LEVITRA® 5mg film tableta

Liječenje erektilne disfunkcije muškaraca, tj. nemogućnosti za postizanje ili održavanje erekcije penisa za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.

Da bi LEVITRA® bila efikasna, neophodna je seksualna stimulacija.

LEVITRA® se ne primjenjuje kod žena.

Lijek se uzima oralnim putem.

Upotreba kod odraslih muškaraca

Preporučena doza je 10 mg koja se uzima po potrebi, približno 25 do 60 minuta prije seksualne aktivnosti. Zavisno od efikasnosti i podnošljivosti, pojedinačna doza se može povećati na 20 mg ili smanjiti na 5 mg. Maksimalna preporučena doza iznosi 20 mg. Uzima se samo jedna doza u toku dana. LEVITRA® se može uzimati sa hranom ili bez hrane. Početak dejstva može biti odložen ukoliko se lijek uzima poslije vrlo masnog obroka (vidi Poglavlje 5.2).

Upotreba kod starijih muškaraca

S obzirom da je klirens vardenafila smanjen kod starijih muškaraca, (vidi 5.2) početna doza bi trebalo da iznosi

5 mg. U zavisnosti od efikasnosti i podnošljivosti, doza se može povećati na 10 mg ili 20 mg.

Upotreba kod djece i adolescenata

LEVITRA® se ne primjenjuje kod osoba mlađih od 18 godina.

Upotreba kod pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre

Kod osoba sa blagom ili umjereno smanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se početna doza od 5 mg. U zavisnosti od efikasnosti i podnošljivosti, doza se zatim može povećati. Maksimalna preporučena doza za pacijente sa umjereno smanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh B) iznosi 10 mg (vidi 4.3 i 5.2).

Upotreba kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega

Kod osoba sa blagim i umjerenim smanjenjem funkcije bubrega nije potrebno podešavanje doze.

Kod osoba sa teškim smanjenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min), preporučuje se početna doza od 5 mg. U zavisnosti od efikasnosti i podnošljivosti, doza se može povećati na 10 mg ili 20 mg.

Upotreba kod pacijenata koji koriste neke druge lijekove

Ukoliko se koristi istovremeno sa inhibitorom CYP 3A4, eritromicinom, doza vardenafila ne smije biti veća od 5 mg (vidi Poglavlje 4.5).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu i druge sastavne komponente lijeka
• Istovremena primjena nitrata ili donora azotnog oksida (kao što je amil nitrit).
• Levitra® je kontraindikovana kod pacijenata sa gubitkom vida na jedno oko usljed nearterijske ishemijske anteriorne optičke neuropatije (NAION), bez obzira da li je to bilo povezano sa prethodnom upotrebom fosfodiesteraza (PDE5) inhibitora (vidjeti odjeljak 4.4).
• Lijekove za liječenje erektilne disfunkcije, uključujuči i vardenafil, ne smiju da uzimaju muškarci sa bolestima srca i krvnih sudova, kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost (npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim bolestima, kao što su nestabilna angina pektoris i teška srčana insuficijencija) /New York Heart Association III or IV/.
• Do sada nije ispitana bezbednost primjene vardenafila kod sljedećih kategorija pacijenata i zato je njegova upotreba kontraidikovana: teška isuficijencija jetre (Child-Pugh C), teška isuficijencija bubrega koja zahteva dijalizu, hipotenzija (krvni pritisak niži od 90/50 mmHg), nedavno preležani moždani udar ili infarkt miokarda (u posljednjih 6 mjeseci), nestabilna angina pektoris i nasljedno oboljenje retine (npr. retinitis pigmentoza).
• Istovremena primjena vardenafila i snažnih inhibitora CYP3A4, ketokonazola i itrakonazola kontraidikovana je kod mušakaraca starijih od 75 godina.
• Istovremena primjena vardenafila i inhibitora HIV proteaza, kao što su ritonavir i indinavir, konstraindikovana je, jer su oni takođe snažni inhibitori CYP3A4 (vidi 4.5.).

Prije propisivanja vardenafila obavezno treba izvršiti detaljni pregled bolesnika da bi se potvrdila erektilna disfunkcija (anamneza i fizički pregled), otkrili mogući uzroci i odredila odgovarajuća terapija.

Kardiološki pregled bolesnika je obavezan, pošto je seksualna aktivnost povezana sa određenim stepenom srčanog rizika. (vidi 4.3.)

Vardenafil ima vazodilatatorno dejstvo i može dovesti do prolaznog sniženja krvnog pritiska (vidi 5.1.).

Veliki rizik imaju pacijenti sa povećanom osjetljivošću na vazodilatatore, uključujući i one sa opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore (npr. aortna stenoza, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija).

Lijekovi za terapiju erektilne disfunkcije se moraju oprezno primjenjivati kod muškaraca sa anatomskim anomalijama penisa (angulacija, Peyroni-ovo oboljenje ili fibroza kavernoznog tijela), kao i kod onih muškaraca kod kojih postoji predispozicija za nastajanje prijapizma (npr. anomalija srpastih ćelija, multipli mielom ili leukemija).

Ne preporučuje se kombinacija vardenafila sa drugim lijekovima za liječenje erektilne disfunkcije.

Istovremena primjena vardenafila i alfa-blokatora može dovesti do hipotenzije kod nekih pacijenata s obzirom da oba imaju vazodilatatorno dejstvo. Istovremena primjena vardenafila može se započeti samo ako pacijenti koji primaju alfa-blokatore imaju stabilan krvni pritisak. Kod pacijenata koji su na terapiji alfa-blokatorima i imaju stabilan krvni pritisak, terapiju vardenafilom treba započeti najnižom preporučenom početnom dozom od 5 mg. Vardenafil se sa tamsulozinom može primjeniti u bilo kom vremenskom razmaku. Kada je vardenafil propisan istovremeno sa drugim alfa-blokatorima, treba obratiti pažnju na potreban vremenski razmak (vidjeti odjeljak 4.5). Kod onih pacijenata koji su na terapiji optimalnom dozom vardenafila, terapiju alfa-blokatorima treba započeti najnižom dozom. Postepeno povećanje doze alfa-blokatora može biti povezanao sa daljim sniženjem krvnog pritiska kod pacijenata koji primaju inhibitore fosfodiesterazu (PDE5) uključujući vardenafil.

Istovremena primjena vardenafila i snažnih inhibitora CYP3A4 kao što su itrakonazol i ketokonazol (oralni oblik) treba izbjegavati zbog veoma visokih koncentracija vardenafila u plazmi, koje se javljaju kod ovakve kombinacije (vidi 4.5. i 4.3.).

Podešavanje doze vardenafila može biti potrebno ukoliko se istovremeno sa vardenafilom koristi eritromicin, inhibitor CYP3A4 (vidi 4.5. i 4.2.).

Istovremeno uzimanje soka od grejpfruta utiče na porast koncentracije vardenafila u plazmi i treba ga izbjegavati (vidi 4.5).

Uzimanje jednokratnih doza vardenafila od 10 mg i 80 mg izazvalo je produženje QTc intervala za prosječno 8, odnosno 10 ms (vidi 5.1.). Pojedinačna doza od 10 mg vardenafila primjenjenog sa 400 mg gatifloksacina, lijeka sa sličnim QT efektom, ima kumulativan QTc efekat (vardenafil: 4 ms) u poređanju sa jednim ili drugim lijekom primjenjenim pojedinačno. Klinički uticaj ovih QT promjena nije poznat (vidjeti dio 5.1).

Klinički značaj ovih rezultata nije poznat i ne može se generalizovati na sve pacijente, jer ovi rezultati zavise od prisutnih faktora rizika i individualne osjetljivosti. Lijekove koji mogu uticati na produženje QTc intervala, uključujući i vardenafil treba izbjegavati kod pacijenata kod kojih je prisutan neki od relevantnih faktora rizika (npr. hipokalemija, kongenitalno produženje QT intervala), kao i kod istovremene primjene antiaritmika klase 1a (npr. hinidin, prokainamid) ili klase III (sotalol, amjodaron).

Smetnje vida i slučajevi nearterijske anteriorne ishemijske optičke neuropatije (NAION), prijavljeni su tokom primjene lijeka LEVITRA® ili drugih inhibitora PDE5. Pacijenta treba posavjetovati, da u slučaju iznenadnih smetnji u vidu, treba da prestane sa uzimanjem lijeka LEVITRA® i odmah konsultuje ljekara.

In vitro ogledi na trombocitima čoveka ukazuju da vardenafil u velikim koncentracijama potencira antiagregacijsko delovanje donora azotnog oksida, natrijum nitroprusida.

Vardenafil ne utiče na vrijeme krvavljenja, čak i pri istovremenoj primjeni sa acetilsalicilnom kisjelinom (vidi 4.5.).

Pošto do sada nema kliničkih studija o primjeni lijeka kod bolesnika sa peptičkim ulkusom, kao i kod onih sa poremećajima krvarenja, ne preporučuje se njegova primjena kod ovih kategorija bolesnika bez predhodne pažljive procjene odnosa korist-rizik.

Pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika primjene preparata LEVITRA® kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C).

Uticaj drugih lijekova na vardenafil

In vitro studije:

Vardenafil metaboliše CYP3A4 (glavni put) i CYP3A5 i CYP2C9 (sporedni put). Zbog toga inhibicija tih izoenzima može smanjiti klirens vardenafila.

In vivo studije:

Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze indinavira (800 mg 3 puta dnevno), koji je snažan inhibitor CYP3A4 i vardenafila (10 mg) dovela je do šesnaestostrukog povećanja AUC i sedmostrukog povećanja Cmax vardenafila. Poslije 24 časa koncentracija vandernafila u plazmi je pala na približno 4% od maksimalne koncentracije (Cmax).

Istovremena primjena vardenafila (5 mg) i ritonavira (600 mg dva puta dnevno) izazvala je trinaestostruko povećanje Cmax vanderafila i 49-tostruko povećanje AUC0-24 vardenafila. Ova interakcija posljedica je blokade metabolizma vardenafila u jetri od strane ritonavira, koji je snažan inhibitor CYP3A4, koji takođe inhibira i CYP2C9. Ritonavir je značajno produžio poluvrijeme eliminacije LEVITRA® za 25.7 časova (vidi 4.3.).

Istovremena primjena ketokonazola (200 mg), snažnog inhibitora CYP3A4, i vardenafila (5 mg) dovela je do desetostrukog povećanja AUC i četvorostrukog povećanja Cmax vardenafila (vidi 4.4.).

Iako nijesu sprovedene specifične studije o interakcijama, može se očekivati da i istovremena primjena ostalih snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što je itrakonazol) povećava koncentraciju vardenafila u plazmi kao i ketokonazol. Zbog toga ne treba primjenjivati istovremeno vardenafil sa itrakonazolom i ketokonazolom (oralni oblik) (vidi 4.3. i 4.4.). Kod muškaraca starijih od 75 godina istovremena primjena vardenafila sa itrakonazolom i ketokonazolom je kontraindikovana (vidi 4.3.).

Istovremena primjena eritromicina (500 mg tri puta dnevno), inhibitora CYP3A4, i vardenafila (5 mg) izazvala je četvorostruko povećanje AUC i trostruko povećanje Cmax vardenafila. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa eritromicinom, dozu vardenafila treba podesiti (vidi 4.2. i 4.4.). Cimetidin (400 mg dva puta dnevno), koji je nespecifični citrohrom P-450 inhibitor, nije uticao na AUC i Cmax vardenafila kod zdravih dobrovoljaca kojima je istovremeno dat i vanrdenafil (20 mg).

Sok od grepfruta, kao slab inhibitor CYP3A4, može izazvati umjereno povećanje nivoa vardenafila u plazmi (vidi 4.4.).

Na farmokinetiku vardenafila (20 mg) nije uticala istovremena primjena H2-antagoniste ranitidina (150 mg dva puta dnevno), digoksina, varfarina, glibenklamida, alkohola (pri maksimalnoj koncentraciji alkohola u krvi od

73 mg/dl) ili jednokratna doza antacida (magnezijum hidroksid / aluminijum hidroksid).

Mada specifične studije o interakcijama koje se mogu javiti kod istovremene primjene vardenafila i drugih lijekova, nijesu sprovedene za sve lijekove, populaciona farmakokinetika nije pokazala da na farmakokinetiku vardenafila utiču: acetilsalicilna kisjelina, ACE-inhibitori, beta-blokatori, slabi inhibitori CYP3A4, diuretici i oralni antidijabetici (sulfonilurea i metformin).

Uticaj vardenafila na druge lijekove

Nema podataka o interakciji vardenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin i dipiridamol.

In vivo studije:

U studiji na 18 zdravih dobrovoljaca, vardenafil (10mg) nije potencirao sniženje krvnog pritiska izazvano sublingavlnom primjenom nitroglicerola (0,4 mg) datog 1 - 24 sati poslije vardenafila. Međutim, vardenafil

(20 mg) je potencirao sniženje krvnog pritiska izazvano sublingvalnom primjenom nitroglicerola (0,4 mg) datog 1 - 4 sata poslije vardenafila kod zdravih dobrovoljaca. Uticaj na krvni pritisak se nije ispoljio kada je nitroglicerol davan 24 sata poslije jednokratne doze vardenafila od 20 mg. Međutim, nema podataka da

vardenafil potencira hipotenzivno dejstvo nitrata kod bolesnika, te je istovremena primjena ovih lijekova kontraidikovana (vidi 4.3).

Nikorandil je hibrid supstance koja otvara kalcijumske kanale i nitrata. Usljed prisustva nitratne komponente postoji mogućnost da se javi ozbiljna interakcija sa vardenafilom.

S obzirom da monoterapija alfa-blokatorima može izazvati značajno sniženje krvnog pritiska, posebno posturalnu hipotenziju i sinkopu, rađene su studije o interakcijama kod istovremene primjene ovih lijekova i vardenafila. U dve studije o interakcijama, na zdravim, normotenzivnim dobrovoljcima, nakon prinudne titracije alfa-blokatorima, tamsulozinom ili terazosinom do visokih doza, kod velikog broja ispitanika se javila hipotenzija (u nekim slučajevima simptomatska) nakon istovremene primjene vardenafila. Kod ispitanika na terapiji terazosinom, hipotenzija se češće javljala ako su vardenafil i terazosin davani istovremeno, nego u slučaju kada je doziranje bilo razdvojeno vremenskim intervalom od 6 sati.

Prema rezultatima studija o interakcijama sprovedenim upotrebom vardenafila kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BPH) koji su na terapiji tamsulozinom ili terazosinom a imaju dobro kontrolisan krvni pritisak:

• Kada je vardenafil primjenjen u dozama od 5, 10 ili 20 mg, kod stabilne terapije tamsulozinom, nije bilo simptomatskog sniženja krvnog pritiska, mada je kod 3 od 21 pacijenta na terapiji tamsulozinom evidentirano prolazno sniženje sistolnog krvnog pritiska u stojećem stavu do ispod 85 mmHg.
• Kada je vardenafil primjenjen u dozi od 5 mg, istovremeno sa 5 ili 10 mg terazosina, kod jednog od 21 pacijenta se javila simptomatska posturalna hipotenzija. Hipotenzija nije primjećena u slučaju kada su 5 mg vardenafila i terazosin primjenjeni u razmaku od 6 sati.

Stoga se istovremena primjena vardenafila može započeti samo ako pacijenti koji su na terapiji alfa-blokatorima imaju stabilan krvni pritisak. Kod pacijenata koji su na terapiji alfa-blokatorima i imaju stabilan krvni pritisak, terapiju vardenafilom treba započeti najnižom preporučenom početnom dozom od 5 mg. Levitra® se sa tamsulozinom može primjeniti u bilo kom vremenskom razmaku. Kada je vardenafil propisan istovremeno sa drugim alfa-blokatorima, treba obratiti pažnju na potreban vremenski razmak (vidjeti odjeljak 4.4).

