KEYTRUDA® 50mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek KEYTRUDA kao monoterapija je indikovan za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih.

Lijek KEYTRUDA je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog nesitnoćelijskog raka pluća (engl. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 i koji su prethodno primili najmanje jedan hemioterapijski protokol. Pacijenti pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK treba takođe da prime i odobrenu terapiju za te mutacije prije nego što prime lijek KEYTRUDA.

Liječenje moraju da započnu i nadziru ljekari specijalisti sa iskustvom u liječenju kancera.

Testiranje na PD-L1 za pacijente sa nesitnoćelijskim rakom pluća

Izbor pacijenata sa nesitnoćelijskim rakom pluća za liječenje trebalo bi da se zasniva na tumorskoj ekspresiji PD-L1 potvrđenoj validiranim testom (vidjeti odjeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena doza lijeka KEYTRUDA je 2 mg/kg, primijenjeno kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje. Pacijente treba liječiti lijekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Primijećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih lezija unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega je uslijedilo smanjenje tumora). Preporučuje se nastavak liječenja kod klinički stabilnih pacijenata koji pokazuju početne znakove progresije bolesti, dok se progresija bolesti ne potvrdi.

Odlaganje primjene doze ili prekid liječenja (vidjeti i odjeljak 4.4)

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje liječenja lijekom KEYTRUDA

Liječenje lijekom KEYTRUDA se mora trajno prekinuti:

• u slučaju toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu supstitucionim hormonima,
• ako doza kortikosteroida ne može da se smanji na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan unutar 12 nedjelja,
• ako se toksičnost povezana sa liječenjem ne poboljša do 0. ili 1. stepena unutar 12 nedjelja nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA,
• ako se drugi put ponovi događaj ≥ 3. stepena težine.

Pacijentima liječenim lijekom KEYTRUDA mora da se da Kartica sa upozorenjima za pacijenta i moraju da se obavijeste o rizicima primjene lijeka KEYTRUDA (takođe vidjeti Uputstvo za pacijenta).

Posebne populacije

Starije osobe

Sveukupno nijesu prijavljene razlike u bezbjednosti ili efikasnosti između starijih pacijenata (≥65 godina) i mlađih pacijenata (<65 godina). Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lijek KEYTRUDA nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Lijek KEYTRUDA nije ispitivan kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).

Očni melanom

Podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka KEYTRUDA kod pacijenata sa očnim melanomom su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka KEYTRUDA kod djece mlađe od 18 godina još nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

KEYTRUDA mora da se primjenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta. KEYTRUDA ne smije da se primjenjuje intravenski brzom ili bolusnom injekcijom.

Za uputstva za rekonstituciju i razblaženje lijeka prije upotrebe vidjeti odjeljak 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Procjena PD-L1 statusa

Prilikom procjenjivanja PD-L1 statusa tumora važno je odabrati dobro validiranu i robusnu metodologiju kako bi se umanjila mogućnost lažno negativnih ili lažno pozitivnih nalaza.

Imunološki uzrokovane neželjene reakcije

Većina imunološki uzrokovanih neželjenih reakcija koje se javljaju za vrijeme liječenja pembrolizumabom je bila reverzibilna, pa se zbrinjavala privremenim prekidom liječenja pembrolizumabom, primjenom kortikosteroida i/ili suportivnom terapijom. Imunološki uzrokovane neželjene reakcije javile su se takođe nakon posljednje doze pembrolizumaba.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane neželjene reakcije, potrebno je obezbijediti odgovaraj́uću procjenu radi potvrde etiologije ili isključivanja drugih uzroka. Zavisno od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primjenu pembrolizumaba i primijeniti kortikosteroide. Nakon poboljšanja do ≤ 1. stepena, treba postepeno snižavati dozu kortikosteroida i nastaviti sa snižavanjem doze tokom najmanje 1 mjeseca. Na osnovu ograničenih podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata kod kojih imunološki uzrokovane neželjene reakcije nijesu mogle da se kontrolišu upotrebom kortikosteroida, može se razmotriti primjena drugih sistemskih imunosupresiva.

Pembrolizumab može ponovno da se uvede u terapiju unutar 12 nedjelja nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane na ≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan.

Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana neželjena reakcija 3. stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu supstitucionim hormonima (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je pneumonitis (vidjeti odjeljak 4.8), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Sumnja na pneumonitis se mora potvrditi radiografskim snimanjem i moraju se isključiti drugi uzroci. U slučaju događaja ≥2. stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava), odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju pneumonitisa 2. stepena, a trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa 3. stepena, 4. stepena ili rekurentnog pneumonitisa 2. stepena (vidjeti odjeljak 4.2).

Imunološki uzrokovan kolitis

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je kolitis (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa, a druge uzroke isključiti. U slučaju događaja ≥2. stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava), odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju kolitisa 2. ili 3. stepena i trajno prekinuti u slučaju kolitisa 4. stepena (vidjeti odjeljak 4.2). Treba razmotriti potencijalni rizik od gastrointestinalne perforacije.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je hepatitis (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog mogućih promjena u funkciji jetre (na početku liječenja, periodično tokom liječenja i prema potrebi na osnovu kliničke procjene) i pojave simptoma hepatitisa i isključiti druge uzroke. Potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 0,5-1 mg/kg/dan [za događaje 2. stepena] i 1-2 mg/kg/dan [za događaje ≥3. stepena] prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od ozbiljnosti povećanja vrijednosti enzima jetre, odložiti ili prekinuti primjenu pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.2).

Imunološki uzrokovan nefritis

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je nefritis (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog promjena u funkciji bubrega i isključiti druge uzroke disfunkcije bubrega. U slučaju događaja ≥2. stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od ozbiljnosti povećanja vrijednosti kreatinina, treba odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju nefritisa 2. stepena, i trajno prekinuti u slučaju nefritisa 3. ili 4. stepena (vidjeti odjeljak 4.2).

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Tokom liječenja pembrolizumabom zapažene su teške endokrinopatije, uključujući hipofizitis, dijabetes melitus tipa 1, dijabetesnu ketoacidozu, hipotireoidizam i hipertireoidizam.

U slučaju imunološki uzrokovanih endokrinopatija, možda će biti potrebna dugotrajna hormonska supstituciona terapija.

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je hipofizitis (vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave znakova i simptoma hipofizitisa (uključujući hipopituitarizam i sekundarnu insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda) i isključiti druge uzroke. Potrebno je primijeniti kortikosteroide za liječenje sekundarne insuficijencije nadbubrežnih žlijezda, kao i supstituciju drugih hormona, ako je klinički indikovano, i odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju simptomatskog hipofizitisa dok se ne uspostavi kontrola supstitucijom hormona. Može se razmotriti nastavak primjene pembrolizumaba, nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljak 4.2). Potrebno je nadzirati funkciju hipofize i vrijednosti hormona kako bi se osigurala odgovarajuća supstitucija hormona.

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je dijabetes melitus tipa 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu (vidjeti odjeljak 4.8). Pacijente je potrebno nadzirati zbog moguće pojave hiperglikemije ili drugih znakova i simptoma dijabetesa. Potrebno je primijeniti insulin za dijabetes tipa 1 i odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju hiperglikemije 3. stepena do uspostavljanja metaboličke kontrole (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljeni su poremećaji štitne žlijezde, uključujući hipotireoidizam, hipertireoidizam i tireoiditis, koji mogu nastupiti u bilo kom trenutku tokom liječenja; stoga je potrebno nadzirati pacijente zbog mogućih promjena u funkciji štitne žlijezde (na početku liječenja, periodično tokom liječenja i prema potrebi na osnovu kliničke procjene) i pojave kliničkih znakova i simptoma poremećaja štitne žlijezde. Hipotireoidizam može da se zbrine supstitucionom terapijom bez prekida liječenja i bez kortikosteroida. Hipertireoidizam može da se zbrine simptomatski. Potrebno je odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju hipertireoidizma ≥ 3. stepena do poboljšanja do ≤1. stepena. Kod pacijenata sa hipertireoidizmom 3. ili 4. stepena koji se poboljšao do 2. ili nižeg stepena, može da se razmotri nastavak liječenja pembrolizumabom nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). Treba nadzirati funkciju štitne žlijezde i vrijednosti hormona kako bi se osigurala odgovarajuća supstitucija hormona.

Ostale imunološki uzrokovane neželjene reakcije

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljene su i sljedeće klinički značajne imunološki uzrokovane neželjene reakcije: uveitis, artritis, miozitis, pankreatitis, teške kožne reakcije, Guillain Barré-ov sindrom, mijastenični sindrom, hemolitička anemija i parcijalni napadi koji se javljaju kod pacijenata sa upalom kojoj je žarište u moždanom parenhimu (vidjeti odjeljak 4.8).

Zavisno od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primjenu pembrolizumaba i primijeniti kortikosteroide.

Pembrolizumab se može da ponovno uvesti u terapiju unutar 12 nedjelja nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane ≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤10 mg prednizona ili ekvivalentne doze na dan.

Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana neželjena reakcija 3. stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije toksičnosti 4. stepena (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).

Reakcije na infuziju

Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju teških reakcija na infuziju, potrebno je prekinuti infuziju i trajno prekinuti liječenje pembrolizumabom (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenti sa blagom ili umjerenom reakcijom na infuziju mogu da nastave da primaju pembrolizumab pod strogim nadzorom; može se razmotriti premedikacija antipiretikom i antihistaminikom.

Pacijenti koji nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja

Pacijenti sa sljedećim stanjima nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja: aktivnim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS); infekcijom HIV, hepatitisom B ili hepatitisom C; aktivnom sistemskom autoimunom bolešću; intersticijalnom bolešću pluća; prethodnim pneumonitisom koji je zahtijevao sistemsku terapiju kortikosteroidima; teškom preosjetljivošću na drugo monoklonsko antitijelo u istoriji bolesti; pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju i oni koji su u anamnezi imali teške imunološki uzrokovane neželjene reakcije tokom liječenja ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost 4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtijevala liječenje kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne doze) duže od 12 nedjelja. Pacijenti sa aktivnim infekcijama nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja, pa su morali da izliječe infekciju prije primanja pembrolizumaba. Pacijenti sa aktivnim infekcijama koje su nastupile tokom liječenja pembrolizumabom primili su odgovarajuću terapiju. Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima bubrega (kreatinin > 1,5 x GGN) ili jetre (bilirubin > 1,5 x GGN, ALT, AST > 2,5 x GGN u odsustvu metastaza na jetri) na početku ispitivanja nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja, stoga su podaci ograničeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Nakon što se pažljivo razmotri mogući povećani rizik, pembrolizumab može da se primjenjuje uz odgovarajuć́u medicinsku njegu kod tih pacijenata.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta

Svi ljekari koji propisuju lijek KEYTRUDA moraju da budu upoznati sa informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje. Ljekar koji propisuje lijek mora da razgovara sa pacijentom o rizicima liječenja lijekom KEYTRUDA. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lijek da dobije i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nijesu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između pembrolizumaba i drugih ljekova. Budući da se pembrolizumab uklanja iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije sa drugim ljekovima.

Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije uvođenja pembrolizumaba u terapiju, jer ti ljekovi mogu da utiču na farmakodinamsku aktivnost i efikasnost pembrolizumaba.

Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu da se koriste za liječenje imunološki uzrokovanih neželjenih reakcija, nakon uvođenja pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja pembrolizumabom i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze pembrolizumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni pembrolizumaba kod trudnica. Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja pembrolizumaba na reprodukciju kod životinja; međutim, na modelima skotnosti miševa i pacova pokazalo se da blokada PDL1 signalizacije remeti toleranciju na plod i rezultira povećanom stopom gubitka ploda (vidjeti odjeljak 5.3). Ovi rezultati upućuju na mogući rizik da bi zbog mehanizma djelovanja pembrolizumaba njegova primjena u trudnoći mogla da naškodi plodu, uključujući povećane stope pobačaja ili mrtvorođenčadi. Poznato je da humani imunoglobulini G4 (IgG4) prolaze kroz placentalnu barijeru, stoga, budući da je pembrolizumab IgG4, može da dođe do njegovog prenosa sa majke na plod u razvoju. Pembrolizumab ne smije da se koristi u trudnoći, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje pembrolizumabom.

Dojenje

Nije poznato da li se pembrolizumab izlučuje u majčino mlijeko. Kako je poznato da antitijela mogu da se izlučuju u majčino mlijeko, ne može da se isključi rizik za novorođenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje pembrolizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja pembrolizumabom za ženu.

Plodnost

Nijesu dostupni klinički podaci o mogućim efektima pembrolizumaba na plodnost. U jednomjesečnim i šestomjesečnim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza nijesu zabilježeni primjetni efekti na reproduktivne organe mužjaka i ženki majmuna (vidjeti odjeljak 5.3).

Pembrolizumab može imati mali uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Prijavljen je umor nakon primjene pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Pembrolizumab se najčešće povezuje sa imunološki uzrokovanim neželjenim reakcijama. Većina njih, uključujući teške reakcije, se povukla nakon uvođenja odgovarajućeg liječenja ili obustavljanja primjene pembrolizumaba (vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“ niže).

Bezbjednost pembrolizumaba procijenjena je kod 2799 pacijenata sa uznapredovalim melanomom ili nesitnoćelijskim rakom pluća koji su u kliničkim ispitivanjima primali lijek u jednoj od tri doze (2 mg/kg svake 3 nedjelje ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje). U toj populaciji pacijenata najčešće neželjene reakcije (>10%) kod primjene pembrolizumaba su bile umor (24%), osip (19%), pruritus (18%), proliv (12%), mučnina (11%) i artralgija (10%) Većina prijavljenih neželjenih reakcija bila je 1. ili 2. stepena težine. Najozbiljnije neželjene reakcije bile su imunološki uzrokovane neželjene reakcije i teške reakcije na infuziju (vidjeti odjeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene kod 2799 pacijenata liječenih pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima navedene su u Tabeli 2. Te neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i veoma rijetka (< 1/10 000).

Unutar svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su liječeni pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima

*Sljedeći izrazi predstavljaju grupu povezanih događaja koji opisuju medicinsko stanje, a ne pojedinačni događaj.

• reakcije na infuziju (preosjetljivost na lijek, anafilaktička reakcija, preosjetljivost i sindrom otpuštanja citokina)
• hipotireoidizam (miksedem)
• hipofizitis (hipopituitarizam)
• dijabetes melitus tipa 1 (dijabetična ketoacidoza)
• uveitis (iritis i iridociklitis)
• pneumonitis (intersticijska bolest pluća)
• kolitis (mikroskopski kolitis i enterokolitis)
• bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena)
• pankreatitis (autoimuni pankreatitis i akutni pankreatitis)
• hepatitis (autoimuni hepatitis i oštećenja jetre uzrokovana primjenom lijeka)
• osip (eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pruritički osip, vezikularni osip i genitalni osip)
• pruritus (urtikarija, papularna urtikarija, generalizovni pruritus i genitalni pruritus)
• teške kožne reakcije (eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, eksfolijativni osip, pemfigoid, Stevens-Johnson-ov sindrom i sljedeća neželjena dejstva ≥3. stepena: pruritus, osip, generalizovani osip i makulo papularni osip)
• vitiligo (depigmentacija kože, hipopigmentacija kože i hipopigmentacija očnog kapka)
• lihenoidna keratoza (lichen planus i lichen sclerosus)
• miozitis (mialgija, miopatija, reumatska polimialgija i rabdomioliza)
• bol u mišićima i kostima (mišićno-koštana nelagodnost, bol u leđima, mišićno-koštana ukočenost, bol u mišićima i kostima u predjelu grudnog koša i tortikolis)
• artritis (oticanje zglobova, poliartritis i zglobna efuzija)
• tenosinovitis (tendonitis, sinovitis i bol u tetivama)
• nefritis (autoimuni nefritis, tubulointersticijski nefritis i insuficijencija bubrega ili akutna insuficijencija bubrega uz dokaze nefritisa)
• edem (periferni edem, generalizovani edem, preopterećenje tečnošću, retencija tečnosti, edem očnog kapka, edem usana, edem lica, lokalizovani edem i periorbitalni edem)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci o sljedećim imunološki uzrokovanim neželjenim reakcijama zasnovani su na kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primili pembrolizumab u jednoj od tri doze (2 mg/kg svake 3 nedjelje ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje) (vidjeti odjeljak 5.1). Smjernice za zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija su opisane u odjeljku 4.4 .

Imunološki uzrokovane neželjene reakcije (vidjeti odjeljak 4.4)

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Pneumonitis se javio kod 94 (3,4%) pacijenta liječena pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 36 (1,3%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 25 (0,9%) pacijenata, slučajeve 4. stepena kod 7 (0,3%) pacijenata i slučajeve 5. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa pneumonitisa iznosila je 3,3 mjeseca (raspon: 2 dana do 19,3 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 1,5 mjeseci (raspon: 1 dan do 17,2+ mjeseci). Pneumonitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom kod 36 (1,3%) pacijenata. Pneumonitis se povukao kod 55 pacijenata.

Imunološki uzrokovan kolitis

Kolitis se javio kod 48 (1,7%) pacijenata liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 10 (0,4%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 31 (1,1%) pacijenta i slučajeve 4. stepena kod 2 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa kolitisa iznosila je 3,5 mjeseci (raspon: 10 dana do 16,2 mjeseca). Medijana trajanja iznosila je 1,3 mjeseca (raspon: 1 dan do 8,7+ mjeseci). Kolitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom kod 15 (0,5%) pacijenata. Kolitis se povukao kod 41 pacijenta.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Hepatitis se javio kod 19 (0,7%) pacijenata liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta, slučajeve 3. stepena kod 12 (0,4%) pacijenata i slučajeve 4. stepena kod 2 (< 0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa hepatitisa iznosila je 1,3 mjeseca (raspon: 8 dana do 21,4 mjeseca). Medijana trajanja iznosila je 1,8 mjeseci (raspon: 8 dana do 20,9+ mjeseci). Hepatitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom kod 6 (0,2%) pacijenata. Hepatitis se povukao kod 15 pacijenata.

Imunološki uzrokovan nefritis

Nefritis se javio kod 9 (0,3%) pacijenata liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 3 (0,1%) pacijenta, slučajeve 3. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta i slučaj 4. stepena kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa nefritisa iznosila je 5,1 mjeseci (raspon: 12 dana do 12,8 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 3,3 mjeseca (raspon: 12 dana do 8,9+ mjeseci). Nefritis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom kod 3 (0,1%) pacijenta. Nefritis se povukao kod 5 pacijenata.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Hipofizitis se javio kod 17 (0,6%) pacijenata liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 6 (0,2%) pacijenata, slučajeve 3. stepena kod 8 (0,3%) pacijenata i slučaj 4. stepena kod 1 (<0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa hipofizitisa iznosila je 3,7 mjeseci (raspon: 1 dan do 11,9 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 4,7 mjeseci (raspon: 8+ dana do 12,7+ mjeseci). Hipofizitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom kod 4 (0,1%) pacijenta. Hipofizitis se povukao kod 7 pacijenata, od kojih kod 2 sa posljedicama.

Hipertireoidizam se javio kod 96 (3,4%) pacijenata liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 22 (0,8%) pacijenta i slučajeve 3. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa hipertireoidizma iznosila je 1,4 mjeseca (raspon: 1 dan do 21,9 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 2,1 mjesec (raspon: 3 dana do 15,0+ mjeseci). Hipertireoidizam je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom kod 2 (<0,1%) pacijenta. Hipertireoidizam se povukao kod 71 (74%) pacijenta.

Hipotireoidizam se javio kod 237 (8,5%) pacijenata liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 174 (6,2%) pacijenta i slučajeve 3. stepena kod 3 (0,1%) pacijenta. Medijana vremena do nastupa hipotireoidizma iznosila je 3,5 mjeseci (raspon: 1 dan do 18,9 mjeseci). Medijana trajanja nije dostignuta (raspon: 2 dana do 27,7+ mjeseci). Hipotireoidizam je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom kod jednog (<0,1%) pacijenta. Hipotireoidizam se povukao kod 48 (20%) pacijenata.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata liječenih pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedelje, 19 (1,7%) od 1087 pacijenata koji su mogli da budu testirani imalo je pozitivna antitijela na pembrolizumab koja su se razvila tokom liječenja. Nije bilo dokaza promjena farmakokinetičkog ili bezbjednosnog profila kod razvoja antitijela na pemrolizumab.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nema podataka o predoziranju pembrolizumabom.

U slučaju predoziranja, pacijente je potrebno pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i trebalo bi uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, monoklonska antitijela

ATC kod: L01XC18

Mehanizam djelovanja

KEYTRUDA je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se vezuje na receptor programirane ćelijske smrti-1 (PD1) i blokira njegovu interakciju sa ligandima PDL1 i PDL2. PD1 receptor je negativni regulator aktivnosti T-ćelija za koji je pokazano da je uključen u kontrolu imunološkog odgovora T-ćelija. KEYTRUDA pojačava odgovore T-ćelija, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezivanja PD1 za PDL1 i PDL2 koji su eksprimirani na antigen prezentujućim ćelijama, a mogu da ih eksprimiraju tumorske ili druge ćelije u tumorskom mikrookruženju.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Melanom

KEYNOTE-006: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji prethodno nijesu liječeni ipilimumabom

Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE006, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju faze III u liječenju uznapredovalog melanoma kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ipilimumabom.

Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 10 mg/kg svake 2 (n=279) ili 3 nedjelje (n=277), ili za liječenje ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje (n=278). Pacijenti oboljeli od melanoma sa mutacijom BRAF V600E nijesu prethodno morali da primaju terapiju BRAF inhibitorom.

Pacijenti su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora sprovedena je nakon 12 nedjelja, zatim svakih 6 nedjelja do 48. nedjelje, a nakon toga svakih 12 nedjelja.

Od 834 pacijenta, njih 60% bili su muškarci, 44% imalo je ≥65 godina (medijana starosnog doba iznosila je 62 godine [raspon: 1889]), a 98% pacijenata bili su bijelci. 65% pacijenata imalo je melanom stadijuma M1c, 9% imalo je metastaze u mozgu u istoriji bolesti, 66% prethodno nije primalo terapiju, dok je 34% pacijenata prethodno primalo jednu terapiju. 31% je imalo funkcionalni ECOG status 1, 69% je imalo funkcionalni ECOG status 0, i 32% je imalo povišeni LDH. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 302 (36%) pacijenta. Među pacijentima oboljelim od tumora sa mutacijom u BRAF genu, njih 139 (46%) prethodno je liječeno BRAF inhibitorom.

Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS; prema integrisanoj radiološkoj i onkološkoj procjeni [engl. Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO] baziranoj na Kriterijumima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST], verzije 1.1) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) i trajanje odgovora. U Tabeli 3 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za efikasnost kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ipilimumabom, dok Slike 1 i 2 prikazuju Kaplan Meier-ove krive za OS i PFS.

Tabela 3: Odgovor pacijenata sa uznapredovalim melanomom, koji prethodno nijesu bili liječeni ipilimumabom, na pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE006*

*Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

†Na osnovu stratifikovanog log rank testa

‡Na osnovu pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelimičnim odgovorom

ND = nije dostupno

Slika 1: KaplanMeier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema liječenim grupama u ispitivanju KEYNOTE006 (populacija koja je namjeravana da bude lijčena)

14287563500024681012141618Vrijeme u mjesecima0102030405060708090100Ukupno preživljavanjeOS (%) Liječena grupa Stopa OS u HR 12. mjesecu (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 10 mg/kg 74%  0,63 0,00052svake 2 nedjelje (0,47; 0,83)Pembrolizumab 10 mg/kg 68%  0,69 0,00358svake 3 nedjelje (0,52; 0,90)ipilimumab 58%  278242212188169157117511702792662482332192121776719027726625123821520215871180Broj pod rizikomPembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedjelje:Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje:ipilimumab:00024681012141618Vrijeme u mjesecima0102030405060708090100Ukupno preživljavanjeOS (%) Liječena grupa Stopa OS u HR 12. mjesecu (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 10 mg/kg 74%  0,63 0,00052svake 2 nedjelje (0,47; 0,83)Pembrolizumab 10 mg/kg 68%  0,69 0,00358svake 3 nedjelje (0,52; 0,90)ipilimumab 58%  278242212188169157117511702792662482332192121776719027726625123821520215871180Broj pod rizikomPembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedjelje:Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje:ipilimumab:

Slika 2: KaplanMeier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema liječenim grupama u ispitivanju KEYNOTE006 (populacija koja je namjeravana da bude liječena)

8890010795002468101214Vrijeme u mjesecima0102030405060708090100110120Preživljavanje bez progresije bolesti (%) Liječena grupa Stopa PFS u Stopa PFS u HR 6. mjesecu 9. mjesecu (95% CI) p-vrijed.Pembrolizumab 10 mg/kg 47%  40%  0,58 <0,00001svake 2 nedjelje (0,46; 0,72)Pembrolizumab 10 mg/kg 46%  42%  0,58 <0,00001svake 3 nedjelje (0,47; 0,72)ipilimumab 27%  16%27818688421820027923114798497202772351339553711Broj pod rizikomPembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedjelje:Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje:ipilimumab:0002468101214Vrijeme u mjesecima0102030405060708090100110120Preživljavanje bez progresije bolesti (%) Liječena grupa Stopa PFS u Stopa PFS u HR 6. mjesecu 9. mjesecu (95% CI) p-vrijed.Pembrolizumab 10 mg/kg 47%  40%  0,58 <0,00001svake 2 nedjelje (0,46; 0,72)Pembrolizumab 10 mg/kg 46%  42%  0,58 <0,00001svake 3 nedjelje (0,47; 0,72)ipilimumab 27%  16%27818688421820027923114798497202772351339553711Broj pod rizikomPembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedjelje:Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje:ipilimumab:

KEYNOTE002: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji su prethodno liječeni ipilimumabom

Efikasnost i bezbjednost pembrolizumaba su ispitivani u multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju KEYNOTE002 u liječenju uznapredovalog melanoma kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni ipilimumabom i ako su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600, sa BRAF ili MEK inhibitorom. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 (n=180) ili 10 mg/kg (n=181) svake 3 nedjelje, ili hemioterapije (n=179; uključujući dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaksel ili karboplatin+paklitaksel). U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa autoimunom bolešću ni oni koji su primali imunosupresivnu terapiju; dodatni kriterijumi za isključivanje bile su prethodne teške ili po život opasne imunološki uzrokovane neželjene reakcije tokom liječenja ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost 4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtijevala liječenje kortikosteroidima (>10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne doze) duže od 12 nedjelja; neželjene reakcije ≥ 2. stepena koje su nastupile tokom prethodnog liječenja ipilimumabom i koje su bile u toku; prethodna teška preosjetljivost na druga monoklonska antitijela; pneumonitis ili intersticijska bolest pluća u istoriji bolesti; infekcija HIV, hepatitisom B ili hepatitisom C i funkcionalni ECOG status ≥ 2.

Pacijenti su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora sprovedena je nakon 12 nedjelja, zatim svakih 6 nedjelja do 48. nedjelje, a nakon toga svakih 12 nedjelja. Pacijenti liječeni hemioterapijom kod kojih je došlo do nezavisne potvrde progresije bolesti nakon prve planirane procjene bolesti, mogli su da pređu u drugu grupu i primaju pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje, prema principu dvostruko slijepog ispitivanja.

Od 540 pacijenata, njih 61% bili su muškarci, 43% imali su ≥65 godina (medijana starosnog doba iznosila je 62 godine [raspon: 15-89]), a 98% pacijenata bili su bijelci. 82% pacijenata imalo je stadijum M1c, 73% pacijenata je prethodno primalo najmanje dvije, a njih 32% tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. 45% pacijenata imalo je funkcionalni ECOG status od 1, 40% imalo je povišene vrijednosti LDH, a njih 23% imalo je tumor sa mutiranim BRAF genom.

Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS, prema IRO na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST i OS. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su ORR i trajanje odgovora. U Tabeli 4 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za efikasnost kod pacijenata prethodno liječenih ipilimumabom, dok je KaplanMeier-ova kriva za PFS prikazana na Slici 3. Obije grupe koje su primale pembrolizumab su bile superiorne u odnosu na hemioterapiju za PFS i nije bilo razlika između doza pembrolizumaba. Podaci za OS nijesu bili dovoljno obrađeni u trenutku analize PFS. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i hemioterapije u preliminarnoj analizi OS, koja nije bila prilagođena za moguće efekte koji bi mogli da ometaju prelaz pacijenata u drugu grupu. Od pacijenata koji su randomizovani za primanje hemioterapije, njih 48% je prešlo u drugu grupu i nakon toga primalo terapiju pembrolizumabom.

Tabela 4: Odgovor pacijenata sa melanomom koji ne može hirurški da se odstrani ili metastatskim melanomom na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE002

*Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

†Na osnovu stratifikovanog logrank testa

Slika 3: KaplanMeier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti prema liječenim grupama u ispitivanju KEYNOTE002 (populacija koja je namjeravana da bude liječena)

8255020891502468101214Vrijeme u mjesecima0102030405060708090100Preživljavanje bez progresije bolesti (%) Liječena grupa Stopa PFS u Stopa PFS u HR 6. mjesecu 9. mjesecu (95% CI) p-vrijed.Pembrolizumab 10 mg/kg 38%  29%  0,50 <0,0001svake 3 nedjelje (0,39; 0,64)Pembrolizumab 2 mg/kg 34%  24%  0,57 <0,0001svake 3 nedjelje (0,45; 0,73)Hemioterapija 16%  8%179128432215421180153745326942181158825539 1551Broj pod rizikomHemioterapijaPembrolizumab 10 mg/kg:Pembrolizumab 2 mg/kg:0002468101214Vrijeme u mjesecima0102030405060708090100Preživljavanje bez progresije bolesti (%) Liječena grupa Stopa PFS u Stopa PFS u HR 6. mjesecu 9. mjesecu (95% CI) p-vrijed.Pembrolizumab 10 mg/kg 38%  29%  0,50 <0,0001svake 3 nedjelje (0,39; 0,64)Pembrolizumab 2 mg/kg 34%  24%  0,57 <0,0001svake 3 nedjelje (0,45; 0,73)Hemioterapija 16%  8%179128432215421180153745326942181158825539 1551Broj pod rizikomHemioterapijaPembrolizumab 10 mg/kg:Pembrolizumab 2 mg/kg:

KEYNOTE001: Otvoreno ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji prethodno nijesu liječeni i koji su liječeni ipilimumabom

Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba kod pacijenata sa uznapredovalim melanomom su ispitivane u nekontrolisanom, otvorenom ispitivanju KEYNOTE001. Efikasnost se procjenjivala kod 276 pacijenata iz dvije definisane kohorte, od kojih je jedna uključivala pacijente prethodno liječene ipilimumabom (i sa BRAF ili MEK inhibitorom, ako su imali melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600), a druga pacijente koji prethodno nijesu bili liječeni ipilimumabom. Pacijentima je nasumično dodijeljena terapija pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje. Pacijenti su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave liječenje do potvrde progresije bolesti. Kriterijumi za isključivanje bili su slični onima u ispitivanju KEYNOTE002.

Od 89 pacijenata prethodno liječenih ipilimumabom koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg, njih 53% bili su muškarci, 33% imalo je ≥65 godina, a medijana starosnog doba iznosila je 59 godina (raspon: 18 - 88). Svi osim dvoje pacijenata bili su bijelci. 84% pacijenata imalo je stadijum M1c, dok je 8% pacijenata imalo moždane metastaze u anamnezi. 70% pacijenata prethodno je primalo najmanje dvije, a njih 35% tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 13% pacijenata uključenih u ispitivanje. Svi pacijenti oboljeli od tumora sa mutacijom u BRAF genu prethodno su bili liječeni BRAF inhibitorom.

Od 51 pacijenta koji prethodno nisu bili liječeni ipilimumabom i koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg, njih 63% bili su muškarci, 35% imalo je ≥65 godina, a medijana starosnog doba iznosila je 60 godina (raspon: 3580). Svi osim jednog pacijenta bili su bijelci. 63% pacijenata imalo je melanom stadijuma M1c, dok je 2% pacijenata imalo metastaze u mozgu u anamnezi. 45% pacijenata prethodno nije primalo terapiju za uznapredovali melanom. Mutacije u BRAF genu prijavljene su kod 20 (39%) pacijenata. Među pacijentima oboljelim od tumora sa mutacijom u BRAF genu, njih 10 (50%) prethodno je liječeno BRAF inhibitorom.

Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je ORR prema nezavisnoj ocjeni zasnovanoj na verziji 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su stopa kontrole bolesti (uključujući potpun odgovor, djelimičan odgovor i stabilnu bolest), trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovor tumora procjenjivao se u 12nedjeljnim intervalima. U Tabeli 5 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za efikasnost kod pacijenata prethodno liječenih ipilimumabom i onih koji prethodno nijesu primali ipilimumab, a koji su primali pembrolizumab u preporučenoj dozi.

Tabela 5: Odgovor pacijenata sa melanomom koji se ne može hirurški odstraniti ili metastatskim melanomom na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE001

*Uključuje pacijente bez mjerljive bolesti na početku ispitivanja, što je utvrđeno nezavisnom radiološkom procjenom

†IRO = integrisana radiološka i onkološka procjena na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST

‡Na osnovu najboljeg odgovora stabilne bolesti ili boljeg ishoda

§ Na osnovu pacijenata sa potvrđenim odgovorom prema nezavisnoj ocjeni, počevši od datuma kada je odgovor prvi put zabilježen; n = 22 za pacijente prethodno liječene ipilimumabom; n=17 za pacijente koji prethodno nijesu bili liječeni ipilimumabom

¶Pacijenti sa odgovorom bili su praćeni tokom najmanje 12 mjeseci nakon uvođenja terapije

#Pacijenti sa odgovorom bili su praćeni tokom najmanje 15 mjeseci nakon uvođenja terapije

Rezultati postignuti kod pacijenata prethodno liječenih ipilimumabom (n=84) i onih koji prethodno nijesu liječeni ipilimumabom (n=52), a koji su primali pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg svake 3 nedjelje, bili su slični onima zapaženim kod pacijenata koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje.

Analize podgrupa pacijenata

Mutacije u BRAF genu kod melanoma

U ispitivanju KEYNOTE002 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata koji su imali divlji tip BRAF gena (n=415; 77%) ili mutaciju u BRAF genu i koji su prethodno primali BRAF terapiju (n=125; 23%). HR za PFS (objedinjeni podaci za pembrolizumab [2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje] naspram hemioterapije) iznosio je 0,51 (95% CI: 0,41; 0,65) za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 0,56 (95% CI: 0,37; 0,85) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju. HR za PFS za pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 0,51 (95% CI: 0,39; 0,67) za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 0,74 (95% CI: 0,46; 1,18) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju. HR za OS za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram hemioterapije iznosio je 0,83 (95% CI: 0,60; 1,15) za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 0,82 (95% CI: 0,47; 1,43) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju. HR za OS za pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 0,80 (95% CI: 0,55; 1,18) za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 1,03 (95% CI: 0,55; 1,91) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab i pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 27% i 25%, naspram 6% za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 12% i 9% naspram 0% za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju.

U ispitivanju KEYNOTE006 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata koji su imali divlji tip BRAF gena (n=525; 63%), pacijenata koji su imali mutaciju u genu, ali prethodno nijesu primali BRAF terapiju (n=163; 20%) i pacijenata koji su imali mutaciju u BRAF genu i prethodno su primali BRAF terapiju (n=139; 17%). HR za PFS (objedinjeni podaci za pembrolizumab [10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje] naspram ipilimumaba) iznosio je 0,57 (95% CI: 0,45; 0,73) za pacijente sa divljim tipom BRAF gena; 0,50 (95% CI: 0,32; 0,77) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji prethodno nijesu primali BRAF terapiju i 0,73 (95% CI: 0,48; 1,11) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju. HR za OS za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram ipilimumaba iznosio je 0,61 (95% CI: 0,46; 0,82) za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, 0,69 (95% CI: 0,33; 1,45) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji prethodno nijesu primali BRAF terapiju, i 0,75 (95% CI: 0,45; 1,26) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram ipilimumaba iznosio je 34% naspram 13% za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, 41% naspram 13% za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji prethodno nijesu primali terapiju za tu mutaciju, i 21% naspram 6% za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju.

PDL1 status kod melanoma

Sprovedena je analiza podgrupa iz ispitivanja KEYNOTE002 kod pacijenata koji su bili PDL1 pozitivni (rezultat prema Allred-ovoj lestvici ≥ 2 predstavljajući PDL1 ekspresiju na membrani u ≥ 1% tumorskih ćelija) naspram onih koji su bili PDL1 negativni (rezultat prema Allred-ovoj lestvici 0 ili 1). Ekspresija PDL1 određivala se retrospektivno imunohistohemijskim ispitivanjem uz pomoć antiPDL1 antitijela 22C3. Među pacijentima kod kojih je mogla da se odredi ekspresija PDL1 (78%), njih 69% (n=291) bilo je PDL1 pozitivno, a njih 31% (n=130) PDL1 negativno. HR za PFS (objedinjeni podaci za pembrolizumab [2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje] naspram hemioterapije) iznosio je 0,52 (95% CI: 0,39; 0,68) za PDL1 pozitivne pacijente, i 0,60 (95% CI: 0,38; 0,94) za PDL1 negativne pacijente. HR za PFS za pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 0,54 (95% CI: 0,39; 0,75) za PDL1 pozitivne pacijente, i 0,89 (95% CI: 0,53; 1,50) za PDL1 negativne pacijente. HR za OS za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram hemioterapije iznosio je 0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) za PDL1 pozitivne pacijente, i 0,77 (95% CI:0,43; 1,37) za PDL1 negativne pacijente.

HR za OS za pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 0,93 (95% CI: 0,58; 1,49) za PDL1 pozitive pacijente i 1,19 (95% CI: 0,58; 2,46) za PDL1 negativne pacijente. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab i pembrolizumab 2 mg/kg svake tri nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 26% i 23% naspram 4% za PDL1 pozitivne pacijente, a 15% i 11% naspram 8% za PDL1 negativne pacijente.

Sprovedena je analiza podgrupa iz ispitivanja KEYNOTE006 kod pacijenata koji su bili PDL1 pozitivni (n=671; 80%) naspram onih koji su bili PDL1 negativni (n=150; 18%). Među pacijentima kod kojih je mogla da se odredi ekspresija PDL1 (98%), njih 82% bilo je PDL1 pozitivno, a njih 18% PDL1 negativno. HR za PFS (objedinjeni podaci za pembrolizumab [10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje] naspram ipilimumaba) iznosio je 0,53 (95% CI: 0,43; 0,65) za PDL1 pozitivne pacijente, i 0,73 (95% CI: 0,47; 1,11) za PDL1 negativne pacijente. HR za OS za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram ipilimumaba iznosio je 0,56 (95% CI: 0,43; 0,73) za PDL1 pozitivne pacijente, i 0,95 (95% CI: 0,56; 1,62) za PDL1 negativne pacijente. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram ipilimumaba iznosio je 37% naspram 12% za PDL1 pozitivne pacijente, i 18% naspram 11% za PDL1 negativne pacijente.

Očni melanom

Kod 20 pacijenata sa očnim melanomom uključenih u ispitivanje KEYNOTE001, nije prijavljen nijedan objektivan odgovor; stabilna bolest prijavljena je kod 6 pacijenata.

Nesitnoćelijski rak pluća

KEYNOTE-010: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa nesitnoćelijskim rakom pluća prethodno liječenih hemioterapijom

Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE010, multicentričnom, otvorenom, kontrolisanom ispitivanju liječenja uznapredovalog nesitnoćelijskog raka pluća kod pacijenata prethodno liječenih hemioterapijom koja je uključivala platinu. Pacijenti su imali pozitivnu PDL1 ekspresiju (udio tumorskih ćelija sa ekspresijom [engl. tumour proportion score, TPS] ≥ 1%, određen pomoću seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Pacijenti koji su imali aktivirajuću mutaciju gena EGFR ili translokaciju gena ALK takođe su doživjeli progresiju bolesti tokom liječenja odobrenom terapijom za te mutacije prije primanja pembrolizumaba. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 mg/kg (n=344) ili 10 mg/kg (n=346) svake 3 nedjelje ili docetaksela u dozi od 75 mg/m2 svake 3 nedjelje (n=343) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa autoimunom bolešću, pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, ni pacijenti koji su primili više od 30 Gy radioterapije grudnog koša unutar prethodnih 26 nedjelja. Ocjena statusa tumora sprovodila se svakih 9 nedjelja.

Početne karakteristike ove populacije uključivale su: medijana starosnog doba od 63 godine (42% u dobu od 65 ili više godina); 61% muškaraca; 72% bijelaca i 21% Azijata i 34% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0 i 66% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Karakteristike bolesti uključivale su skvamozne (21%) i neskvamozne (70%) ćelije; stadijum M1 (91%); stabilne metastaze u mozgu (15%) i incidencu mutacija gena EGFR (8%) ili ALK (1%). Prethodna terapija uključivala je dvojnu terapiju koja je sadržala platinu (100%); pacijenti su primili jednu (69%) odnosno dvije ili više (29%) terapijskih linija.

Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su OS i PFS prema procjeni zaslijepljene („blinded“) nezavisne centralne komisije na osnovu verzije 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su ORR i trajanje odgovora. Tabela 6 sažeto prikazuje ključne mjere za efikasnost za cijelu populaciju (TPS ≥ 1%) i za pacijente koji su imali TPS ≥ 50%, dok Slika 4 prikazuje KaplanMeier-ovu krivu za OS (TPS ≥ 1%).

Tabela 6: Odgovor prethodno liječenih pacijenata sa nesitnoćelijskim rakom pluća na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje u ispitivanju KEYNOTE-010

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema liječenoj grupi u ispitivanju KEYNOTE010 (pacijenti sa udjelom tumorskih ćelija sa ekspresijom PD-L1 1%, populacija koja je namjeravana da bude liječena)

1333501466850510152025Vrijeme u mjesecima0102030405060708090100Ukupno preživljavanje OS (%)Liječena grupaStopa OS u 9. m. Stopa OS u 12. m. HR (95% CI) p-vrijednostPembrolizumab 2 mg/kg 59% 43% 0,71 (0,58; 0,88) 0,00076Pembrolizumab 10 mg/kg 62% 52% 0,61 (0,49; 0,75) <0,00001Docetaksel 47% 35%343212793310344259115491203462551245660Broj pod rizikomPembrolizumab 2 mg/kg:Pembrolizumab 10 mg/kg:Docetaksel:000510152025Vrijeme u mjesecima0102030405060708090100Ukupno preživljavanje OS (%)Liječena grupaStopa OS u 9. m. Stopa OS u 12. m. HR (95% CI) p-vrijednostPembrolizumab 2 mg/kg 59% 43% 0,71 (0,58; 0,88) 0,00076Pembrolizumab 10 mg/kg 62% 52% 0,61 (0,49; 0,75) <0,00001Docetaksel 47% 35%343212793310344259115491203462551245660Broj pod rizikomPembrolizumab 2 mg/kg:Pembrolizumab 10 mg/kg:Docetaksel:

Rezultati za efikasnost bili su slični u grupi liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg i u grupi liječenoj pembrolizumabom u dozi od 10 mg/kg. Poređenje između grupa pokazalo je da su rezultati efikasnosti s obzirom na OS bili dosljedni, nezavisno od starosti uzorka tumora (novi uzorak u odnosu na pohranjeni uzorak).

U analizama podgrupa primijećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljavanje u poređenju sa docetakselom kod pacijenata koji nikada nijesu pušili ili pacijenata koji su imali tumore sa aktivirajućim mutacijama gena EGFR i koji su primili najmanje hemioterapiju na bazi platine i inhibitor tirozin kinaze; međutim, zbog malog broja pacijenata, iz tih podataka ne mogu da se izvuku definitivni zaključci.

Efikasnost i bezbjednost pembrolizumaba kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju PDL1 nijesu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja pembrolizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u liječenju svih stanja uključenih u kategoriju malignih neoplazmi (osim nervnog sistema i hematopoetskog i limfoidnog tkiva) (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika pembrolizumaba ispitivana je kod 2856 pacijenata sa metastatskim melanomom ili melanomom koji se ne može hirurški odstraniti, nesitnoćelijskim rakom pluća ili karcinomom, koji su primali doze u rasponu od 1 do 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje.

Resorpcija

Pembrolizumab se primjenjuje intravenskim putem i stoga je njegova bioraspoloživost trenutna i potpuna.

Distribucija

Shodno ograničenoj ekstravaskularnoj raspodjeli, volumen distribucije pembrolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže je mali (~7,4 L; koeficijent varijacije: 19%). Kao što se i očekuje za antitijela, pembrolizumab se ne vezuje za proteine plazme na specifičan način.

Biotransformacija

Pembrolizumab se kataboliše nespecifičnim putevima; metabolizam ne doprinosi njegovom klirensu.

Eliminacija

Sistemski klirens pembrolizumaba iznosi ~0,2 L/dan (koeficijent varijacije: 37%), a terminalno poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi ~27 dana (koeficijent varijacije: 38%).

Linearnost/nelinearnost

Izloženost pembrolizumabu izražena maksimalnom koncentracijom (Cmax) ili površinom ispod krive koncentracije u plazmi tokom vremena (PIK) povećavala se proporcionalno dozi unutar raspona doze efikasnosti. Nakon ponovljenog doziranja, pokazalo se da klirens pembrolizumaba ne zavisi od vremena, dok se sistemska kumulacija povećava približno 2,2 puta kada se lijek primjenjuje svake 3 nedjelje. Koncentracije pembrolizumaba gotovo jednake onima u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 18. nedjelje; srednji Cmin u 18. nedjelji iznosio je približno 24 mikrograma/ml kod primjene doze od 2 mg/kg svake 3 nedjelje.

Posebne populacije

Uticaji različitih kovarijabila na farmakokinetiku pembrolizumaba procjenjivali su se u populacionim farmakokinetičkim analizama. Klirens pembrolizumaba povećavao se sa povećanjem tjelesne mase; posljedične razlike u izloženosti adekvatno se rješavaju doziranjem prema tjelesnoj masi (mg/kg). Sljedeći faktori nijesu imali klinički značajan uticaj na klirens pembrolizumaba: starosno doba (raspon: 1594 godine), pol, rasa, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije jetre i tumorsko opterećenje.

Oštećenje funkcije bubrega

Uticaj oštećenja funkcije bubrega na klirens pembrolizumaba procjenjivao se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Nijesu primijećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Uticaj oštećenja funkcije jetre na klirens pembrolizumaba procjenjivao se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (definisanim prema kriterijumima za procjenjivanje poremećaja funkcije jetre Američkog nacionalnog instituta za kancer) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nijesu primijećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa normalnom funkcijom jetre. Pembrolizumab se nije ispitivao kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2).

Bezbjednost pembrolizumaba procjenjivala se u jednomjesečnom i šestomjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod makaki majmuna na kojima su primjenjivane intravenske doze od 6, 40 ili 200 mg/kg jednom nedjeljno u jednomjesečnom ispitivanju, odnosno jednom svake dvije nedjelje u šestomjesečnom ispitivanju, nakon čega je uslijedio četvoromjesečni period bez liječenja. Nijesu primijećeni nikakvi toksikološki značajni nalazi, a nivo izloženosti pri kojoj nijesu opaženi štetni efekti (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u oba ispitivanja je iznosio ≥200 mg/kg, što je 19 puta više od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene najveće klinički ispitivane doze (10 mg/kg).

Nijesu sprovedena ispitivanja efekta pembrolizumaba na reprodukciju kod životinja. Smatra se da je PD1/PDL1 put uključen u održavanje tolerancije na plod za vrijeme trudnoće. U modelima skotnosti miševa i pacova pokazalo se da blokada PDL1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i dovodi do povećane stope gubitka ploda.

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka pembrolizumaba na plodnost kod životinja. U jednomjesečnom i šestomjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod majmuna nijesu zabilježeni primjetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki; međutim, mnoge životinje u tim ispitivanjima nijesu bile polno zrele

L-histidin

L-histidin hidrohlorid, monohidrat

Saharoza

Polisorbat 80

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim sa onima navedenim u odjeljku 6.6.

Neotvorena bočica

24 mjeseca.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah primijeniti. Rekonstituisani ili razblaženi rastvor se ne smije zamrzavati. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i ne smiju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C); preostalo vrijeme lijek mora da se čuva na temperaturi od 2°C – 8°C. Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primjenu čuvaju u frižideru, prije primjene se mora sačekati da se ugriju na sobnoj temperaturi.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).

Uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja lijeka vidjeti u odjeljku 6.3.

Staklena bočica (staklo tipa I) od 15 ml sa čepom od sive brombutil gume, aluminijumskim prstenom i „flip-off” poklopcem boje avokada (zelene boje), koja sadrži 50 mg pembrolizumaba.

Jedno pakovanje sadrži jednu staklenu bočicu.

Priprema i primjena

• Bočica liofiliziranog praška prije rekonstitucije se može čuvati van frižidera (na temperaturi ispod ili na 25°C) tokom najviše 24 sata.
• U aseptičnim uslovima, dodaje se 2,3 ml vode za injekcije kako bi se dobio rastvor lijeka KEYTRUDA koncentracije 25 mg/ml (pH 5,2 5,8). Svaka bočica sadrži višak punjenja od 10 mg (0,4 ml), kako bi se osiguralo izvlačenje 50 mg lijeka KEYTRUDA po bočici. Nakon rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.
• Kako bi se izbjeglo stvaranje pjene, voda se dodaje niz zid bočice, a ne direktno na liofilizirani prašak.
• Polako okretati bočicu kako bi se liofilizirani prašak rekonstituisao. Sačekati do 5 minuta kako bi mjehurići nestali. Bočicu ne tresti.
• Ljekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizuelno pregledati, kako bi se uočilo moguće prisustvo čestica i promjena boje. Rekonstituisani lijek KEYTRUDA je bistar do blago opalescentni, bezbojan do blijedo žut rastvor. Bočicu treba baciti ako se u njoj primijete vidljive čestice.
• Potrebno je izvući željeni volumen od najviše 2 ml (50 mg) lijeka KEYTRUDA i prenijeti ga u kesu za intravensku primjenu koja sadrži rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) ili rastvor glukoze od 50 mg/ml (5%), kako bi se pripremio razblaženi rastvor konačne koncentracije od 1 do 10 mg/ml. Razblaženi rastvor promiješati nježno ga okrećući.
• Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti. Rekonstituisani ili razblaženi rastvor se ne smije zamrzavati. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i ne smiju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C); preostalo vrijeme lijek mora da se čuva na temperaturi od 2°C – 8°C. Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primjenu čuvaju u frižideru, prije primjene se mora sačekati da se ugriju na sobnoj temperaturi. Primijeniti rastvor za infuziju intravenski tokom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen, ugrađeni (inline) ili pričvršćeni (addon) filter veličine 0,2 5 mikrometara male sposobnosti vezivanja proteina.
• Nemojte istovremeno primjenjivati druge ljekove istom infuzionom linijom.
• Lijek KEYTRUDA je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Sav lijek koji je preostao u bočici se mora baciti.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

KEYTRUDA sadrži aktivnu supstancu pembrolizumab, koji je monoklonsko antitijelo. KEYTRUDA djeluje tako da pomaže Vašem imunološkom sistemu u borbi protiv raka.

KEYTRUDA se koristi kod odraslih osoba za liječenje:

• jedne vrste raka kože koji se zove melanom,
• jedne vrste raka pluća koji se zove nesitnoćelijski rak pluća.

Pacijentima se lijek KEYTRUDA daje kada im se rak proširio ili ne može da se ukloni hirurškim zahvatom.

Lijek KEYTRUDA ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na pembrolizumab ili neku od pomoćnih supstanci ovog lijeka (naveden u odjeljku 6. „Dodatne informacije“). Obratite se svom ljekaru ukoliko nijeste sigurni.

Kada uzimate lijek KEYTRUDA, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek KEYTRUDA.

Prije nego što primite lijek KEYTRUDA, recite svom ljekaru ako:

• imate autoimunu bolest (stanje u kojem tijelo napada vlastite ćelije),
• imate upalu pluća ili upalu plućnog tkiva (koja se naziva pneumonitis),
• ste ranije primali ipilimumab, drugi lijek za liječenje melanoma, i imali ozbiljna neželjena dejstva zbog tog lijeka,
• ste imali alergijsku reakciju na druga liječenja monoklonskim antitijelima,
• imate ili ste imali hroničnu virusnu infekciju jetre, uključujući hepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV),
• imate infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA),
• imate oštećenje jetre ili Vam je jetra presađena,
• imate oštećenje bubrega ili Vam je bubreg presađen.

Tokom liječenja lijekom KEYTRUDA možete imati neka ozbiljna neželjena dejstva.

Ako imate bilo koje od navedenih stanja, odmah pozovite ili posjetite svog ljekara. Vaš ljekar Vam može dati druge ljekove kako bi se spriječile teže komplikacije i smanjili simptomi. Vaš ljekar može odložiti sljedeću dozu lijeka KEYTRUDA ili prekinuti Vaše liječenje lijekom KEYTRUDA.

• upalu plućnog tkiva, koja može da uključuje nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili kašalj,
• upalu crijeva, koja može da uključuje proliv ili učestalije pražnjenje crijeva nego inače, crne, katranaste i ljepljive stolice ili stolice koje sadrže krv ili sluz, jake bolove u stomaku ili osjetljivost stomaka na dodir, mučninu, povraćanje,
• upalu jetre, koja može da uključuje mučninu ili povraćanje, smanjen osjećaj gladi, bol sa desne strane stomaka, žutu prebojenost kože ili beonjača, tamnu mokraću ili povećanu sklonost ka krvarenju ili nastanku modrica,
• upalu bubrega, koja može da uključuje promjene u količini ili boji mokraće,
• upalu žlijezda koje luče hormone (posebno štitaste žlijezde, hipofize i nadbubrežnih žlijezda), koja može da uključuje ubrzane otkucaje srca, gubitak tjelesne mase, pojačano znojenje, povećanje tjelesne mase, gubitak kose, osećaj hladnoće, zatvor, dublji glas, bolove u mišićima, vrtoglavicu ili nesvjesticu, glavobolje koje ne prolaze ili neuobičajenu glavobolju,
• šećernu bolest tipa 1, koja može da uključuje osjećaj gladi ili žeđi jači nego obično, učestaliju potrebu za mokrenjem ili gubitak tjelesne mase,
• upalu očiju, koja može da uključuje promjene vida,
• upalu mišića, koja može da uključuje bol ili slabost u mišićima,
• upalu gušterače (pankreasa), koja može da uključuje bol u stomaku, mučninu i povraćanje,
• upalu kože, koja može da uključuje osip,
• reakcije na infuziju, koje mogu da uključuje nedostatak vazduha, svrab ili osip, vrtoglavicu ili povišenu temperaturu.

Djeca i adolescenti

KEYTRUDA ne smije da se primjenjuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara:

• Ako uzimate druge ljekove koji slabe Vaš imunološki sistem. Primjeri mogu da uključuju kortikosteroide, poput prednizona. Ovi ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka KEYTRUDA. Međutim, jednom kad počnete liječenje lijekom KEYTRUDA, Vaš ljekar može da Vam da kortikosteroide kako bi se smanjila neželjena dejstva koja možete da imate uz lijek KEYTRUDA.
• Ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli da uzmete bilo koje druge ljekove.

Primjena lijeka KEYTRUDA u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

• Ne smijete da primate lijek KEYTRUDA ako ste trudni, osim ako Vam to izričito preporuči Vaš ljekar.
• Ako ste trudni, mislite da biste mogli da budete trudni ili planirate da imate dijete, obavijestite o tome svog ljekara.
• KEYTRUDA može da naškodi nerođenom djetetu ili da uzrokuje njegovu smrt.
• Ako ste žena koja može da zatrudni, morate koristiti odgovarajuću metodu kontrole začeća tokom liječenja lijekom KEYTRUDA i još najmanje 4 mjeseca nakon primanja posljednje doze.

Dojenje

• Ako dojite, obavijestite o tome svog ljekara.
• Nemojte da dojite dok primate lijek KEYTRUDA.
• Nije poznato da li se lijek KEYTRUDA izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka KEYTRUDA na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da upravljate motornim vozilima niti da rukujete mašinama nakon što primite lijek KEYTRUDA, osim ako ste potpuno sigurni da se osjećate dobro. Osjećaj umora ili slabosti vrlo je često neželjeno dejstvo lijeka KEYTRUDA. To može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lijek KEYTRUDA primaćete u bolnici ili klinici, pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju raka.

• Ljekar će Vam davati lijek KEYTRUDA infuzijom u venu (intravenski, i.v.) tokom približno 30 minuta, svake 3 nedjelje.
• Vaš ljekar će odlučiti koliko ciklusa liječenja treba da primite.

Preporučena doza je 2 mg pembrolizumaba po kilogramu Vaše tjelesne mase.

Ako ste propustili da primite lijek KEYTRUDA

• Odmah pozovite ljekara kako biste dogovorili novi termin.
• Vrlo je važno da ne propustite da primite dozu ovog lijeka.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek KEYTRUDA

Prekid liječenja mogao bi da zaustavi dejstvo ovog lijeka. Nemojte da prekinete liječenje lijekom KEYTRUDA ako o tome prethodno nijeste razgovarali sa svojim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o svom liječenju, obratite se svom ljekaru.

Ove podatke ćete takođe da nađete i u Kartici sa upozorenjima za pacijenta koju Vam je dao Vaš ljekar. Važno je da sačuvate tu Karticu sa upozorenjima i pokažete je svom partneru ili osobi koja se brine o Vama.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da uzrokuje neželjena dejstva iako se ona neće javiti kod svakoga.

Tokom liječenja lijekom KEYTRUDA možete imati neka ozbiljna neželjena dejstva. Vidjeti odjeljak 2.

U kliničkim ispitivanjima su prijavljena sljedeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• proliv; mučnina
• svrab; osip na koži
• bol u zglobovima
• osjećaj umora

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija
• problemi sa štitastom žlijezdom; navala vrućine
• smanjen osjećaj gladi
• glavobolja; nesvjestica; promjena čula ukusa
• upala pluća; nedostatak vazduha; kašalj
• upala crijeva; suva usta
• suvo oko
• bol u stomaku; zatvor; povraćanje
• izdignut crveni kožni osip, ponekad praćen plihovima; gubitak boje na nekim djelovima kože; problemi sa kožom nalik aknama; suva koža koja svrbi
• bol i osjetljivost mišića; bol u mišićima i kostima; bol u rukama ili nogama; bol u zglobovima praćen oticanjem
• oticanje; neuobičajen umor ili slabost; drhtavica; bolest nalik gripu; povišena temperatura
• povišene vrijednosti enzima jetre u krvi; odstupanja u nalazima testova funkcije bubrega
• reakcija povezana sa infuzijom ovog lijeka

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija (neutrofili, leukociti, limfociti i eozinofili); smanjen broj krvnih pločica (povećana sklonost ka nastanku modrica ili krvarenju)
• upala hipofize, žlijezde smještene na bazi mozga; smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde; upala štitaste žlijezde
• šećerna bolest tipa 1; smanjene vrijednosti natrijuma, kalijuma i kalcijuma u krvi
• poteškoće sa spavanjem
• napadi; manjak energije; upala nerava koja uzrokuje utrnulost, slabost, žmarce ili žareći bol u rukama i nogama
• upala očiju; bol, nadraženost, svrab ili crvenilo oka; neugodna osjetljivost na svjetlost; mrlje u vidnom polju
• visok krvni pritisak
• upala gušterače (pankreasa)
• upala jetre
• zadebljala izraslina na koži, ponekad prekrivena ljuspicama; gubitak kose; crvene potkožne kvržice osjetljive na dodir; upala kože; promjene boje kose; kvržice, izrasline ili ranice na koži
• upala opne koja okružuje tetive
• upala bubrega
• povišene vrijednosti amilaze, enzima koji razgrađuje skrob; povišene vrijednosti kalcijuma u krvi

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upalni odgovor usmjeren protiv krvnih pločica ili crvenih krvnih ćelija
• privremena upala nerava koja uzrokuje bol, slabost i paralizu ekstremiteta; stanje u kojem mišići postaju slabi i lako se zamaraju
• rupa na tankom crijevu

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

Neotvorena bočica:

24 mjeseca

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon datuma isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek čuvati van vidokruga i domašaja djece.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek mora da se odmah primijeni. Rekonstituisani ili razblaženi rastvor ne smije da se zamrzava. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su korisnika i ne smiju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C); preostalo vrijeme lijek mora da se čuva na temperaturi od 2°C – 8°C. Ako se bočice i/ili kesa za intravensku primjenu čuvaju u frižideru, prije primjene mora da se sačeka da se ugriju na sobnoj temperaturi.

Neupotrebljeni rastvor za infuziju ne smije da se čuva za kasniju ponovnu upotrebu. Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek KEYTRUDA

Aktivna supstanca je pembrolizumab. Jedna bočica sadrži 50 mg pembrolizumaba.

Nakon rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.

Pomoćne supstance su Lhistidin, L-histidin hidrohlorid monohidrat, saharoza i polisorbat 80.

Kako izgleda lijek KEYTRUDA i sadržaj pakovanja

KEYTRUDA je bijeli do skoro bijeli liofilizirani prašak.

Rekonstituisani lijek KEYTRUDA je bistar do blago opalescentan, bezbojan do blijedo žut rastvor bez vidljivih čestica.

Staklena bočica (staklo tipa I) od 15 ml sa čepom od sive brombutil gume, aluminijumskim prstenom i „flip-off” poklopcem boje avokada (zelene boje), koja sadrži 50 mg pembrolizumaba.

Dostupna je u kutijama koje sadrže jednu staklenu bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima "Glosarij" d.o.o. – Podgorica, Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Schering-Plough Labo N.V.

Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen B-2220, Belgija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2017. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

KEYTRUDA®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica staklena, 1x50 mg:

2030/17/12 - 7366 od 16.01.2017. godine