LEVETIRACETAM HF 750mg film tableta

Lijek Levetiracetam HF je indikovan kao monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom.

Lijek Levetiracetam HF je indikovan kao dodatna terapija:

• u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi starije od 1 mjeseca sa epilepsijom.
• u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.
• u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

Doziranje

Parcijalni napadi

Preporučeno doziranje kod monoterapije (osobe starije od 16 godina) i dodatne terapije je isto; kako je navedeno u nastavku teksta.

Sve indikacije

Odrasli (stariji od 18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase 50 kg ili veće

Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Ova doza se može primijeniti od prvog dana liječenja. Međutim, manja početna doza od 250 mg dva puta dnevno može biti propisana na osnovu procjene ljekara o smanjenju napada u odnosu na potencijalna neželjena dejstva. Doza se može povećati na 500 mg dva puta dnevno nakon dvije nedjelje.

U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza se može povećavati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može mijenjati tako da se povećava ili smanjuje za 250 mg ili 500 mg svake dvije do četiri nedjelje uz primjenu lijeka dva puta dnevno.

Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase manje od 50 kg i dieca starija od 1 mjeseca

Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i jačinu, prema tjelesnoj masi, uzrastu i dozi. Pogledati dio „Pedijatrijska populacija“ za informacije o prilagođavanju doziranja prema tjelesnoj masi.

Prekid terapije

Ako treba prekinuti terapiju levetiracetamom, preporučuje se postepeni prekid (npr. kod odraslih i adolescenata tjelesne mase veće od 50 kg: smanjenje za 500 mg na svake dvije do četiri nedjelje, uz primjenu lijeka dva puta dnevno; kod odojčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne mase manje od 50 kg: smanjenje doze ne smije biti veće od 10 mg/kg na svake dvije nedjelje, uz primjenu lijeka dva puta dnevno; kod odojčadi (mlađe od 6 mjeseci): smanjenje doze ne smije biti veće od 7 mg/kg na svake dvije nedjelje, uz primjenu lijeka dva puta dnevno).

Posebne grupe pacijenata

Stariji (65 godina i stariji)

Podešavanje doze je preporučeno kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio ,,Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega’’).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Dnevna doza se mora prilagoditi u zavisnosti od stanja bubrežne funkcije.

Za odrasle pacijente izračunati dozu po priloženoj tabeli, datoj u nastavku. Da bi se koristila tabela doziranja, prethodno je potrebno kod pacijenta procijeniti klirens kreatinina (CLcr) u ml/min. Klirens kreatinina (u ml/min) može se procijeniti na osnovu određivanja vrijednosti serumskog kreatinina (mg/dl) kod odraslih i adolescenata sa tjelesnom masom od 50 kg i većom, uz primjenu sljedeće formule:

[140- uzrast (godine)] x tjelesna masa (kg)

CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------------- x (0,85 za žene)

72 x serumski kreatinin (mg/dl)

Zatim se CLcr podešava u odnosu na tjelesnu površinu (BSA- Body Surface Area) na sljedeći način:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------- x 1,73

BSA pacijenta (m2)

Prilagođavanje doziranja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa oštećenom funkcijom bubrega i tjelesnom masom većom od 50 kg:

(1) prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od 750 mg.

(2) poslije dijalize preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.

Kod djece sa oštećenom funkcijom bubrega, dozu levetiracetama je potrebno prilagoditi u zavisnosti od bubrežne funkcije jer je klirens levetiracetama povezan sa bubrežnom funkcijom. Ova preporuka je zasnovana na rezultatima studije sprovedene kod odraslih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Klirens kreatinina (u ml/min/1,73m2) se može procijeniti na osnovu serumskog kreatinina (mg/dl), kod mladih adolescenata, djece i odojčadi, koristeći sljedeću formulu (Schwartz-ova formula):

Visina (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73m2) = ---------------------------------

Serumski kreatinin (mg/dl)

ks = 0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1 godine starosti;

ks = 0,55 kod djece mlađe od 13 godina starosti i adolescenata ženskog pola;

ks = 0,7 kod adolescenata muškog pola.

Prilagođavanje doziranja kod odojčadi, djece i adolescenata sa oštećenom funkcijom bubrega i tjelesnom masom manjom od 50 kg:

(1) Za doze manje od 125 mg, za doze koje nijesu višestruko veće od 125 mg kada se preporučeno doziranje ne može postići uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata koji ne mogu gutati tablete, treba koristiti levetiracetam oralni rastvor.

(2) Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).

(3) Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(4) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035 do 0,07 ml/kg).

(5) Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do 0,10 ml/kg).

Oštećena funkcija jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, klirens kreatinina može lažno pokazati niži stepen oštećenja bubrežne funkcije. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za 50%, kada je klirens kreatinina <60 ml/min/1,73m2.

Pedijatrijska populacija

Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i jačinu lijeka, prema uzrastu, tjelesnoj masi i dozi.

Formulacija tablete nije prikladna za primjenu kod odojčadi i djece mlađe od 6 godina. Oralni rastvor levetiracetama je poželjniji farmaceutski oblik za primjenu kod ove populacije. Pored toga, dostupne jačine tableta nijesu prikladne za inicijalnu terapiju kod djece tjelesne mase manje od 25 kg, za pacijente koji nijesu u mogućnosti da progutaju tabletu ili za primjenu doza manjih od 250 mg. U svim navedenim slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.

Monoterapija

Nije dokazana bezbjednost i efikasnost primjene levetiracetama kao monoterapije kod djece i adolescenata ispod 16 godina starosti.

Nema dostupnih podataka.

Adolescenti (uzrasta 16 i 17 godina) tjelesne mase 50 kg i više sa parcijalnim napadima sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje i novodijagnostikovanom epilepsijom

Pogledati dio „Odrasli (stariji od 18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase 50 kg ili veće“ u tekstu iznad.

Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta 6 do 23 mjeseca, djece (uzrasta od 2 do 11 godina) i adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina), tjelesne mase manje od 50 kg

Levetiracetam, oralni rastvor, je prikladan farmaceutski oblik za primjenu kod odojčadi i djece mlađe od 6 godina.

Za djecu uzrasta 6 godina i više, oralni rastvor levetiracetama treba koristiti u slučaju primjene doza manjih od 250 mg, doza koje nijesu višestruko veće od 250 mg, odnosno kada preporučeno doziranje nije moguće postići uzimanjem većeg broja tableta ili za pacijente koji ne mogu da progutaju tablete.

Treba koristiti najmanju efektivnu dozu. Početna doza za dijete ili adolescenta od 25 kg treba da bude 250 mg dva puta dnevno, a maksimalna doza je 750 mg dva puta dnevno.

Doziranje kod djece tjelesne mase od 50 kg ili veće je isto kao kod odraslih, za sve indikacije. Pogledati dio „Odrasli (stariji od 18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase 50 kg ili veće“ u tekstu iznad.

Dodatna terapija odojčadi uzrasta od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci

Oralni rastvor je formulacija koja se koristi kod odojčadi.

Način primjene

Lijek Levetiracetam HF, film tablete, se moraju uzimati oralno. Treba ih progutati sa dovoljnom količinom tečnosti i mogu se uzeti sa ili bez hrane. Nakon oralne primjene može se javiti gorak ukus levetiracetama. Dnevna doza se primjenjuje u dvije jednake podijeljene doze.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili druge derivate pirolidona ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Oštećena funkcija bubrega

Primjena levetiracetama kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može zahtijevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre, potrebna je procjena bubrežne funkcije prije određivanja doze (pogledati dio 4.2).

Akutno oštećenje funkcije bubrega

Upotreba levetiracetama je veoma rijetko bila povezana sa akutnim oštećenjem funkcije bubrega, a može se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do nekoliko mjeseci.

Krvna slika

Opisani su rijetki slučajevi smanjenog broja ćelija krvi (neutropenija, agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su povezani sa primjenom levetiracetama, obično na početku terapije. Kontrola broja ćelija krvi se preporučuje kod pacijenata sa slabošću, pireksijom, rekurentnim infekcijama i poremećajima koagulacije (pogledati dio 4.8).

Samoubistvo

Kod pacijenata liječenih antiepilepticima (uključujući i levetiracetam) prijavljeni su slučajevi samoubistva, pokušaja samoubistva, pojave suicidalnih ideja i ponašanja. Meta-analiza randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepilepticima je pokazala mali porast suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam nastanka ovih rizika nije poznat.

Iz ovog razloga je potrebno praćenje pacijenata i uočavanje eventualnih znakova depresije i/ili suicidalnih ideja i ponašanja i razmatranje adekvatnog liječenja. Pacijentima (i licima koji o njima brinu) savjetovati da potraže ljekarsku pomoć ukoliko primijete znake depresije i/ili suicidalne ideje ili ponašanje.

Neuobičajena i agresivna ponašanja

Levetiracetam može izazvati psihotične simptome i poremećaje u ponašanju, uključujući iritabilnost i agresivnost. Pacijente koji su na terapiji levetiracetamom treba nadgledati zbog razvoja psihijatrijskih znakova, koji ukazuju na značajne promjene u raspoloženju i/ili ličnosti. Ukoliko se primijete takve promjene u ponašanju, treba razmotriti prilagođavanje doze ili postepen prekid terapije. Ukoliko se razmatra prekid terapije, pogledati dio 4.2.

Pogoršanje napada

Kao i druge vrste antiepileptičkih ljekova, levetiracetam rijetko može pogoršati učestalost i težinu napada. Ovaj paradoksalni efekat je uglavnom prijavljivan tokom prvog mjeseca nakon započinjanja terapije levetiracetamom ili povećanja doze, a bio je reverzibilan nakon prestanka terapije ili smanjenja doze.

Potrebno je savjetovati pacijentima da se odmah obrate ljekaru u slučaju pogoršanja epileptičkih napada.

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu

Tokom postmarketinškog praćenja, primjećeni su rijetki slučajevi produženja QT intervala na EKG-u. Levetiracetam treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa produženim QTc intervalom, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji utiču na QTc interval ili kod pacijenata sa već postojećim kardiološkim oboljenjem ili poremećajima elektrolita.

Pedijatrijska populacija

Tableta kao farmaceutski oblik nije prilagođena za upotrebu kod odojčadi i djece uzrasta ispod 6 godina.

Dostupni podaci o primjeni ovog lijeka kod djece nijesu pokazali da on ima uticaja na njihov rast i pubertet. Ipak, dugotrajni efekti na sposobnost učenja, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost kod djece ostaju nepoznati.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lijek Levetiracetam HF, 750 mg, film tablete, sadrži azo boju Sunset yellow aluminium lake (E110), koja može izazvati alergijske reakcije.

Antiepileptici

Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih ukazuju da levetiracetam nije imao uticaj na serumske koncentracije postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska kiselina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon), kao i da ovi ljekovi nijesu imali uticaja na farmakokinetiku levetiracetama.

Ni kod odraslih, ni kod djece nije bilo klinički značajnih interakcija sa ljekovima prilikom primjene levetiracetama u dozi do 60 mg/kg/dan.

Retrospektivna procjena farmakokinetičkih interakcija kod djece i adolescenata sa epilepsijom (uzrasta od 4 do 17 godina) je potvrdila da dodatna terapija oralno primjenjenog levetiracetama ne utiče na ravnotežne serumske koncentracije istovremeno primijenjenih karbamazepina i valproata. Ipak, podaci ukazuju da je klirens levetiracetama povećan za 20% kod djece prilikom primjene antiepileptika koji indukuju enzime. Prilagođavanje doze nije potrebno.

Probenecid

Probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator renalne tubularne sekrecije, inhibira renalni klirens primarnog metabolita levetiracetama, ali ne i samog levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita ostaje niska.

Metotreksat

Pri istovremenoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povišenu/produženu koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji sa ova dva lijeka.

Oralna kontraceptivna sredstva i druge farmakokinetičke interakcije

Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije imao uticaj na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiol i levonorgestrel); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) su bili nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg dnevno nije imao uticaj na farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinska vremena su bila nepromijenjena. Istovremena primjena sa digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije imala uticaj na farmakokinetiku levetiracetama.

Laksativi

Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se osmotski laksativ makrogol istovremeno primjenjuje sa oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne smije uzimati oralno jedan sat prije i jedan sat poslije uzimanja levetiracetama.

Hrana i alkohol

Hrana nije imala uticaj na stepen resorpcije levetiracetama, ali je brzina resorpcije bila blago smanjena.

Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.

Žene u reproduktivnom periodu

Ljekar treba da posavjetuje žene koje su u reproduktivnom periodu. Kada žena planira trudnoću, treba razmotriti terapiju levetiracetamom. Kao i sa svim antiepilepticima, nagli prekid terapije levetiracetamom treba izbjegavati jer ovo može dovesti do pojave probojnih konvulzija koje mogu imati ozbiljne posljedice za ženu i njen plod. Poželjna je monoterapija kada god je to moguće, jer terapija sa više antiepileptika može biti povezana sa većim rizikom od nastanaka kongenitalnih malformacija nego u slučaju monoterapije, u zavisnosti od primjenjenih antiepileptika.

Plodnost

U studijama na životinjama nije pokazano da levetiracetam ima uticaja na fertilitet (pogledati dio 5.3). Nema kliničkih podataka, stoga potencijalan rizik za ljude nije poznat.

Trudnoća

Veliki broj postmarketinških podataka ne ukazuje na povećan rizik od većih kongenitalnih malformacija kod trudnica koje su bile izložene monoterapiji levetiracetamom (više od 1800 žena, među kojima je kod više od 1500 izloženost levetiracetamu bila u toku prvog trimestra). Dostupni su samo ograničeni podaci o uticaju na neurološki razvoj djece izložene monoterapiji levetiracetamom tokom trudnoće (in utero). Međutim, trenutne epidemiološke studije (sprovedene na oko 100 djece) nijesu pokazale povećan rizik od poremećaja ili kašnjenja u neurološkom razvoju.

Levetiracetam se može koristiti tokom trudnoće, ako se nakon detaljne procjene smatra klinički neophodnim. U tim slučajevima se preporučuje najmanja efektivna doza.

Fiziološke promjene u toku trudnoće mogu uticati na koncentraciju levetiracetama. U toku trudnoće je primijećeno smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi. Ovo smanjenje koncentracije je izraženije tokom trećeg trimestra (do 60% u odnosu na početne koncentracije prije trudnoće). Ukoliko je trudnica na terapiji levetiracetamom, neophodan je adekvatan ljekarski nadzor.

Dojenje

Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga se dojenje ne preporučuje. Ipak, ukoliko je terapija levetiracetamom neophodna u toku dojenja, treba razmotriti odnos koristi/rizika terapije uzimajući u obzir značaj dojenja.

Levetiracetam ima neznatan ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih individualnih razlika u osjetljivosti pojedinaca, kod nekih pacijenata se može javiti somnolencija ili drugi simptomi povezani sa centralnim nervnim sistemom, posebno na početku terapije ili nakon povećanja doze. Zbog toga je kod ovih pacijenata preporučen oprez kada obavljaju poslove koji zahtijevaju vještinu, kao što su vožnja automobila ili upravljanje mašinama. Pacijentima se savjetuje da ne voze i ne koriste mašine dok se ne utvrdi da li lijek negativno utiče na njihovu sposobnost da izvedu ovakve aktivnosti.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis, somnolencija, glavobolja, umor i vrtoglavica. Profil neželjenih dejstava, prikazan ispod, zasniva se na analizi objedinjenih placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja svih indikacija, koje su sprovedene na 3416 pacijenata tretiranih levetiracetamom. Ovi podaci su dopunjeni upotrebom levetiracetama u odgovarajućim otvorenim produženim fazama studija, kao i postmarketinškim iskustvom. Bezbjednosni profil levetiracetama je u osnovi sličan u svim starosnim grupama (odrasli i pedijatrijska populacija) i pri primjeni u svim odobrenim indikacijama epilepsije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, zabilježena tokom kliničkih studija (odrasli, adolescenti, djeca i odojčad starija od 1 mjeseca) i iz postmarketinškog iskustva, navedena su u sljedećoj tabeli prema klasama sistema organa i prema učestalosti. Neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti i učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000).

*Prevalencija je značajno viša u populaciji Japanaca u poređenju sa pacijentima koji nijesu japanskog porijekla.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Rizik od anoreksije je veći kod istovremene primjene levetiracetama i topiramata.

U nekoliko slučajeva alopecije, došlo je do oporavka nakon prekida terapije levetiracetamom.

U nekim slučajevima pancitopenije je zabilježena depresija kostne srži.

Slučajevi encefalopatije su se obično javljali na početku terapije (od nekoliko dana do nekoliko mjeseci) i bili su reverzibilni nakon prekida terapije.

Pedijatrijska populacija

Kod pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine, ukupno 190 pacijenata je liječeno levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i otvorenoj produženoj fazi studije. Šezdeset (60) od ovih pacijenata je liječeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. Kod pacijenata uzrasta 4-16 godina, ukupno 645 pacijenata je liječeno levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i otvorenoj produženoj fazi studije. Dvjesta trideset i tri (233) od tih pacijenata je liječeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. Kod obje ove grupe pedijatrijskih pacijenata, podaci su dopunjeni postmarketinškim iskustvom primjene levetiracetama.

Dodatno, 101 odojče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u ispitivanju bezbjednosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet. Nijesu utvrđena nova neželjena dejstva u vezi sa bezbjednošću primjene levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 mjeseci sa epilepsijom.

Profil neželjenih dejstava levetiracetama je uglavnom sličan u svim starosnim grupama i odobrenim indikacijama epilepsije. Rezultati praćenja bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim studijama bili su u skladu sa bezbjednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim promjena u ponašanju i psihijatrijskim neželjenim dejstvima koja su češća kod djece nego kod odraslih. Kod djece i adolescenata uzrasta od 4 do 16 godina, povraćanje (vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često, 2,1%), afektivna labilnost (često, 1,7%), agresija (često, 8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) su prijavljeni češće nego u drugim starosnim grupama ili u ukupnom bezbjednosnom profilu. Kod odojčadi i djece uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine, razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaj koordinacije (često, 3,3%) su prijavljeni češće nego u drugim starosnim grupama ili u ukupnom bezbjednosnom profilu.

Dvostruko-slijepa, placebo kontrolisana studija bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa neinferiornim dizajnom, sprovedena je sa ciljem procjene kognitivnih i neuropsiholoških uticaja levetiracetama kod djece uzrasta 4-16 godina sa parcijalnim napadima. Zaključeno je da se levetiracetam ne razlikuje (nije inferioran) od placeba po uticaju na izmjenu skora Liter-R Attention and Memory, Memory Screen composite score kod ispitanika u studiji. Rezultati ispitivanja ponašanja i emocionalnog funkcionisanja su ukazali da je bilo pogoršanja u grupi pacijenata koja je dobijala levetiracetam sa javljanjem agresivnog ponašanja, mjereno na standardizovan i sistematičan način koristeći validiran instrument (CBCL-Achenbach Child Behavior Checklist). Ipak, pacijenti koji su uzimali levetiracetam u dužem vremenskom periodu u dugotrajnoj otvorenoj studiji praćenja, u prosjeku, nijesu imali pogoršanje u ponašanju i emocionalnom funkcionisanju; posebno nije bilo pogoršanja u agresivnom ponašanju u odnosu na osnovno mjerenje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Kod predoziranja levetiracetamom zabilježeni su somnolencija, agitacija, agresivnost, snižen nivo svijesti, respiratorna depresija i koma.

Terapija

Poslije akutnog predoziranja, potrebno je uraditi lavažu želuca ili indukovati povraćanje. Nema specifičnog antidota za levetiracetam. Terapija predoziranja je simptomatska i može uključiti i hemodijalizu. Efikasnost ekstrakcije dijalizom je 60% za levetiracetam i 74% za primarni metabolit.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici

ATC kod: N03AX14

Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer α-etil-2-okso-1- pirolidin acetamida), hemijski različit od postojećih antiepileptičkih aktivnih supstanci.

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva levetiracetama još uvijek nije potpuno objašnjen. In vitro i in vivo eksperimenti su pokazali da levetiracetam ne mijenja osnovne karakteristike ćelije i normalnu neurotransmisiju.

In vitro ispitivanja pokazuju da levetiracetam utiče na intraneuronske nivoe Ca2+ djelimičnom inhibicijom N-tipa protoka Ca2+ i smanjenjem oslobađanja Ca2+ iz intraneuronskih depoa. Dodatno, on parcijalno reverzibilno utiče na redukciju struja koje regulišu GABA i glicin-posredovane protoke, indukovane cinkom i β-karbolinima. Osim toga, in vitro studije su pokazale da se levetiracetam vezuje za specifično mjesto u tkivu mozga glodara. To mjesto vezivanja je protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, za koji se vjeruje da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različit afinitet vezivanja za protein 2A u sinaptičkoj vezikuli, što je u korelaciji sa jačinom njihove antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod miševa. Ovaj nalaz navodi na zaključak da interakcija između levetiracetama i proteina 2A u sinaptičkoj vezikuli vjerovatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu djelovanja lijeka.

Farmakodinamski efekti

Levetiracetam pruža zaštitu od parcijalnih i primarno generalizovanih napada, bez prokonvulzivnog dejstva, kod velikog broja životinjskih modela. Primarni metabolit je neaktivan. Kod ljudi je njegova aktivnost i kod parcijalnih i generalizovanih epileptičkih stanja (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila da levetiracetam ima farmakološki profil širokog spektra.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi iznad 1 mjeseca starosti sa epilepsijom.

Kod odraslih je efikasnost levetiracetama dokazana u 3 dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije sa 1000 mg, 2000 mg ili 3000 mg/dan, primjenjenih u dvije podijeljene doze, pri čemu je liječenje trajalo do 18 nedjelja. U analizi udruženih podataka, procenat pacijenata koji su postigli smanjenje parcijalnih napada u toku jedne nedjelje od 50% ili više u odnosu na početnu vrijednost, pri stabilnoj dozi lijeka (12/14 nedjelja), iznosio je 27,7% kod pacijenata koji su primali 1000 mg, 31,6% kod pacijenata koji su primali 2000 mg i 41,3% kod pacijenata koji su primali 3000 mg levetiracetama, a 12,6% kod pacijenata na placebu.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji, koja je obuhvatila 198 pacijenata u trajanju od 14 nedjelja. U ovoj studiji su pacijenti primali fiksnu dozu levetiracetama od 60 mg/kg/dan (uz doziranje dva puta dnevno). Ukupno 44,6% pacijenata liječenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je 50% ili veće smanjenje broja parcijalnih napada nedjeljno u odnosu na početnu vrijednost. Uz nastavljeno, dugotrajno liječenje, 11,4% pacijenata nije imalo napade najmanje 6 mjeseci, a 7,2% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine), efikasnost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 116 pacijenata, a liječenje je trajalo 5 dana. U ovoj studiji, pacijentima je propisana dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50 mg/kg, titrirana na osnovu starosti. U studiji su korišćene doze od 20 mg/kg dnevno koje su titrirane do 40 mg/kg kod odojčadi od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci, i doze od 25 mg/kg koje su titrirane do 50 mg/kg kod odojčadi i djece uzrasta od 6 mjeseci do manje od 4 godine. Ukupna dnevna doza je primjenjivana dva puta dnevno. Za primarnu mjeru efikasnosti uzet je procenat osoba sa pozitivnim odgovorom na terapiju (procenat pacijenata kod kojih je prosječna dnevna učestalost napada smanjena za ≥ 50% u odnosu na početnu vrijednost), određena središnjim pregledavanjem 48-časovnog video EEG-a od strane ocjenjivača koji nije znao koji pacijent je dobijao placebo, a koji lijek. Analiza efikasnosti je obuhvatila 109 pacijenata kod kojih je napravljen najmanje 24-časovni video EEG na početku i na kraju perioda evaluacije. Procenat osoba koje su odgovorile na terapiju iznosio je 43,6% pacijenata koji su primali levetiracetam, a 19,6% koji su primali placebo. Rezultati su bili konzistentni u svim starosnim grupama. Uz nastavljeno dugoročno liječenje 8,6% pacijenata nije imalo napade najmanje 6 mjeseci, a 7,8% najmanje godinu dana.

U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima levetiracetamu je bilo izloženo ukupno 35 odojčadi uzrasta manje od 1 godine sa parcijalnim napadima, od čega je samo 13 bilo mlađe od 6 mjeseci.

Monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod pacijenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom epilepsijom

Efikasnost levetiracetama u monoterapiji utvrđivana je u dvostruko slijepoj studiji paralelnih grupa, u kojoj je utvrđivana neinferiornost u odnosu na karbamazepin sa kontrolisanim oslobađanjem (CR), kod 576 pacijenata, uzrasta od 16 godina ili starijih, sa novodijagnostikovanom ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. U studiju su uključivani samo pacijenti sa neizazvanim parcijalnim napadima, ili samo sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su randomizovani da primaju karbamazepin-CR 400-1200 mg/dan, ili levetiracetam 1000-3000 mg/dan, a liječenje je trajalo do 121 nedjelju u zavisnosti od odgovora. Kod 73,0% pacijenata liječenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata liječenih karbamazepinom-CR postignut je period od 6 mjeseci bez napada; izračunata apsolutna razlika između dva oblika liječenja bila je 0,2% (95% CI:-7,8 8,2).Više od polovine ispitanika je bilo bez napada 12 mjeseci (56,6% ispitanika koji su primali levetiracetam i 58,5% ispitanika koji su primali karbamazepin-CR).

U studiji koja odražava kliničku praksu, prateća antiepileptička terapija mogla je biti prekinuta kod ograničenog broja pacijenata koji su pokazali odgovor na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih pacijenata od 69).

Dodatna terapija u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.

Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedjelja, kod pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, koji su bolovali od idiopatske generalizovane epilepsije sa miokloničnim napadima u okviru različitih sindroma. Većina pacijenata je imala juvenilnu miokloničnu epilepsiju. U toj studiji primjenjivana je doza levetiracetama od 3000 mg/dan u 2 podijeljene doze. Ukupno 58,3% pacijenata liječenih levetiracetamom, a 23,3% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je smanjenje broja nedjeljnih miokloničnih napada od najmanje 50%. Uz nastavljeno dugoročno liječenje 28,6% pacijenata nije imalo mioklonične napade najmanje 6 mjeseci, a 21,0% nije imalo mioklonične napade najmanje 1 godinu.

Dodatna terapija u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod odraslih i adolesenata starijih od 12 godina sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom.

Efikasnost levetiracetama je utvrđena u 24-nedjeljnoj dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji koja jeuključivala odrasle pacijente, adolescente i ograničen broj djece, koji su bolovali od idiopatske generalizovane epilepsije sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim napadima (PGTC) kod različitih sindroma (juvenilna mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dječija apsans epilepsija ili epilepsija sa grand mal napadima pri buđenju). U ovoj studiji doza levetiracetama je bila 3000 mg/dan za odrasle i adolescente, ili 60 mg/kg/dan za djecu, primjenjena u 2 podijeljene doze. Kod 72,2% pacijenata liječenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata koji su primali placebo došlo je do smanjenja učestalosti PGTC napada nedjeljno za 50% ili više. Uz nastavljeno dugoročno liječenje, 47,4% pacijenata nije imalo tonično-klonične napade najmanje 6 mjeseci, a 31,5% najmanje 1 godinu.

Levetiracetam je veoma rastvorljiva i permeabilna supstanca. Farmakokinetički profil je linearan uz malu varijabilnost kod pojedinačnih ispitnika i među ispitanicima. Nakon ponovljene primjene ne dolazi do promjene klirensa. Nema dokaza o varijabilnosti kinetike u zavisnosti od pola, rase ili dnevnog ritma, koja bi bila od značaja. Farmakokinetički profil kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom je uporediv. Zbog njegove potpune i linearne resorpcije može se predvidjeti nivo u plazmi nakon oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg tjelesne mase. Zato nije potrebno pratiti nivo levetiracetama u plazmi. Dokazano je da postoji značajna korelacija između koncentracija u pljuvački i u plazmi kod odraslih i kod djece (odnos koncentracija u pljuvački/koncentracija u plazmi varira od 1 do 1,7 kod oralne primjene tableta i poslije 4 sata nakon uzimanja oralnog rastvora).

Odrasli i adolescenti

Resorpcija

Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primjene. Oralna apsolutna bioraspoloživost je skoro 100%. Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se 1,3 sata nakon doziranja. Ravnotežno stanje postiže se nakon dva dana režima doziranja od dva puta dnevno. Maksimalne koncentracije (Cmax) su najčešće 31 mikrogram/ml nakon jednokratne doze od 1000 mg, odnosno 43 mikrograma/ml nakon ponovljene doze od 1000 mg dva puta dnevno. Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne mijenja se u zavisnosti od hrane.

Distribucija

Nema dostupnih podataka o distribuciji levetiracetama u tkivima kod ljudi. Ni levetiracetam ni njegov primarni metabolit se ne vezuju značajno za proteine plazme (<10%). Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg, vrijednosti koja je blizu ukupnog volumena vode u tijelu.

Biotransformacija

Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj mjeri. Glavni metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne grupe. Stvaranje primarnog metabolita, ucb L057, se ne odvija posredovanjem izoformi jetrinih enzima citohroma P450. Hidroliza acetamidne grupe može se mjeriti u velikom broju tkiva, uključujući i krvne ćelije. Metabolit ucb L057 je farmakološki neaktivan. Identifikovana su i dva manje zastupljena metabolita. Jedan je dobijen hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem pirolidonskog prstena (0,9% doze). Druge neutvrđene komponente čine samo 0,6% doze. In vivo nije dokazana konverzija između enantiomera za levetiracetam, kao ni za njegov primarni metabolit.

In vitro je dokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne inhibiraju aktivnost izoformi glavnog jetrinog enzima citohroma P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1 i UGT1A6) i epoksid-hidroksilaze. Pored toga, levetiracetam in vitro ne utiče na glukoronidaciju valproinske kiseline.

Na kulturi humanih hepatocita, levetiracetam nije imao ili je imao vrlo mali uticaj na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao blagu indukciju enzima CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o interakcijama sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom ukazuju da ne treba očekivati značajnu indukciju enzima in vivo. Iz tog razloga, interakcije levetiracetama sa drugim supstancama, i obratno, su malo vjerovatne.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije iz plazme kod odraslih je 7±1 sati i ne varira u zavisnosti od doze, načina primjene ili ponovljene primjene. Srednji ukupni klirens je 0,96 ml/min/kg. Glavni put eliminacije je preko bubrega urinom, i na taj način se izluči oko 95% doze (oko 93% doze se izluči u roku od 48 sati). Putem fecesa se izlučuje samo 0,3% doze. Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog primarnog metabolita putem mokraće iznosi 66%, odnosno 24% doze tokom prvih 48 sati. Renalni klirens levetiracetama je 0,6 ml/min/kg, a ucb L057 4,2 ml/min/kg, što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje glomerularnom filtracijom nakon koje sljedi tubularna reapsorpcija, a da se primarni metabolit pored glomerularne filtracije izlučuje i aktivnom tubularnom sekrecijom. Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa klirensom kreatinina.

Stariji

Kod starijih, poluvrijeme eliminacije je produženo za oko 40% (10 do 11 sati). Ovo je povezano sa smanjenjem bubrežne funkcije kod ove populacije (pogledati dio 4.2).

Oštećena funkcija bubrega

Prividni klirens iz organizma levetiracetama i njegovog primarnog metabolita je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Stoga se kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje podešavanje dnevne doze održavanja levetiracetama u skladu sa klirensom kreatinina (pogledati dio 4.2).

Kod odraslih pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti sa anurijom, poluvrijeme eliminacije je bilo približno 25 sati u periodu između dijaliza, odnosno 3,1 sat u toku dijalize.

Frakcionalno uklanjanje levetiracetama je 51% tokom tipične 4-časovne dijalize.

Oštećena funkcija jetre

Kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nije zapažena značajna modifikacija klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre smanjen za preko 50% zbog istovremenog oštećenja funkcije bubrega (pogledati dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Djeca (4 do 12 godina)

Nakon primjene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod djece sa epilepsijom (6 do 12 godina), poluvrijeme eliminacije levetiracetama je bilo 6,0 sati. Prividni klirens u odnosu na tjelesnu masu je oko 30% veći nego kod odraslih osoba sa epilepsijom.

Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod djece sa epilepsijom (4 do 12 godina), došlo je do brze resorpcije levetiracetama. Maksimalne koncentracije u plazmi primijećene su 0,5 do 1,0 sat nakon doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi i površine ispod krive se linearno i dozno proporcionalno povećavaju. Poluvrijeme eliminacije je približno 5 sati. Prividni klirens iz organizma je 1,1 ml/min/kg.

Odojčad i djeca (1 mjesec do 4 godine)

Nakon primjene pojedinačne doze (20 mg/kg) oralnog rastvora jačine 100 mg/ml kod djece sa epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), došlo je do brze resorpcije levetiracetama, a maksimalne koncentracije u plazmi su zabilježene približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati ukazuju na to da je poluvrijeme eliminacije kraće (5,3h) nego kod odraslih (7,2h), a prividni klirens iz organizma brži (1,5 ml/min/kg) nego kod odraslih (0,96 ml/min/kg).

U farmakokinetičkoj analizi urađenoj kod djece uzrasta od 1 mjeseca do 16 godina, tjelesna masa je bila u značajnoj korelaciji sa prividnim klirensom (klirens se uvećavao sa porastom tjelesne mase) i prividnim volumenom distribucije. Uzrast je imao uticaj na oba ova parametra. Ovaj efekat je primijećen kod mlađe odojčadi, i povlačio se sa uzrastom, da bi postao zanemarljiv oko 4. godine starosti.

U obje populacione farmakokinetičke analize, primijećeno je oko 20% povećanja klirensa levetiracetama kada je primijenjen istovremeno sa antiepilepticima koji indukuju enzime.

Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti, genotoksičnosti i karcinogenosti ne ukazuju na posebnu opasnost za primjenu kod ljudi.

Neželjena dejstva, sa mogućim značajem za kliničku primjenu, koja nijesu primijećena za vrijeme kliničkih studija, ali su uočena kod pacova, i u manjoj mjeri, kod miševa izloženih sličnim dozama kao i ljudi bila su: promjene na jetri što ukazuje na adaptivan odgovor, kao što su povećana masa i hipertrofija centralnog režnja, masna infiltracija i povišena vrijednost enzima jetre u plazmi.

Ispitivanja na pacovima su pokazala da nema uočenih neželjenih dejstava na fertilitet ili reprodukciju muških i ženskih roditelja i potomaka prve generacije u dozama do 1800 mg/kg/dan (x 6 MRHD na osnovu mg/m2).

Dvije studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod pacova primjenom doza od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg dnevno u samo jednoj od dve studije došlo je do pojave blagog smanjenja tjelesne mase fetusa udruženog sa neznatnim povećanjem varijacija manjih skeletnih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona niti povećane incidencije malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, nivo pri kome nijesu primjećene neželjene reakcije) bio je 3600 mg/kg dnevno kod skotnih ženki pacova (x 12 MRHD na osnovu mg/m2) i 1200 mg/kg dnevno kod fetusa.

Četiri studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene na kunićima primjenom doza od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg dnevno. Doza od 1800 mg/kg dnevno izazvala je toksičnost kod majki i smanjenu tjelesnu masu fetusa uz povećanu incidenciju kardiovaskularnih i skeletnih anomalija kod fetusa. NOAEL je iznosio < 200 mg/kg dnevno kod majki i 200 mg/kg dnevno kod fetusa (jednako MRHD na osnovu mg/m2).

Studija peri- i post-natalnog razvoja je sprovedena kod pacova primjenom doza od 70, 350 i 1800 mg/kg dnevno. NOAEL je bio ≥1800 mg/kg dnevno kod F0 ženki, kao i za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva sve do prestanka dojenja (x 6 MRHD na osnovu mg/m2).

Neonatalne i juvenilne studije na pacovima i psima pokazuju da nije došlo do ispoljavanja neželjenih dejstava u odnosu na standarde u razvoju ili sazrijevanju kod primjene doza do 1800 mg/kg dnevno (x 6-17 MRHD na osnovu mg/m2)

Jezgro tablete:

- Krospovidon (tip B) (E1202)

- Povidon K30

- Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani (E551)

- Magnezijum stearat (E470b).

Film omotač:

Levetiracetam HF, 250 mg, film tablete

- Hipromeloza (E464)

- Makrogol / PEG 400 (E1521)

- Titan dioksid (E171)

- Talk (E553b)

- Indigo carmine aluminium lake (E132).

Levetiracetam HF, 500 mg, film tablete

- Hipromeloza (E464)

- Makrogol / PEG 400 (E1521)

- Titan dioksid (E171)

- Talk (E553b)

- Gvožđe oksid, žuti (E172).

Levetiracetam HF, 750 mg, film tablete

- Hipromeloza (E464)

- Makrogol / PEG 400 (E1521)

- Titan dioksid (E171)

- Talk (E553b)

- Sunset yellow aluminium lake (E110)

- Gvožđe oksid, crveni (E172).

Levetiracetam HF, 1000 mg, film tablete

- Hipromeloza (E464)

- Makrogol / PEG 400 (E1521)

- Titan dioksid (E171)

- Talk (E553b).

Nije primjenljivo.

36 mjeseci.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-PE-PVDC/Aluminijum blister. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Levetiracetam HF je antiepileptik (lijek namijenjen za liječenje epileptičnih napada).

Lijek Levetiracetam HF se primjenjuje:

• samostalno u terapiji novootkrivene epilepsije kod odraslih osoba i adolescenata iznad 16 godina starosti, u terapiji određenih oblika epilepsije. Epilepsija je stanje kod kojeg pacijent ima ponovljene napade (konvulzije). Lijek Levetiracetam HF se koristi za vrstu epilepsije kod koje epileptiformno zarište (napad) prvobitno zahvata samo jednu polovinu mozga, ali nakon toga se može proširiti na veća područja obje polovine mozga (parcijalni napadi sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje). Lijek Levetiracetam HF Vam je propisao ljekar kako bi smanjio broj napada.
• kao dodatna terapija uz druge antiepileptičke ljekove:
• u terapiji parcijalnih napada sa generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi iznad mjesec dana starosti.
• u terapiji miokloničnih napada (kratki trzaji mišića ili grupa mišića, nalik šoku) kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.
• u terapiji primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada (veliki napad - grand mal, uključujući gubitak svesti) kod odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti sa idiopatskom generalizovanom epilepsijom (tip epilepsije za koju se smatra da ima genetsku predispoziciju).

Lijek Levetiracetam HF ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na levetiracetam, druge derivate pirolidona ili bilo koju pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav ovog lijeka (navedene u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije/tokom uzimanja lijeka Levetiracetam HF:

• ukoliko imate problema sa bubrezima, pratite uputstva ljekara. Ljekar će odrediti da li bi trebalo da Vam promjeni dozu lijeka.
• ukoliko primjetite bilo kakav zastoj u rastu ili neočekivani razvoj djeteta u pubertetu, molimo Vas, obratite se ljekaru.
• mali broj pacijenata liječenih antiepilepticima kao što je levetiracetam je imao misli o samoubistvu ili samopovređivanju. Ukoliko imate bilo kakve simptome depresije i/ili suicidalne misli (pomišljate na samoubistvo), molimo Vas da se obratite ljekaru.
• ukoliko Vi ili neko u Vašoj porodici u anamnezi ima poremećaj srčanog ritma (registrovan na elektrokardiogramu (EKG)), ili ukoliko imate neko oboljenje i/ili uzimate ljekove koji Vas mogu učiniti podložnima za nastanak poremećaja srčanog ritma ili elektrolitnog disbalansa (poremećaj koncentracije elektrolita u organizmu).

Obavjestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko neko od sljedećih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana:

• neuobičajene misli, osjećaj razdražljivosti ili agresivnije ponašanje nego uobičajeno, ili ako Vi ili Vaša porodica i prijatelji primijetite značajne promjene u Vašem raspoloženju ili ponašanju.
• Pogoršanje epilepsije: Rijetko, Vaši napadi se mogu pogoršati ili se mogu javljati češće, uglavnom tokom prvog mjeseca nakon započinjanja liječenja ili nakon povećanja doze. Ukoliko tokom uzimanja lijeka Levetiracetam HF primjetite bilo koji od ovih novih simptoma, obratite se ljekaru što je prije moguće.

Djeca i adolescenti

Lijek Levetiracetam HF kao monoterapija (primjena jednog lijeka) nije namijenjen za primjenu kod djece i adolescenata mlađih od 16 godina.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, ako ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Nemojte uzimati makrogol (lijek koji se koristi kao laksativ) jedan sat prije i jedan sat nakon uzimanja lijeka Levetiracetam HF, jer može dovesti do gubitka efikasnosti levetiracetama.

Uzimanje lijeka Levetiracetam HF sa hranom ili pićem

Lijek Levetiracetam HF se može uzimati sa hranom ili bez nje (nezavisno od obroka).

Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Levetiracetam se može koristiti tokom trudnoće samo ako je nakon pažljive procjene od strane ljekara utvrđeno da je neophodna terapija ovim lijekom.

Nemojte prestati da uzimate lijek bez prethodne konsultacije sa Vašim ljekarom.

Rizik od nastanka urođenih mana (defekata) ploda se ne može u potpunosti isključiti.

Dojenje se ne preporučuje tokom liječenja lijekom Levetiracetam HF.

Nema kliničkih podataka o uticaju levetiracetama na plodnost.

Uticaj lijeka Levetiracetam HF na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Levetiracetam HF može smanjiti Vašu sposobnost da vozite ili upravljate mašinama ili alatima, jer se prilikom primjene ovog lijeka možete osjećati pospano. To je vjerovatnije na početku terapije ili prilikom povećanja doze. Nemojte voziti niti rukovati mašinama dok se ne utvrdi da ovaj lijek kod Vas ne utiče negativno na sposobnost obavljanja ovih aktivnosti.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Levetiracetam HF

Lijek Levetiracetam HF, 750 mg, film tablete, sadrži azo boju Sunset yellow aluminium lake (E110)

Azo boja Sunset yellow aluminium lake (E110) može izazvati alergijske reakcije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uzmite onoliki broj tableta koliko Vam je Vaš ljekar propisao.

Lijek Levetiracetam HF se mora uzimati dva puta dnevno, jednom ujutru i jednom uveče, u približno isto vrijeme svakog dana.

Dodatna terapija i monoterapija (stariji od 16 godina)

Odrasli (stariji od 18 godina) i adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase 50 kg ili veće:

Uobičajena doza: između 1000 mg i 3000 mg svakog dana.

Kada Vam se lijek Levetiracetam HF prvi put uvodi u terapiju, ljekar će Vam prve 2 nedjelje propisati manju dozu, prije nego što Vam propiše najmanju uobičajenu dozu.

Primjer:Ukoliko je predviđeno da Vaša dnevna doza bude 1000 mg, Vaša smanjena početna doza je jedna tableta od 250 mg ujutru i jedna tableta od 250 mg uveče, do postepenog povećanja doze do 1000 mg nakon dvije nedjelje.

Primjena kod djece i adolescenata

• Adolescenti (uzrasta od 12 do 17 godina) tjelesne mase manje od 50 kg:

Ljekar će na osnovu tjelesne mase i doze odrediti koji farmaceutski oblik levetiracetama bi trebalo koristiti.

• Doziranje kod odojčadi (uzrasta od 1 do 23 mjeseca) i djece (uzrasta od 2 do 11 godina) sa tjelesnom masom manjom od 50 kg:

Ljekar će na osnovu uzrasta, tjelesne mase i doze odrediti koji farmaceutski oblik levetiracetama bi trebalo koristiti.

Oralni rastvor je farmaceutski oblik najprikladniji za odojčad i djecu ispod 6 godina i za djecu i adolescente (od 6-17 godina) koji imaju manje od 50 kg tjelesne mase ili kada se primjenom tableta ne može tačno dozirati lijek.

Način primjene

Lijek Levetiracetam HF namijenjen je za oralnu upotrebu.

Lijek Levetiracetam HF, film tablete bi trebalo popiti sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. sa čašom vode). Lijek Levetiracetam HF se može uzimati sa hranom ili bez nje (nezavisno od obroka). Po uzimanju tablete možete osjetiti gorak ukus levetiracetama.

Dužina liječenja

• Lijek Levetiracetam HF se koristi kao dugoročna terapija. Potrebno je da nastavite sa terapijom lijekom Levetiracetam HF onoliko dugo koliko Vam je propisao ljekar.
• Nemojte prekidati liječenje bez prethodne konsultacije sa ljekarom, jer to može pojačati Vaše napade.

Ako ste uzeli više lijeka Levetiracetam HF nego što je trebalo

Mogući znaci predoziranja lijekom Levetiracetam HF su pospanost, uznemirenost, agresivnost, snižen nivo svijesti, poremećaj disanja (depresija disanja) i koma.

Ukoliko ste uzeli više lijeka Levetiracetam HF nego što bi trebalo, javite se Vašem ljekaru. Ljekar će odlučiti koji je najbolji način liječenja predoziranja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Levetiracetam HF

Ukoliko ste zaboravili da uzmete jednu ili više doza lijeka, javite se Vašem ljekaru.

Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Levetiracetam HF

Ukoliko prekidate terapiju, lijek Levetiracetam HF bi trebalo ukidati postepeno kako bi se izbjeglo pojačanje napada. Ukoliko ljekar odluči da Vam ukine terapiju, uputiće Vas kako da postepeno prekinete terapiju lijekom Levetiracetam HF.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Levetiracetam HF može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Recite odmah Vašem ljekaru ili idite u najbližu bolnicu ukoliko primijetite:

• slabost, osjećaj ošamućenosti ili vrtoglavice ili imate otežano disanje, jer ovo mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije (anafilaktička reakcija).
• otok lica, usana, jezika i grla (angioedem).
• simptome nalik gripu i osip na licu praćen osipom koji se širi po cijelom tijelu sa povišenom tjelesnom temperaturom, povećanjem nivoa enzima jetre, što se vidi putem testova krvi i povećanjem broja jedne vrste bijelih krvnih zrnaca (eozinofilija), uvećanje limfnih čvorova (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms- DRESS).
• smanjenu količinu urina, umor, mučninu, povraćanje, zbunjenost, oticanje nogu, oko skočnih zglobova ili stopala, jer ovo može biti znak naglog smanjenja funkcije bubrega.
• osip koji može biti u formi plikova i izgleda kao male mete (centralno tamnije prebojena makula, okružena blijedim pojasom, sa tamnijim prstenom oko ivica (erythema multiforme)).
• rasprostranjen osip sa pojavom plikova i ljuštenjem kože, posebno oko usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom).
• teži oblik osipa praćen ljuštenjem kože koji zahvata više od 30 % površine tijela (toksična epidermalna nekroliza).
• znake ozbiljnih mentalnih promjena ili ako neko iz Vaše okoline primijeti znake zbunjenosti, pospanosti (somnolencija), gubitka pamćenja (amnezija), zaboravnosti, neobičnog ponašanja, ili druge neurološke znake uključujući i nevoljne ili nekontrolisane pokrete tijela. Ovo mogu biti simptomi oštećenja mozga (encefalopatija).

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su nazofaringitis, somnolencija (pospanost), glavobolja, umor i vrtoglavica. Neka neželjena dejstva kao što su pospanost, umor i vrtoglavica se češće javljaju na početku terapije ili prilikom povećanja doze. Ova dejstva se tokom vremena mogu smanjiti.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nazofaringitis (upala sluzokože nosa i ždrijela)
• somnolencija (pospanost), glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anoreksija (gubitak apetita)
• depresija, odbojnost ili agresivnost, anksioznost (uznemirenost), nesanica (insomnija), nervoza ili razdražljivost
• konvulzije (napadi), poremećaj ravnoteže, vrtoglavica (osjećaj nestabilnosti), letargija (gubitak energije i entuzijazma), tremor (nekontrolisano drhtanje)
• vertigo (vrtoglavica, osjećaj okretanja)
• kašalj
• bolovi u trbuhu, dijareja (proliv), dispepsija (otežano varenje), povraćanje, mučnina
• osip
• astenija (iscrpljenost)/umor.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj krvnih pločica (trombocita), smanjen broj bijelih krvnih ćelija (leukocita)
• gubitak tjelesne mase, povećanje tjelesne mase
• pokušaj samoubistva i pomišljanje na samoubistvo, psihotični poremećaj (mentalni poremećaj koji karakteriše gubitak kontakta sa stvarnošću), neuobičajeno ponašanje, halucinacije (čulne obmane), bes, zbunjenost, napadi panike, emocionalna nestabilnost/promjene raspoloženja, uznemirenost
• amnezija (gubitak pamćenja), poremećaj pamćenja (zaboravnost), poremećaj koordinacije/ataksija (poremećena koordinacija pokreta), parestezija (osjećaj trnjenja i mravinjanja), poremećaj pažnje (gubitak koncentracije)
• diplopija (duple slike), zamagljen vid
• povećanje/poremećaj vrijednosti testova funkcije jetre
• gubitak kose, ekcem, svrab
• slabost mišića, mijalgija (bolovi u mišićima)
• povrede.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcije
• smanjen broj svih ćelija krvi, smanjen broj određene vrste bijelih krvnih ćelija
• teške alergijske reakcije (DRESS sindrom (engl. Drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms-reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima), anafilaktička reakcija (teška alergijska reakcija sa padom pritiska, gušenjem i osipom), angioedem (oticanje u predjelu lica, usana, jezika i grla)
• snižen nivo natrijuma u krvi
• samoubistvo, poremećaj ličnosti (promjene u ponašanju), poremećaj razmišljanja (sporo razmišljanje, nemogućnost koncentracije)
• nekontrolisani grčevi mišića glave, trupa i ekstremiteta, otežano kontrolisanje pokreta, hiperkinezija (hiperaktivnost)
• poremećaj hoda/otežan hod
• delirijum (mentalni poremećaj koji karakterišu izmenjena svest, zbunjenost i poremećaj ponašanja)
• encefalopatija (oštećenje mozga) (za detaljan opis simptoma vidjeti odjeljak ‘’Recite odmah Vašem ljekaru ili idite u najbližu bolnicu ukoliko primijetite:’’)
• pogoršanje napada ili veća učestalost napada
• promjene srčanog ritma (registrovane na elektrokardiogramu (EKG))
• pankreatitis (zapaljenje gušterače)
• otkazivanje funkcije jetre, hepatitis (zapaljenje jetre)
• iznenadno smanjenje funkcije bubrega
• pojava osipa po koži u vidu plikova nalik na male mete (centralni dio taman, okružen svjetlijim dijelom sa tamnim prstenom na ivici)- erythema multiforme, veoma raširen osip sa plikovima i perutanjem kože, posebno u predjelu usta, nosa, očiju i genitalija (Stevens-Johnson-ov sindrom) i još ozbiljniji oblik koji uzrokuje perutanje više od 30% površine kože (toksična epidermalna nekroliza)
• rabdomioliza (razgradnja mišićnog tkiva) i udruženo povećanje nivoa kreatin fosofokinaze u krvi. Učestalost je značajno veća kod Japanaca u poređenju sa pacijentima koji nijesu japanskog porijekla.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Levetiracetam HF

Levetiracetam HF, 250 mg, film tablete

Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži 250 mg levetiracetama.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: krospovidon (tip B) (E1202); povidon K30; silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani (E551); magnezijum stearat (E470b).

Film omotač: hipromeloza (E464); makrogol / PEG 400 (E1521); titan dioksid (E171); talk (E553b); Indigo carmine aluminium lake (E132).

Levetiracetam HF, 500 mg, film tablete

Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži 500 mg levetiracetama.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: krospovidon (tip B) (E1202); povidon K30; silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani (E551); magnezijum stearat (E470b).

Film omotač: hipromeloza (E464); makrogol / PEG 400 (E1521); titan dioksid (E171); talk (E553b); gvožđe oksid, žuti (E172).

Levetiracetam HF, 750 mg, film tablete

Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži 750 mg levetiracetama.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: krospovidon (tip B) (E1202); povidon K30; silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani (E551); magnezijum stearat (E470b).

Film omotač: hipromeloza (E464); makrogol / PEG 400 (E1521); titan dioksid (E171); talk (E553b); Sunset yellow aluminium lake (E110); gvožđe oksid, crveni (E172).

Levetiracetam HF, 1000 mg, film tablete

Aktivna supstanca:

Jedna film tableta sadrži 1000 mg levetiracetama.

Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: krospovidon (tip B) (E1202); povidon K30; silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani (E551); magnezijum stearat (E470b).

Film omotač: hipromeloza (E464); makrogol / PEG 400 (E1521); titan dioksid (E171); talk (E553b).

Kako izgleda lijek Levetiracetam HF i sadržaj pakovanja

Levetiracetam HF, 250 mg, film tablete

Plava, ovalna film tableta sa podionom crtom sa jedne strane, dimenzija 12.9 x 6.1 mm.

Film tableta se može podijeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-PE-PVDC/Aluminijum blister.. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Levetiracetam HF, 500 mg, film tablete

Žuta, ovalna film tableta sa podionom crtom sa jedne strane, dimenzija 16.5 x 7.7 mm.

Film tableta se može podijeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-PE-PVDC/Aluminijum blister.. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Levetiracetam HF, 750 mg, film tablete

Narandžasta, ovalna film tableta sa podionom crtom sa jedne strane, dimenzija 18.8 x 8.9 mm.

Film tableta se može podijeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-PE-PVDC/Aluminijum blister.. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Levetiracetam HF, 1000 mg, film tablete

Bijela, ovalna film tableta sa podionom crtom sa jedne strane, dimenzija 19.2 x 10.2 mm.

Film tableta se može podijeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-PE-PVDC/Aluminijum blister.. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica,

Crna Gora

Proizvođač

Hemofarm AD Vršac,

Beogradski put bb, Vršac,

Republika Srbija

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18, Bad Vilbel, 61118,

Nemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Levetiracetam HF, film tableta, 250 mg, blister, 60 film tableta: 2030/23/3394 - 420 od 12.09.2023. godine

Levetiracetam HF, film tableta, 500 mg, blister, 60 film tableta: 2030/23/3395 - 421 od 12.09.2023. godine

Levetiracetam HF, film tableta, 750 mg, blister, 60 film tableta: 2030/23/3396 - 422 od 12.09.2023. godine

Levetiracetam HF, film tableta, 1000 mg, blister, 60 film tableta: 2030/23/3397 - 423 od 12.09.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine