KABAZITAKSEL EVER PHARMA 10mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan je za liječenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, a koji su prethodno bili na režimu liječenja koji je uključivao docetaksel (vidjeti dio 5.1).

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma se može primjenjivati samo na odjeljenjima specijalizovanim za primjenu citotoksičnih supstanci i to isključivo pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni antitumorske hemioterapije. Prostorije i oprema za liječenje teških reakcija preosjetljivosti, kao što je hipotenzija i bronhospazam moraju biti dostupni (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija

Preporučeni režim premedikacije se mora sprovesti najmanje 30 minuta prije svake primjene lijeka Kabazitaksel EVER Pharma i to intravenskom primjenom sljedećih ljekova, da bi se umanjio rizik i ozbiljnost reakcije preosjetljivosti:

• antihistaminika (dekshlorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent),
• kortikosteroida (deksametazon 8 mg ili ekvivalent), i
• H2 antagonista (ranitidin ili ekvivalent), (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu uzeti oralno ili intravenski, prema potrebi.

Tokom liječenja pacijentima treba obezbijediti adekvatnu hidrataciju, kako bi se spriječile komplikacije kao što je insuficijencija bubrega.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Kabazitaksel EVER Pharma iznosi 25 mg/m2, primijenjena kao jednočasovna intravenska infuzija na svake 3 nedjelje i to u kombinaciji sa 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju oralno svakodnevno tokom terapije.

Prilagođavanje doze

Dozu treba prilagoditi ako se kod pacijenta pojave sljedeće neželjene reakcije (stepeni su određeni na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE, verzija 4.0]:

Tabela 1. – Preporučeno prilagođavanje doze prema neželjenim reakcijama kod pacijenata liječenih kabazitakselom

Ukoliko pacijenti i dalje imaju bilo koje od navedenih neželjenih reakcija pri primjeni doze od 20 mg/m2, može se razmotriti dalje smanjenje doze na 15mg/m2 ili prekid primjene lijeka Kabazitaksel EVER Pharma. Podaci o primjeni lijeka kod pacijenata sa dozom manjom od 20 mg/m2 su ograničeni.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kabazitaksel se u velikoj mjeri metaboliše u jetri. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) ili AST > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primjenu kabazitaksela kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre treba sprovoditi sa oprezom i pažljivim praćenjenjem bezbjednosti primjene lijeka.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najviša podnošljiva doza bila je 15 mg/m2. Ako je liječenje predviđeno za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, doza kabazitaksela ne smije preći 15 mg/m2. Međutim, pri ovoj dozi dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti.

Kabazitaksel ne treba davati pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 xGGN (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, kojima nije potrebna hemodijaliza. Pacijente koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR < 15 ml/min/1,73 m2 ) prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba liječiti sa oprezom i pažljivo ih pratiti tokom liječenja (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nema specifičnih preporuka za prilagođavanje doze kabazitaksela prilikom primjene kod starijih pacijenata (vidjeti takođe djelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Istovreme na upotreba drugih ljekova

Istovremenu upotrebu drugih ljekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori enzima CYP3A treba izbjegavati. Međutim, ukoliko je pacijentima neophodna u isto vrijeme primjena snažnih CYP3A inhibitora potrebno je razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25% (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primjena lijeka Kabazitaksel EVER Pharma u pedijatrijskoj populaciji. Bezbijednost primjene i efikasnost lijeka Kabazitaksel EVER Pharma kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina nijesu utvrđeni (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Za uputstvo o pripremi i primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

Ne smiju se koristiti PVC infuzioni kontejneri i poliuretanski infuzioni setovi.

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma se ne smije miješati sa bilo kojim drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

• Preosjetljivost na kabazitaksel, druge taksane ili polisorbat 80 ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.
• Broj neutrofila manji od 1500/mm3.
• Teško oštećenje funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 x GGN).
• Istovremena vakcinacija protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

Reakcije preosjetljivosti

Za sve pacijente potrebno je sprovesti premedikaciju prije početka primjene infuzije kabazitaksela (vidjeti dio 4.2).

Pacijente treba pažljivo pratiti zbog reakcija preosjetljivosti, naročito tokom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti u roku od nekoliko minuta nakon početka primjene infuzije kabazitaksela, pa treba imati dostupnu opremu i sredstva za liječenje hipotenzije i bronhospazma. Moguća je pojava teških reakcija preosjetljivosti, koje uključuju generalizovani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Ako se pojave teške reakcije preosjetljivosti potrebno je odmah prekinuti primjenu kabazitaksela i primijeniti odgovarajuću terapiju. Pacijenti kod kojih su se razvile ozbiljne reakcije preosjetljivosti moraju prekinuti terapiju lijekom Kabazitaksel EVER Pharma (vidjeti dio 4.3).

Supresija kostne srži

Supresija kostne srži se manifestuje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (vidjeti 'Rizik od neutropenije' i 'Anemija' u nastavku teksta)

Rizik od neutropenije

Pacijenti koji se liječe kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, prema smjernicama ASCO-a ("American Society of Clinical Oncology") i/ili važećim smjernicama ustanove u kojoj se pacijent liječi, radi smanjenja rizika ili kontrole neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu G-CSF profilaksu treba razmotriti kod pacijenata sa visoko rizičnim kliničkim stanjima (starost > 65 godina, slabo funkcionalno stanje, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba uhranjenost ili neki drugi ozbiljni komorbiditeti) koja predisponiraju pacijenta za ozbiljne komplikacije od produžene neutropenije. Dokazano je da primjena G-CSF-a smanjuje incidencu i težinu neutropenije. Neutropenija je najčešće neželjeno dejstvo kabazitaksela (vidjeti dio 4.8). Kontrola kompletne krvne slike je neophodna na nedjeljnom nivou tokom 1. ciklusa i prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja, kako bi se, ako je to potrebno, doza prilagodila.

Dozu treba smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produžene neutropenije, prisutne uprkos odgovarajućem liječenju (vidjeti dio 4.2).

Terapija se može nastaviti tek kada se broj neutrofila vrati na nivo ≥ 1500 /mm3 (vidjeti dio 4.3).

Gastrointestinalni poremećaji

Simptomi kao što su bolovi i osjetljivost abdomena, povišena tjelesna temperatura, perzistentni zatvor, proliv, sa ili bez neutropenije, mogu biti rana manifestacija teške gastrointestinalne toksičnosti koju treba procijeniti i liječiti odmah. Možda će biti neophodno odlaganje ili prekid terapije kabazitakselom.

Rizik od mučnine, povraćanja, dijareje i dehidracije

Ako pacijenti nakon primjene kabazitaksela dobiju dijareju, mogu se liječiti ljekovima koji se obično uzimaju protiv dijareje. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere za rehidraciju pacijenta. Dijareja se može češće pojaviti kod pacijenata koji su ranije imali abdominalno/karlično zračenje. Dehidracija je češća kod pacijenata od 65 godina i starijih. Potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere za rehidrataciju pacijenta i praćenje i korekciju nivoa elijektrolita u serumu, posebno kalijuma. Odlaganje terapije ili smanjenje doze može biti neophodno u slučaju dijareje stepena ≥ 3 (vidjeti dio 4.2). Ako se kod pacijenta javi mučnina ili povraćanje, mogu se liječiti antiemeticima.

Rizik od pojave ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija

Gastrointestinalna (GI) hemoragija i perforacije, ileus, kolitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom su zabilježeni kod pacijenata liječenih kabazitakselom (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez pri liječenju pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: pacijenata sa neutropenijom, starijih osoba, pacijenata koji istovremeno primjenjuju NSAIL, anti-trombocitnu terapiju ili antikoagulanse i pacijenata koji u anamnezi imaju radioterapiju karlice ili gastrointestinalne bolesti, kao što su ulceracije i krvarenja.

Periferna neuropatija

Slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezija, dizestezija) i periferne motorne neuropatije uočeni su kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Pacijente koji su na terapiji kabazitakselom treba savjetovati da obavijeste svog ljekara prije nastavka terapije ako se razviju simptomi neuropatije, kao što su bol, osjećaj peckanja, mravinjanja, utrnulost ili slabost. Pre svake terapije ljekari treba da procjene postojanje ili pogoršanje neuropatije. Liječenje treba odložiti do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stepena ≥ 2 dozu kabazitaksela treba smanjiti sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (vidjeti dio 4.2).

Anemija

Zabilježena je pojava anemije kod pacijenata koji su primali kabazitaksel (vidjeti dio 4.8). Prije terapije kabazitakselom treba provjeriti hemoglobin i hematokrit, kao i ukoliko se kod pacijenta jave znaci ili simptomi anemije ili gubitka krvi. Neophodan je oprez kod pacijenata kojima je vrijednost hemoglobina < 10 g/dl i treba preduzeti odgovarajuće mjere u skladu sa kliničkom slikom.

Rizik od bubrežne insuficijencije

Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije bubrega povezani sa sepsom, teškom dehidracijom zbog dijareje, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Takođe su zabilježeni slučajevi insuficijencije bubrega, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Ako se pojave takvi poremećaji, potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere za identifikaciju uzroka i preduzeti intenzivnu terapiju.

Tokom cijelog perioda liječenja kabazitakselom treba da se osigura odgovarajuća hidratacija. Pacijente treba savjetovati da odmah prijave bilo kakvu značajnu promjenu u dnevnom volumenu urina. Potrebno je provjeriti nivo kreatinina u serumu na početku terapije, prilikom svake kontrole broja krvnih ćelija i uvijek kada pacijent prijavi promjenu u volumenu urina. Liječenje kabazitakselom treba prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja funkcije bubrega do insuficijencije bubrega stepena ≥ 3 prema CTCAE 4,0.

Respiratorni poremećaji

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća koji mogu biti povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Ukoliko dođe do pojave novih plućnih simptoma ili do pogoršanja postojećih, pacijente treba brižljivo pratiti, izvršiti bez odlaganja sve neophodne analize i primijeniti odgovarajuću terapiju. Preporučuje se prekid terapije kabazitakselom do postavljanja dijagnoze. Rana primjena suportivnih mjera može pomoći u popravljanju stanja pacijenta. Korist od ponovne primjene kabazitaksela se mora pažljivo procijeniti.

Rizik od srčanih aritmija

Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i atrijalna fibrilacija (vidjeti dio 4.8).

Stariji pacijenti

Za starije pacijente (≥ 65 godina) veća je vjerovatnoća razvoja određenih neželjenih reakcija, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Liječenje lijekom Kabazitaksel EVER Pharma je kontraindikovano za pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Dozu treba smanjiti kod pacijenata sa blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Interakcije

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu sa snažnim CYP3A inhibitorima jer oni mogu uzrokovati povećanje koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5). Ukoliko se istovremena primjena snažnih CYP3A inhibitora ne može izbjeći treba razmotriti pažljivo praćenje pacijenata kao i smanjenje doze kabazitaksela (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu sa snažnim CYP3A induktorima jer oni mogu smanjiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 197,5 mg etanola po ml.

Bočica 4.5 ml

Jedna bočica sa 4,5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 888.8 mg alkohola (etanola), što odgovara količini od 22.5ml piva ili 9.4 ml vina.

Bočica 5 ml

Jedna bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 987.5 mg alkohola (etanola), što odgovara količini od 25ml piva ili 10.4 ml vina.

Bočica 6 ml

Jedna bočica sa 6 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1185 mg alkohola (etanola), što odgovara količini od 30ml piva ili 12.5 ml vina.

In vitro ispitivanja pokazala su da se kabazitaksel većinom metaboliše pomoću CYP3A enzima (80% do 90%) (vidjeti dio 5.2).

CYP3A inhibitori

Ponovljena primjena ketokonazola (400 mg jednom dnevno), snažnog inhibitora CYP3A, dovodi do smanjenja klirensa kabazitaksela za 20% što odgovara povećanju PIK za 25%. Zato, istovremenu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) treba izbjegavati jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Istovremena primjena aprepitanta, umjerenog CYP3A inhibitora, nema uticaja na klirens kabazitaksela.

CYP3A induktori

Ponovljena primjena rifampina (600 mg jednom dnevno), snažnog induktora CYP3A, dovodi do povećanja klirensa kabazitaksela za 21% što odgovara smanjenju PIK za 17 %.

Istovremenu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) treba izbjegavati jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Osim toga, pacijenti ne bi smjeli da uzimaju kantarion.

OATP1B1

In vitro, kabazitaksel je takođe pokazao da inhibira transportne proteine organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B1. Rizik od interakcije sa OATP1B1 supstratima (npr. statinima, valsartanom, 6 od 22 repaglinidom) je moguć, posebno tokom trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se da se OATP1B1 supstrati ne daju u vremenskom intervalu od 12 sati prije infuzije i najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.

Vakcinacija

Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata čiji je imunski sistem kompromitovan primjenom hemioterapeutika može rezultirati teškim ili smrtonosnim infekcijama. Vakcinisanje živim atenuisanim vakcinama treba izbjegavati kod pacijenata koji primaju kabazitaksel. Može se primijeniti mrtva ili inaktivisana vakcina; odgovor na takve vakcine, međutim, može biti oslabljen.

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su da kabazitaksel utiče na reproduktivni sistem kod mužjaka pacova i pasa, bez funkcionalnog efekta na plodnost (vidjeti dio 5.3). Bez obzira na navedeno, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksični potencijal i efekat nekoliko supstanci iz te grupe na plodnost tokom studija na životinjama, uticaj na plodnost kod muškaraca se ne može isključiti.

Zbog mogućeg efekta na muške gamete i moguću izloženost putem sjemene tečnosti, muškarci liječeni kabazitakselom treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije sve vrijeme terapije i preporučuje se da nastave sa kontracepcijom do 6 mjeseci nakon zadnje doze kabazitaksela. Zbog moguće izloženosti putem sjemjene tečnosti, muškarci liječeni kabazitakselom treba da spriječe da druge osobe dolaze u kontakt sa ejakulatom za vrijeme trajanja liječenja.

Muškarcima liječenim kabazitakselom preporučuje se da potraže savjet o konzervisanju sperme prije početka terapije.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni kabazitaksela kod trudnih žena. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primjeni doza koje su toksične za majku (vidjeti dio 5.3) i da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi citotoksični ljekovi, kabazitaksel može da dovede do oštećenja fetusa kod trudnica koje su izložene kabazitakselu.

Primjena kabazitaksela se ne preporučuje kod trudnica kao ni kod žena u reproduktivnom period koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za odojče. Kabazitaksel ne treba primjenjivati u periodu dojenja.

Kabazitaksel može imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, jer može izazvati umor i vrtoglavicu. Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili mašinama ako imaju ova neželjena dejstva tokom terapije.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene lijeka Kabazitaksel EVER Pharma u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom ocijenjena je u 3 randomizovane, otvorene, kontrolisane studije (TROPIC, PROSELICA i CARD) na 1092 pacijenta sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su dobijali 25 mg/m2 kabazitaksela jednom na svake tri nedjelje. Medijana trajanja terapije ljekom Kabazitaksel EVER Pharma iznosila je 6 do 7 ciklusa.

Incidence iz objedinjene analize ova 3 klinička ispitivanja prikazane su u tabeli ispod.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije svih stepena bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), dijareja (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće prijavljene neželjene reakcije stepena ≥ 3 koje su se javile kod najmanje 5% pacijenata u grupi koja je primala kabazitaksel bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) i dijareja (4,7%).

Do prekida terapije zbog razvoja neželjenih reakcija sa sličnim učestalostima u sva 3 klinička ispitivanja (18,3% u ispitivanju TROPIC, 19,5% u ispitivanju PROSELICA i 19,8% u ispitivanju CARD) kod pacijenata koji su primali kabazitaksel. Najčešće neželjene reakcije koje su uzrokovale prestanak terapije kabazitakselom (> 1,0%) bile su hematurija, umor i neutropenija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji i kategorijama učestalosti. U svakoj grupi učestalost neželjenih reakciija je prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Intenzitet neželjenih reakcija podijeljen je prema CTCAE 4,0 (stepen ≥ 3 = G ≥ 3). Kategorije učestalosti se baziraju na svim stepenima i definisane su na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10); povreme no (≥ 1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 2: Neželjene reakcije i hematološki poremećaji prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n=1902)

ana osnovu laboratorijskih vrijednosti

* vidjeti detaljniji opis u nastavku

Opis izdvojenih neželjenih dejstava

Neutropenija i povezani klinički događaji

Pokazalo se da primjena G-CSF-a smanjuje incidencu i ozbiljnost neutropenije (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Incidenca netropenije stepena ≥ 3 prema laboratorijskim nalazima razlikovala se u zavisnosti od primjene G-CSF-a od 44,7% do 76,7% sa najnižom prijavljenom incidencom kada je primijenjena profilaksa G-CSF-om. Slično tome, incidenca febrilne neutropenije stepena ≥ 3 kretala se u rasponu od 3,2 % do 8,6 %.

Neutropenijske komplikacije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijske infekcije, neutropenijsku sepsu i neutropenijski kolitis), koji su u nekim slučajevima rezultirali smrtnim ishodom, prijavljene su kod 4,0% pacijenat kada je primijenjena primarna profilaksa G-CSF-om, a kada ona nije primijenjena kod 12,8% pacijenata.

Srčani poremećaji i aritmije

U objedinjenoj analizi, srčani poremećaji su prijavljeni kod 5,5% pacijenata od kojih je 1,1% imalo srčanu aritmiju stepena ≥ 3. Incidenca tahikardije u grupi koja je primala kabazitaksel iznosila je 1,0 %, od kojih je manje od 0,1% bilo stepena ≥ 3. Incidenca atrijalne fibrilacije iznosila je 1,3%. Slučajevi insuficijencije srca zabilježeni su kod 2 pacijenta (0,2%), od kojih je jedan pacijent umro. Ventrikularna fibrilacija sa smrtnim ishodom prijavljena je kod 1 pacijenta (0,3%), a srčani zastoj kod 3 pacijenta (0,5%). Ni jedan slučaj, po mišljenju ispitivača, nije bio povezan sa primjenom lijeka.

Hematurija

U objedinjenoj analizi, svi stepeni hematurije su bili zastupljeni sa učestalošću od 18,8% pri dozama od 25 mg/m2 (vidjeti dio 5.1). Ometajući uzroci, poput progresije bolesti, manipulacije medicinskim instrumentima, infekcije ili terapije antikoagulansima/ljekovima iz grupe NSAIL/acetilsalicilnom kiselinom (aspirin) identifikovani su kod gotovo dvije trećine pacijenata.

Ostala odstupanja laboratorijskih vrijednosti

U objedinjenoj analizi, na osnovu laboratorijskih rezultata, incidenca anemije stepena ≥ 3 iznosila je 12%, incidenca povišenih vrijednosti AST-a, ALT-a i bilirubina, iznosila je 1,3%, 1%, odnosno 0,5%.

Gastrointestinalni poremećaji

Zabilježeni su kolitis (uključujući enterokolitis i neutropenijski enterokolitis) i gastritis. Takođe su zabilježeni gastrointestinalno krvarenje i perforacije, ileus i intestinalna opstrukcija (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji respiratornog sistema

Prijavljivani su slučajevi intersticijalne pneumonije/pneumonitisa i intersticijalne bolesti pluća, ponekad sa smrtnim ishodom i sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka) (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema

Povremeno se javlja cistitis usljed radijacijske upalne reakcije (eng. radiation recall) uključujući hemoragični cistitis.

Pedijatrijska populacija

Pogledajte dio 4.2.

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Od 1092 pacijenta liječenih kabazitakselom u dozi od 25 mg/m2 u studiji karcinoma prostate, 755 pacijenata bilo je starosti 65 godina ili više, uključujući 238 pacijenata starijih od 75 godina. Sljedeće neželjene reakcije prijavljene su sa učestalošću koja je bila ≥ 5% veća kod pacijenata od 65 godina i starijih, u poređenju sa mlađim pacijentima: umor (33,5% prema 23,7%), astenija (23,7% prema 14,2%), konstipacija (20,4% prema 14,2%) i dispnea (10,3% prema 5,6%). Neutropenija (90,9% prema 81,2%) i trombocitopenija (48,8% prema na 36,1%) su takođe bile 5% veće kod pacijenata od 65 godina i starijih, u poređenju sa mlađim pacijentima.

Neutropenija stepena ≥ 3 i febrilna neutropenija su prijavljene sa najvećim stopama razlike između obje starosne grupe. (Neutropenija 14%, a febrilna neutropenija 4% veća kod pacijenata od 65 godina i starijih) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije kod predoziranja mogle bi da dovedu do pogoršanja neželjenih reakcija, kao što su supresija kostne srži i gastrointestinalni poremećaji.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba zadržati na specijalizovanom odjeljenju i pod strogim nadzorom. Pacijenti treba da prime terapiju G-CSF-om što je prije moguće nakon otkrivanja predoziranja. Treba preduzeti i druge adekvatne mjere liječenja.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; taksani

ATC kod: L01CD04

Mehanizam djelovanja

Kabazitaksel je antineoplastik koji djeluje razaranjem mikrotubularne mreže u ćelijama. Kabazitaksel se vezuje na tubulin i podstiče spajanje tubulina u mikrotubule uz istovremeno inhibiranje njihovog razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što ima za posljedicu inhibiciju mitotičkih i interfaznih ćelijskih funkcija.

Farmakodinamski efekti

Kabazitaksel je pokazao široki spektar antitumorske aktivnosti prema uznapredovalim humanim tumorima presađenim kod miševa. Kabazitaksel je aktivan prema tumorima osjetljivim na docetaksel. Osim toga, kabazitaksel je pokazao aktivnost prema tumorskim modelima neosjetljivim na hemioterapiju koja uključuje docetaksel.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Efikasnost i bezbjednost primjene kabazitaksela u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom procijenjena je u randomiziranoj, otvorenoj, internacionalnoj, multicentričnoj studiji faze III (EFC6193 studija) sprovedenoj kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu liječenja koji je uključivao docetaksel.

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bilo je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).

Sekundarni parametar praćenja efikasnosti podrazumjevao je preživljavanje bez progresije bolesti [PFS; definisano kao vrijeme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (prostata specifični antigen, engl. Prostatic Specific Antigen), progresije bola ili smrti zbog bilo kog uzroka, šta god da se desilo prvo], stopa tumorskog odgovora baziranog na RECIST kriterijumima (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresiju PSA (definisanu kao povećanje ≥ 25% kod pacijenata kod kojih nema odgovora ili povećanje > 50% kod pacijenata kod kojih ima odgovora na terapiju), PSA odgovor (sniženje nivoa PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju bola [ocijenjeno korišćenjem PPI skale (engl. Present Pain Intensity) iz McGill-Melzack upitnika i Analgetskog skora (engl. Analgesic Score, AS)] i efekat liječenja na bol (definisano kao smanjenje za 2 poena u odnosu na medijanu vrijednosti PPI na početku, bez istovremenog povećanja AS ili smanjenje upotrebe analgetika od ≥ 50% u odnosu na prosječnu početnu vrijednost AS, bez istovremenog povećanja bola).

Ukupno je randomizirano 755 pacijenata koji su primali ili kabazitaksel 25 mg/m2 intravenski svake 3 nedjelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primijenjen oralno (n=378) ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svake 3 nedjelje do maksimalno 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon 10 mg dnevno primijenjen oralno (n=377).

Navedena studija uključivala je pacijente starije od 18 godina sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, bilo mjerljivim prema kriterijumima RECIST ili nemjerljivim sa rastućim nivoima PSA ili sa pojavom novih lezija i sa ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Pacijenti su morali da imaju broj neutrofila >1500/mm3, trombocita >100 000/ mm3, hemoglobin >10 g/dl, kreatinin kreatinin < 1,5 x ULN, ukupni bilirubin < 1 x ULN, vrijednost AST i ALT < 1,5 x ULN.

Pacijenti sa kongestivnim zastojem srca u istoriji bolesti, pacijenti koji su imali infarkt miokarda u zadnjih 6 mjeseci i pacijenti sa nekontrolisanim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nijesu bili uključeni u studiju.

Demografske karakteristike, uključujući starost, rasu i ECOG status (0 do 2) bile su uravnotežene između terapijskih grupa. U grupi koja je primala kabazitaksel, prosječna starost bila je 68 godina (raspon od 46 do 92), a distribucija rasa sljedeća: 83,9% bijela rasa, 6,9% azijska/orijentalna, 5,3% crna rasa i 4% ostali.

Medijana broja ciklusa bila je 6 u grupi koja je primala kabazitaksel, a 4 u grupi koja je primala mitoksantron. Procenat pacijenata u studiji koji su završili terapiju (ciklusa) iznosio je 29,4% za kabazitaksel i 13,5% za drugu grupu.

Ukupno preživljavanje bilo je značajno duže u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa grupom koja je primala mitoksantron (15,1 mjesec prema 12,7 mjeseci), uz 30%-tno smanjenje rizika od smrti u poređenju sa mitoksantronom (vidjeti tabelu 3. i sliku 1.).

Podgrupa od 59 pacijenata prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela < 225 mg/m2 (29 pacijenata u kabazitaksel grupi i 30 pacijenata u mitoksantron grupi). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljavanju u toj grupi pacijenata (HR (95%CI) 0,96 (0,49-1,86)).

Tabela 3. Efikasnost kabazitaksela u studiji EFC6193 u liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju

1 HR procijenjen pomoću Cox modela; hazard ratio manji od 1 ukazuje na prednost kabazitaksela

Slika 1: Kaplan Meier-ova kriva ukupnog preživljenja (EFC6193)

U grupi koja je primala kabazitaksel u odnosu na grupu koja je primala mitoksantron zabilježeno je poboljšanje u preživljavanju bez progresije bolesti (PFS) i to 2,8 (2,4-3,0) mjeseci prema 1,4 (1,4-1,7) mjeseci, HR (95%CI) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.

Zabilježen je značajno viši nivo odgovora na tumorsku terapiju, 14,4% (95%CI: 9,6-19,3) kod pacijenata u kabazitaksel grupi, u odnosu na 4,4% (95% CI: 1,6-7,2) za pacijente u mitoksantron grupi, p=0,0005.

Sekundarni PSA ishodi bili su pozitivni u grupi koja je primala kabazitaksel. Medijana progresije PSA

iznosila je 6,4 mjeseci (95% CI: 5,1-7,3) za pacijente u kabazitaksel grupi, u poređenju sa 3,1 mjesecom (95%CI: 2,2-4,4) u mitoksantron grupi, HR 0,75 mjeseci (95%CI: 0,63-0,90), p=0,0010. Terapijski odgovor u pogledu nivoa PSA iznosio je 39,2% kod pacijenata na kabazitakselu (95% CI: 33,9-44,5) prema 17,8% kod pacijenata na mitoksantronu (95% CI: 13,7-22,0), p=0,0002.

Među liječenim grupama pacijenata nijesu zabilježene statističke razlike u progresiji bola i terapijskom odgovoru na bol.

U neinferiornoj, multicentričnoj, multinacionalnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (EFC11785 studija), 1200 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno bili na režimu liječenja koji je uključivao docetaksel, dobijali su randomizovano kabazitaksel 25 mg/m2 (n=602) ili 20 mg/m2(n=598). Ukupno preživljavanje je bio primarni parametar praćenja efikasnosti studije.

U studiji je ispunjen primarni cilj, da se dokaže neinferiornost kabazitaksela 20 mg/m2 u poređenju sa 25 mg/m2(vidjeti tabelu 4). Statistički značajno veći procenat (p < 0,001) pacijenata je pokazao PSA odgovor u grupi koja je dobijala 25 mg/m2 (42,9%) u poređenju sa grupom koja je dobijala 20 mg/m2 (29,5%). Zabilježen je statistički značajno povećan rizik od porasta PSA u grupi sa 20 mg/m2 u odnosu na grupu sa 25 mg/m2 (HR 1,195 ; 95%CI: 1,025 do 1,393). Nije bilo statistički značajnih razlika u odnosu na sekundarne parametre praćenja efikasnosti (preživljavanje bez progresije bolesti, terapijski odgovor na tumor i bol, progresija bola i tumora i četiri podkategorije (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate -FACT-P).

Tabela 1 - Ukupno preživljavanje u EFC11785 studiji u grupi sa 25 mg/m2 kabazitaksela u odnosu na grupusa 20 mg/m2 kabazitaksela (Intent-to–treat analiza) - primarni parametar praćenja efikasnosti

CBZ20= kabazitaksel 20 mg/m2, CBZ25= kabazitaksel 25 mg/m2, PRED=prednizon/prednizolon

CI=interval pouzdanosti, LCI= donja granica intervala pouzdanosti, UCI= gornja granica intervala pouzdanosti

a Hazard Ratio je procijenjen koristeći Koksov proporcionalni hazardni regresioni model. Hazard Ratio < 1 ukazuje na manji rizik od 20 mg/m2 u odnosu na 25 mg/m2.

Bezbjedosni profil kabazitaksela 25 mg/m2 posmatran u studiji EFC11785 bio je kvantitativno i kvalitativno sličan kao i u studiji EFC6193. Studija EFC11785 je pokazala bolji bezbjednosni profil za doze kabazitaksela od 20 mg/m2.

Tabela 5 - Sažetak bezbjednosnog profila za grupu kabazitaksel 25 mg/m2 u odnosu na grupu kabazitaksel 20 mg/m 2 u EFC11785 studiji

CBZ20=kabazitaksel 20mg/m2, CBZ25=kabazitaksel 25mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon

a Neželjene reakcije svih stepena sa incidencom pojavljivanja većom od 10%

b Neželjene reakcije stepena ≥ 3 sa incidencom pojavljivanja većom od 5%

c Zasnovano na laboratorijskim analizama

U prospektivnoj, multinacionalnoj, randomiziranoj, aktivno kontroliranoj i otvorenoj kliničkoj studiji faze IV (ispitivanje LPS14201/CARD) 255 pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), prethodno liječenih hemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel i lijekom koji cilja androgeni receptor (abirateron ili enzalutamid, sa progresijom bolesti u roku od 12 mjeseci od početka liječenja) u bilo kojem redosljedu, randomizirani su tako da primaju ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 svake 3 nedjelje + prednizon/prednizolon 10 mg dnevno (n=129) ili ljekove koji ciljaju androgeni receptor (abirateron 1000 mg jednom dnevno + prednizon/prednizolon 5 mg dva puta dnevno ili enzalutamid 160 mg jednom dnevno) (n=126). Preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), definisano kriterijima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2), bilo je primarna mjera ishoda. Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti, efekat na nivo PSA i tumorski odgovor.

Demografske karakteristike i značaj bolesti bile su uravnotežene između terapijskih grupa. Na početku ispitivanja, ukupna medijana starosti iznosila je 70 godina, 95% pacijenata imalo je ECOG status od 0 do 1, a medijana Gleason-ovog skora je iznosila 8. Šezdeset jedan posto (61%) bolesnika prethodno je liječeno lijekom koji cilja androgeni receptor, nakon liječenja docetakselom.

Ispitivanje je zadovoljilo svoju primarnu mjeru ishoda: preživljavanje bez radiografske progresije bolesti bilo je značajno duže kod primjene kabazitaksela nego kod primjene lijeka koji cilja androgeni receptor (8,0 mjeseci u odnosu na 3,7 mjeseci), uz smanjenje rizika od radiografske progresije za 46% u poređenju sa lijekom koji cilja androgeni receptor (vidjeti Tabelu i Sliku 2).

Tabela 6 – Efikasnost kabazitaksela u ispitivanju CARD u liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (analiza populacije predviđene za liječenje) – preživljavanje bez radiografske progresije bolesti (rPFS)

1stratificirani log-rang test, prag signifikantnosti = 0,05

Slika 2 – Primarna mjera ishoda: Kaplan Meierov prikaz preživljavanja bez radiografske progresije bolesti (ITT populacija)

Planirane analize podgrupa za preživljavanje bez radiografske progresije bolesti na osnovu faktora za stratifikaciju prilikom randomizacije dale su odnos hazarda od 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) kod pacijenata koji su prethodno primili lijek koji cilja androgeni receptor prije primjene docetaksela i odnos hazarda od 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) kod pacijenata koji su prethodno primili lijek koji cilja androgeni receptor nakon primjene docetaksela.

Kabazitaksel je statistički bio superioran u odnosu na komparatore koji ciljaju androgeni receptor za svaki od alfa-zaštićenih ključnih sekundarnih mjera ishoda uključujući ukupno preživljavanje (13,6 mjeseci u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 11,0 mjeseci u grupi koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; HR 0,64; 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008), preživljavanje bez progresije bolesti (4,4 mjeseci u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 2,7 mjeseci u grupi koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; HR 0,52; 95% CI: 0,40 do 0,68), potvrđeni efekat na nivou PSA (36,3% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 14,3% u grupi koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor, p=0,0003) i najbolji tumorski odgovor (36,5% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 11,5% u grupi koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; p=0,004).

Bezbjednosni profil 25 mg/m2 kabazitaksela zabilježen u ispitivanju CARD sveukupno je bio u skladu s onim zabilježenim u ispitivanjima TROPIC i PROSELICA (vidjeti dio 4.8). Incidenca neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 53,2% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 46,0% u grupi koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava stepena ≥ 3 iznosila je 31,7% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 37,1% u grupi koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidenca pacijenata u ispitivanju koji su trajno prekinuli liječenje zbog neželjenih događaja iznosila je 19,8% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 8,1% u grupi koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidenca neželjenih događaja koji su uzrokovali smrt iznosila je 5,6% u grupi koja je primala kabazitaksel u poređenju sa 10,5% u grupi koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja kabazitaksel u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju karcinom prostate (vidjeti dio 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kabazitaksel je procjenjivan u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 sprovedenog kod 39 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 18 godina u fazi 1 ispitivanja i između 3 i 16 godina starosti u fazi 2 ispitivanja). U fazi 2 ispitivanja nije pokazana efikasnost samostalno primijenjenog kabazitaksela u pedijatrijskoj populaciji sa rekurentnim ili refraktornim difuznim intrinzičkim gliomom ponsa (DIPG) i gliomom visokog stepena malignosti (HGG) liječenog dozom od 30 mg/m2.

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je kod 170 pacijenata, uključujući pacijente sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Pacijenti su dobijali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 nedjeljno ili svake tri nedjelje.

Resorpcija

Nakon jednočasovne intravenske primjene 25 mg/m2 kabazitaksela kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate (n=67), Cmax iznosila je 226 nanograma/ml (koeficijent varijacije (CV): 107%) i bio je dostignut na kraju jednočasovne infuzije (Tmax). Srednja vrijednost PIK iznosila je 991 nanograma.h/ml (CV: 34%).

Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doza u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi 4870 l (2640 l/m2 za pacijente sa medijanom vrijednosti tjelesne površine od 1,84 m2 ).

Vezivanje kabazitaksela za proteine u humanom serumu iznosi 89-92% in vitro i nije bilo zasićenja do nivoa od 50 000 nanograma/ml, što pokriva maksimalne koncentracije zabilježene u kliničkim studijama. Kabazitaksel se uglavnom vezuje za albumin u humanom serumu (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro odnos koncentracija iz humane krvi i plazme bio je u rasponu od 0,90 do 0,99, što pokazuje da se kabazitaksel ravnomjerno distribuira između krvi i plazme.

Biotransformacija

Kabazitaksel se u velikoj mjeri metaboliše u jetri (> 95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulišući metabolit u ljudskoj plazmi. Otkriveno je sedam metabolita u plazmi (uključujući 3 aktivna metabolita dobijenih O-demetilacijom), ali je procenat glavnog metabolita iznosio 5% početne izloženosti. Kod ljudi se oko 20 metabolita kabazitaksela izlučuje u urin i feces.

Na osnovu rezultata in vitro studija, postoji potencijalni rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira djelovanje ljekova koji su većinom supstrati CYP3A.

Međutim, klinička studija je pokazala da kabazitaksel (25 mg/m2 primijenjen jednom, putem jednočasovne infuzije) nije modifikovao koncentraciju midazolama, probnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se pri istovremenoj primjeni supstrata za CYP3A i kabazitaksela u terapijskim dozama, ne očekuje klinički uticaj kod pacijenata.

Nema rizika od inhibicije ljekova koji su supstrati ostalih enzima CYP3A (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6), kao ni rizika da kabazitaksel indukuje djelovanje ljekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A enzima. U ispitivanjima in vitro, kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7- hidroksivarfarin, što je posredovano enzimom CYP2C9. Zato se ne očekuje farmakokoinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.

U studijama in vitro, kabazitaksel nije inhibirao MRP proteine (engl. Multidrug-Resistant Proteins): MRP1 i MRP2 ili organski katjonski transporter (OCT1). Kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), BCR proteina (engl. Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotreksat) i organskog anjonskog transportnog polipeptida OATP1B3 (CCK8), pri koncentracijama najmanje 15 puta većim od onih zabilježenih u kliničkim uslovima, dok je transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) inhibiran u koncentracijama samo 5 puta većim od zabilježenih u kliničkim uslovima. Zato rizik od interakcije sa supstratima MRP, OCT1, PgP, i BCRP i transportera OATP1B3 nije vjerovatan u dozama od 25 mg/m2 in vivo. Rizik od interakcije sa OATP1B1 transporterom je moguć, naročito za vrijeme trajanja infuzije (1 sat) pa do 20 minuta nakon završetka infuzije (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Nakon jednočasovne intravenske infuzije [ 14C]-kabazitaksela, pri čemu su pacijenti primili dozu od 25 mg/m 2, oko 80% primijenjene doze izlučeno je u roku od 2 nedjelje. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje putem fecesa u obliku brojnih metabolita (76% doze), a renalno izlučivanje kabazitaksela i metabolita iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromijenjenog lijeka u urinu).

Kabazitaksel ima visoki klirens iz plazme od 48,5 l/h (26,4 l/h/m² za pacijente sa medijanom vrijednosti tjelesne površine od 1,84 m2) i dugo terminalno biološko poluvrijeme od 95 sati.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 70 pacijenata starosti od 65 godina i starijih (57 pacijenata starih od 65 do 75 godina i 13 starih iznad 75 godina), nije zapažen uticaj godina na farmakokinetiku kabazitaksela.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efektivnost lijeka Kabazitaksel EVER Pharma nije utvrđena kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije jetre

Kabazitaksel se eliminiše primarno putem metabolizma u jetri.

U posebnoj studiji kod 43 onkološka pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre pokazano je da blago (ukupan bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST > 1,5 x GGN) ili umjereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela bila je 20 mg/m2, odnosno 15 mg/m2. Kod 3 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin >3 GGN), zabilježeno je smanjenje klirensa od 39% u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije jetre, što upućuje da ozbiljno oštećenje funkcije jetre ima određeni uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena.

Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, dozu kabazitaksela treba smanjiti kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.4). Lijek Kabazitaksel EVER Pharma je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Populaciona farmakokokinetička analiza sprovedena kod 170 pacijenata, među kojima je bilo 14 pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 ml/min) i 59 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 ml/min), pokazala je da blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega nema značajan uticaj na farmakokinetiku kabazitaksela. Ovo je potvrđeno u posebnoj komparativnoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa solidnim tumorom, sa normalnom funkcijom bubrega (8 pacijenata), umjerenim (8 pacijenata) i teškim (9 pacijenata) oštećenjem funkcije bubrega, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela putem jedne intravenske infuzije do 25 mg/m2.

Neželjene reakcije koje nijesu zabilježene u kliničkim studijama, ali su zabilježene kod pasa nakon primjene pojedinačne doze, 5-dnevne i nedjeljne primjene, pri stepenu izloženosti nižem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primjenu, bile suarteriolarna/periarterolarna nekroza jetre, hiperplazija žučnih puteva i/ili hepatocelularna nekroza (vidjeti dio 4.2).

Neželjene reakcije koje nijesu zabilježene u kliničkim studijama, ali su zabilježene kod pacova tokom studija toksičnosti ponovljenih doza, pri stepenu izloženosti većem od kliničkog i sa mogućim značajem za kliničku primjenu, bile su poremećaji oka koji se karakterišu oticanjem/degeneracijom supkapsularnog tkiva sočiva. Ovi efekti su bili djelimično reverzibilni nakon 8 nedjelja.

Studije karcinogenosti nijesu sprovedene sa kabazitakselom.

Kabazitaksel nije indukovao mutacije u testu bakterijske reverzne mutacije (Ames test). Nije se pokazao klastogenim u in vitro testovima na humanim limfocitima (nije bilo indukcije strukturalnih hromozomskih aberacija, ali se povećao broj poliploidnih ćelija), a indukovao je povećanje mikronukleusa kod ispitivanja na pacovima in vivo. Međutim, nalazi genotoksičnosti inherentni su farmakološkoj aktivnosti supstance (inhibicija depolimerizacije tubulina) i zapaženi su kod ljekova koji imaju istu farmakološku aktivnost.

Kabazitaksel nije uticao na sposobnost parenja ili plodnost tretiranih mužjaka pacova. Međutim, u studijama toksičnosti ponovljenih doza. Zabilježena je degeneracija sjemenih vezikula i atrofija sjemenih tubula u testisima pacova i testikularna degeneracija (minimalno nekroza jedne epitelne ćelije u epididimisu) kod pasa. Izloženost lijeku kod životinja bila je slična ili niža od one kod ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela.

Kabazitaksel je kod ženki pacova tretiranih intravenski jednom dnevno od 6. do 17. gestacionog dana indukovao embriofetalnu toksičnost, što je bilo povezano sa toksičnošću za majku i uključivalo smrt fetusa i smanjenu prosječnu težinu fetusa povezanu sa odloženom osifikacijom skeleta. Izloženost lijeku kod životinja bila je niža od one kod ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela. Pokazalo se da kabazitaksel prolazi placentalnu barijeru kod pacova.

Kod pacova, kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju se u majčino mljeko u količini do 1,5% primijenjene doze tokom 24 sata.

Procjena rizika za okolinu

Rezultati studija procjene rizika za okolinu pokazuju da primjena lijeka Kabazitaksel EVER Pharma ne predstavlja značajan rizik za vode u okolini (za uklanjanje neiskorišćenog lijeka vidjeti dio 6.6).

polisorbat 80

etanol, bezvodni

makrogol

citratna kiselina.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

PVC infuzioni kontejneri ili poliuretanski infuzioni setovi ne smiju da se koriste za pripremu i primjenu rastvora za infuziju.

Rok upotrebe neotvorene bočice:

3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Višedozne bočice: Dokazana hemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost rastvora nakon prvog otvaranja je 28 dana na temperaturi do 25°C. Lijek Kabazitaksel EVER Pharma može se primijeniti u više doza.

Rok upotrebe nakon razblaživanja u infuzijskoj vrećici/boci:

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 48 sati uz čuvanje na temperaturi ispod 25 °C, odnosno 14 dana ukoliko se se čuva u frižideru.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba primijeniti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah,

vrijeme i uslovi čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi ispod 25 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ne zamrzavati.

Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu sa koncentratom za rastvor za infuziju:

Prozirna, staklena bočica zatvorena sivim bromobutilnim gumenim čepom, aluminijskim prstenom i plastičnim „flip-off„ poklopcem.

Veličina pakovanja: 1 x 4,5 ml (45 mg);

1 x 5 ml (50 mg);

1 x 6 ml (60 mg).

Bočice mogu, ali ne moraju biti obložene zaštitnim omotom.

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma smije pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su u drugom stanju ne smiju rukovati ovim lijekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih ljekova potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora lijeka Kabazitaksel EVER Pharma, što se odnosi na primjenu mjera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (rukavice) i postupke pripreme. Ako lijek Kabazitaksel EVER Pharma u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mjesto treba odmah detaljno isprati sapunom i vodom. Ako lijek dođe u dodir sa sluzokožom, mjesto treba odmah detaljno isprati vodom.

Pažljivo pročitajte ovaj CIJELI dio Sažetka karakteristika lijeka.

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma potrebno je razblažiti prije upotrebe samo JEDNOM. Slijedite uputstva za pripremu navedene u nastavku.

Postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju naveden u nastavku potrebno je sprovesti u aseptičnim uslovima.

Za primjenu propisane doze možda će biti potrebno više bočica koncentrata.

Razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju

Korak 1: Pod aseptičnim uslovima, korišćenjem graduisanog šprica sa iglom, izvucite željenu količinu koncentrata (10 mg/ml kabazitaksela). Na primjer, za dozu od 45 mg lijeka Kabazitaksel EVER Pharma potrebno je 4,5 ml koncentrata.

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju sadrži dodatnu količinu punjenja. Taj višak osigurava da se može izdvojiti zapremina od 4,5 ml, 5 ml ili 6 ml koja sadrži 10 mg/ml kabazitaksela.

Korak 2: Ubrizgajte u sterilni kontejner bez PVC-a koji sadrži 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba biti između 0,10 mg/ml i 0,26 mg/ml.

Korak 3: Uklonite špric i promiješajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.

Korak 4: Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizualno da se provjeri prije primjene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju rastvor se ne smije koristiti i treba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju mora se primijeniti odmah. Međutim, vrijeme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u dijelu 6.3.

Za pripremu i primjenu lijeka Kabazitaksela EVER Pharma ne smiju se koristiti PVC infuzioni kontejneri niti poliuretanski infuzioni setovi.

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma ne smije se miješati sa drugim lijekovima, osim onih koji su prethodno navedeni.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek KABAZITAKSEL EVER PHARMA

Aktivna supstanca je kabazitaksel. Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži bezvodni ili kabazitaksel hidrat što odgovara 10 mg kabazitaksela.

Jedna bočica sa 4,5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži bezvodni ili kabazitaksel hidrat što odgovara 45 mg kabazitaksela.

Jedna bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži bezvodni ili kabazitaksel hidrat što odgovara 50 mg kabazitaksela.

Jedna bočica sa 6 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži bezvodni ili kabazitaksel hidrat što odgovara 60 mg kabazitaksela

Kabazitaksel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju sadrži dodatnu količinu punjenja.

Taj višak omogućava da se može izdvojiti zapremina od 4,5 ml, 5 ml ili 6 ml koja sadrži 10 mg/ml

kabazitaksela.

Pomoćne supstance su polisorbat 80, makrogol, citratna kiselina i bezvodni etanol (vidjeti dio 2 „ Kabazitaksel EVER Pharma sadrži alkohol “).

Kako izgleda lijek KABAZITAKSEL EVER PHARMA i sadržaj pakovanja

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma je koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).

Koncentrat je proziran, svijetložuti uljani rastvor.

Jedno pakovanje lijeka Kabazitaksel EVER Pharma sadrži:

Prozirna, staklena bočica zatvorena sivim bromobutilnim gumenim čepom, aluminijskim prstenom i plastičnim „flip-off„ poklopcem.

Veličina pakovanja: 1 x 4,5 ml (45 mg); 1 x 5 ml (50 mg); 1 x 6 ml (60 mg).

Bočice mogu, ali ne moraju biti obložene zaštitnim omotom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o Podgorica

Kritskog odreda 4/1

Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

EVER Pharma Jena GmbH

Otto-Schott-Str 15

07745 Jena

Njemačka

EVER Pharma Jena GmbH

Bruesseler Str 18

Thueringen, Jena, 07747

Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Kabazitaksel EVER Pharma, 10 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, bočica, staklena, 1x4.5ml:

2030/25/435 – 4289 od 29.01.2025. godine

Kabazitaksel EVER Pharma, 10 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, bočica, staklena, 1x5ml:

2030/25/436 – 4290 od 29.01.2025. godine

Kabazitaksel EVER Pharma, 10 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju, bočica, staklena, 1x6ml:

2030/25/437 – 4291 od 29.01.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine

<------------------------------------------------------------------------------------------------>

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima:

PRAKTIČNE INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE

O PRIPREMI, PRIMJENI I RUKOVANJU LIJEKOM

KABAZITAKSEL EVER PHARMA 10 mg/ml KONCENTRAT ZA RASTVOR ZA INFUZIJU

Ovi podaci zamjenjuju djelove 3 i 5 namijenjene korisnicima lijeka.

Važno je da pročitate cijeli sadržaj ovog dijela uputstva prije pripremanja rastvora za infuziju.

Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima osim onih koji se koriste za razblaživanje.

Rok upotrebe i posebne mjere za čuvanje lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:

Višedozne bočice: Dokazana hemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost rastvora nakon prvog otvaranja je 28 dana na temperaturi do 25°C. Lijek Kabazitaksel EVER Pharma može se primijeniti u više doza.

Rok upotrebe nakon razblaživanja u infuzijskoj vrećici/boci:

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 48 sati uz čuvanje na temperaturi ispod 25 °C, odnosno 14 dana ukoliko se čuva u frižideru.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor za infuziju treba primijeniti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah,

vrijeme i uslovi čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi ispod 25 °C, osim ako se razblaživanje nije sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Mjere opreza prilikom pripreme i primjene lijeka

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma smije pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim supstancama. Zdravstvene radnice koje su u drugom stanju ne smiju rukovati ovim lijekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih ljekova potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme rastvora lijeka Kabazitaksel EVER Pharma, što se odnosi na primjenu mjera zaštite od zagađenja, upotrebu personalne zaštitne opreme (rukavice) i postupke pripreme. Ako lijek Kabazitaksel EVER Pharma u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir sa kožom, to mjesto treba odmah detaljno isprati sapunom i vodom. Ako lijek dođe u dodir sa sluzokožom, mjesto treba odmah detaljno isprati vodom.

Koraci u pripremi lijeka

Pažljivo pročitajte ovaj CIJELI dio uputstva. Lijek Kabazitaksel EVER Pharma potrebno je razblažiti prije upotrebe samo JEDNOM. Slijedite uputstva za pripremu navedene u nastavku.

Postupak razblaživanja za pripremu rastvora za infuziju naveden u nastavku potrebno je sprovesti u aseptičnim uslovima.

Za primjenu propisane doze možda će biti potrebno više bočica koncentrata.

Razblaživanje koncentrata za rastvor za infuziju

Korak 1: Pod aseptičnim uslovima, korišćenjem graduisanog šprica sa iglom, izvucite željenu količinu koncentrata (10mg/ml kabazitaksela). Na primjer, za dozu od 45 mg lijeka Kabazitaksel EVER Pharma potrebno je 4,5 ml koncentrata.

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju sadrži dodatnu količinu punjenja. Taj višak osigurava da se može izdvojiti zapremina od 4,5 ml, 5 ml ili 6 ml koja sadrži 10 mg/ml kabazitaksela.

Korak 2: Ubrizgajte u sterilni kontejner bez PVC-a koji sadrži 5% rastvor glukoze ili 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za infuziju. Koncentracija rastvora za infuziju treba biti između 0,10 mg/ml i 0,26 mg/ml.

Korak 3: Uklonite špric i promiješajte sadržaj infuzione kese ili boce ručno, rotacionim pokretima.

Korak 4: Kao što je slučaj sa svim parenteralnim preparatima, pripremljeni rastvor za infuziju mora vizualno da se provjeri prije primjene. Kako je rastvor za infuziju prezasićen, vremenom može kristalisati. U tom slučaju rastvor se ne smije koristiti i treba ga ukloniti.

Rastvor za infuziju mora se primijeniti odmah. Međutim, vrijeme čuvanja pripremljenog rastvora može biti duže i to pod specifičnim uslovima navedenim u dijelu Rok upotrebe i posebne mjere pri čuvanju lijeka.

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma ne smije se miješati sa drugim ljekovima, osim onih koji su prethodno navedeni.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Način primjene

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma se primjenjuje se u obliku infuzije u trajanju od 1 sata.

Za pripremu i primjenu lijeka Kabazitaksela EVER Pharma ne smiju se koristiti PVC infuzioni kontejneri niti poliuretanski infuzioni setovi.

Lijek KABAZITAKSEL EVER PHARMA ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na kabazitaksel, druge taksane ili polisorbat 80 ili bilo koju pomoćnu supstancu ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ako imate nizak broj bijelih krvnih ćelija (broj neutrofila manji ili jednak 1500/mm3),
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre,
• ako ste nedavno primili ili treba da primite vakcinu protiv žute groznice.

Ne biste smjeli da primate lijek Kabazitaksel EVER Pharma ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije primjene lijeka Kabazitaksel EVER Pharma.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije svake primjene lijeka Kabazitaksel EVER Pharma, uradićete analizu krvi kako biste provjerili da li imate dovoljno krvnih ćelija i odgovarajuću funkciju jetre i bubrega kako biste mogli da primite lijek Kabazitaksel EVER Pharma.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara:

• ako imate groznicu. Tokom terapije lijekom Kabazitaksel EVER Pharma veća je vjerovatnoća da će Vam se smanjiti broj bijelih krvnih ćelija. Ljekar će Vam pratiti analize krvi i opšte stanje, zbog mogućih znakova infekcije. Može Vam dati druge ljekove za održavanje broja krvnih ćelija. Kod ljudi sa malim brojem krvnih ćelija mogu da se razviju po život opasne infekcije. Najraniji znak infekcije može biti povišena tjelesna temperatura i zato, ako je dobijete, odmah obavijestite svog ljekara,
• ako ste ikad imali bilo kakvu alergiju. Tokom terapije lijekom Kabazitaksel EVER Pharma mogu se razviti ozbiljne alergijske reakcije,
• ako imate tešku ili dugotrajnu dijareju, ako se osjećate loše (mučnina) ili ako povraćate. Sve navedeno može dovesti do dehidracije i ljekar može zbog toga da Vam propiše neku terapiju,
• ako imate osjećaj obamrlosti, peckanja, pečenja ili smanjen osjećaj u rukama ili stopalima,
• ako imate bilo kakav problem sa krvarenjem iz crijeva ili imate promjene u boji stolice ili bol u

želucu. Ukoliko su krvarenje ili bol ozbiljni,Vaš ljekar će prekinuti liječenje lijekom Kabazitaksel EVER Pharma. To je zato što lijek Kabazitaksel EVER Pharma može da poveća

rizik od krvarenja ili da doprinese razvoju perforacije (otvora) u zidu crijeva,

• ako imate problema sa bubrezima,
• ako imate pojavu žute boje kože i očiju, tamnog urina, teške mučnine ili povraćanja, budući da

oni mogu biti znakovi ili simptomi problema sa jetrom,

• ako dođe do bilo kakvog značajnog povećanja ili smanjenja dnevnog volumena urina,
• ako imate krv u mokraći.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah obavijestite ljekara. Ljekar će Vam možda smanjiti dozu lijeka Kabazitaksel EVER Pharma ili prekinuti liječenje.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ili ste nedavno uzimali neke druge ljekove. To uključuje i ljekove koji se kupuju bez recepta. Naime, može se dogoditi da neki ljekovi utiču na efekat lijeka Kabazitaksel EVER Pharma ili da lijek Kabazitaksel EVER Pharma utiče na efekat drugih ljekova. Ti ljekovi uključuju:

• ketokonazol, rifampicin - protiv infekcija;
• karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin - protiv epilepsije;
• kantarion (Hypericum perforatum) - biljni lijek protiv depresije i drugih stanja.
• statine (kao što je simvastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pravastatin) – za smanjenje holesterola u Vašoj krvi;
• valsartan – za liječenje hipertenzije (povišenog krvnog pritiska);
• repaglinid – za liječenje šećerne bolesti.

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije vakcinacije dok ste na terapiji lijekom Kabazitaksel EVER Pharma.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma ne treba koristiti kod trudnih žena ili žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Lijek Kabazitaksel EVER Pharma ne treba koristiti u periodu dojenja.

Koristite prezervativ tokom polnog odnosa ako je Vaša partnerka trudna ili može ostati trudna. Lijek Kabazitaksel EVER Pharma može biti prisutan u spermi i može uticati na fetus. Savjetuje se da ne planirate djecu tokom liječenja i do 6 mjeseci nakon prestanka terapije i da potražite savjet o konzervisanju sperme prije liječenja, jer lijek Kabazitaksel EVER Pharma može uticati na plodnost muškarca.

Uticaj lijeka KABAZITAKSEL EVER PHARMA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Može se dogoditi da se osjećate umorno ili da imate vrtoglavicu tokom liječenja ovim lijekom. Ako se to dogodi, nemojte upravljati vozilom ili raditi sa alatima i mašinama dok se ne budete osjećali bolje.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka KABAZITAKSEL EVER PHARMA

Bočica 4.5 ml

Jedna bočica sa 4,5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 888.8 mg alkohola (etanola), što odgovara količini od 22.5ml piva ili 9.4 ml vina.

Bočica 5 ml

Jedna bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 987.5 mg alkohola (etanola), što odgovara količini od 25ml piva ili 10.4 ml vina.

Bočica 6 ml

Jedna bočica sa 6 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1185 mg alkohola (etanola), što odgovara količini od 30 ml piva ili 12.5 ml vina.

Količina alkohola u ovom lijeku vjerojatno nema efekat na odrasle i adolescente.

Količina alkohola u ovom lijeku može uticatii na djelovanje drugih ljekova. Ukoliko uzimate druge

ljekove razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ukoliko bolujete od alkoholne zavisnost, prije liječenja ovim lijekom razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uputstvo za upotrebu

Prije primjene lijeka Kabazitaksel EVER Pharma, dobićete ljekove protiv alergije kako bi se smanjio rizik od alergijskih reakcija.

• Lijek Kabazitaksel EVER Pharma daće Vam ljekar ili medicinska sestra.
• Kabazitaksel EVER Pharma se mora pripremiti (razblažiti) prije primjene. Praktične informacije o rukovanju i primjeni lijeka Kabazitaksel EVER Pharma za ljekare, medicinske sestre i farmaceute nalaze se u ovom uputstvu.
• Lijek Kabazitaksel EVER Pharma ćete dobijati u bolnici, infuzijom u jednu od vena (intravenski) i to će trajati oko jedan sat.
• Kao dio terapije, takođe ćete svaki dan uzimati kortikosteroide (prednizon ili prednizolon) oralno.

Koliko lijeka treba uzeti i kako često

• Uobičajena doza zavisi od površine Vašeg tijela. Ljekar će izračunati površinu tjela u kvadratnim metrima (m2) i odrediti dozu koju treba da primite.
• Obično ćete primati infuziju svake tri nedjelje.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi sa primjenom lijeka Kabazitaksel EVER Pharma, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek KABAZITAKSEL EVER PHARMA može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama, i objasniti Vam moguće rizike i koristi od Vašeg liječenja.

Odmah se obratite ljekaru ako uočite bilo koju od sljedećih neželjenih reakcija:

• visoka tjelesna temperatura. Ovo neželjeno dejstvo je vrlo često (javlja se kod više od 1 od 10 pacijenata)
• znatan gubitak tjelesne tečnosti (dehidracija). Ovo neželjeno dejstvo je često (javlja se kod manje od 1 od 10 pacijenata). Može se javiti ako imate tešku ili dugotrajnu dijareju, visoku temperaturu ili ako imate mučninu (povraćanje).
• jaki bolovi u stomaku ili bolovi u stomaku koji ne prolaze. To se može dogoditi ako imate pukotinu u želucu, jednjaku ili crijevima (perforaciju u probavnom sistemu). To može dovesti do smrti.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, odmah se obratite svom ljekaru.

Ostala neželjena dejstva uključuju

Veoma česta (javljaju se kod više od 1 od 10 pacijenata):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija) ili bijelih krvnih ćelija (koje su važne u borbi protiv infekcija)
• smanjenje broja trombocita (što uzrokuje povećani rizik od krvarenja)
• gubitak apetita (anoreksija)
• neprijatnost u stomaku uključujući mučninu, povraćanje, dijareju ili zatvor
• bol u leđima
• krv u mokraći
• osjećaj umora, slabost ili manjak energije

Česta (javljaju se kod manje od 1 od 10 pacijenata)

• poremećaj ukusa
• nedostatak vazduha
• kašalj
• bol u stomaku
• kratkotrajni gubitak kose (u većini slučajeva trebalo bi da se vrati normalan rast kose)
• bol u zglobovima
• infekcija mokraćnih puteva
• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija povezano sa visokom temperaturom i infekcijom
• osjećaj obamrlosti, bockanja, peckanja ili smanjen osjećaj u rukama i stopalima
• vrtoglavica
• glavobolja
• snižen ili povišen krvni pritisak
• nelagodnost u stomaku, gorušica ili podrigivanje
• bol u želucu
• hemoroidi
• spazam mišića
• bolno ili često mokrenje
• nemogućnost zadržavanja mokraće
• bubrežna bolest ili problemi sa bubrezima
• ranice u ustima ili na usnama
• infekcije ili rizik od infekcija
• visok nivo šećera u krvi
• nesanica
• mentalna konfuzija
• osjećaj straha
• neuobičajen osjećaj ili gubitak osjećaja ili bol u šakama i stopalima
• problemi sa ravnotežom
• ubrzan ili nepravilan rad srca
• krvni ugrušak u nozi ili u plućima
• osjećaj crvenila na koži
• bol u ustima ili grlu
• rektalno krvarenje
• osjećaj nelagodnosti ili bola u mišićima
• oticanje stopala ili nogu
• jeza
• poremećaj noktiju (promjena boje noktiju; nokti se mogu odvojiti)

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod kod najviše 1 na 100 pacijenata)

• nizak nivo kalijuma u krvi
• zujanje u ušima
• osjećaj užarenosti na koži
• crvenilo kože
• zapaljenje bešike, koje se može javiti ukoliko ste prethodno bili izloženi terapiji zračenjem mokraćne
• bešike (cistitis usljed zapaljenske reakcije u području koje je prethodno bilo podvrgnuto zračenju)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• intersticijalna bolest pluća (zapaljenje pluća koje uzrokuje kašalj i otežano disanje)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici na bočici. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ne zamrzavati.

Višedozne bočice: Dokazana hemijska, fizička i mikrobiološka stabilnost rastvora nakon prvog otvaranja je 28 dana na temperaturi do 25°C. Lijek Kabazitaksel EVER Pharma može se primijeniti u više doza.

Podaci o čuvanju i roku upotrebe lijeka u upotrebi, nakon što je lijek Kabazitaksel EVER Pharma razblažen i spreman za upotrebu, navedeni su u djelu "PRAKTIČNE INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE O PRIPREMI, PRIMJENI I RUKOVANJU LIJEKOM Kabazitaksel EVER Pharma "

Sav neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba da se uništava u skladu sa važećim propisima. Ove mjere pomažu u zaštiti životne sredine.