Kod istovremene primjene varfarina (25 mg) koga metaboliše CYP2C9 ili digoksina (0.375 mg) sa vardenafilom (20 mg), nijesu se ispoljile značajne interakcije. Relativna bioraspoloživost glibenklamida (3.5 mg) nije se promijenila poslije istovremene primjene vardenafila (20 mg). U posebnim studijama, u kojima je vardenafil (20 mg) davan istovremeno sa nifedipinom (retard oblik, 30 ili 60 mg) pacijentima sa hipertenzijom, javilo se dodatno smanjenje sistolnog krvnog pritiska u ležećem stavu za oko 6 mm Hg i dijastolnog krvnog pritiska za 5 mmHg što je praćeno povećanjem pulsa za 4 udara u minuti.

Kod istovremene primjene vardenafila (20 mg) i alkohola (pri maksimalnoj koncentraciji u krvi od 73 mg/dl), vardenafil nije potencirao dejstvo alkohola na krvni pritisak i srčani ritam, niti je alkohol uticao na farmakokinetiku vardenafila.

Vardenafil (10 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja koje je izazvano acetilsalicilnom kisjelinom

(2 x 81 mg).

LEVITRA® nije namijenjena za upotrebu kod žena.

Nijesu sprovedene studije ispitivanja uticaja na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Vrtoglavica i promjene vida, koji se mogu javiti poslije uzimanja preparata LEVITRA®, mogu smanjiti sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Više od 9.500 pacijenata do sada je primilo preparat LEVITRA® u kliničkim studijama. Neželjena dejstva su obično prolazna i blago do umjereno izražena. Najčešća neželjena dejstva koja su se javila u ≥10% pacijenata su glavobolja i crvenilo.

U okviru svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su data po opadajućem stepenu opasnosti.

*Neželjena dejstva prijavljena u <1% pacijenata, samo ona kojima je bila posvećena posebna pažnja zbog njihove moguće povezanosti sa ozbiljnim stanjima bolesti ili na drugi način klinički značajna, su navedena.

** Iznenadno slabljenje ili gubitak sluha prijavljeni su u malom broju slučajeva u postmerketinškim i kliničkim studijama kod upotrebe PDE5 inhibitora, uključujući i vardenafil.

Postmarketinški izvještaji pri upotrebi drugih lijekova iz ove klase: Vaskularni poremećaji: Ozbiljni kardiovaskularni poremećaji, uključujući i cerebrovaskularna krvarenja, iznenadnu srčanu smrt, prolazni ishemični napad, nestabilnu anginu i ventrikularne aritmije u toku primjene drugih lijekova iz ove grupe, prijavljeni su u toku postmarketinške faze ispitivanja lijeka.

U studijama na zdravim dobrovoljcima, pojedinačne doze vardenafila od 80 mg dnevno, nijesu izazvale teška neželjena dejstva.

Kad je vardenafil primjenjivan u većim dozama i češće nego što je preporučeno (40 mg 2 puta dnevno), dolazilo je do pojave jakih bolova u leđima, koji nijesu bili praćeni oštećenjem nerava i mišića.

Za liječenje predoziranja primjenjuje se simptomatska terapija. Hemodijaliza ne ubrzava klirens vardenafila, jer se lijek vezuje za proteine plazme u velikom procentu, te se ne izlučuje mokraćom.

Farmakoterapijska grupa:

Lijekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije.

ATC kod:

G04BE09

Vardenafil se primjenjuje za poboljšanje erektilne funkcije kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom, tj. nemogućnosti da se postigne ili održi erekcija penisa za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost. Uz postojanje seksualne stimulacije, uspostavlja poremećenu erektilnu funkciju povećavajući dotok krvi u penis.

Erekcija penisa je hemodinamski proces. U fiziološkim uslovima erekcija penisa nastaje tako što se usljed seksualne stimulacije u korpus karvenozum-u oslobađa azot monoksid (NO), koji aktivira enzim gvanilat ciklazu, ključni enzim u sintezi cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP). cGMP zatim snažno relaksira glatke mišiće korpus karvenozum-a, povećavajući na taj način dotok krvi i intrakavernozni pritisak, što igra najvažniju ulogu u erekciji. Nivo cGMP regulisan je stepenom sinteze preko gvanilat ciklaze i stepenom degradacije preko cGMP hidrolizirajućih fosfodiesteraza (PDEs).

Vardenafil je selektivni reverzibilni inhibitor ciklične gvanozin monofosfat (cGMP) - specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), najvažnije PDE u korpus kavernozum-u penisa kod čoveka. Lijek potencira djelovanje endogenog NO preko inhibicije PDE5u kavernoznom tijelu. Kada sa nakon seksualne stimulacije oslobodi NO, specifičnom inhibicijom fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), vardenafil sprečava razgradnju cGMP i povećava njegov nivo, što dovodi do produženog održavanja erekcije penisa. Zato LEVITRA® ove efekte ispoljava samo u prisustvu seksualne stimulacije.

In vitro studije su pokazale da vardenafil ima jače dejstvo na PDE5 nego na druge poznate fosfodiesteraze

(> 15 puta u odnosu na PDE6, > 130 puta nego na PDE1, > 300 puta u odnosu na PDE 11, i > 1000 puta u odnosu na PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).

U studiji penilne pletizmografije (RigiScan), vardenafil 20 mg je doveo do erekcije koja se smatra dovoljnom za penetraciju (60% rigidnosti po RigiScan-u) kod nekih muškaraca najranije 15 minuta nakon uzimanja. Ukupni odgovor na vardenafil ovih ispitanika bio je statistički značajan, u poređenju sa placebom, 25 min nakon davanja.

Vardenafil izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska koje, u većini slučajeva, nema klinički značaj. Srednje maksimalno sniženje sistolnog krvnog pritiska u ležećem stavu nakon davanja 20 mg i 40 mg vardenafila iznosilo je 6.9 mm Hg za 20 mg odnosno 4.3 mm Hg za 40 mg, u poređenju sa placebom. Ovi efekti su u saglasnosti sa vazodilatatornim efekatima inhibitora PDE5 i vjerovatno su posljedica povećanog nivoa cGMP u vaskularnim glatkomišićnim ćelijama. Jednokratne i multiple oralne doze vardenafila do 40 mg nijesu izazvale klinički relevantne promjene EKG-a zdravih muških dobrovoljaca.

U kontrolisanim kliničkim studijama uz primjenu placeba na 59 zdravih muškaraca poređeni su efekti vardenafila (10 mg i 80 mg), sildenafila (50 mg i 400 mg) i placeba na QTc interval. Moksifloksacin (400 mg) je uključen kao aktivna interna kontrola. Efekti na QT interval su mjereni 1 sat nakon doziranja (prosječan Tmax za vardenafil). Primarni cilj ove studije bio je isključivanje efekta većeg od 10 msec (tj. da se demonstrira izostanak efekta) nakon jednokratne oralne doze vardenafila od 80 mg na QTc interval poređeno sa placebom, mjereno pomoću promjene Fridericia korekcione formule (QTcF= QT/RR1/3), gledano od bazne linije 1 sat nakon doziranja. Rezultati sa vardenafilom pokazuju porast QTc intervala (Fridericia ) od 8 msec (90% CI: 6-9) i 10 msec (90% CI: 8-11) pri 10 mg i 80 mg vardenafila u poređenju sa placebom, kao i porast QTci od 4 msec (90% CI: 3-6) i 6 msec (90% CI: 4-7) pri dozama od 10 mg i 80 mg u poređenju sa placebom, jedan sat nakon doziranja. Pri Tmax, samo je srednja promjena QTcF vardenafila 80 mg bila izvan studijom ustanovljenog limita prosječno 10 msec (90 % CI: 8-11). Korišćenjem individualne korekcione formule, nijedna od vrednosti nije bila izvan limita. Stvarni klinički uticaj ovih promjena nije poznat.

U posebnoj postmarketinškoj studiji na 44 zdrava dobrovoljca, primjenjene su pojedinačne doze od 10 mg i 50 mg sildenafila sa 400 mg gatifloksacina, lijeka sa sličnim QTc efektom. I vardenafil i sildenafil su pokazali kumulativan Fridericia QTc efekat (vardenafil: 4 ms, sildenafil: 5 ms) u poređenju sa monoterapijom jednim ili drugim lijekom. Klinički uticaj ovih QT promjena nije poznat.

Ostale informacije o kliničkim ispitivanjima

Tokom kliničkih studija, vardenafil je davan kod više od 3750 muškaraca sa erektilnom disfunkcijom (ED), starosti 18-89 godina od kojih su mnogi imali i multipla bolesna stanja. Više od 1630 pacijenata tretirano je preparatom LEVITRA® 6 mjeseci i duže. Od njih, 730 je bilo liječeno duže od 1 godine. Grupe ispitanika su činili: stari pacijenti (22%), pacijenti sa hipertenzijom (35%), dijabetičari (29%), pacijenti sa ishemijskom bolesti srca i drugim kardiovaskularnim oboljenjima (7%), pacijenti sa hroničnim plućnim bolestima (5%), pacijenti sa hiperlipidemijom (22%), pacijenti sa depresijom (5%), pacijenti kod kojih je izvršena radikalna prostatektomija (9%). Studijom nijesu adekvatno predstavljeni: stari (preko 75 godina starosti, 2.4%) i pacijenti u određenim kardiovaskularnim stanjima (vidi Poglavlje 4.3). Kliničke studije na pacijentima sa bolestima CNS (osim povrede kičmene moždine), pacijentima sa težim oblicima disfunkcije bubrega ili jetre, pacijentima koji su pretrpjeli hirurški zahvat u predjelu karlice (osim nekih oblika prostatektomije), pacijentima sa povredama, pacijentima na radioterapiji, pacijentima sa oslabljenom seksualnim nagonom ili sa anatomskim deformitetima penisa, nijesu izvođene.

U toku osnovnih ispitivanja, liječenje vardenafilom je dovelo do poboljšanja erektilne funkcije u poređenju sa placebom. Kod malog broja pacijenata koji su pokušali polni odnos 4 ili 5 sati nakon uzimanja lijeka stepen uspješnosti penetracije i održavanja erekcije bio je konstantno veći nego za placebo.

U toku tromjesečne, dozno fiksirane studije, o efikasnosti vardenafila na velikoj populaciji muškaraca sa erektilnom disfunkcijom, 68% (5 mg), 76% (10 mg) i 80% (20 mg) pacijenata je uspjelo da ostvari uspješnu penetraciju (SEP2) u poređenju sa 49% onih koji su dobili placebo.

Sposobnost da održi erekciju (SEP3) u ovoj velikoj populaciji pacijenata sa ED, zabilježena je kod 53% (5 mg), 63% (10 mg) i 65% (20 mg) ispitanika u poređenju sa 29% onih koji su dobili placebo.

Obradom podataka iz glavnih studija o efikasnosti vardenafila, zastupljenost pacijenata koji su imali uspješnu penetraciju pod dejstvom vardenafila bila je sljedeća: erektilna disfunkcija psihogenog porekla (77 - 87%), mješana ED (69 - 83%), ED organskog porekla (64 - 75%), stara lica (52 - 75%), ishemijska bolest srca (70 - 73%), hiperlipidemija (62 - 73%), hronične bolesti pluća (74 - 78%), depresija (56 - 69%) i pacijenti koji su istovremeno bili na terapiji antihipertenzivima (62 - 73%).

U kliničkim studijama na pacijentima oboljelim od diabetes mellitus-a, vardenafil, u dozama od 10 mg i 20 mg, je značajno, u odnosu na placebo, povećao sposobnost za postizanje i održavanje erekcije dovoljno dugo za uspješan seksualni odnos i rigidnost penisa. Procentualno izražena sposobnost za postizanje i održavanje erekcije nakon tri mjeseca tretmana bila je zastupljena u 61 % i 49 % za 10 mg i 64 % i 54 % za 20 mg, u poređenju sa

36 % i 23 % kod placeba.

U kliničkoj studiji kod pacijenata, kod kojih je rađena prostatektomija, vardenafil je značajno poboljšao erektilnu funkciju, sposobnost postizanja i održavanja stanja erekcije dovoljno dugo za uspješan seksualni odnos i rigidnost penisa, u poređenju sa placebom, pri dozama od 10 i 20 mg. Procentualno izražena sposobnost za postizanje i održavanje erekcije bila je 47 % i 37 % za 10 mg i 48 % i 34 % za 20 mg, u poređenju sa 22 % i

10 % kod placeba, nakon tromjesečnog tretmana.

U kliničkom ispitivanju sa fleksibilnom dozom kod pacijenata sa povredom kičmene moždine, vardenafil je značajno popravio erektilnu funkciju, sposobnost postizanja i održavanje erekcije dovoljno dugo za uspješan seksualni odnos i rigidnost penisa, u poređenju sa placebom. Broj pacijenata koji su ponovo imali normalnu erektilnu funkciju (>26) je bio 53 % kod vardenafila u poređenju sa 9 % kod placeba. Kod pacijenata koji su imali tromjesečni tretman i koji su bili klinički i statistički značajni (p<0.001), procentualno izražena sposobnost postizanja i održavanje erekcije je bila 76 % i 59 % za vardenafil u poređenju sa 41 % i 22 % za placebo.

Bezbjednost i efikasnost upotrebe vardenafila je dokazana i u dugotrajnim kliničkim studijama.

Resorpcija

Vardenafil se brzo resorbuje, a maksimalna koncentracija u krvi kod nekih muškaraca postiže se već poslije 15 minuta od primjene. Međutim, u 90 % slučajeva, maksimalna koncentracija u krvi postiže se za 30 do 120 minuta (prosječno 60 minuta) poslije oralne primjene na prazan želudac. Bioraspoloživost vardenafila iznosi 15 % od unijete doze. AUC i Cmax ispoljavaju dozno zavisno povećanje u okviru preporučenog doznog raspona (5 –20 mg).

Ukoliko se vardenafil uzima sa vrlo masnim obrokom, stepen resorpcije se smanjuje uz produženje Tmax za

1 sat i smanjenje Cmax za 20 %. AUC vardenafila ostaje nepromijenjen. Poslije obroka koji sadrži do 30 % masti, brzina i stepen resorpcije vardenafila (Tmax, Cmax i AUC) ostaju nepromijenjeni u poređenju sa uzimanjem vardenafila na prazan stomak.

Distribucija

Volumen distribucije u stanju ravnoteže za vardenafil iznosi 208 l, što ukazuje da se distribuira u tkiva. Vardenafil i njegov najvažniji metabolit (M1) imaju visok afinitet za vezivanje za proteine plazme (oko 95 % za vardenafil i M1).

Mjerenje koncentracije vardenafila u sjemenoj tečnosti zdravih osoba, 90 minuta poslije upotrebe, pokazuje da se u sjemenoj tečnosti može naći do 0.00012 % od ukupne primjenjene doze.

Metabolizam

Vardenafil se prevashodno metaboliše u jetri uz pomoć 3A4 izoforme citohroma P450 (CYP), uz izvjesno učešće izoformi CYP3A5 i CYP2C9.

Kod ljudi, glavni metabolit vardenafila (M1) rezultat je dezetilacije vardenafila i zatim podliježe daljem metabolizmu, sa poluvremenom eliminacije od oko 4 sata. Jedan deo metabolita M1 se nalazi u cirkulaciji u obliku glukuronida. Selektivnost M1 iznosi približno 28% od selektivnosti vardenafila, te M1 doprinosi ukupnoj efikasnosti vardenafila sa oko 7%. Metabolit M1 pokazuje fosfodiesteraznu selektivnost, slično kao i vardenafil u in vitro uslovima.

Eliminacija

Totalni telesni klirens vardenafila iznosi 56 l/h, uz terminalno vrijeme polueliminacije od 4 – 5 sati. Vardenafil se izlučuje u obliku metabolita, najviše fecesom (91 – 95 %), a u manjoj mjeri urinom (2 – 6 %).

Kinetika kod određenih grupa pacijenata

Stara lica

Hepatični klirens vardenafila kod zdravih, starijih dobrovoljaca (sa više od 65) bio je smanjen u poređenju sa mlađim, zdravim dovrovoljcima (18 – 45 godina). Kod starijih osoba AUC se povećao za 52 % a Cmax za 34 % u odnosu na mlađe dobrovoljce (vidi Poglavlje 4.2).

Pacijenti sa insuficijencijom bubrega

Kod osoba sa blagom i umjerenom insuficijencijom bubrega (kr = 30 – 80 ml/min), farmakokinetika vardenafila bila je slična onoj koja je registrovana kod zdravih dobrovoljaca. Kod osoba sa teškom insuficijencijom bubrega (CLcr < 30 ml/min), AUC je bio povišen za 21 % a Cmax smanjen za 23 %, u odnosu na zdrave dobrovoljce. Nije utvrđena statistički značajna korelacija između klirensa kreatinina i izloženosti djelovanju vardenafila (AUC i Cmax) (vidi Poglavlje 4.2). Kod pacijenata koji su na dijalizi, nijesu rađene farmakokinetičke studije sa vardenafilom (vidi Poglavlje 4.3).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Kod pacijenata sa blagom i umjerenom insuficijencijom jetre (Child – Pugh A i B), klirens vardenafila bio je smanjen proporcionalno stepenu oštećenja jetre. Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child – Pugh A), vrijednosti AUC i Cmax povećane su za 17 %, odnosno 22 %, u poređenju sa ovim vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. Pacijenti sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child – Pugh B), imali su povećanje AUC i Cmax za 160 %, odnosno 133 %, u poređenju sa ovim vrednostima kod zdravih dobrovoljaca (vidi Poglavlje 4.2). Nema podataka za farmakokinetiku vardenafila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child – Pugh C) (vidi Poglavlje 4.3).

Odgovarajuće studije na eksperimentalnim životinjama o bezbjednosti primjene vardenafila pokazale su da lijek nema genotoksična, karcinogena i teratogena svojstva.

Jezgro tablete:

krospovidon

magnezijumstearat

celuloza, mikrokristalna

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Film – obloga:

makrogol 400

hipromeloza

titandioksid (E171)

gvožđe (III) oksid žuti (E172)

gvožđe (III) oksid crveni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek se ne smije koristiti poslije roka upotrebe označenog na pakovanju.

Ne postoje posebni zahtjevi za uslove čuvanja lijeka.

PP/aluminijumski blisteri u kartonskim kutijama sa 4 tablete.

Neupotrijebljen lijek uništiti u skladu sa važećim propisima.

Levitra® pripada grupi lijekova koji se koriste kod problema postizanja i održavanje erekcije (erktilna disfunkcija).

Problemi sa erekcijom

Bar jedan od deset muškaraca u nekom periodu života ima problema da postigne ili održi erekciju. Uzrok za to može biti organski, psihološki ili, najčešće, kombinacija oba. Nezavisno od uzroka, posljedica je ista: promjene na mišićima krvnih sudova koje onemogućavaju da se dovoljno krvi zadržava u muškom polnom organu koja bi ga učinila i održala čvrstim.

Kako Levitra® djeluje

Levitra® djeluje samo ako ste seksualno uzbuđeni. Ona smanjuje dejstvo prirodnih supstanci u organizmu koje dovode do prestanka erekcije. LEVITRA® omogućava dovoljno dugo trajanje erekcije za zadovoljavajući polni odnos.

Lijek Levitra® ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na vardenafil ili bilo koji drugi sastojak preparata Levitra®. Ponovo pogledajte sastojke. U znake alergijske reakcije spadaju ospa, svrab, otečeno lice ili usne i plitak dah
• Ukoliko istovremeno uzimate nitrate, kao što je glicerol trinitrat za anginu, ili donore azotnog oksida, kao što je amil nitrit. Levitra® može pojačati dejstvo nitrata u pogledu sniženja krvnog pritiska
• Ukoliko uzimate ritonavir ili indinavir, lijekove za HIV
• Ukoliko imate više od 75 godina i uzimate ketokonazol i itrakonazol, lijekove za liječenje gljivičnih oboljenja
• Ukoliko imate neko ozbiljno oboljenje srca ili jetre
• Ukoliko ste na bubrežnoj dijalizi
• Ukoliko ste nedavno imali srčani ili moždani udar
• Ukoliko imate ili ste imali nizak krvni pritisak
• Ukoliko u Vašoj porodici postoji nasljedno oboljenje očiju (kao što je retinitis pigmentosa)
• Ukoliko ste bilo kada imali gubitak vida uzrokovan nearterijskom anteriornom ishemijskom optičkom neuropatijom (NAION).

Kada uzimate lijek Levitra®, posebno vodite računa:

• Imate neko oboljenje srca. Seksualni odnos može biti povezan sa određenim stepenom srčanog rizika
• Imate srčane aritmije ili kongenitalno srčano oboljenje, koje ima uticaja na vaš elektrokardiogram
• Imate organsku nepravilnost penisa (angulacija, Pejronijeva bolest i kavernozna fibroza)
• Imate bolesti koje mogu prouzrokovati dugotrajnu i/ili bolnu erekciju koja ne prestaje (prijapizam), kao što su: srpasta anemija, multipli mijelom i leukemija
• Imate čir na želucu
• Imate poremećaj krvarenja (kao što je hemofilija)
• Koristite bilo koji drugi lijek za liječenje erektilne disfunkcije
• Kod vas se pojavilo iznenadno smanjenje vida ili sljepilo, prestanite da uzimate lijek Levitra® i odmah obavijestite ljekara.

Levitra® se primjenjuje kod muškaraca koji imaju više od 18 godina.

Nije namijenjena za primjenu kod žena, djece i muškaraca mlađih od 18 godina.

Primjena drugih lijekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Većina lijekova obično može da se uzima istovremeno sa preparatom Levitra®. Međutim, neki lijekovi mogu izazvati neželjene reakcije, a ti lijekovi su:

• Nitrati, lijekovi za anginu pektoris, ili donori azotnog oksida, kao što je amil nitrit. Istovremeno korišćenje preparata Levitra® sa ovim lijekovima može dovesti do naglog pada krvnog pritisaka. Nemojte uzeti preparat Levitra® sa nitratima i posavjetujte se sa svojim ljekarom.
• Lijekovi za liječenje nepravilnog rada srca, kao što su hinidin, prokainamid, amjodaron ili sotalol
• Ritonavir ili indinavir, lijekovi za HIV. Nemojte istovremeno sa ovim lijekovima uzimati preparat Levitra® i savjetujte se sa svojim ljekarom.
• Ketokonazol ili itrakonazol, lijekovi za liječenje gljivičnih oboljenja
• Eritromicin ili klaritromicin, makrolidni antibiotici,
• Alfa-blokatori, lijekovi koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska i dobroćudnog uvećanja prostate.

Uzimanje lijeka Levitra® sa hranom ili pićima

• Preparat Levitra® možete uzeti sa ili bez hrane - ali je poželjno da to ne bude poslije obilnog ili vrlo masnog obroka, jer to može produžiti vrijeme nastajanja dejstva.
• Nemojte piti sok od grejpfruta kada koristite preparat Levitra®, jer može uticati na uobičajeno dejstvo lijeka.
• Alkoholna pića mogu otežati nastajanje i održavanje čvrstine muškog polnog organa.

Primjena lijeka Levitra® u periodu trudnoće i dojenja

Levitra® nije namijenjena za upotrebu kod žena.

Uticaj lijeka Levitra® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Levitra® može kod nekih ljudi izazvati vrtoglavicu i promjenu vida. Ukoliko osjećate vrtoglavicu ili imate poremećaj vida nakon uzimanja preparata Levitra®, ne smijete voziti ili upravljati alatima ili mašinama.

Lijek Levitra® uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sasvim sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom. Uobičajena doza je 10 mg.

Tabletu Levitra® uzmite 25 do 60 minuta prije polnog odnosa. Uz seksualnu stimulaciju erekcija se može postići za 25 minuta do 4 ili 5 sati poslije uzimanja preparata Levitra®.

• Progutajte cijelu tabletu sa čašom vode

Uzmite Levitru samo jednom dnevno.

Ukoliko mislite da lijek Levitra® suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam, obratite se ljekaru. Ljekar će Vam možda savjetovati da promijenite dozu u zavisnosti od postignutog efekta.

Ako ste uzeli više lijeka Levitra® nego što je trebalo

Lijek Levitra®, kao i svi drugi lijekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Većina neželjenih dejstava su blaga ili umjerena. Učestalost neželjenih dejstava je data po sljedećim kategorijama:

Veoma česta neželjena dejstva

(Mogu se javiti kod 1 od 10 ljudi ili više)

• Glavobolja
• Crvenilo

Česta neželjena dejstva

(Mogu se javiti kod između 1 od 10 ljudi i 1 od 100 ljudi)

• Poremećaj varenja
• Mučnina
• Vrtoglavica
• Zapušen nos ili curenje iz nosa

Povremena neželjena dejstva

(Mogu se javiti kod između 1 od 100 ljudi i 1 od 1000 ljudi)

• Osjetljivost kože na sunce
• Visok ili nizak krvni pritisak
• Bol u leđima ili mišićima
• Promjena vida
• Zakrvavljene ili suzne oči
• Ospa
• Pospanost
• Uticaj na laboratorijske nalaze kod provjere funkcije jetre
• Povećanje nivoa mišićnog enzima (kreatin kinaze) u krvi
• Zadihanost
• Ubrzan rad srca ili lupanje srca
• Krvarenje iz nosa
• Oticanje lica

Rijetka neželjena dejstva

(Mogu se javiti kod manje od 1 od 1000 ljudi)

• Nesvjestica
• Ukočenost mišića
• Povišeni očni pritisak (glaukom)
• Produžene ili bolne erekcije
• Alergijske reakcije
• Uticaj na srce (angina)
• Uznemirenost
• Otok grkljana
• Prolazni gubitak memorije (prolazna globalna amnezija)
• Konvulzije

Postoje izveštaji o iznenadnom, privremenom ili trajnom smanjenju vida na jedno ili oba oka.

Prijavljeni su slučajevi iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti lijek Levitra® poslije isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Nema posebnih upozorenja za čuvanje.

Lijekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lijekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Šta sadrži lijek Levitra®

• Aktivna supstanca je vardenafil. Svaka tableta sadrži 5 mg vardenafila (u obliku hidrohlorid trihidrata).
• Ostali sastojci su:

Tabletno jezgro: krospovidon, magnezijumstearat, celuloza, mikrokristalna, silicijum-dioksid, koloidni,

bezvodni.

Film omotač: makrogol 400, hipromeloza, titandioksid (E171), gvožđe (III) oksid žuti (E172), gvožđe (III)

oksid crveni (E172).

Kako izgleda lijek Levitra® i sadržaj pakovanja

Levitra® 5 mg film tablete su narandžaste boje, sa utisnutim BAYER krstom sa jedne strane i brojem 5 sa druge. Jedno blister pakovanje sadrži 4 tablete.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole: Farmegra d.o.o., 4. jula 60, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač: Bayer Schering Pharma AG, D-51368 Leverkuzen, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar 2010. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdati samo uz ljekarski recept.

Broj i datum dozvole: