KARBAPIN 200mg tableta

Epilepsija-generalizovani tonično-klonični i parcijalni napadi.

Karbapin obično nije efikasan u terapiji apsansa (petit mal), kao ni u terapiji miokloničnih konvulzija. Štaviše, napadi se mogu pogoršati kod pacijenata sa atipičnim apsans konvulzijama.

Paroksizmalni bol kod neuralgije trigeminusa.

Profilaksa manično-depresivne psihoze kod pacijenata koji ne reaguju na terapiju litijumom.

Lijek Karbapin se uzima oralnim putem, obično u dvije do tri podijeljene doze. Lijek Karbapin se može uzimati tokom, poslije ili između obroka, sa malo tečnosti npr. čašom vode.

Prije započinjanja terapije karbamazepinom, kada god je to moguće, kod određenih populacionih grupa (Kina,Tajvan), preporučuje se testiranje na prisustvo HLA-B*1502 alela, s obirom da je prisustvo ovog alela snažan prediktor rizika za nastanak teškog oblika Stevens-Johnson-ovog sindroma koji je povezan sa primjenom karbamazepina (vidjeti odjeljak 4.4).

Epilepsija

Kada je moguće, lijek Karbapin treba propisivati kao monoterapiju. Da bi se postigla adekvatna kontrola napada dozu karbamazepina treba prilagoditi potrebama svakog pacijenta ponaosob. Određivanje koncentracija lijeka u plazmi može biti od pomoći u utvrđivanju optimalne doze lijeka. U liječenju epilepsije, doza karbamazepina obično zahtijeva ukupne koncentracije lijeka u plazmi od 4 do 12 mikrograma/mL (od 17 do 50 mikromola/L) (vidjeti upozorenja i mjere opreza).

Odrasli: Za lijek Karbapin savjetuje se primjena šeme postepenog uvećanja doze koju treba prilagoditi potrebama svakog pacijenta ponaosob.

Karbapin treba uzimati u nekoliko podijeljenih doza u početku, 100-200 mg jednom ili dva puta dnevno. Dnevna doza se postepeno povećava do postizanja optimalnog terapijskog odgovora, a to je obično 800-1200 mg dnevno. Nekim pacijentima je potrebna primjena 1600 mg ili čak 2000 mg dnevno, data u podijeljenim dozama.

Stariji pacijenti: Usljed potencijalnih interakcija sa drugim ljekovima, doza lijeka Karbapin za starije pacijente treba da se određuje uz oprez.

Djeca i adolescenti: Za lijek Karbapin savjetuje se primjena šeme postepenog uvećanja doze koju treba prilagoditi potrebama svakog pacijenta ponaosob.

Uobičajeno doziranje je 10 - 20 mg/kg tjelesne mase dnevno, podijeljeno u više pojedinačnih doza.

Karbapin se ne preporučuje za djecu mlađu od 5 godina.

5 - 10 godina starosti: 400 – 600 mg dnevno (2 do 3 tablete dnevno, podijeljeno u 2 do 3 pojedinačne doze)

10 - 15 godina starosti: 600 – 1000 mg na dan (3-5 tableta dnevno)

> 15 godina starosti: 800 do 1200 mg dnevno (isto kao doza za odrasle).

Maksimalna preporučena doza :

Do 6 godina starosti: 35 mg/kg dnevno

6 - 15 godina starosti: 1000 mg dnevno

> 15 godina starosti: 1200 mg dnevno

Karbapin treba da se primjenjuje kao jedini antiepileptički lijek kad god je to moguće. Ukoliko se upotrebljava u politerapiji, preporučuje se primjena iste šeme povećanja doze.

Ako se Karbapin dodaje već postojećoj antiepileptičkoj terapiji, mora se uvoditi postepeno, održavajući ili ako je potrebno, prilagođavajući dozu drugog antiepileptika (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Trigeminalna neuralgija

Početno doziranje od 200 - 400 mg dnevno treba postepeno povećavati do potpunog prestanka bolova (uobičajna doza od 200 mg 3 - 4 puta dnevno). Uobičajena doza od 200 mg 3 - 4 puta dnevno je dovoljna za otklanjanje bola. U pojedinim slučajevima može da bude potrebna dnevna doza lijeka Karbapin od 1600 mg. Međutim, kada se postigne zadovoljavajuća kontrola bola, doza se postepeno smanjuju do najniže doze kojom se održava efekt lijeka. Maksimalna preporučena doza lijeka je 1200 mg dnevno. Kada bol popusti, treba pokušati postepeno prekinuti terapiju dok se drugi napad ne javi.

Stariji :

Doziranje u trigeminalnoj neuralgiji s obzirom na moguće interakcije i različite farmakokinetike antiepileptičnih ljekova, potreban je oprez pri određivanju doze lijeka Karbapin kod starijih pacijenata.

Kod starijih pacijenata, preporučuje se inicijalna doza od 100 mg dva puta dnevno. Inicijalnu dozu od 100 mg dva puta dnevno treba postepeno povećavati dok se ne postigne prestanak bola (uobičajna doza od 200 mg 3 - 4 puta dnevno). Nakon toga dozu treba postepeno smanjivati do najniže doze kojom se održava efekat lijeka. Maksimalna preporučena doza lijeka je 1200 mg dnevno. Kada bol popusti, treba pokušati postepeno prekinuti terapiju dok se drugi napad ne javi.

Profilaksa manično-depresivne psihoze kod pacijenata koji ne reaguju na terapiju litijumom:

Početnu dozu od 400 mg dnevno podijeljenu u više doza, treba postepeno povećavati sve do postizanja adekvatne kontrole simptoma bolesti ili dok se ne postigne ukupna doza od 1600 mg podijeljena u više doza. Uobičajen dozni režim je 400 - 600 mg dnevno, podijeljeno u više doza.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija/Insuficijencija jetre

Nema podataka o farmakokinetici karbmazepina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Karbapin je kontraindikovan kod pacijenata sa utvrđenom preosjetljivošću na karbamazepin ili strukturno srodne ljekove, npr. triciklične antidepresive ili na bilo koju od njegovih pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).

Karbapin je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa atrioventrikularnim blokom, sa istorijom bolesti vezanom za depresiju kostne srži ili istorijom hepatičke porfirije (npr. akutna intermitentna porfirija, porfirjia cutanea tarda, porfirija variegata).

Primjena lijeka Karbapin u kombinaciji sa inhibitorima monoamino oksidaze (IMAO) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Upozorenja

Agranulocitoza i aplastična anemija mogu da prate primjenu lijeka Karbapin, međutim, zbog niske incidence ovih stanja veoma je teško dobiti validne procjene rizika za primjenu lijeka. Ukupni rizik u opštoj neliječenoj populaciji procjenjen je na 4,7 osoba od milion osoba na godišnjem nivou za agranulocitozu, odnosno 2 osobe od milion osoba godišnje za aplastičnu anemiju.

Povremeno do često javlja se smanjen broj trombocita ili leukocita kod primjene lijeka Karbapin. Potrebno je da se od pacijenta prije liječenja, kao početna osnova, dobije analiza krvne slike, uključujući trombocite i ako je moguće retikulocite, kao i nivo serumskog gvožđa, a potom da se periodično provjerava.

Pacijente i njihove rođake treba upozoriti na rane toksične znakove i simptome koji ukazuju na potencijalni hematološki problem, kao i na simptome kožnih ili reakcija jetre. Ako se pojave reakcije kao što su groznica, upaljeno grlo, osip, ulceracije u usnoj duplji, lako nastajanje modrica, petehijalno ili purpurno krvarenje, pacijenta treba uputiti da se odmah javi svom ljekaru.

Ako je broj leukocita ili trombocita nizak ili se smanji za vrijeme liječenja, pacijenta i njegovu krvnu sliku treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljak 4.8 Neželjeni efekti). Međutim, liječenje lijekom Karbapin treba prekinuti ako se

kod pacijenta razvije ozbiljna leukopenija, progresivna ili praćena kliničkim simptomima, npr. groznicom ili upalom grla. Davanje lijeka Karbapin takođe treba obustaviti ukoliko se pojave bilo kakvi znaci značajne depresije kostne srži.

Prije početka liječenja takođe treba uraditi funkcionalne testove jetre i periodično ih nakon toga ponavljati, naročito kod pacijenata sa istorijom oboljenja jetre i kod starijih pacijenata. Primjenu lijeka odmah obustaviti u slučajevima pogoršane funkcije jetre ili akutnih oboljenja jetre.

Kod pacijenata koji primaju karbamazepin, neki testovi funkcije jetre mogu da pokažu neuobičajene rezultate, naročito gama- glutamil transferaza (GGT). Ovo se vjerovatno dešava usljed indukcije hepatičkih enzima. Indukcija enzima takođe može da dovede do blagog povećanja nivoa alkalne fosfataze. Ova povećanja metaboličkog kapaciteta jetre nijesu indikacija za prestanak liječenja karbamazepinom.

Teške reakcije jetre na karbamazepin dešavaju se veoma rijetko. Razvoj znakova i simptoma disfunkcije jetre ili aktivnog oboljenja jetre treba hitno ispitati, a liječenje Karbapin tabletama prekinuti, dok se ne sazna uzrok oštećenja jetre.

Suicidalne ideje i ponašanje su registrovani kod pacijenata liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta- analiza randomizovanih placebo kontrolisanih studija antiepileptika je takođe pokazala blago povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za karbamazepin.

Zbog toga treba pratiti znakove suicidalnih ideja i ponašanja kod pacijenata i razmotriti odgovarajuću terapiju. Pacijente (i porodice pacijenata) treba posavjetovati da potraže pomoć ljekara ako se znakovi suicidalnih ideja i ponašanja pojave.

Vrlo rijetko su, nakon upotrebe karbamazepina, prijavljeni teški oblici dermatoloških reakcija uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN: poznata i kao Sindrom Lyell) i Stevens Johnson-ov sindrom (SJS). Pacijenti sa teškim oblicima dermatoloških reakcija mogu zahtijevati hospitaizaciju jer ova stanja mogu biti životno ugrožavajuća i fatalna. Veći broj slučajeva SJS/TNS se javlja u prvih nekoliko mjeseci liječenja lijekom Karbapin. Procjenjuje se da se ove reakcije javljaju u 1-6 od 10 000 novih korisnika u zemljama gde je stanovništvo pretežno bijele rase. Ukoliko se jave znakovi i simptomi koji ukazuju na pojavu teških oblika kožnih reakcija (npr. SJS, Sindrom Lyell/ TNF), odmah obustaviti primjenu lijeka i razmotriti primjenu alternativne terapije.

Dermatološke reakcije

Tokom liječenja karbamazepinom priavljene su ozbiljne i ponekad fatalne dermatološke reakcije uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TNF) i Stevens-Johnson sindrom (SJS). Procjenjuje se da se ove reakcije javljaju u 1-6 od

10 000 novih korisnika u zemljama gdje je stanovništvo pretežno bijele rase, ali se procjenjuje da je rizik u nekim azijskim zemljama 10 puta veći.

Postoji rastući dokaz o ulozi različitih HLA alela u neželjenim reakcijama koje su imunološki posredovane kod predisponirajućih pacijenata (pogledati odjeljak 4.2).

Povezanost sa HLA-B*1502 kod Han Kineza, Tajlanđana i druge azijske populacije

Pokazano je da su nosioci HLA-B*1502 alela kod izvornih Han Kineza i u populaciji porijeklom sa Tajlanda snažno povezivani sa rizikom od razvoja Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) kada su liječeni karbamazepinom. Procjenjeno je da je prevalenca HLA-B*1502 alela kod Han Kineza i Tajlanđana oko 10%. Ovim osobama je potrebno izvršiti skrining za taj alel, kad god je moguće, prije liječenja karbamazepinom (vidjeti odjeljak 4.2). Ukoliko je kod ovih osoba test pozitivan ne bi trebalo započeti terapiju karbamazepinom, osim ukoliko ne postoji druga terapijska opcija. Testirani pacijenti koji su negativni na HLA-B*1502 alel imaju mali rizik za razvoj SJS, mada se i dalje veoma rijetko mogu javiti reakcije.

Postoje neki podaci koji ukazuju na povećan rizik od pojave ozbiljne TEN/SJS povezane sa uzimanjem karbamazepina i kod drugih azijskih populacija. Zbog prevalence ovog alela kod drugih azijskih populacija (npr. više od 15% Filipinaca i Malezijaca), treba razmotriti opšte testiranje rizičnih populacija na prisustvo HLAB*1502.

Prevalenca HLA-B*1502 alela je neznatna kod npr. osoba evropskog porijekla, Afrikanaca, osoba hispano porijekla kao i kod Japanaca i Korejaca (<1%).

Povezanost sa HLA-A*3101 - kod osoba evropskog porijekla i japanske populacije

Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 povezan sa povećanim rizikom od razvoja karbamazepin indukovanih neželjenih reakcija na koži kao što su SJS, TEN, sindrom egzantema izazvan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) ili manje teška akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) i makulopapularni osip (vidjeti odjeljak 4.8) kod osoba evropskog porijekla i Japanaca.

Učestalost HLA-A*3101 alela široko varira između etničkih populacija. Prevalenca HLA-A*3101 alela je 2 do 5% kod osoba evropskog porekla i oko 10% kod Japanaca.

Prisustvo HLA-A*3101 alela može povećati rizik od pojave kožnih reakcija izazvanih karbamazepinom (uglavnom manje ozbiljne) sa 5.0% kod opšte populacije do 26% kod ispitanika porijeklom iz Sjeverne Evrope, dok odsustvo smanjuje rizik sa 5% na 3.8%.

Nema dovoljno podataka da bi se preporučio skrining na HLA-A*3101 prije otpočinjanja terapije karbamazepinom.

Ako se za pacijente evropskog porekla ili Japance zna da su pozitivni na HLA-A*3101 alel, treba razmotriti upotrebu karbamazepina ukoliko se procjeni da korist prevazilazi rizik.

Ostale dermatološke reakcije

Blage reakcije na koži, npr. izolovan makularni ili makulopapularni egzantem, većinom su prolazni i nijesu ugrožavajući, a obično se povuku za nekoliko dana ili nedjelja, bilo za vrijeme kontinuirane terapije ili nakon smanjenja u doziranju. Međutim, s obzirom da može biti teško razlikovati rane znake teških oblika kožnih reakcija od blagih, prolaznih formi, pacijent mora biti pod strogim nadzorom, zbog ukidanja lijeka u slučaju pogoršanja simptoma s nastavkom terapije.

Nije uočena veza između prisustva HLA-B*1502 i rizika pojave manje ozbiljnih kožnih neželjenih reakcija, kao što su hipersenzitivni sindrom na antikonvulzive ili ne tako ozbiljni osip (makulopapularna erupcija).

Hipersenzitivnost

Karbapin može da bude okidač za reakcije preosjetljivosti, uključujući sindrom egzantema izazvan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), reaktivaciju humanog herpes virusa-6 udruženu sa sindromom egzantema izazvanim lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, odloženu preosjetljivost više organa sa groznicom, osipom, vaskulitisom, limfadenopatijom, artralgijom, leukopenijom, eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, abnormalnim vrijednostima funkcionalnih testova jetre i sindromom nestajanja žučnog kanala (destrukcija i nestanak intrahepatičkih žučnih puteva), koji se mogu javiti u različitim kombinacijama. Takođe, i ostali organi mogu biti zahvaćeni (npr. pluća, bubrezi, srce, kolon), vidjeti odjeljak 4.8 Neželjena dejstva.

Generalno, ukoliko se pojave znaci i simptomi reakcija preosjetljivosti, Karbapin tablete treba odmah ukinuti.

Pacijente koji su pokazali preosjetljivost na Karbapin treba obavijestiti da kod 25-30% pacijenata može da se javi unakrsna preosjetljivost između karbamazepina i okskarbazepina.

Ukrštena preosjetljivost se može javiti i između karbamazepina i fenitoina.

Karbapin treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa mješovitim napadima koji uključuju tipične ili netipične apsanse. U svim ovim stanjima, Karbapin može da pogorša napade. U slučajevima pogoršanja napada treba prekinuti primjenu lijeka Karbapin

Može da dođe do povećanja učestalosti napada u toku mijenjanja terapija sa oralnih oblika na supozitorije.

Smanjenje doze i nagli prekid liječenja

Naglo ukidanje primjene lijeka Karbapin može da izazove epileptičke napade i zato Karbapin treba postepeno povlačiti iz upotrebe. Ukoliko je neophodno da se upotreba lijeka Karbapin naglo obustavi kod pacijenata sa epilepsijom, prelazak na drugi antiepileptik treba ako je potrebno izvršiti preko odgovarajućeg lijeka.

Endokrinološki efekti

Kod žena koje su uzimale Karbapin tokom terapije hormonskim kontraceptivima su zabilježena probojna krvarenja. Pouzdanost hormonske kontracepcije može biti narušena od strane Karbapina i žene u generativnom periodu, treba posavjetovati da razmisle o upotrebi alternativnih metoda kontracepcije tokom korišćenja Karbapin tableta.

Pacijenti koji uzimaju Karbapin, a moraju da koriste oralne kontraceptive treba da dobiju preparat koji sadrži ne manje od 50 mikrograma estrogena ili da razmotre korišćenje jedne od alternativnih nehormonskih metoda kontracepcije.

Praćenje nivoa u plazmi

Iako su korelacije između doze i koncentracija karbamazepina u plazmi i između koncentracija u plazmi i kliničke efikasnosti ili tolerancije prilično slabe, praćenje koncentracija u plazmi može da bude korisno u sljedećim stanjima: dramatičan porast učestalosti napada/verifikacije komplijanse pacijenta; tokom trudnoće; kod liječenja djece ili adolescenata; kod sumnje na poremećaje resorpcije; kod suspektne toksičnosti pri primjeni više od jednog lijeka (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).

Mjere opreza

Karbapin treba propisivati jedino nakon kritične procjene odnosa korist/rizik i pažljivog monitoringa u toku same terapije kod pacijenata sa oboljenjima srca, jetre ili bubrega, pri pojavi neželjenih hematoloških reakcija na druge ljekove ili kod pacijenata kod kojih je ranija terapija karbamazepinom prekinuta iz bilo kojeg razloga. Preporuka je da se urade početne i periodične kompletne analize urina i određivanje nivoa uree u krvi.

Hiponatrijemija

Tokom upotrebe Karbapin može doći do pojave hiponatrijemije. Kod pacijenata sa već postojećim bubrežnim oboljenjima povezanim sa niskim nivoom natrijuma ili kod pacijenata koji istovremeno koriste ljekove koji smanjuju nivo natrijuma (npr. diuretici, ljekovi povezani sa neadekvatnom sekrecijom antidiuretskog hormona ADH), nivoi natrijuma u serumu moraju se izmjeriti prije početka upotrebe karbamazepina. Nakon toga, nivo natrijuma u serumu bi trebalo mjeriti poslije približno dvije nedjelje i nakon toga u mjesečnim intervalima u toku prva tri mjeseca tokom terapije ili u skladu sa kliničkim potrebama. Ovi faktori rizika mogu se naročito primijeniti na starije pacijente. Ako se uoči hiponatrijemija, restrikcija vode je jedna od značajnih kontra-mjera ukoliko je klinički indikovana.

Hipotireoidizam

Karbamazepin može sniziti koncentracije tireoidnih hormona u serumu preko indukcije enzima zahtijevajući povećanje doze supstitucione tireoidne terapije kod pacijenata sa hipotireoidizmom. Stoga se predlaže praćenje funkcije štitaste žlijezde da bi se prilagodile doze supstitucione tireoidne terapije.

Antiholinergički efekti

Karbapin je pokazao blagu antiholinergičku aktivnost; prema tome, pacijente sa povećanim intraokularnim pritiskom i retencijom urina treba upozoriti i upoznati sa mogućim opasnostima.

Psihijatrijski efekti

Ne treba gubiti iz vida mogućnost aktivacije latentne psihoze i, kod starijih pacijenata, konfuzije ili uznemirenosti.

Interakcije

Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksidne hidroksilaze sa karbamazepinom može indukovati neželjene reakcije (povećanje koncentracija karbamazepina ili karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi). Doziranje Karbapina treba prilagoditi i/ili pratiti nivoe u plazmi.

Istovremena primjena induktora CYP3A4 sa karbamazepinom može smanjiti plazma koncentracije karbamazepina i njegove terapijske efekte, dok prekid terapije induktorima CYP3A4 može povećati koncentracije karbamazepina u plazmi. Doze Karbapina treba da budu prilagođene.

Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i ostalih enzima faze I i II enzimskih sistema jetre, i zato može smanjiti koncentracije ljekova koji se uglavnom metobolizuju indukcijom CYP3A4 metabolizma.(vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije).

Žene u generativnom periodu treba upozoriti da istovremena primjena Karbapina sa hormonskim kontraceptivima može dovesti do izostanka kontraceptivnog efekta (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije i 4.6 Trudnoća i dojenje). Alternativni nehormonski oblici kontracepcije se preporučuju tokom upotrebe Karbapina.

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) je glavni enzim koji učestvuje u metabolizmu karbamazepina, nakon čega nastaje aktivni metabolit karbamazepin-10,11-epoksid. Istovremena primjena inhibitora enzima CYP3A4 može povećati koncentraciju karbamazepina u plazmi I vjerovatnost nastanka neželjenih dejstava. Istovremena primjena induktora enzima CYP3A4 može povećati stepen metabolizma karbamazepina, smanjiti njegovu koncentraciju u serumu i terapijski odgovor.

Slično tome, obustavom primjene induktora CYP3A4 može se smanjiti metabolizam karbamazepina i dovesti do povećanja nivoa karbamazepina u plazmi.

Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i drugih enzima faze I i II enzimskih sistema u jetri, stoga može da redukuje koncentracije u plazmi ljekova koji se istovremeno primjenjuju, a koji se uglavnom metabolišu preko CYP3A4.

Humana mikrozomalna epoksidna hidrolaza je enzim koji je odgovoran za stvaranje derivata 10,11-transdiol iz karbamazepin-10,11 epoksida. Istovremena primjena inhibitora humane mikrozomalne epoksidne hidrolaze može dovesti do porasta koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u plazmi.

Interakcije koje dovode do kontraindikacija

Upotreba Karbapina je kontrainikovana u kombinaciji sa inhibitorima monoamino-oksidaze

(IMAO) ; prije početka primjene Karbapina, IMAO treba isključiti iz terapije minimalno dvije nedjelje ili duže ako to klinička situacija dozvoljava (vidjeti kontraindikacije).

Ljekovi koji mogu povisiti nivo karbamazepina u plazmi

Budući da povišeni nivoi karbamazepina u plazmi mogu za posljedicu imati neželjena dejstva (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), dozu lijeka Karbapin treba prilagoditi i/ili pratiti koncentracije u plazmi ukoliko se koristi istovremeno sa sljedećim ljekovima:

Analgetici, antiniflamatorni ljekovi: dekstropropoksifen

Androgeni: danazol

Antibiotici: makrolidni antibiotici (npr. eritromicin, klaritromicin), ciprofloksacin

Antidepresivi: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, trazodon

Antiepileptici: vigabatrin

Antigljivični ljekovi: azoli (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Alternativni antikonvulzivi se mogu preporučiti kod pacijenata koji se liječe vorikonazolom ili itrakonazolom.

Antihistaminici: loratadin

Antipsihotici: olanzapin

Antituberkulotici: izonijazid

Antivirotici: inhibitori proteaze kod liječenja HIV-a (npr. ritonavir)

Inhibitri karboanhidraze: acetazolamid

Kardiovaskularni ljekovi: verapamil, diltiazem

Gastrointestinalni ljekovi: cimetidin, omeprazol

Ostale interakcije: sok od grejpfruta, nikotinamid (samo u visokim dozama)

Ljekovi koji mogu povećati nivo aktivnog metabolita karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi

Pošto povišeni nivoi karbamazepin -10,11 epoksida u plazmi mogu dovesti do pojave neželjenih reakija (npr.

vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doze lijeka Karbapin treba prilagoditi i/ili mjeriti koncentraciju lijeka u plazmi ukoliko se koristi istovremeno sa sljedećim ljekovima:

Kvetiapin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid i valpromid.

Ljekovi koji mogu smanjiti nivo karbamazepina u plazmi

Doza karbamazepina se mora prilagoditi kada se istovremeno primjenjuje sa supstancama opisanim u nastavku:

Antiepileptici: okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin ( da se izbjegne intoksikacija fenitoinom i subterapijske

koncentracije karbamazepina, preporuka je da se podesi koncentracija fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL prije uvođenja karbamazepina) i fosfenitoin, primidon i možda, iako su podaci djelimično kontradiktorni, eventualno i klonazepam.

Antineoplastici: cisplatin ili doksrubicin

Antituberkulotici: rifampicin

Bronhodilatatori ili ljekovi za astmu: teofilin, aminofilin

Dermatološki ljekovi: izotretinoin

Ostale interakcije: herbalnog preparata kao što je Hypericum perforatum (kantarion).

Efekat lijeka Karbapin na nivo drugih ljekova u plazmi koji se istovremeno primjenjuju

Karbamazepin može sniziti nivoe u plazmi, smanji ili čak poništi aktivnost određenih ljekova. Doziranje sljedećih ljekova može zahtijevati prilagođavanje kliničkim potrebama:

Analgetici, antiinflamatorni ljekovi: buprenorfin, metadon, paracetamol (dugotrajna primjena karbamazepina i paracetamola može biti povezana sa hepatotoksičnoću), tramadol

Antibiotici: doksiciklin, rifabutin

Antikoagulansi: oralni antikoagulansi (varfarin i acenokumarol)

Antidepresivi: bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon, triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin)

Antiemetici: aprepitant

Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, lamotrigin, okskarbamazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproična kiselina, zonisamid. Da se izbjegne intoksikacija fenitoinom i subterapijske koncentracije karbamazepina, preporuka je se da se podesi koncentracija fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL prije uvođenja karbamazepina. Bilo je rijetkih izvještaja o povećanju nivoa mefenitoina u plazmi.

Antigljivični ljekovi: itrakonazol, vorikonazol. Alternativni antikonvulzivi se mogu preporučiti kod pacijenata koji se liječe vorikonazolom ili itrakonazolom.

Antihelmici: albendazol

Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus

Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, aripiprazol, paliperidon Antivirotici: inhibitori proteaze kod liječenja HIV-a (npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir)

Anksiolitici: alprazolam

Bronhodilatatori ili ljekovi za astmu: teofilin

Kontraceptivi: hormonski kontraceptivi (treba razmotriti alternativne metode kontracepcije)

Kardiovaskularni ljekovi: blokatori kalcijumovih kanala (dihidropiridinska grupa) npr. felodipin, digoksin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin

Kortikosteroidi: kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon)

Ljekovi za liječenje erektilne disfunkcije: tadalafil

Imunosupresivi: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus

Tireoidni ljekovi:levotiroksin

Ostale interakcije: proizvodi koji sadrže estrogene i/ili progesterone.

Kombinacije koje bi trebalo imati u vidu

Prijavljeno je da istovremena primjena karbamazepina i levetiracetama povećava toksičnost indukovanu karbamazepinom.

Prijavljeno je da istovremena primjena karbamazepina i izoniazida povećava hepatotoksičnost indukovanu izonijazidom. Kombinacija litijuma i karbamazepina može da dovede do pojačane neurotoksičnosti, čak i kad su koncentracije litijuma u plazmi u okviru terapijskog raspona. Kombinovana upotreba karbamazepina i metoklopramida ili analeptika, npr. haloperidola, tioridazina, takođe može da dovede do pojačanih neuroloških neželjenih dejstava.

Istovremena terapija Karbapin tabletama i nekim diureticima (hidrohlortiazid, furosemid) može da dovede do simptomatske hiponatrijemije.

Karbamazepin može da antagonizuje dejstva nedepolarišućih miorelaksanasa (npr. pankuronijum); njihovo doziranje treba povećati a pacijente pratiti zbog pojave neuobičajeno brzog oporavka od neuromuskularne blokade.

Karbmazepin, kao i drugi psihoaktivni ljekovi, može da smanji toleranciju na alkohol; prema tome, pacijentu se savjetuje uzdržavanje od alkohola u toku liječenja.

Interferencija sa serološkim testiranjem

Usljed interferencije, karbamazepin može dovesti do lažno pozitivnih koncentarcija perfenazina u HPLC analizama.

Karbamazepin i 10,11 epoksidni metabolit mogu dovesti do lažno pozitivnih koncentracija tricikličnih antidepresiva u fluorescentnoj polarizovanoj imunoesej metodi.

Trudnoća

Poznato je da je potomstvo majki koje boluju od epilepsije podložnije razvojnim poremećajima, uključujući i

malformacije. Međutim postoje izvještaji o postojanju razvojnih poremećaja i malformacija vezanih za Karbapin,

uključujući tu i spinu bifidu, kao i druge kongenitalne anomalije: na primjer kraniofacijalni defekti, kardiovaskularne malformacije, hipospadije i anomalije vezane za različite organske sisteme. Pacijente treba savjetovati vezano za mogućnost povećanog rizika od malformacija i dati mogućnost prenatalnog skrininga. Na osnovu podaka iz jednog registra trudnoće u Sjevernoj Americi, stopa velikih urođenih anomalija definisanih kao strukturne abnormalnosti od hirurške, medicinske i esteske važnosti, koje su dijagnostifikovane u roku od 12 nedjelja od rođenja, je bila 3% (95% Cl 2.1% do 4.2%) kod majki koje su bile na monoterapiji karbamazepinom u prvom trimestru trudnoće i 1,1% (95% Cl 0.35% do 2.5%) kod trudnica koje nijesu uzimale antiepileptičke ljekove (relativni rizik 2.7, 95% Cl 1.1 do 7.0).

Uzimajući u obzir ove podatke:

• Trudnice sa epilepsijom treba liječiti uz posebnu predostrožnost.
• Ako žene koje primaju Karbapin ostanu u drugom stanju u toku liječenja, ili ako se pojavi problem započinjanja liječenja Karbapinom tokom trudnoće, potrebno je pažljivo procijeniti potencijalnu korist lijeka u odnosu na moguće štetno dejstvo, naročito u prva tri mjeseca trudnoće.
• Kod žena u generativnom periodu Karbapin bi trebalo, kad god je to moguće, propisivati kao monoterapiju, jer je incidenca kongenitalnih anomalija na potomstvo žena liječenih kombinacijom antiepileptičkih ljekova veća u odnosu na majke koje su primale monoterapiju. Rizik od malformacija nakon primjene karbamazepina kao politerapije, varira u zavisnosti od specifičnosti ljekova koji se koriste i može biti veći u politerapiji u koja uključuje kombinacija sa valproatom.
• Savjetuje se davanje minimalnih efektivnih doza, kao i redovno određivanje koncentracija lijeka u plazmi. Plazma koncentraciju bi trebalo održavati na donjoj granici terpijskog opsega od 4 do 12 mikrograma /ml pod uslovom da se obezbijedi kontrola praćenja. Postoje dokazi koji ukazuju da je rizik od malformiteta primjenom karbamazepina dozno zavisan npr. u dozi < 400mg na dan, stopa malformacija je niža nego pri višim dozama karbamazepina.
• Pacijente treba obavijestiti o mogućnosti povećanog rizika od malformacija i omogućiti im prenatalni skrining.
• Efikasna antiepileptička terapija ne smije da se prekida u periodu trudnoće, jer pogoršanje bolesti može da bude štetno i po majku i po fetus.

Praćenje i prevencija

• Poznato je da u trudnoći može da se javi deficit folne kiseline. Prijavljeno je da antiepileptički ljekovi pogoršavaju taj nedostatak. Ovaj deficit može da doprinese povećanju incidence anomalija pri rođenju potomstva žena sa liječenom epilepsijom. Prema tome, savjetuje se nadoknada folne kiseline prije i tokom trudnoće.

Novorođenčad

• Takođe se savjetuje profilaktičko davanje vitamina K1 majci tokom posljednjih nedjelja trudnoće, kao i novorođenčetu da bi se spriječili poremećaji krvarenja kod potomstva.

Prijavljeno je i nekoliko slučajeva konvulzija kod novorođenčeta i/ili respiratorne depresije povezane sa maternalnim karbamazepinom i primjenom drugih antikonvulziva. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva neonatalnog povraćanja, proliva i/ili slabiji apetit povezani sa maternalnim karbamazepinom. Ove reakcije mogu da predstavljaju neonatalni apstinencijalni sindrom (sindrom obustave).

Žene u reproduktivnom periodu i kontraceptivne mjere

Zbog enzimske idukcije, Karbapin može da smanji terapijski efekat oralnih kontraceptiva koji sadrže estrogen i/ili progesterone. Žene u reproduktivnom period treba svjetovati da koriste alternativne metode kontracepcije dok su na terapiji Karbapinom.

Upotreba lijeka tokom dojenja

Karbamazepin se izlučuje u majčino mlijeko (oko 25 - 60% koncentracije u plazmi). Neophodno je procijeniti odnos koristi i rizika, zbog moguće pojave neželjenih efekata lijeka kod odojčeta. Majke koje uzimaju karbamazepin mogu da doje svoje bebe, ukoliko se kod djeteta prati moguća pojava neželjenih dejstava (npr. pretjerana pospanost, alergijske reakcije na koži).

Postoje izvještaji o holeostatskom hepatitisu kod novorođenčadi izloženih karbamazepinu prije porođaja ili za vrijeme dojenja.

Fertilitet

Bilo je rijetkih prijava oslabljene muške fertilnosti i/ili abnormalne spermatogeneze.

Sposobnost pacijenta da reaguje može biti narušena zdravstvenin stanjem koje dovodi do napada i neželjenih rekcija uključujući vrtoglavicu, pospanost, ataksiju, diplopiju, zamagljen vid, koja se može javiti u toku terapije karbamazepinom, posebno na početku terapije. Za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Na početku liječenja lijekom Karbapin, ili pri suviše velikim početnim dozama lijeka, ili kod starijih bolesnika, mogu se javiti neželjene reakcije lijeka, često ili veoma često, kao npr. neželjene reakcije na CNS (vrtoglavica, glavobolja, ataksija, pospanost, umor, diplopije) ili gastrointestinalni poremećaji (mučnina i povraćanje), kao i alergijske kožne reakcije.

Dozno zavisna neželjena dejstva se obično povuku u roku od nekoliko dana, bilo spontano, bilo nakon prelaznog smanjenja doze. Pojava neželjenih dejstava na CNS može da bude manifestacija relativnog predoziranja ili značajnih variranja koncentracija u plazmi. U takvim slučajevima se savjetuje praćenje koncentracija u plazmi i podjela dnevnih doza u veći broj manjih doza (npr. 3-4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava iz kliničkih studija i spontanog prijavljivanja

Neželjena dejstva dobijena na osnovu kliničkih ispitivanja klasifikovana su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva su rangirana po učestalosti pri čemu su najučestalija navedena prvo. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjena dejstva navedena su prema učestalosti, počev od najučestalijih po sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, < 1/1000), veoma rijetko (<10000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).

* U pojedinim azijskim zemljama je prijavljen kao rijetko neželjeno dejstvo. Vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka.

**Dodatne neželjene reakcije lijeka iz spontanih prijava (nepoznata učestalost)

Sljedeće neželjene reakcije lijeka su porijeklom iz post-marketinškog iskustva sa karbamazepinom, uključujućispontane prijave i slučajeve iz literature. Pošto su ove reakcije prijavljene dobrovoljno iz populacije

nepoznate veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost koja se stoga označava kao nepoznata. Neželjene reakcije lijeka su navedene prema MedDRA klasama sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Postoje prijave o pojavi smanjenja koštane gustine, osteopenije, osteoporoze i preloma kostiju kod pacijenata na dugotrajnom liječenju karbamazepinom. Nije utvrđen mehanizam kojim karbamazepin djeluje na koštani metabolizam.

Sve je više dokaza o vezi genetskih markera sa pojavom neželjenih reakcija kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip. Kod Japanaca i pacijenata evropskog porekla, te reakcije su se pojavile prilikom uzimanja karbamazepina u prisustvu HLA-A*3101 alela. Drugi marker, HLA-B*1502 je pokazao jaku povezanost sa pojavom SJS i TEN kod Han Kineza, Tajlanđana i drugih pacijenata azijskog porijekla (za više informacija pogledati odjeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Simptomi i znaci

Znaci i simptomi predoziranja uključuju centralni nervni sistem, kardiovaskularni ili respiratorni sistem i neželjene efekte navedene u odjeljku 4.8.

Centralni nervni sistem: depresija CNS, dezorjentacija, smanjen nivo svijesti, somnolencija, agitacija, halucinacije, koma; zamućenje vida, nejasan govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, u početku hiperrefleksija kasnije hiporefleksija; konvulzije, psihomotorni poremećaji, mioklonus, hipotermija, midrijaza.

Respiratorni sistem: depresija disanja, plućni edem.

Kardiovaskularni sistem: tahikardija, hipotenzija i povremeno hipertenzija, poremećaji provođenja sa produženjem QRS kompleksa; sinkopa udružena sa prestankom rada srca.

Gastrointestinalni sistem: povraćanje, odloženo pražnjenje želuca, smanjen motilitet crijeva.

Muskuloskeletni sistem: zabilježeni su slučajevi rabdomiolize u vezi sa predoziranjem karbamazepinom.

Renalna funkcija: retencija urina, oligurija ili anurija; retencija tečnosti, intoksikacija vodom usljed ADH sličnom dejstvu karbamazepina.

Laboratorijski nalazi: hiponatrijemija, moguća metabolička acidoza, moguća hiperglikemija, povišeni nivoi mišićne kreatinin- fosfokinaze.

Liječenje

Nema specifičnog antidota.

Liječenje u početku prema pacijentovom kliničkom stanju; prijem u bolnicu. Određivanje koncentracija u plazmi da bi se potvrdilo trovanje karbamazepinom i da bi se ustanovila jačina predoziranja.

Pražnjenje želudačnog sadržaja, lavaža želuca i primejna aktivnog uglja. Zakašnjelo pražnjenje želudačnog sadržaja može da dovede do odložene resorpcije, što u fazi oporavka može da dovede do povratka simptoma usljed intoksikacije. Medicinska podrška i njega na odjeljenju intenzivne njege sa praćenjem rada srca i pažljivom korekcijom disbalansa elektrolita.

Specijalne preporuke:

Savjetovana je i hemoperfuzija ugljem. Hemodijaliza je efikasan metod liječenja kod predoziranja karbamazepinom.

Povratak i pogoršanje simptoma pri kraju drugog i trećeg dana nakon predoziranja je očekivan usljed odložene resorpcije.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na nervni sistem; Antiepileptici; Antiepileptici; Derivati karboksamida

ATC kod: N03AF01

Spektar dejstva karbamazepina kao entiepileptičkog lijeka obuhvata: parcijalne napade (jednostavne i kompleksne) sa ili bez sekundarne generalizacije; generalizovane toničko-kloničke konvulzije kao i kombinacije ovih tipova napada.

Mehanizam dejstva karbamazepina, aktivne supstance lijeka Karbapin je samo djelimično razjašnjen. Karbamazepin stabilizuje prenadražene nervne membrane, inhibiše ponavljana pražnjenja neurona i redukuje sinaptičko širenje ekscitatornih impulsa. Razumljivo je da sprečavanje ponavljanih okidanja natrijum zavisnih akcionih potencijala u depolarizovanim neuronima, preko funkcijom i voltažom zavisne blokade natrijumovih kanala, jeste glavni mehanizam dejstva ovog lijeka.

Smanjeno oslobađanje glutamata i stabilizacija neuronskih membrana mogu da budu odgovorni za antiepileptičko dejstvo karbamazepina; depresorno dejstvo na cirkulaciju dopamina i noradrenalina može da bude odgovorno za njegova antimanična svojstva.

Resorpcija

Karbamazepin se resorbuje skoro kompletno, ali relativno sporo iz tableta. Kod običnih tableta prosječne maksimalne koncentracije nepromijenjenog lijeka u plazmi se postižu u roku od 12 sati (tablete za žvakanje 6 sati; sirup 2 sata) nakon primjene jedne oralne doze. U pogledu količine aktivne supstance koja je resorbovana, nema klinički značajne razlike između oralnih oblika. Nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg karbamazepina (u obliku tableta) prosječne maksimalne koncentracije nepromjenjenog lijeka u plazmi su približno 4,5 μg/ml.

Bioraspoloživost karbamazepina u različitim orlanim oblicima iznosi između 85 i 100%.

Unos hrane nema značajan uticaj na brzinu i količinu resorpcije, bez obzira na oblik doziranja karbamazepina.

Ravnotežne koncentracije karbamazepina u plazmi postižu se za 1-2 nedjelje, što je individualno, zavisno od autoindukcije karbamazepinom i heteroindukcije ostalim ljekovima koji indukuju enzime, a takođe zavisno od stanja pacijenta prije započinjanja liječenja, doziranja i trajanja liječenja.

Različite formulacije karbamazepina mogu imati različitu bioraspoloživost; da bi se izbjeglo smanjenje dejstva ili rizik od pojave epileptičkog napada ili prekomjernih neželjenih dejstava, trebalo bi izbjegavati promjenu formulacije.

Distribucija

Približno 70-80% karbamazepina se vezuje za serumske proteine. Koncentracija nepromijenjene supstance u cerebrospinalnoj tečnosti i pljuvački odgovaraju proporciji lijeka koji nije vezan za proteine u plazmi (20-30%). Nađeno je da koncentracije u humanom mlijeku iznose 25-60% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Karbamazepin prolazi placentarnu barijeru. Ukoliko se uzme u obzir kompletna resorpcija karbamazepina, volumen raspodjele kreće se od 0,8 do 1,9 L/kg.

Biotransformacija

Karbamazepin se metaboliše u jetri, gde je najvažniji epoksidni put biotransformacije, kojim nastaje 10,11-transdiol derivat i njegovi glukuronidi kao glavni metaboliti.

Citohrom P450 3A4 je identifikovan kao glavni izoform koji je odgovoran za stvaranje karbamazepin 10,11- epoksida iz karbamezepina. Utvrđeno je da je humana mikrozomalna epoksidna hidrolaza enzim koji je odgovoran za stvaranje derivata 10,11-transdiola iz karbamazepin-10,11 epoksida. 9-hidroksi-metil-10- karbamoil akridan spada u manje značajne metabolite vezane za ovaj put. Nakon jedne oralne doze karbamazepina oko 30% se pojavi u urinu kao krajnji produkt epoksidnog metaboličkog puta.

Ostali važni putevi biotransformacije karbamazepina vode do nastajanja monohidroksilisanih jedinjenja, kao i do nastajanja N-glukuronida iz karbamazepina proizvedeneog preko UGT2B7.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije nepromjenjenog karbamazepina iznosi približno 36 sati nakon jedne oralne doze, dok nakon ponovljene primjene iznosi svega 16-24 sati (auto-indukcija hepatičkog sistema mono-oksigenaze), u zavisnosti od trajanja liječenja. Kada se primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji su induktori enzima jetre (fenitoin, fenobarbital), poluvrijeme eliminacije iznosi 9-10 sati.

Prosječno poluvrijeme eliminacije 10,11-epoksidnog metabolita iz plazme iznosi oko 6 sati, nakon jedne oralne doze samog epoksida.

Nakon primjene jedne oralne doze od 400 mg karbamazepina, 72% se izlučuje urinom a 28% fecesom. U urinu se oko 2% doze nalazi kao nepromijenjen lijek, a oko 1% kao farmakološki aktivan 10,11-epoksid metabolit.

Karakteristike pacijenata

Ravnotežne koncentracije karbamazepina u plazmi koje se smatraju “terapijskim rasponom” značajno variraju između individualnih pacijenata; kod većine pacijenata prijavljen je raspon između 4 - 12 mikrograma/mL koji odgovara 17 – 50 mikromola/L. Koncentracije karbamazepin 10,11-epoksida (farmakološki aktivni metabolit): približno 30% koncentracije karbamazepina.

Usljed pojačane eliminacije karbamazepina, djeci mogu biti potrebne veće doze karbamazepina (u mg/kg) u odnosu na odrasle da bi se održale terapijske koncentracije.

Nema pokazatelja o tome da je farmakokinetika karbamazepina kod starijih osoba promijenjena u odnosu na mlađe.

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Ne postoje relevanti podaci o opasnosti po ljude dobijeni na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza, lokalne tolerancije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Studije reproduktivne toksičnosti uzvedene na životinjama nijesu dovoljne da bi se mogao isključiti teratogeni potencijal karbamazepina na ljude.

Karcinogenost

Kod pacova, tretiranih karbamazepinom dvije godine, zabilježena je povećana incidenca tumora jetre kod ženki i benignih tumora testisa kod mužjaka. Nema podataka da su ova istraživanja relevantna i za terapeutsku primjenu karbamazepina kod ljudi.

Reproduktivna toksčnost

U studijama na miševima, pacovima i kunićima, oralna primjena karbamazepina tokom organogeneze dovela je do povećanja embrio-fetalnog mortaliteta, porasta retardacije fetusa, u dnevnim dozama koji su bili povezani i sa toksičnosti po majku (oko 200mg/kg dnevno). Karbamazepin je bio teratogen u mnogobrojnim studijama, naročito na miševima, međutim ili nije pokazao ili je pokazao minimalan teratogeni potencijal u dozama relevantnim za ljude. U reproduktivnim studijama na pacovima, pokazao je smanjenje tjelesne mase u dozama od 192 mg/kg dnevno.

Plodnost

U studijama hronične toksičnosti na pacovima, zabilježena je atrofija testisa i aspermatogeneza povezana sa primjenom karbamazepina. Bezbjedonosna granica za pojavu ovih efekata nije poznata.

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Celuloza, mikrokristalna;

Natrijum skrobglikolat (tipA);

Magnezijum stearat.

Nije relevantno za preparat.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Al/PVC blister sa 10 tableta. U kutiji se nalazi 5 blistera (ukupno 50 tableta).

Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.

Karbamazepin, aktivni sastojak lijeka, može da djeluje na organizam na nekoliko različitih načina. To je lijek iz grupe antikonvulziva (sprečava epileptične napade) a može i da ublaži neke vrste bolova, kao i da kontroliše promjene raspoloženja.

Karbapin tablete mogu da se primjenjuju:

• za liječenje određenih oblika epilepsije
• za liječenje bolnog stanja lica koje se zove trigeminalna neuralgija
• za profilaksu manično-depresivne psihoze kod pacijenata koji ne reaguju na terapiju litijumom.

Lijek Karbapin ne smijete koristiti ukoliko:

• ste preosjetljivi (alergični) na karbamazepin ili na slične ljekove kao što je okskarbamazepin ili na bilo koji lijek iz grupe tricikličnih antidepresiva (kao što je amitriptilin ili imipramin). Ukoliko ste alergični na karbamazepin,vjerovatnoća da se kod Vas javi alergijska reakcija na okskarbamazepin je 25% (jedan od četiri pacijenta),
• ste alergični na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka Karbapin(lista supstanci naveda je na kraju uputstva). Znaci alergijske reakcije uključuju oticanje lica ili usana (angioedem), otežano disanje, curenje nosa, osip po koži, pojavu plihova ili perutanje kože,
• imate bilo kakve probleme sa srcem,
• ste ikada imali problema sa kostnom srži,
• imate poremećaj krvi koji se zove porfirija,
• ste u poslednjih 14 dana upotrebljavali ljekove za liječenje depresije koji se zovu inhibitori monoamino oksidaze (MAO inhibitori).

Mali broj ljudi koji se liječe antiepilepticima kao što je karbamazepin ima ideje o samopovređivanju ili

samoubistvu. U slučaju da Vam se jave takve misli odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ozbiljni osipi po koži (Stivens Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) prijavljeni su prilikom upotrebe karbamazepina. Često osip po koži može uključiti i čir na usnama, čir grla, nosa, genitalija i konjuktivitis (crvene i natečene oči). Ovim ozbiljnim osipima po koži često prethode simptomi slični gripu: groznica, glavobolja i bolovi u tijelu. Osip može napredovati do pojave teških plihova i perutanja kože. Najveći rizik za pojavu ozbiljnih kožnih promjena je u prvim mjesecima liječenja.

Ove ozbiljne promjene na koži mogu biti češće kod osoba iz azijskih zemalja. Rizik od kožnih promjena kod Han Kineza ili osoba tajlandskog porijekla se može predvidjeti testiranjem uzoraka krvi ovih pacijenata. Vaš ljekar treba da Vas posavjetuje ako je neophodno uraditi analize krvi prije započinjanja liječenja karbamazepinom.

Ako Vam se razvije osip ili neke od navedenih kožnih promjena, prekinite sa upotrebom lijeka i odmah se

posavjetujte sa Vašim ljekarom.

Takođe, postavite sebi sljedeća pitanja prije nego što započnete terapiju lijekom Karbapin.

Ukoliko je odgovor na neko od pitanja DA, upozorite Vašeg ljekara ili farmaceuta zato što Karbapin možda nije odgovarajući lijek za Vas.

• Da li ste trudni ili planirate trudnoću?
• Da li dojite bebu?
• Da li imate onu vrstu epilepsije koja podrazumeva mješovite napade koji uključuju apsanse?
• Da li imate neko mentalno oboljenje?
• Da li ste alergični na lijek za liječenje epilepsije koji se naziva fenitoin?
• Da li imate problema sa jetrom?
• Da li imate problema sa bubrezima koji su povezani sa niskim nivoom natrijuma u krvi ili da li imate problema sa bubrezima i uzimate određenu vrstu ljekova koji snižavaju nivo natrijuma u krvi (ljekovi za izbacivanje viška tečnosti iz organizma kao što su hidrohlortiazid, furosemid)?
• Da li spadate u grupu starijih pacijenata?
• Da li imate problem sa očima kao što je npr. glaukom (povišen pritisak u oku) ili imate poteškoća da zadržite urin?

Primjena drugih ljekova

Usljed načina na koji Karbapin djeluje, može da utiče i da bude pod uticajem mnogih namirnica koje jedete ili ljekova koje uzimate. Veoma je važno da budete sigurni da Vaš ljekar tačno zna šta sve uzimate, uključujući bilo šta što ste kupili u apoteci ili prodavnici zdrave hrane. Može da bude neophodno da se promijeni doziranje nekih ljekova ili da prestanete da ih uzimate.

Obavjestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate

• Hormonske kontraceptive, npr. pilule, flastere, injekcije ili implante. Liek Karbapin utiče na dejstvo kontraceptiva u Vašem tijelu i može Vam se javiti probojno ili tačkasto krvarenje. Takođe, može da smanji efikasnost kontraceptivnog sredstva čime se povećava rizik od neželjene trudnoće.Vaš ljekar će Vas posavjetovati o tome, a trebalo bi da razmislite i o tome da primijenite drugu vrstu kontraceptivnog sredstva.
• Supstitucionu hormonsku terapiju (nadoknada hormona u menopauzi). Lijek Karbapin može da smanji efikasnost hormonske terapije.
• Bilo koje ljekove za liječenje depresije ili anksioznosti (uznemirenosti).
• Kortikosteroide (‘steroide’). Možda ih uzimate za zapaljenska stanja kao što su astma, zapaljenje crijeva, mišića i bolove u zglobovima.
• Antikoagulanse (ljekovi koji sprečavaju zgrušavanje krvi).
• Antibiotike za liječenje infekcija, uključujući kožne infekcije i tuberkulozu.
• Antifungicide (ljekovi protiv gljivičnih infekcija).
• Ljekove protiv bolova koji sadrže paracetamol, dekstropropoksifen, tramadol, metadon ili buprenorfin.
• Druge ljekove za liječenje epilepsije.
• Ljekove za liječenje povišenog krvnog pritiska ili srčanih problema.
• Antihistaminike (ljekovi za liječenje alergija kao što su polenska groznica, svrab, itd.).
• Diuretike (tablete za izbacivanje viška tečnosti iz organizma).
• Cimetidin ili omeprazol (ljekovi za liječenje čira na želucu).
• Izotretinoin (lijek za liječenje akni).
• Metoklopramid ili aprepitant (lijek protiv mučnine).
• Acetazolamid (lijek za liječenje glaukoma – povećanog očnog pritiska).
• Danazol ili gestrinon (za liječenje endometrioze).
• Teofilin ili aminofilin (za liječenje astme).
• Ciklosporin, takrolimus ili sirolimus (imunosupresiv koji se primjenjuje poslije transplantacije organa, a ponekad i za liječenje artritisa ili psorijaze).
• Ljekove za liječenje šizofrenije (npr. Paliperidon, aripiprazol).
• Citostatike (ljekove protiv raka, npr. Temsirolimus, ciklofosfamid, lapatinib).
• Antimalarijski lijek, meflokvin.
• Ljekove za liječenje HIV infekcija.
• Levotiroksin (za liječenje hipotireoze - smanjena funkcija štitaste žlijezde).
• Tadalafil (za liječenje impotencije).
• Albendazol (protiv parazita).
• Bupropion (za odvikavanje od cigareta).
• Biljni lijek hiperikum (kantarion).
• Ljekove ili dodatke hrane koji sadrže Vitamin B (nikotinamid).

Primjena lijeka Karbapin u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Morate ozbiljno da se posavjetujete sa Vašim ljekarom o liječenju epilepsije prije nego što ostanete trudni.

Ukoliko ostanete trudni dok se liječite Karbapin tabletama, morate odmah da obavijestite Vašeg ljekara. Važno je da epilepsija bude dobro kontrolisana ljekovima, ali, kao i kod drugih ljekova za liječenje epilepsije, postoji rizik od oštećenja ploda. Saznajte sve o rizicima i koristi od uzimanja Karbapin tableta.

Dojenje

Majke koje uzimaju Karbapin tablete mogu da doje svoje bebe, ali morate što prije da obavijestite Vašeg ljekara čim Vam se učini da Vaša beba pati od neželjenih dejstava kao što su pretjerana pospanost ili kožne reakcije ili žuta prebojenost kože i beonjača, taman urin ili svijetla stolica, jer Vi uzimate Karbapin tablete.

Uticaj lijeka Karbapin na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Karbapin tablete mogu kod Vas da izazovu pospanost ili vrtoglavicu, zamagljen vid, diplopiju ili imate slabu mišićnu koordinaciju posebno na početku liječenja ili kada se menja doziranje lijeka. Ukoliko lijek na ovaj način utiče na Vas li utiče na Vaš vid, ne smijete da upravljate motornim vozilima i rukujete mašinama.

Ostala posebna upozorenja

• Uzimanje alkoholnih pića može na Vas da utiče jače nego obično. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom o uzimanju alkoholnih pića.
• Ukoliko jedete grejpfrut ili pijete sok od grejpfruta, povećana je mogućnost pojave neželjenih dejstava.
• Vaš ljekar može da zatraži da uradite nekoliko ispitivanja krvi prije nego što počnete sa uzimanjem lijeka Karbapin i povremeno tokom liječenja ovim lijekom. Ovo je uobičajeno i ne treba da Vas zabrinjava.

Ljekar će Vas obavjestiti koliko i kada da uzimete Karbapin tablete. Uvijek se pažljivo pridržavajte savjeta ljekara. Doziranje će biti navedeno na pakovanju lijeka. Pažljivo pročitajte šta piše na pakovanju. Važno je da uzimate tablete u pravo vrijeme. Ukoliko nijeste sigurni, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili

farmaceutom. Uzimajte tablete onoliko dugo koliko je Vaš ljekar odredio, osim ukoliko nemate nekih problema. U tom slučaju se obratite Vašem ljekaru.

Ljekar obično započinje liječenje sa niskim dozama koje kasnije mogu postepeno da se povećavaju prema Vašim potrebama. Doziranje varira kod različitih pacijenata. Možete da uzimate Karbapin tablete u toku, poslije ili između obroka. Progutajte tablete sa malo tečnosti. Nemojte ih žvakati. Obično Vam ljekar kaže da li da uzimate lijek dva ili tri puta dnevno. Ukoliko bude potrebno, tabletu možete da prelomite po podionoj crti.

Uobičajene doze za liječenje epilepsije:

Odrasli: 800-1200 mg dnevno, iako mogu da budu neophodne i veće doze. Ukoliko spadate u grupu starijih pacijenata može Vam biti dovoljna i manja doza.

Djeca:

Uzrast 5-10 godina: 400-600 mg dnevno

Uzrast 10-15 godina: 600-1000 mg dnevno.

Karbapin tablete se ne preporučuju za liječenje dejce uzrasta ispod 5 godina.

Uobičajeno doziranje za liječenje trigeminalne neuralgije je: 600-800 mg dnevno. Maksimalna doza je 1200 mg dnevno. Ukoliko spadate u grupu starijih pacijenata može Vam biti dovoljna i manja doza.

Uobičajeno doziranje za liječenje promjena raspoloženja je: 400-600 mg dnevno.

Ako ste uzeli više lijeka Karbapin nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Karbapin nego što bi trebalo, odmah se obratite Vašem ljekaru ili najbližoj bolnici. Ponesite lijek sa sobom da biste ga pokazali medicinskom osoblju.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Karbapin

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lijek, uzmite tabletu čim se sjetite. Međutim, ukoliko se približilo vrijeme za sljedeću dozu, zaboravite propuštenu dozu i samo uzmite sljedeću dozu lijeka.

Karbapin tablete obično ne izazivaju probleme, ali kao i svi drugi ljekovi mogu da izazovu neželjena dejstva.

Pojedina neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna.

Prestanite sa uzimanjem Karbapin tableta i odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite:

• Ozbiljne kožne promjene kao što su osip, crvenilo, plihovi na usnama, ustima ili očima ili perutanje kože

praćeno groznicom. Ove promjene se češće javljaju kod pacijenata kineskog ili tajlandskog porijekla.

• Afte u ustima ili neobjašnjive modrice ili krvarenje.
• Bolno grlo ili povišena temperatura, ili i jedno i drugo.
• Žuta prebojenost kože ili beonjača.
• Otečeni skočni zglobovi, stopala ili donji dio nogu.
• Bilo koji znak nervoze ili konfuzije.
• Bol u zglobovima i mišićima, osip po nosu i obrazima i otežano disanje (ovo mogu da budu i znaci rijetke reakcije poznate kao eritematozni lupus).
• Groznica, kožni osip, bol u zglobovima i poremećaji u testovima krvi i jetri (to mogu da budu

znaci poremećaja preosjetljivosti više organa).

• Bronhospazam sa zviždanjem i kašljem, otežanim disanjem, osjećajem slabosti, osipom, svrabom ili

oticanjem lica (to mogu da budu znaci teške alergijske reakcije).

• Bol u predjelu želuca.

Prijavljena su i neželjena dejstva navedena dolje:

Javilo se kod više od 1 od 10 osoba:

Leukopenija (smanjen broj ćelija koje se bore protiv infekcije pa se lakše dobijaju infekcije); vrtoglavica i umor;

osjećaj nestabilnosti ili otežana kontrola pokreta; osjećaj mučnine ili povraćanje; promjene niova enzima jetre

(obično bez ikakvih simptoma); kožne reakcije koje mogu da budu teške.

Prijavljeno kod do 1 od 10 osoba

Promjene u krvi uključujući povećanu mogućnost dobijanja modrica ili krvarenja; zadržavanje tečnosti i oticanje;

povećanje tjelesne težine; niske koncentracije natrijuma u krvi koje mogu da dovedu do zbunjenosti; glavobolja;

duple slike ili zamućenje vida; suvoća usta.

Prijavljeno kod do 1 od 100 osoba

Nenormalni nevoljni pokreti uključujući drhtanje i tikove; nenormalni pokreti očiju; proliv; zatvor.

Prijavljeno kod do 1 od 1 000 osoba

Oboljenje limfnih čvorova; nedostatak folne kiseline; generalizovana alergijska reakcija uključujući osip, bol u

zglobovima, groznica, problemi sa bubrezima i drugim organima; halucinacije; depresija; gubitak apetita; nemir;

agresija; uznemirenost; konfuzija; poremećaji govora; utrnulost ili trnjenje u šakama i stopalima; slabost mišića;

povišen krvni pritisak (od kojeg možete imati vrtoglavicu, crvenilo lica, glavobolju, umor i nervozu); snižen

krvni pritisak (možete osjećati slabost, ošamućenost, vrtoglavicu, zbunjenost, zamućenje vida); promjene u ritmu

rada srca; bol u želucu; problemi sa jetrom uključujući žuticu; simptomi lupusa.

Prijavljeno kod do 1 od 10 000 osoba

Promjene u sastavu krvi uključujući anemiju; porfiriju; meningitis; oticanje grudi i curenje mlijeka koje može da se

javi i kod muškaraca i žena; poremećaji u testovima rada štitaste žlijezde; osteomalacija (primjećuje se kao bol u

dugim kostima nogu pri hodu i saginjanju); osteoporoza; povećanje koncentracija masnoća u krvi; poremećaji

ukusa; konjunktivitis; glaukom; katarakta; poremećaji sluha; problemi sa srcem i cirkulacijom uključujući

trombozu dubokih vena (TDV), a simptomi uključuju osjetljivost, bol, oticanje, toplinu, promene u boji kože i

vidljive površinske vene; problemi sa plućima ili disanjem; teške kožne reakcije uključujući Stevens-Johnson-ov

sindrom (ove reakcije su češće kod pacijenata kineskog ili tajlandskog porijekla); bol usta i jezika; teško

oštećenje jetre; pojačana osjetljivost kože na sunčevu svjetlost; promjene u pigmentaciji kože; akne; pretjerano

znojenje; gubitak kose; pojačan rast dlaka po tijelu i licu; bol ili grčevi u mišićima; seksualni problemi koji mogu

da uključuju smanjenu mušku plodnost, gubitak libida ili impotencija; otkazivanje bubrega; krv u mokraći;

povećan ili smanjen nagon za mokrenjem ili otežano mokrenje.

Sljedeća neželjena dejstva su takođe prijavljena, ali učestalost javljanja ne može da se odredi iz dostupnih

informacija:

Teške kožne reakcije, praćene osjećajem slabosti i promjenom u rezultatima analize krvi. Dijareja, abdominalni

bol i groznica (znaci zapaljenja debelog crijeva), ponovno javljanje herpesne virusne infekcije (može da bude

veoma ozbiljna kada je poremećen imuni sistem), potpuni gubitak noktiju, frakture, smanjenje gustine kostiju,

pospanost, gubitak pamćenja, ljubičasta ili crveno-ljubičasta ispupčenja koja mogu da svrbe.

Nemojte se uplašiti navedenih neželjenih dejstava. Mnogi ljudi uzimaju Karbapin tablete bez ikakvih problema.

Postoje prijave poremećaja koštanog sisitema uključujući osteopeniju i osteoporozu (smanjenje gustine

kostiju) i frakture. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ako ste na dugotrajnoj terapiji

antiepilepticima, ako imate istoriju osteoporoze ili koristite kortikosteroide.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece!

Rok upotrebe:

3 godine.

Nemojte koristiti lijek Karbapin poslije isteka roka naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe poslednjeg

dana navedenog mjeseca.

Čuvanje:

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da otklonite ljekove koji

Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lek Karbapin

Aktivne supstance su:

1 tableta sadrži:

karbamazepin 200 mg

Ostali sastojci su:

Silicijum dioksid koloidni, bezvodni; Celuloza, mikrokristalna; Natrijum skrobglikolat (tipA); Magnezijum stearat.

Kako izgleda lijek Karbapin i sadržaj pakovanja

Okrugle tablete, bijele do skoro bijele boje, sa dvije ukrštene podione crte na jednoj strani.

Al/PVC blister sa 10 tableta. U kutiji se nalazi 5 blistera (ukupno 50 tableta).

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac Poslovna Jedinica Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Hemofarm A.D., Beogradski put bb, 26300 Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2014. godine

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Karbapin®, tableta, 200 mg, blister, 50 tableta: 2030/14/479 – 1271 od 17.12.2014. godine