KAPECITABIN TEVA 150mg film tableta

Kapecitabin Teva je indikovan za adjuvantno liječenje pacijenata nakon operacije karcinoma kolona stadijuma III (Djuksov stadijum C) (vidjeti odjeljak 5.1).

Kapecitabin Teva je indikovan za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti odjeljak 5.1).

Kapecitabin Teva je indikovan u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine (vidjeti odjeljak 5.1).

Kapecitabin Teva u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti odjeljak 5.1) je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključila antraciklin. Kapecitabin Teva je takođe indikovan kao monoterapija u liječenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha hemoterapijskog liječenja kombinacijom taksana i antraciklina ili u slučajevima u kojima dalja terapija antraciklinima nije indikovana.

Kapecitabin Teva može prepisati samo ljekar specijalista sa iskustvom u primjeni antineoplastičnih ljekova. Preporučuje se pažljivo praćenje tokom prvog ciklusa liječenja za sve pacijente. U slučaju progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti lijeka, terapiju treba prekinuti. Izračunavanja standardnih i smanjenih doza prema površini tijela za početne doze kapecitabina od 1250 mg/m2 i 1000 mg/m2 prikazana su u Tabeli 1, odnosno Tabeli 2.

Doziranje

Preporučeno doziranje (vidjeti odjeljak 5.1):

Monoterapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke

Preporučena početna doza kapecitabina primijenjenog kao monoterapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona, liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma ili u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 i daje se dva puta dnevno (ujutru i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m2) tokom 14 dana, poslije čega slijedi sedam dana odmora, tj. neuzimanja lijeka.

Preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma je 6 mjeseci.

Kombinovana terapija

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca

U kombinovanoj terapiji, preporučenu početnu dozu kapecitabina treba smanjiti na 800-1000 mg/m2 i uzimati dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze, ili na 625 mg/m2 dva puta dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni (vidjeti odjeljak 5.1). Kada se primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze uz primjenu irinotekana u dozi od 200 mg/m² prvog dana. Primjena bevacizumaba u kombinovanoj terapiji ne utiče na početnu dozu kapecitabina. Kod pacijenata koji uzimaju kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom, prije primjene cisplatina potrebno je započeti premedikaciju kako bi se održala primjerena hidratacija i spriječilo povraćanje, kao što je opisano u Sažetku karakteristika lijeka za cisplatin. Za pacijente koji primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za oksaliplatin. Kod pacijenata sa karcinomom kolona stadijuma III preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja je 6 mjeseci.

Karcinom dojke

U kombinaciji sa docetakselom, preporučena doza kapecitabina za liječenje metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m2 i uzima se dva puta dnevno tokom 14 dana, poslije čega slijedi sedam dana pauze, dok je doza docetaksela 75 mg/m2 i primjenjuje se svake 3 nedjelje u vidu jednosatne intravenske infuzije. Premedikacija oralnim kortikosteroidima, kao što je deksametazon, mora započeti prije primjene docetaksela kod pacijenata liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, prema Sažetku karakteristika lijeka za docetaksel.

Izračunavanje doze lijeka Kapecitabin Teva

Tabela 1: Izračunavanje standardnih i smanjenih doza prema površini tijela za početnu dozu kapecitabina od 1250 mg/m2

Tabela 2: Izračunavanje standardnih i smanjenih doza prema površini tijela za početnu dozu kapecitabina

od 1000 mg/m2

Podešavanje doze tokom terapije:

Opšti principi

Toksičnost koja se javlja kao posljedica liječenja kapecitabinom moguće je kontrolisati simptomatskim liječenjem i/ili prilagođavanjem doze (prekid liječenja ili smanjenje doze). Nakon smanjenja doze, ona se ne smije ponovo povećavati. Kod pojave toksičnih reakcija za koje ordinirajući ljekar smatra da vjerovatno neće postati ozbiljne ili opasne po život, npr. kod alopecije, poremećaja ukusa ili promjena na noktima, liječenje se može nastaviti istom dozom bez njenog smanjenja ili prekida liječenja. Pacijentima koji uzimaju kapecitabin potrebno je naglasiti da u slučaju pojave znakova umjerene ili teške toksičnosti odmah prekinu liječenje. Doze kapecitabina koje su izostavljene zbog toksičnosti ne smiju se nadoknađivati. Sljedeća tabela pokazuje preporučeno prilagođavanje doze zbog toksičnosti:

Tabela 3: Raspored smanjenja doze lijeka kapecitabin (tronedjeljni ciklus ili kontinuirana terapija)

*prema opštim kriterijumima toksičnosti grupe za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG), verzija 1 ili u uobičajenom nazivu kriterijuma za neželjene događaje prema programu evaluacije terapije karcinoma Američkog nacionalnog instituta za rak, (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti odjeljak 4.4.

Hematologija:

Pacijente sa početnim brojem neutrofila <1,5 x 109/L i/ili brojem trombocita <100 x 109/L ne bi trebalo liječiti kapecitabinom. Ako neplanirana laboratorijska procjena tokom ciklusa liječenja pokaže pad broja neutrofila ispod 1,0 x 109/L ili pad broj trombocita ispod 75 x 109/L, potrebno je prekinuti liječenje kapecitabinom.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 nedjelje u kombinaciji sa drugim ljekovima

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u ciklusima od 3 nedjelje u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove).

Ako je na početku liječenja indikovano odlaganje liječenja bilo kapecitabinom, bilo drugim lijekom (ljekovima), primjena svih ljekova mora se odložiti dok ne budu zadovoljeni uslovi za početak liječenja svim ljekovima.

Ako se tokom liječenja razviju toksične reakcije koje prema mišljenju ordinirajućeg ljekara nisu povezane sa primjenom kapecitabina, liječenje kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog lijeka treba prilagoditi prema Sažetku karakteristika tog lijeka.

Ukoliko je liječenje drugim lijekom ili ljekovima potrebno trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti kada se zadovolje uslovi za nastavak liječenja kapecitabinom.

Preporuka se odnosi na sve indikacije i sve grupe pacijenata.

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima:

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika proizvoda za drugi lijek (druge ljekove).

Prilagođavanje doze za posebne grupe pacijenata

Hepatička insuficijencija

Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre da bi se mogle dati preporuke o prilagođavanju doze. Nisu dostupne informacije za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre koje je izazvano cirozom ili hepatitisom.

Bubrežna insuficijencija

Primjena kapecitabina je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 30 ml/min, izračunat prema Cockroft-Gault-ovoj formuli). Incidencija neželjenih događaja stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (početni klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom na početku liječenja, preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m2. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom, na početku liječenja nije potrebno smanjenje početne doze ako ona iznosi 1000 mg/m2. Kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (početnim klirensom kreatinina 51-80 ml/min) ne preporučuje se nikakvo podešavanje početne doze. Pažljivo praćenje i odgovarajući prekid terapije se preporučuju ako pacijent razvije neželjene događaje stepena 2., 3. ili 4. tokom terapije, pa se poslije toga preporučuje podešavanje doze kako je navedeno u Tabeli 3. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tokom terapije na vrijednost ispod 30 ml/min, liječenje lijekom Kapecitabin Teva treba prekinuti. Preporuke za podešavanje doze u slučaju bubrežne insuficijencije odnose se i na monoterapiju i na kombinovanu primjenu (vidjeti ispod odjeljak „Starije osobe“).

Starije osobe

U monoterapiji kapecitabinom nije potrebno prilagođavanje početne doze. Međutim, kod pacijenata starosti ≥ 60 godina češće se razvijaju neželjene reakcije 3. ili 4. stepena nego kod mlađih pacijenata.

Pri primjeni kapecitabina u kombinaciji sa drugim ljekovima, stariji pacijenti (≥65 godina) su imali više neželjenih događaja 3. i 4. stepena nego mlađi, uključujući i one zbog kojih je trebalo prekinuti liječenje.

Savjetuje se pažljivo praćenje pacijenata starosti ≥60 godina.

- U kombinaciji sa docetakselom: kod pacijenata starosti 60 ili više godina primijećena je povećana incidenca

neželjenih događaja 3. ili 4. stepena i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa liječenjem (vidjeti

odjeljak 5.1). Pacijentima starim 60 ili više godina preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na

75% (950 mg/m2 dva puta dnevno). Ako se kod tih pacijenata ne uoče znaci toksičnosti pri primjeni

smanjene početne doze kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom, doza kapecitabina može se oprezno

povećavati do 1250 mg/m2 dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Kapecitabina Teva u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma kolona, kolorektalnog karcinoma, karcinoma želuca i dojke.

Način primjene

Kapecitabin Teva film tablete treba progutati sa vodom unutar 30 minuta nakon obroka.

• Istorija teških i neočekivanih reakcija na terapiju fluoropirimidinom,
• Preosjetljivost na kapecitabin ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenu u dijelu 6.1 ili fluorouracil,
• Pacijenti sa poznatim potpunim nedostatkom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

(vidjeti odjeljak 4.4),

• Trudnoća i dojenje,
• Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom,
• Pacijenti sa teškom hepatičkom insuficijencijom,
• Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min),
• Terapija sorivudinom ili njegovim hemijskim analozima, kao što je brivudin (vidjeti odjeljak 4.5),
• Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od ljekova koji se primjenjuju u kombinovanom liječenju, taj lijek se ne smije koristiti.

Toksičnost koja ograničava dozu uključuje dijareju, abdominalni bol, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija na šakama i stopalima, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina ovih neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid terapije, iako može biti potrebno da se izostavi ili smanji doza.

Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i u slučaju dehidracije nadoknađivati tečnost i elektrolite. Može se koristiti standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja stepena 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili pojava noćnih stolica, a dijareja stepena 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja stepena 4 se definiše kao povećanje na ≥10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvavih dijareja ili potreba za parenteralnom nadoknadom tečnosti. Doza se smanjuje prema potrebi (vidjeti odjeljak 4.2).

Dehidracija: Dehidraciju treba spriječiti ili korigovati čim se pojavi. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom podložni su brzoj dehidraciji. Dehidracija može izazvati akutnu insuficijenciju bubrega, posebno kod pacijenata sa od prije kompromitovanom bubrežnom funkcijom ili kada se kapecitabin daje istovremeno sa poznatim nefrotoksičnim ljekovima. Akutna insuficijencija bubrega kao posljedica dehidracije može biti smrtonosna. Ako dođe do dehidracije stepena 2 (ili još teže), potrebno je odmah prekinuti liječenje kapecitabinom i nadoknaditi tečnost. Liječenje ne bi trebalo ponovo započeti dok se pacijent ne rehidrira i dok uzroci dehidracije ne budu uklonjeni ili pod kontrolom. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi u zavisnosti od neželjene (vidjeti odjeljak 4.2).

Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao kožna reakcija na šakama i stopalima ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili akralni eritem izazvan hemoterapijom). Sindrom šaka-stopalo 1. stepena definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sindrom šaka-stopalo 2. stepena definiše se kao bolni eritem i oticanje šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu.

Sindrom šaka-stopalo 3. stepena je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili izražena neprijatnost koja pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Ako se razvije sindrom šaka-stopalo 2. ili 3. stepena, liječenje kapecitabinom se mora prekinuti do povlačenja tegoba ili smanjenja njihovog intenziteta na 1. stepen. Ako se nakon sindroma šaka-stopalo 3. stepena nastavlja liječenje kapecitabinom, dozu je potrebno smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin primjenjuju u kombinaciji, ne preporučuje se upotreba vitamina B6 (piridoksin) za simptomatsko liječenje ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma šaka-stopalo, zbog objavljenih opažanja da to može smanjiti efikasnost cisplatina. Postoje dokazi o tome da je deksapantenol efikasan u profilaksi sindroma šaka-stopalo kod pacijenata liječenih kapecitabinom.

Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost se povezuje sa terapijom fluoropirimidinom, i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući veoma rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa prethodnom istorijom koronarne bolesti. Kod pacijenata koji su primali kapecitabin zabilježena je pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularne fibrilacije, torsade de pointes i bradikardije), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane insuficijencije i kardiomiopatije. Posebno se mora biti oprezan kod pacijenata sa značajnijim srčanim oboljenjima, aritmijama i anginom pektoris u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8).

Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija. Pojava hipokalcijemije ili hiperkalcijemije je zabilježena tokom liječenja kapecitabinom. Mora se biti posebno oprezan kod pacijenata koji su već imali hipokalcijemiju ili hiperkalcijemiju (vidjeti odjeljak 4.8).

Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema. mora se biti oprezan kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema, npr. sa metastazama u mozgu ili neuropatijom (vidjeti odjeljak 4.8).

Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita. mora se biti oprezan kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajem elektrolita, jer se oni mogu pogoršati tokom terapije liječenja kapecitabinom.

Antikogulaciona terapija derivatima kumarina. Tokom ispitivanja interakcije sa pojedinačnom dozom varfarina, uočeno je značajno povećanje srednje vrijednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju koja je vjerovatno posljedica inhibicije sistema izoenzima citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulacionu terapiju derivatima kumarina, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i u skladu sa njim prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti odjeljak 4.5).

Hepatička insuficijencija. U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom, primjenu kapecitabina treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na jetri. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako uzimanje lijeka izazove povećanje bilirubina od >3,0 x iznad gornje granice normale (GGN) ili hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x iznad GGN. Monoterapija kapecitabinom može se nastaviti kada bilirubin padne na ≤3 x iznad GGN, odnosno hepatičke aminotransferaze padnu na ≤2,5 x iznad GGN.

Bubrežna insuficijencija. Incidencija neželjenih dejstava 3. ili 4. stepena kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 30-50 ml/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3).

Deficit dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD): Rijetka, neočekivana, teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, upala sluznica, neutropenija i neurotoksičnost) povezana sa primjenom 5-fluorouracila (5-FU) doprinosi nedostatku aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze.

Pacijenti sa niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a, enzima koji učestvuje u razgradnji fluorouracila, imaju povećan rizik od teških, po život opasnih ili smrtonosnih neželjenih dejstava koje uzrokuje fluorouracil. Iako deficit DPD-a nije precizno definisan, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim ili određenim višestrukim heterozigotnim mutacijama u lokusu gena DPYD koje mogu uzrokovati potpun ili gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a (određuje se laboratorijskim testovima), imaju najveći rizik od životno-ugrožavajuće toksičnosti, pa se ne smiju liječiti kapecitabinom (vidjeti odjeljak 4.3). Nijedna doza se nije pokazala bezbjednom za pacijente sa potpunim izostankom aktivnosti DPD-a.

Kod pacijenata sa djelimičnim deficitom DPD-a (poput onih sa heterozigotnim mutacijama u genu DPYD) i za koje se smatra da koristi liječenja kapecitabinom nadmašuju rizike (uzimajući u obzir prikladnost nekog drugog hemoterapijskog protokola koji ne uključuje fluoropirimidin), liječenje treba sprovoditi uz izuzetan oprez i sa čestim praćenjem, uz prilagođavanje doze prema toksičnosti. Podaci za preporučenu specifičnu dozu kod pacijenata sa djelimičnom aktivnošću DPD-a mjerenom specifičnim testovima su nepotpuni.

Kod pacijenata liječenih kapecitabinom kod kojih nije prepoznata deficijencija DPD-a, može doći do pojave životno-ugrožavajuće toksičnosti koja se manifestuje kao akutno predoziranje (vidjeti odjeljak 4.9). U slučaju akutne toksičnosti 2.-4. stepena, liječenje se mora odmah prekinuti. Treba razmotriti trajni prekid terapije na osnovu kliničke procjene pojava, trajanja i težine posmatranog slučaja toksičnosti.

Oftalmološke komplikacije: Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, kao što su keratitis i kornealni poremećaji, posobno ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Liječenje poremećaja na nivou oka treba započeti u skladu sa kliničkim preporukama.

Teške kožne reakcije: Kapecitabin može izazvati teške kožne reakcije kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Kapecitabin treba trajno obustaviti kod pacijenata koji dožive tešku kožnu reakciju tokom liječenja.

S obzirom na to da ovaj lijek kao pomoćnu supstancu sadrži anhidrovanu laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslim pacijentima.

Interakcije sa drugim ljekovima

Supstrati izoenzima 2C9 citohroma P450: osim sa varfarinom, nema sprovedenih ispitivanja interakcije ljekova između kapecitabina i drugih CYP2C9 supstrata. Potrebno je obratiti pažnju kada se kapecitabin primjenjuje istovremeno sa 2C9 supstratima (npr. fenitoinom). Vidjeti takođe interakcije sa antikoagulansima koji su derivati kumarina niže navedene, i odjeljak 4.4.

Antikoagulansi derivati kumarina: izmijenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenja zabilježeni su kod pacijenata koji uzimaju kapecitabin istovremeno sa antikoagulansima koji su derivati kumarina, kao što su varfarin i fenprokumon. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana do nekoliko mjeseci po započinjanju terapije kapecitabinom i, u nekoliko slučajeva, u roku od mjesec dana nakon prestanka primjene kapecitabina. U jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetike interakcija, nakon jednokratne doze varfarina od 20 mg, terapija kapecitabinom povećava PIK S-varfarina za 57%, a vrijednost INR za 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije promijenjen, ovi rezultati govore da kapecitabin suprimira izoenzim 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju antikoagulanse koji su derivati kumarina paralelno sa kapecitabinom, treba redovno pratiti radi promjene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim prilagoditi dozu antikoagulansa.

Fenitoin: povećana koncentracija fenitoina u plazmi koja je u izolovanim slučajevima dovela do simptoma intoksikacije fenitoinom zabilježena je tokom istovremene upotrebe kapecitabina i fenitoina. Pacijente koji uzimaju paralelno kapecitabin i fenitoin treba redovno pratiti radi porasta koncentracije fenitoina u plazmi.

Folinska kiselina/folna kiselina: ispitivanje kombinovane primjene kapecitabina i folinske kiseline govori da folinska kiselina nema većeg uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njenih metabolita. Međutim, folinska kiselina ima dejstva na farmakodinamiku kapecitabina: maksimalna tolerisana doza (MTD-Maximum tolerated dose) kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m2 dnevno, dok je samo 2000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin kombinuje sa folinskom kiselinom (30 mg oralno dva puta dnevno). Povećana toksičnost može biti od značaja kada se prelazi sa režima 5-FU/LV na režim sa kapecitabinom. Ovo takođe može biti od značaja i kod primjene suplemenata folne kiseline zbog deficijencije folata, usljed sličnosti između folinske i folne kiseline.

Sorivudin i analozi: u literaturi je opisana klinički signifikantna interakcija između sorivudina i 5-FU, koja je posljedica inhibicije dihidropirimidin dehidrogenaze sorivudinom. Ova interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. Prema tome, kapecitabin se ne smije davati sa sorivudinom ili njegovim hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti odjeljak 4.3). Mora postojati barem četiri nedjelje pauze između završetka terapije sorivudinom ili njegovim hemijskim analozima, kao što je brivudin, i početka terapije kapecitabinom.

Antacidi: ispitivano je dejstvo antacida koji sadrže aluminijum hidroksid i magnezijum hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Uočeno je malo povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi. Na ostala tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) nema dejstva.

Alopurinol: Zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjegavati istovremenu upotrebu alopurinola i kapecitabina.

Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m2 dnevno u kombinaciji sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m2 dnevno) u poređenju sa 3000 mg/m2 dnevno kada se kapecitabin primjenjivao sam.

Radioterapija: MTD kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m2 dnevno, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog kancera MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m2 dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni ili pri uzimanju tokom 5 dana od ponedjeljka do petka, uz radioterapiju u trajanju od 6 nedjelja.

Oksaliplatin: nisu zabilježene klinički značajne razlike u izlaganju kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj platini kada je kapecitabin davan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom.

Bevacizumab: nisu uočena klinički značajna dejstva bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu oksaliplatina.

Interakcije sa hranom

U svim kliničkim ispitivanjima, pacijentima je savjetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta po obroku. Budući da su svi postojeći podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na primjeni lijeka sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima sa hranom. Uzimanje sa hranom usporava brzinu resorpcije kapecitabina (vidjeti odjeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom liječenja kapecitabinom izbjegavaju trudnoću. Ukoliko ostanu trudne tokom liječenja kapecitabinom, mora im se ukazati na potencijalni rizik za fetus. Tokom liječenja se mora primjenjivati efikasna metoda kontracepcije.

Trudnoća

Nisu rađena ispitivanja o djelovanju kapecitabina kod trudnica. Može se pretpostaviti da kapecitabin može da nanese štetu fetusu ako se daje trudnicama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, primjena kapecitabina djelovala je embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Kapecitabin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mlijeko. U mlijeku ženki miševa u fazi laktacije je nađena znatna količine kapecitabina i njegovih metabolita. Dojenje treba prekinuti dok traje liječenje kapecitabinom.

Plodnost

Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom uključivale su samo pacijente u reproduktivnom periodu koji su prihvatili metod kontrole rađanja tj. pacijentkinje koje su izbjegavale trudnoću tokom trajanja studija i u razumnom roku nakon toga.

U studijama na životinjama uočen je uticaj lijeka na fertilitet (vidjeti odeljak 5.3).

Kapecitabin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i rada na mašinama. Kapecitabin može da izazove vrtoglavicu, umor i mučninu.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupan bezbjednosni profil lijeka kapecitabin zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata liječenih kapecitabinom kao monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Ukupni bezbjednosni profili kapecitabin monoterapije za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su uporedivi. Pogledajte odjeljak 5.1 za detalje najvažnijih studija, uključujući njihov dizajn i glavne rezultate efikasnosti.

Najčešće prijavljene i/ili klinički relevantne neželjene reakcije na lijek povezane sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročito dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), umor, astenija, anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom, i tromboza/embolija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lijek koje su istraživači naveli kao moguće, vjerovatno ili slabo povezane sa primjenom kapecitabina prikazane su u tabeli 4 za kapecitabin u monoterapiji i u tabeli 5 za kapecitabin u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama.

Neželjena dejstva su prema učestalosti ispoljavanja razvrstana na sljedeći način: veoma često ( 1/10), često ( 1/100, < 1/10), povremeno ( 1/1000, < 1/100), rijetko (≥1/10 000, <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Monoterapija kapecitabinom:

U tabeli 4 prikazana su neželjena dejstva povezana sa primjenom monoterapije kapecitabinom, a na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz tri velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjena dejstva su svrstana u odgovarajuću grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize.

Tabela 4. Rezime neželjenih reakcija na lijek zabilježenih kod pacijenata koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom

Kapecitabin u kombinovanoj terapiji:

U Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lijek povezane sa primjenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lijek svrstane su u odgovarajuće grupe po učestalosti ispoljavanja (veoma česte ili česte) na osnovu najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od velikih kliničkih studija i navode se samo ako su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije ili ako je njihova učestalost veća u poređenju sa kapecitabinom kada se koristi kao monoterapija (vidjeti Tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primjeni kombinovane terapije sa kapecitabinom su u saglasnosti sa neželjenim reakcijama prijavljenim za kapecitabin monoterapiju ili prijavljenim kod monoterapije lijekom koji se može primjenjivati u kombinaciji sa kapecitabinom (kombinacijski lijek) (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka).

Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa bevacizumabom); ipak, egzacerbacija istih zbog primjene kapecitabina ne može se isključiti.

Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija na lijek prijavljenih kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji, a koje su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili su se javljale sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao monoterapija

+ za svaki pojam, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih stepena. Za poremećaje označene sa “+”, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija 3.-4. stepena. Neželjene reakcije bilježene su na osnovu najviše incidence prijavljene u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sindrom šaka-stopalo (vidjeti odjeljak 4.4)

Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana ciklusa svake 3 nedjelje, učestalost od 53% do 60% sindroma šaka-stopalo svih stepena prijavljena je u kliničkim studijama pri primjeni monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne terapije karcinoma kolona, liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke liječenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno od prvog do 14. dana ciklusa svake 3 nedjelje, učestalost od 22% do 30% svih stepena sindroma šaka-stopalo prijavljena je pri primjeni kombinovane terapije sa kapecitabinom.

Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svih stepena) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sljedeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početne doze kapecitabina (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja, produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (na po 10 godina), ženski pol, dobar ECOG status na uključenju u studiju (0 nasuprot 1).

Dijareja (vidjeti odjeljak 4.4):

Kapecitabin može da izazove pojavu dijareje, koja je zabilježena kod do 50% pacijenata.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim studijama sljedeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina (gram), produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sljedeći parametri bili su statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja.

Kardiotoksičnost (videti odjeljak 4.4):

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, i sljedeća neželjena dejstva sa incidencom manjom od 0.1% su bila povezana sa upotrebom kapecitabina kao monoterapije, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke studije faze III i 5 studija faze II u metastatskom kolorektalnom i metastatskom karcinomu dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole.

Encefalopatija:

Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija, encefalopatija je takođe bila povezana sa primjenom kapecitabina kao monoterapije sa incidencom manjom od 0.1%.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.2):

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti 60 godina liječenih kapecitabinom kao monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata liječenih kombinovanom terapijom kapecitabinom i docetakselom pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4 i ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina. Pacijenti starosti 60 godina liječeni kombinovanom terapijom kapecitabina i docetaksela imali su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina.

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sinroma šaka-stopalo i dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pol

Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, kao i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2):

Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih kapecitabinom kao monoterapijom (kolorektalni karcinom), sa postojećim oštećenjem bubrežne funkcije, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, u poređenju sa pacijentima koji su imali normalnu bubrežnu funkciju (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrega n=268, nasuprot 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti odjeljak 5.2). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ispoljili su povećan stepen smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kao i povećanu incidencu ranijeg prekida terapije (21% tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, depresiju kostne srži. U medikamentozno zbrinjavanje slučajeva predoziranja spadaju sve uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije sa ciljem da se koriguju kliničke manifestacije i spriječe njihove eventualne komplikacije.

Farmakoterapijska grupa:

citostatik (antimetabolit)

ATC kod:

L01BC06

Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji funkcioniše kao oralno primijenjeni prekursor citotoksične čestice 5-fluorouracila (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti odjeljak 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskom tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što se može dovesti u vezu sa povećanjem aktivnosti timidin fosforilaze uzrokovane docetakselom.

Postoje dokazi da u anaboličkom putu metabolizma 5-FU blokira metilacionu reakciju dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu, na taj način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije sinteze RNK i proteina. Budući da su DNK i RNK neophodne za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje proliferišu brže i koje brže metabolizuju 5-FU.

Karcinom kolona i kolorektalni karcinom:

Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju upotrebu kapecitabina kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (Studija XACT; M66001). U ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je slučajnim odabirom podijeljeno u grupe, jednu koja je liječena kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od 2 nedjelje, poslije čega slijedi nedjelju dana odmora, što se u vidu tromjesečnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedjelje) ili drugu, koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m2 i.v bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana u trajanju od 24 nedjelje). Kapecitabin je bio najmanje jednako efikasan kao i.v 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u populacijama u ovom protokolu (koeficijent rizika 0,92; 95%CI 0,80-1,06). U cijeloj randomizovanoj populaciji, testiranje za razliku između kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je koeficijent rizika od 0,88 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,060), za ova dva parametra. Srednje trajanje praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 godina. U prethodno planiranoj multivarijantnoj Koks analizi, pokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Za uključivanje u ovaj model sljedeći faktori su bili prethodno određeni za statističku analizu: godine starosti, vrijeme od operacije do randomizacije, pol, nivoi CEA (karcinoembrionalni antigen) prije početka terapije (bazalni nivo), status limfnih čvorova prije ispitivane terapije i zemlja porijekla. U ukupnoj randomiziranoj populaciji pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti [koeficijent rizika 0,849 (95%CI 0,739 – 0,976; p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [koeficijent rizika 0,828 (95%CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)].

Kombinovana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze 3 kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma kolona podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (studija NO16968). U tom ispitivanju, 944 pacijenta je randomizovano za liječenje 3-nedjeljnim ciklusima tokom 24 nedjelje kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedjelje, nakon čega slijedi nedjelja dana odmora) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 dva sata prvog dana, svake 3 nedjelje); 942 pacijenta je randomizovano za liječenje bolusom 5-FU i leukovorin. Primarnom analizom, preživljavanje bez znakova bolesti u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje XELOX-om se pokazalo značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (koeficijent rizika 0,80, 95% CI=[0,69; 0.93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. Analiza sekundarnog cilja, preživljavanje bez znakova relapsa, podržava ove rezultate sa koeficijentom rizika 0,78 ( 95% CI=[0,67; 0.92]; p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao superiornost u ukupnom preživljavanju uz koeficijent rizika od 0,87 ( 95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), što znači 13% smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 78% za XELOX nasuprot 74 % za 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti baziraju se na medijani vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljavanje, i 57 mjeseci za preživljavanje bez znakova bolesti. Stopa prekida usljed pojave neželjenih događaja je bila veća u grupi koja je primala XELOX protokol (21%) u poređenju sa grupom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje.

Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane kliničke studije treće faze (SO14695; SO14796) podržavaju upotrebu kapecitabina kao prve linije terapije za metastatski kolorektalni karcinom. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su nasumično dodijeljena u grupu da primaju terapiju lijekom kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni period odmora, sa ukupno tri ovakva ciklusa), a 604 pacijenta 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m2 leukovorina IV praćeno 425 mg/m2 IV bolus 5-FU, od prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupne objektivne stope odgovora u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 140 dana (kapecitabin) prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje vrijeme preživljavanja iznosilo je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim klinike Mejo). Za sada nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom prve linije terapije.

Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom za prvu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija je imala dva dijela: prvi dio u dvije grupe u kome je 634 pacijenata randomizovano u dvije različite terapijske grupe, uključujući XELOX ili FOLFOX-4, i potom faktorski dio 2x2 u kome je 1401 pacijenata randomizirano u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, i FOLFOX-4 plus bevacizumab. U Tabeli 6. su prikazani ovi terapijski režimi.

Tabela 6. Terapijski režimi u kliničkom ispitivanju NO 16966 (mCRC)

Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazana je u smislu preživljavanja bez progresije kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje (vidjeti Tabelu 7). Rezultati ispitivanja takođe pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja  (vidjeti Tabelu 7). Poređenje XELOX plus bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4 plus bevacizumab sa druge obavljeno je kao prethodno definisana eksploratorna analiza. U poređenju ovih terapijskih podgrupa, XELOX plus bevacizumab je bio skoro isti kao FOLFOX-4 plus bevacizumab u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (koeficijent rizika 1,01 97,5% CI 0,84; 1,22). Srednje trajanje praćenja u trenutku primarne analize u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje iznosilo je 1,5 godinu. Podaci iz analiza poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim, analiza preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS): koeficijent rizika za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24, gdje je 97,5% CI: 1,07 do 1,44. Iako analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procjene tumora imaju uticaj na analizu PFS tokom terapije, nije nađeno puno objašnjenje za ovaj rezultat.

Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16966

*EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT = intent –to –treat population – populacija bolesnika predviđenih za liječenje

Podaci iz randomizovane kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotrebu kapecitabina sa početnom dozom od 1000 mg/m2 tokom dvije nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom kao prva linija terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana), i treće linije kombinacije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija se sastojala od primjene kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m2 prvog dana) (XELIRI) i druge linije kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m2 prvog dana). Svi terapijski ciklusi su davani u intervalima od 3 nedjelje. U prvoj liniji terapije, srednje preživljavanje bez progresije u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje iznosilo je 5,8 mjeseci (95%CI, 5,1 -6,2 mjeseci) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 mjeseci (95%CI, 7,0-8,3 mjeseci; p=0.0002) za XELIRI. Međutim, ovo je bilo povezano sa povećanom incidencom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom primjene prve linije kod XELIRI kombinacije (26% i 11% za XELIRI kombinaciju i prvu liniju kapecitabina, redom).

Kombinacija kapecitabin+irinotekan je upoređena sa kombinacijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Režim doziranja kombinacije kapecitabin+irinotekan obuhvatao je primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/ m2 dva puta dnevno od 1. do 14. dana u tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa irinotekanom u dozi od 250 mg/ m2 koji se daje 1. dana terapije. U najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovano podijeljeni u 3 grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI kombinaciju (n=141), a dodatno su randomizovani u okviru grupa gdje su primali dvostruko slijepu terapiju sa celekoksibom ili placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL (p=0,004) u poređenju sa FOLFIRI i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja bila je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci za mIFL (p=0,09) i 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata liječenih kombinacijom kapecitabin + irinotekan zabilježena je znatno veća gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima tretiranim sa FOLFIRI (dijareja kod 48% pacijenata koji su primali XELIRI i 14% onih koji su primali FOLFIRI).

U EORTC studiji pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 grupe, gdje su po grupama primali ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI (n=44) i dodatno su randomizovani u okviru grupa gdje su primali dvostruko slijepu terapiju celekoksibom ili placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i medijana ukupnog preživljavanja (OS) je bila kraća kod primjene XELIRI u odnosu na FOLFIRI (PFS 5,9 u poređenju sa 9,6 mjeseci, a OS 14,8 u poređenju sa 19,9 mjeseci), a uz to su prijavljene znatno veće stope dijareje kod pacijenata koji su primali XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

U studiji koju su objavili Skof i saradnici, pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili FOLFIRI ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora je iznosila 49% u grupi koja je primala XELIRI i 48% u grupi koja je primala FOLFIRI p (p=0,76). Na kraju terapije, 37% pacijenata koji su primali XELIRI i 26% bolesnika koji su primali FOLFIRI nisu imali dokaz o prisustvu bolesti (p=0,56). Toksičnost je bila slična kod oba režima liječenja, uz izuzetak neutropenije koja je prijavljena češće kod pacijenata koji su primili FOLFIRI režim.

Montanjani i saradnici su koristili rezultate tri gore navedene studije kako bi obezbijedili sveobuhvatnu analizu randomizovanih studija poredeći režime FOLFIRI i XELIRI u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Primjena FOLFIRI režima povezana je sa značajnim smanjenjem rizika od progresije bolesti (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p < 0,01), što je dijelom posljedica niske tolerancije na korišćenu kombinaciju kapecitabin+ irinotekan.

Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i saradnici, 2012.) u kojoj su poređeni FOLFIRI+ bevacizumab sa kombinacijom XELIRI+bevacizumab nisu pokazali značajnu razliku u PFS-u i OS-u između ta dva režima liječenja. Pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili FOLFIRI +bevacizumab (grupa A, n=167) ili XELIRI + bevacizumab (grupa B, n=166). U grupi B je XELIRI protokol obuhvatao primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana uz primjenu irinotekana u dozi od 250 mg/m2 1. dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 10,0 mjeseci za FOLFIRI-Bev i 8,9 mjeseci za XELIRI-Bev (p=0,64), medijana ukupnog preživljavanja 25,7 odnosno 27,5 mjeseci (p=0,55), a stope odgovora 45,5% odnosno 39,8% (p=0,32). Pacijenti liječeni kombinacijom XELIRI+bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu dijareje, febrilne neutropenije i sindroma šaka-stopalo nego pacijenti koji su primali FOLFIRI i bevacizumab, kod kojih se javljalo veće odlaganje terapije, smanjenje doze i prekid liječenja.

Podaci iz među-analize jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prve linije terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 120 pacijenta da primaju kapecitabin u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedjelje, poslije čega slijedi period odmora od 7 dana ), irinotekan (200 mg/m2 u vidu 30 minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 2-satne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje); 127 bolesnika randomizovano je da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedjelje, poslije čega slijedi period odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje). Odgovori na liječenje nakon razdoblja praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od 26,2 mjeseca prikazani su ispod:

Tabela 8 Ključni rezultati o efikasnosti ispitivanja AIO KRK

Kombinovana terapija u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma

Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom za drugu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao prvu liniju terapije randomizovani su da primaju terapije XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6 prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da XELOX nije inferiorniji u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (vidjeti Tabelu 9). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 9). Srednje praćenje u vrijeme primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza poslije dodatnih 6 mjeseci praćenja uključeni su u Tabelu 9.

Tabela 9. Ključni rezultati u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16967

*PPP=populacija po protokolu; **ITT=populacija pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka

Uznapredovali karcinom želuca:

Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog kontrolisanog kliničkog ispitivanja treće faze kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina kao prve linije terapije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata je randomizovano da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi sedmodnevni period odmora) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedjelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m2 dnevno, kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake tri nedjelje) i cisplatin (80 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri nedjelje). Kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom nije bio inferiorniji od kombinacije 5-FU plus cisplatin u smislu preživljavanja bez progresije bolesti u analizi po protokolu (koeficijent rizika 0,81; 95%CI 0,63-1,04). Srednje preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je 5,6 mjeseci (kapecitabin plus cisplatin) u poređenju sa 5,0 mjeseci (5-FU plus cisplatin). Koeficijent rizika za trajanje preživljavanja (ukupno preživljavanje) bio je sličan koeficijentu rizika za preživljavanje bez progresije bolesti (koeficijent rizika 0,85; 95%CI 0,64-1,13). Srednje trajanje preživljavanja iznosilo je 10,5 mjeseci (kapecitabin plus cisplatin) u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU plus cisplatin).

Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije treće faze u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u 2x2 faktorskom dizajnu u jednu od sljedeće četiri grupe:

• ECF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• ECX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano);
• EOF: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i 5-FU (200 mg/m2 dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije),
• EOX: epirubicin (50 mg/m2 kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m2 u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m2 dva puta dnevno, kontinuirano).

Primarne analize efikasnosti u populaciji po ovom protokolu pokazale su da u sveukupnom preživljavanju nisu inferiorniji režimi bazirani na kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (koeficijent rizika 0,86; 95%CI 0,8 do 0,99) , kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa cisplatinom (koeficijent rizika 0,92; 95%CI 0,80 do 1,1). Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima baziranim na 5-FU. Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na cisplatinu, a 10,4 mjeseci u režimima baziranim na oksaliplatinu.

Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabinom kao monoterapijom ukazuju da kapecitabin ima aktivnost kod uznapredovalog karcinoma želuca.

Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta anliza

Jedna meta analiza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih maligniteta. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali kapecitabin i 3074 pacijenata koji su liječeni terapisjkim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Srednje ukupno preživljavanje iznosilo je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolom koji je uključivao kapecitabin odnosno 683 dana (95% CI: 646 715) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali lijek 5-FU. Koeficijent rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što govori da su terapijski protokoli koji sadrže kapecitabin superiorniji od onih koji sadrže 5-FU.

Karcinom dojke:

Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije treće faze podržavaju korišćenje kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke po neuspjehu citotoksične terapije, uključujući antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata su nasumično podijeljeni da primaju kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni odmor i docetaksel 75 mg/m2 kao jednosatna intravenska infuzija svake tri nedjelje), a 256 pacijenata je nasumično određeno da prima samo docetaksel (100 mg/m2 kao jednosatnu intravensku infuziju svake tri nedjelje). Preživljavanje je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin plus docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljavanje iznosilo je 442 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 352 dana (samo docetaksel). Krajnji terapijski odgovor u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile su 41,6% (kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vrijeme do progresije bolesti opet je bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin + docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 186 dana (kapecitabin + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel).

Monoterapija kapecitabinom poslije neuspjeha taksana, hemoterapije sa sadržajem antraciklina i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija nije indikovana

Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije druge faze podržavaju upotrebu kapecitabin monoterapije za liječenje pacijenata nakon neuspjeha taksana i terapijskih režima sa sadržajem antraciklina ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima, ukupno 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m2 dva puta dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni odmor). Ukupne objektivne stope odgovora (procjena istraživača) iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 93, odnosno 98 dana. Srednje preživljavanje iznosilo je 384 i 373 dana.

Sve indikacije:

Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, uznapredovali karcinom želuca i dojke) pokazala je da pacijenti na kapecitabinu koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili sindrom šaka-stopalo: srednje ukupno preživljavanje 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u poređenju sa 691 danom (95% CI 15,0; 17,0) uz koeficijent rizika 0,61(95% CI 0,56; 0,66).

Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m2/dan. Pokazatelji aktivnosti kapecitabina, 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mjereno prvog i 14. dana bili su slični. PIK (površina ispod krive) 5-FU bila je 30-35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego srazmjerno dozi, zbog nelinearne farmakokinetike ovog aktivnog metabolita.

Resorpcija

Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i ekstenzivno resorbuje, poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. Primjena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. Pri dozi od 1250 mg/m2 14. dana po unosu hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax u μg/ml) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (Tmax u satima) iznosilo je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 časa. Vrijednosti PIK0-∞ u μg*h/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno 36,3.

Distribucija

In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno 10%, i to uglavnom za albumin.

Metabolizam

Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR, koji se onda pomoću citidin deaminaze konvertuje u 5'-DFUR, koja se uglavnom nalazi u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje 5-FU je izgleda u velikoj mjeri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze bila je mjerena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom normalnom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim ćelijama.

5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten da se dobije 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije (t½ u časovima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23 časova. Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% date doze kapecitabina izluči se urinom. Fekalna ekskrecija je minimalna (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, na koji otpada 57% date doze. Oko 3% date doze se izlučuje urinom u vidu neizmijenjenog lijeka.

Kombinovana terapija

Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku bilo docetaksela ili paklitaksela i obrnuto nisu pokazala dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (Cmax i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na farmakokinetiku 5'-DFUR.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Populaciona farmakokinetička analiza izvedena je po terapiji kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom koji je primjenjivan u dozi od 1250 mg/m2 dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nisu imali statistički signifikantno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL.

Pacijenti sa hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri

Po ispitivanjima farmakokinetike kod oboljelih od karcinoma sa blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri, pokazalo se da se biološka raspoloživost kapecitabina i izlaganje 5-FU mogu povećati u poređenju sa pacijentima koji nemaju hepatičku insuficijenciju. Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškom hepatičkom insuficijencijom.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Po ispitivanjima farmakokinetike kod pacijenata sa karcinomom i sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, nema dokaza o dejstvu klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferativnog dejstva.

Pacijenti starijeg životnog doba

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) ≥65 godina, ovaj parametar nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK FBL povećava se sa starenjem (20% povećanje starosti dovodi do 15% povećanja PIK FBL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama bubrežne funkcije.

Etnički faktori

Po oralnoj primjeni 825 mg/m2 kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži Cmax i 24% nižu PIK za kapecitabin od pacijenata bijele rase (N=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži Cmax i 34% nižu PIK za FBAL od pacijenata bijele rase. Klinička relevantnost ovih razlika nije utvrđena. U izloženosti drugim metabolitima nema većih razlika (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, dnevno oralno davanje kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovodilo je do toksičnog dejstva na gastrointestinalni, limfni i hematopoetski sistem, tipičnog za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Primijećeno je da kapecitabin može izazvati i toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/ regresivnim promjenama. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR i QT) bilo je mjerljivo kod cinomolgus majmuna po intravenskom davanju (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m2/dan).

Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina.

Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primijećena je smanjena fertilnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno po prestanku primanja lijeka. Uz to, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedjelja, atrofične i degenerativne promjene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon određenog perioda bez primanja lijeka (vidjeti odjeljak 4.6).

U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod majmuna, pobačaji i embrioletalnost su zabilježeni pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti.

Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka). Međutim, slično drugim analozima nukleozida (tj. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend je zabilježen i u mikronukleusnom testu kostne srži (in vivo).

Jezgro tablete:

laktoza

celuloza, mikrokristalna

hipromeloza

kroskarmeloza natrijum

magnezijum stearat

Film obloga:

makrogol

hipromeloza

titan dioksid (E 171)

gvožđe(III) oksid, žuti (E 172)

gvožđe(III) oksid, crveni (E 172)

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 30oC.

Čuvati u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

Kapecitabin Teva film tablete 150 mg

PVC/PE/PVDC – Alu blisteri koji sadrže 10 film tableta. Svako pakovanje sadrži 60 tableta.

Kapecitabin Teva film tablete 500 mg

PVC/PE/PVDC – Alu blisteri koji sadrže 10 film tableta. Svako pakovanje sadrži 120 tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Ostravska 29, c.p. 305,

74770 Opava-Komarov

Czech Republic

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Holandija

Ludwig Merckle Str 3

89143 Blaubeuren

Njemačka

Mogilska 80, 31-546 Krakov

Poljska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2016. godine.

Režim izdavanja lijeka:

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole:

Δ Kapecitabin Teva, film tablete, 150mg, blister, 60 film tableta: 2030/16/119 - 6184 od 02.02.2016. godine

Δ Kapecitabin Teva, film tablete, 500mg, blister, 120 film tableta: 2030/16/120 - 6185 od 02.02.2016. godine

Ljekove ne treba bacati u kućni otpad, niti u kanalizaciju. Pitajte svoga farmaceuta kako da uklonite ljekove koji vam više nisu potrebni. Ove mjere će pomoći da se zaštiti životna sredina

Rok upotrebe

2 godine.

Ovaj lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka trajanja koji je naveden na kartonskoj kutiji i etiketi.

Čuvanje

Držati lijek van vidokruga i domašaja djece!

Šta sadrži lijek Kapecitabin Teva

Aktivna supstanca je kapecitabin.

Kapecitabin Teva film tablete 150 mg: 1 film tableta sadrži 150 mg kapecitabina

Kapecitabin Teva film tablete 500 mg: 1 film tableta sadrži 500 mg kapecitabina

Jezgro tablete:

laktoza

celuloza, mikrokristalna

hipromeloza

kroskarmeloza natrijum

magnezijum stearat

Film obloga:

makrogol

hipromeloza

titan dioksid (E 171)

gvožđe(III) oksid, žuti (E 172)

gvožđe(III) oksid, crveni (E 172)

Kako izgleda lijek Kapecitabin Teva i sadržaj pakovanja

Film tablete.

Kapecitabin Teva 150 mg su ovalne, bikonveksne, film obložene tablete boje, blijedo ružičaste, 11.5 mm x 5.4 mm sa oznakom “C” sa jedne strane i “150” sa druge.

Kapecitabin Teva 500 mg su ovalne, bikonveksne ,film obložene tablete boje blijedo ružičaste, 16.0 mm x 8.5 mm sa oznakom “C” sa jedne strane i “500” sa druge.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Alu blister.

Kapecitabin Teva film tablete 150 mg: U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 6 blistera sa po 10 film tableta jačine 150 mg.

Kapecitabin Teva film tablete 500 mg: U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 12 blistera sa po 10 film tableta jačine 500 mg.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Farmegra d.o.o.,

Kritskog odreda 4/1,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvodjač: