidroksipropil celuloza;

Celuloza, mikrokristalna;

Skrob, preželatinizirani;

Magnezijum stearat;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.

Film omotač tablete 10 mg + 5 mg:

Hipromeloza 6cp;

Titan dioksid (E171);

Talk;

Propilen glikol (E1520).

Film omotač tablete 10 mg + 10 mg:

Polivinil alkohol;

Titan dioksid (E171);

Makrogol 3000;

Talk;

boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek čuvajte na temperaturi do 30ºC u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Blister (OPA/Al/PVC folija i aluminijumska folija): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.

Nema posebnih zahtjeva.

Lijek Atordapin se koristi za prevenciju kardiovaskularnih događaja (npr. angine pektoris, srčanih udara) kod pacijenta sa visokim krvnim pritiskom koji imaju i dodatne kardiovaskularne faktore rizika kao što su pušenje, prekomjerna težina, povećan holesterol u krvi, srčana oboljenja u porodičnoj anamnezi ili dijabetes. Postojanje ovih faktora rizika, udruženih sa visokim krvnim pritiskom, dovodi do povećanog rizika od kardiovaskularnih događaja kod tih pacijenata.

Lijek Atordapin sadrži dvije aktivne supstance, amlodipin (antagonist kalcijuma) i atorvastatin (statin), a primjenjuje se kada ljekar procijeni da bi trebalo primjenjivati oba lijeka. Amlodipin se koristi u terapiji visokog krvnog pritiska (hipertenzija), dok atorvastatin snižava holesterol.

Visok krvni pritisak (hipertenzija) je stanje kada je krvni pritisak neprestano viši od normalnog i predstavlja jedan od faktora rizika za nastanak kardiovaskularnih događaja (angine, srčanog udara, moždanog udara).

Holesterol je supstanca koja prirodno nastaje u organizmu i neophodna je za normalan rast. Međutim, ako u organizmu ima previše holesterola on se može nataložiti na zidovima krvnih sudova, čime se povećava rizik od krvnih ugrušaka i kardiovaskularnih događaja. To je jedan od najčešćih uzroka srčanih oboljenja.

Lijek Atordapin ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na amlodipin ili atorvastatin ili na neki drugi lijek iz grupe blokatora kalcijumskih kanala ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),
• ako bolujete od neke bolesti jetre (ako ste u prošlosti imali oboljenje koje je bilo povezano sa jetrom, pogledajte odjeljak „Upozorenja i mjere opreza “),
• ako imate poremećene bilo koje testove funkcije jetre nerazjašnjenog uzroka,
• ako ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili ako dojite,
• ako uzimate neki od sljedećih ljekova: ketokonazol, itrakonazol (ljekovi za liječenje gljivičnih oboljenja), telitromicin (antibiotik),
• ako su Vam vrijednosti krvnog pritiska izuzetno niske (hipotenzija),
• ako imate suženje aortnih srčanih zalistaka (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdijeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• ako bolujete od srčane slabosti srca nakon srčanog udara

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Atordapin:

• ako imate tešku respiratornu insuficijenciju (slabost organa za disanje).
• ako uzimate ili ste uzeli u zadnjih 7 dana lijek koji se zove fusidinska kiselina (lijek za bakterjisku infekciju) kroz usta ili kao injekciju. Kombinacija fusidinska kiseline i lijeka Atordapin može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomiolize).
• ako imate problema s bubrezima.
• ako imate smanjenu aktivnost štitaste žlijezde (hipotireoidizam).
• ako ste imali ponovljene grčeve ili bolove u mišićima ili su bili nerazjašnjenog uzroka, odnosno ako imate ličnu ili porodičnu anamnezu nasljedne bolesti mišića.
• ako ste imali problema s mišićima prilikom ranijeg uzimanja nekog od ljekova za snižavanje nivoa holesterola (lipida) (tj. nekog drugog lijeka iz grupe statina, odnosno fibrata).
• ako redovno konzumirate veliku količinu alkohola.
• ako ste u prošlosti imali neko oboljenje jetre.
• ako ste stariji od 70 godina.
• ako ste već imali moždani udar s krvarenjem ili imate prostore u mozgu ispunjene tečnošću kao posljedicu ranijih moždanih udara.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, ljekar će morati da sprovede analizu krvi prije započinjanja terapije lijekom Atordapin ili možda i tokom nje, da bi predvidjeo rizik od neželjenih dejstava vezanih za mišiće. Poznato je da se rizik od neželjenih dejstva vezanih za mišiće, npr. rabdomioliza, povećava kada se određeni ljekovi uzimaju istovremeno (vidjeti „Primjena drugih ljekova“).

Takođe, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i ljekovi kako bi se to dijagnostikovalo i liječilo.

Dok uzimate ovaj lijek, ljekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili ako imate rizik od razvoja dijabetesa. Mogućnost nastanka dijabetesa postoji ako imate povišen nivo šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i one koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Postoje ljekovi koji mogu da reaguju sa lijekom Atordapin. Ovakve interakcije mogu da učine da jedan ili oba lijeka budu manje efikasni. S druge strane, one mogu da povećaju rizik ili ozbiljnost neželjenih reakcija, uključujući važno stanje razgradnje mišićna koje se naziva rabdomioliza i miopatija (opisano u odjeljku 4):

• Neki antibiotici npr. rifampicin ili makrolidni antibiotici npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin; fusidinska kiselina, odnosno neki ljekovi koji se primjenjuju u liječenju gljivičnih oboljenja, npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol.
• Ljekovi koji kontrolišu nivo lipida (masnoća) u krvi: fibrati (npr. gemfibrozil) ili holestipol.
• Ljekovi koji regulišu srčani ritam, npr. amiodaron, diltiazem i verapamil.
• Ljekovi za sprječavanje konvulzija, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon.
• Ljekovi koji se koriste za potiskivanje imunološkog odgovora npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, temsirolimus, everolimus.
• Ljekovi kao što su ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira i ostali, nelfinavir koji se primjenjuju u liječenju HIV-a.
• Neki ljekovi koji se koriste u liječenju hepatitisa C kao na primjer telaprevir.
• Ljekovi koji se primjenjuju za liječenje depresije npr. nefazodon i imipramin.
• Ljekovi koji se primjenjuju za liječenje duševnih poremećaja npr. neuroleptici.
• Ljekovi koji se primjenjuju za liječenje slabosti srca npr. beta-blokatori.
• Ljekovi koji se primjenjuju za liječenje povišenog krvnog pritiska (npr. antagonisti angiotenzina II, ACE-inhibitori, verapamil i diuretici).
• Alfa blokatori koji se koriste u liječenju povišenog krvnog pritiska i problema sa prostatom.
• Ostali ljekovi za koje se zna da stupaju u interakciju s lijekom Atordapin uključuju ezetimib (koji snižava holesterol), varfarin (koji smanjuje zgrušavanje krvi), oralne kontraceptive, stiripentol (antikonvulziv za liječenje epilepsije), cimetidin (za liječenje gorušice i čira na želucu), fenazon (lijek protiv bolova) kolhicin (koji se koriti u liječenju gihta), antacide (ljekovi koji se koriste kod problema sa varenjem, a koji sadrže aluminijum ili magnezijum) i boceprevir (koristi se za liječenje bolesti jetre, kao što je hepatitis C).
• Amifostin (koji se koristi u liječenju raka).
• Sildenafil (za erektilnu disfunkciju).
• Dantrolen i baklofen (za opuštanje mišića).
• Steroidi.
• Kantarion, lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.
• Ako liječite bakterijsku infekciju uzimanjem fusidinske kiseline za oralnu upotrebu, privremeno prestanite uzimati ovaj lijek. Ljekar će Vam reći kada je sigurno da ponovno počnete uzimati lijek Atordapin. Uzimanjem lijeka Atordapin sa fusidinskom kiselinom može rijetko doći do slabosti u mišićima, pojačane osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi pogledajte odjeljak 4.

Lijek Atordapin Vam može još jače sniziti krvni pritisak, ako već uzimate ljekove koji snižavaju krvni pritisak.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Uzimanje lijeka Atordapin sa hranom ili pićem

Lijek Atordapin može se uzimati u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Sok od grejpfruta

Nemojte piti više od jedne do dvije čaše soka od grejpfruta dnevno dok uzimate ovaj lijek, zato što velike količine ovog soka mogu da izmijene dejstvo lijeka Atordapin.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje prevelikih količina alkohola dok uzimate lijek Atordapin. Detalje pogledajte u dijelu „Upozorenja i mjere opreza“.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da preduzmu odgovarajuće kontraceptivne mjere dok uzimaju lijek Atordapin. Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete bilo koji lijek. Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Atordapin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati motornim vozilom ni rukovati mašinama ako osjetite vrtoglavicu nakon uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Odrasli

Preporučena početna doza lijeka Atordapin je jedna film tableta od 5mg/10mg na dan. Ako je potrebno, Vaš ljekar može povećati dozu lijeka Atordapina na jednu film tabletu od 10mg/10mg na dan.

Tabletu treba progutati cijelu, s vodom. Tablete mogu da se uzimaju oralno u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Međutim, pokušajte da uzimate tablete svakog dana u isto vrijeme.

Pridržavajte se savjeta ljekara vezanih za ishranu, posebno ishranu sa smanjenim unosom masnoća, izbjegavajte pušenje i redovno vježbajte.

Ako imate utisak da lijek Atordapin djeluje suviše jako ili suviše slabo, razgovarajte sa ljekarom ili farmaceutom.

Primjena kod djece i adolescenata

Ne preporučuje se primjena lijeka Atordapin kod djece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lijeka Atordapin nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta Atordapina (više od preporučene doze), potražite savjet od svog ljekara ili u najbližoj zdravstvenoj ustanovi. Sa sobom ponesite preostale tablete, u originalnom pakovanju, kako bi osoblje u bolnici laše vidjelo koji ste lijek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Atordapin

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite sljedeću predviđenu dozu u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Atordapin

Nemojte prestati da uzimate lijek Atordapin, osim ako Vam to nije rekao ljekar.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Atordapin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako se javi bilo što od sljedećeg, prestanite uzimati lijek Atordapin i odmah se obratite svom ljekaru:

• Oticanje lica, jezika i dušnika, što može uzrokovati velike probleme sa disanjem.
• Ako se javi bilo kakva neobjašnjiva slabost mišića, osjetljivost ili bol u mišićima i ako se istovremeno ne osjećate dobro ili ako imate visoku temperaturu. (Veoma rijetko ova kombinacija dejstava preraste u teško stanje, opasno po život, koje se zove rabdomioliza).

Prijavljena su i sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• oticanje (edem).

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• alergijska reakcija,
• prehlada,
• glavobolja (pogotovo na početku liječenja), vrtoglavica, osjećaj umora, pospanost,
• nepravilni otkucaji srca; crvenilo praćeno osjećajem vrućine,
• palpitacije (abnormalni srčani ritam), kratak dah,
• bol u grlu, krvarenje iz nosa,
• mučnina, bol u stomaku, loša probava, promjene u uobičajenom radu crijeva (uključujući proliv, zatvor i vjetrove),
• oticanje zglobova (uključujući oticanje gležnjeva),
• bol u mišićima i zglobovima, grčevi u mišićima, bol u leđima, bolovi u udovima,
• povećanje nivoa šećera u krvi (ako imate dijabetes, morate da nastavite sa pažljivim praćenjem koncentracije šećera u krvi), povećanje kreatin fosfokinaze u krvi, rezultati analize krvi koji ukazuju na mogućnost promjene funkcije jetre,
• problemi s vidom (uključujući duple slike), zamagljen vid,
• zvonjenje ili zujanje u ušima.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba):

• hepatitis (upala jetre),
• curenje iz nosa, gubitak apetita, smanjenje nivoa šećera u krvi (ako imate dijabetes, morate da nastavite sa pažljivim praćenjem koncentracije šećera u krvi), dobijanje ili gubljenje tjelesne mase,
• nesanica, pojava noćnih mora, promjene raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija, nevoljno drhtanje (tremor), gubitak pamćenja,
• nesvjestica, pojačano znojenje, sniženi krvni pritisak,
• suva usta, promjene u čulu ukusa, povraćanje, podrigivanje,
• gubitak kose, modrice ili sitne tačke na koži, promjene boje kože, smanjenu osjetljivost kože na dodir ili bol, utrnulost ili mravinjanje u prstima ruku i stopala, kožni osip, urtikarija ili svrab,
• poremećaji mokrenja (uključujući prekomjerno mokrenje noću i povećanu učestalost mokrenja), impotencija, povećanje grudi kod muškaraca,
• osjećaj nelagodnosti u organizmu, slabost mišića, malaksalost, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje prouzrokuje bol u stomaku), bol, bol u vratu, bol u grudima,
• pozitivan test urina na bijele krvne ćelije,
• abnormalni srčani ritam,
• kašalj,
• oticanje ruku, šaka, nogu ili stopala,
• povišena tjelesna temperatura

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba):

• povrede senzitivnih nerava (smanjena osjetljivost) u rukama i nogama,
• teška upala mišića, vrlo jak bol u mišićima ili grčevi koji u vrlo rijetkim slučajevima vode do rabdomiolize (razaranja mišićnih ćelija) i nenormalna razgradnja mišića. Nenormalna razgradnja mišića ponekad se može nastaviti čak i nakon prestanka uzimanja lijeka Atordapin i može biti opasna po život i dovesti do problema sa bubrezima,
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocita) u krvi koje može dovesti do neočekivanog krvarenja ili nastanka modrica,
• problemi s jetrom (ako Vaša koža i beonjače dobiju žutu boju),
• ozbiljne reakcije na koži alergijskog porijekla, crvenilo na koži, osip sa plikovima, guljenje kože koje može brzo da se proširi na cijelo tijelo, a može da započne sa simptomima sličnim gripu, praćenim visokom temperaturom,
• oticanje u dubljim slojevima kože – uključujući oticanje usana, očnih kapaka i jezika,
• zapaljenje ili oticanje skeletnih mišića, osip sa plikovima, iznenadno, ozbiljno oticanje kože u pojedinim područjima,
• zapaljenje tetiva, povrede tetiva,
• zbunjenost.

Veoma rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 000 osoba):

• ozbiljna alergijska reakcija – simptomi mogu da uključuju iznenadno šištanje pri disanju i bol ili stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, probleme sa disanjem, kolaps,
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija u krvi,
• ukočenost i napetost mišića,
• srčani udar, zapaljenje malih krvnih sudova, bol u želucu (gastritis),
• izraštaji na desnima,
• gubitak sluha, slabost jetre, žutica,
• fotosenzitivnost (osjetljivost kože na svjetlost), upala kože.

Druga moguća neželjena dejstva:

• problemi s disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha,
• poremećaji koji uključuju ukočenost, nevoljno drhtanje (tremor) i/ili poremećaje pokreta,
• dijabetes (šećerna bolest). Veća je vjerovatnoća da se dijabetes javi ako imate visok nivo šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i ako imate visok krvni pritisak. Ljekar će Vas pratiti dok uzimate ovaj lijek,
• konstantna mišićna slabost.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek čuvajte na temperaturi do 30ºC u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Atordapin

• Aktivne supstance su amlodipin i atorvastatin.

Svaka film tableta sadrži 10 mg atorvastatina u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata i 5mg ili 10 mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.

• Pomoćne supstance u jezgru tablete su: polisorbat 80; kalcijum karbonat; kroskarmeloza natrijum; hidroksipropil celuloza; celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizirani; magnezijum stearat i silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
• Pomoćne supstance u film omotaču 10 mg + 5 mg tablete su: hipromeloza 6 cp; titan dioksid (E171); talk i propilen glikol (E1520).
• Pomoćne supstance u film omotaču 10 mg + 10 mg tablete su: polivinil alkohol; titan dioksid (E171); makrogol 3000; talk i boja Indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako izgleda lijek Atordapin i sadržaj pakovanja

Atordapin, film tablete 10 mg + 5 mg su bijele, okrugle, bikonveksne film tablete, sa ukošenim ivicama.

Atordapin, film tablete 10 mg + 10 mg su plave, okrugle, bikonveksne film tablete, sa ukošenim ivicama.

Blister (OPA/Al/PVC folija i aluminijumska folija): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

Atordapin®, film tableta, 10 mg + 5 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/19/266 – 7505 od 31.07.2019. godine

Atordapin®, film tableta, 10 mg + 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/19/267 – 7506 od 31.07.2019. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2019. godine