IVEMEND® 150mg prašak za rastvor za infuziju

Spriječavanje akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa izrazito emetogenom hemoterapijom karcinoma koja se zasniva na cisplatinu kod odraslih osoba.

Spriječavanje mučnine i povraćanja povezanih sa umjereno emetogenom hemoterapijom karcinoma kod odraslih osoba.

IVEMEND od 150 mg se daje kao dio kombinovane terapije (vidjeti dio 4.2).

Doziranje

IVEMEND od 150 mg se daje u infuziji u trajanju od 20-30 minuta samo prvog dana terapije, a sa infuzijom treba da se započne oko 30 minuta prije početka hemoterapije (vidjeti dio 6.6). IVEMEND treba da se daje zajedno sa kortikosteroidom i antagonistom 5-HT3 receptora kao što je navedeno u donjim tabelama.

Sljedeći režim liječenja se preporučuje za spriječavanje mučnine i povraćanja povezanih sa emetogenom hemoterapijom karcinoma:

Izrazito emetogeni režim hemoterapije

Deksametazon se daje 30 minuta prije započinjanja hemoterapije prvog dana terapije, a zatim ujutru od drugog do četvrtog dana terapije. Deksametazon takođe treba da se daje uveče trećeg i četvrtog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija njegove aktivne supstance sa drugim ljekovima.

Ondansetron se daje intravenski 30 minuta prije započinjanja hemoterapije prvog dana terapije.

Umjereno emetogeni režim hemoterapije

Deksametazon se daje 30 minuta prije započinjanja hemoterapije prvog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija njegove aktivne supstance sa drugim ljekovima.

Jedna kapsula od 8 mg ondansetrona se daje 30 do 60 minuta prije započinjanja hemoterapije, a jedna kapsula od 8 mg se daje 8 sati nakon prve doze prvog dana terapije.

Podaci o efikasnosti u kombinaciji sa drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT3 receptora su ograničeni. Za više podataka o istovremenoj primjeni sa kortikosteroidima vidjeti dio 4.5.

Za više podataka pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za antiemetike koji se daju istovremeno sa ovim lijekom.

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu prema polu pacijenta (vidjeti dio 5.2).

Insuficijencija bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2).

Insuficijencija jetre

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Podaci o pacijentima sa umjerenom insuficijencijom jetre su ograničeni, a nema podataka o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre. IVEMEND treba primjenjivati uz oprez kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost primjene i efikasnost lijeka IVEMEND kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti još uvek nisu utvrđeni. Na raspolaganju nema podataka.

Način primjene

IVEMEND od 150 mg treba da se daje intravenski i ne smije da se primjenjuje intramuskularno ili subkutano. Preporučuje se intravenska primjena u obliku intravenske infuzije tokom 20-30 minuta (vidjeti dio 6.6). IVEMEND ne smije da se daje u obliku bolus injekcije ili nerazblaženog rastvora.

Za uputstva koja se tiču rekonstitucije i razblaživanja lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, polisorbat 80 ili na bilo koji drugi sastojak lijeka naveden u dijelu 6.1.

Istovremena primjena sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre

Podaci o pacijentima sa umjerenom insuficijencijom jetre su ograničeni, a nema podataka o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre. Kod ovih pacijenata treba oprezno primjenjivati IVEMEND (vidjeti dio 5.2).

Interakcije sa CYP3A4

IVEMEND treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju aktivne supstance koje se primarno metabolišu putem CYP3A4, a koje imaju uzak terapijski opseg, kao što su to ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin (vidjeti dio 4.5). Pored toga, poseban oprez je potreban kod istovremene primjene sa irinotekanom zato što ova kombinacija može da dovede do povećanja toksičnosti.

Kod istovremene primjene fosaprepitanta sa derivatima ergot alkaloida, koji su supstrati CYP3A4, može da dođe do povećanja koncentracije u plazmi ovih aktivnih supstanci. Stoga se preporučuje oprez zbog mogućeg rizika za pojavu toksičnog dejstva ergota.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu fosaprepitanta i aktivnih supstanci koje snažno indukuju aktivnost CYP3A4 (na primjer rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) zato što ovakva kombinacija može da dovede do smanjenja koncentracije aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.5). Ne preporučuje se istovremena primjena fosaprepitanta i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Gospina trava – Hypericum perforatum).

Treba pažljivo pristupiti istovremenoj primjeni fosaprepitanta i aktivnih supstanci koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (na primjer ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori proteaze) zato što ovakva kombinacija može da dovede do povećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa varfarinom (supstrat CYP2C9)

Istovremena primjena oralnog aprepitanta sa varfarinom dovodi do smanjenja protrombinskog vremena koje se izražava kao Internacionalni normalizovani odnos protrombinskih vremena (International Normalized Ratio - INR). Kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom treba strogo pratiti INR tokom dvije nedjelje nakon primjene fosaprepitanta za spriječavanje hemoterapijom uzrokovanih mučnine i povraćanja (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena sa hormonskim kontraceptivima

Fosaprepitant može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva za vrijeme, kao i 28 dana nakon primjene ovog lijeka. Stoga, dok traje liječenje fosaprepitantom, kao i tokom dva mjeseca nakon uzimanja fosaprepitanta, treba primjenjivati alternativne, odnosno dopunske metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Reakcije preosjetljivosti

Prijavljeni su izolovani slučajevi reakcija rane preosjetljivosti koje su uključivale crvenilo, eritem i dispneu, a pojavile su se tokom infuzije fosaprepitanta. Ove reakcije preosjetljivosti su uglavnom nestajale nakon prekida infuzije i davanja odgovarajuće terapije. Kod pacijenata koji su ispoljili reakcije preosjetljivosti ne preporučuje se ponovno započinjanje infuzije.

Primjena i reakcije na mjestu davanja infuzije

IVEMEND ne smije da se daje u bolus injekciji, već uvijek mora da se razblaži i da se daje u sporoj intravenskoj infuziji (vidjeti dio 4.2). IVEMEND ne smije da se daje intramuskularno ili subkutano (vidjeti dio 5.3). Kod davanja većih doza zabilježena je blaga tromboza na mjestu davanja injekcije (vidjeti dio 4.9). Ukoliko se pojave znaci ili simptomi lokalne iritacije, treba obustaviti davanje injekcije ili infuzije na tom mjestu i ponovo započeti sa davanjem lijeka u drugu venu.

Nakon intravenske primjene fosaprepitant se brzo pretvara u aprepitant.

Nakon intravenske primjene fosaprepitanta do interakcija obično dolazi sa onim aktivnim supstancama koje stupaju u interakciju sa oralnim aprepitantom. Dolje navedene informacije dobijene su iz kliničkih ispitivanja sa oralnim aprepitantom, kao i iz studija sa intravenskim fosaprepitantom koji je primjenjivan istovremeno sa deksametazonom, midazolamom ili diltiazemom.

Kada se primijeni kao jednokratna doza, fosaprepitant od 150 mg je slab inhibitor CYP3A4. Izgleda da fosaprepitant ne stupaja u interakciju sa P-glikoproteisnkim transporterom, što se potvrđuje činjenicom da oralni aprepitant ne stupa u interakciju sa digoksinom. Očekuje se da fosaprepitant dovodi do manje ili ne veće indukcije CYP2C9, CYP3A4 ili glukuronidacije od onih izazvanih primjenom oralnog aprepitanta. Nema dovoljno raspoloživih podataka o efektima na CYP2C8 i CYP2C19.

Dejstvo fosaprepitanta na farmakokinetiku drugih aktivnih supstanci

Inhibicija CYP3A4

Budući da slabo inhibira CYP3A4, jednokratno primijenjen fosaprepitant u dozi od 150 mg može dovesti do prolaznog povećanja koncentracija u plazmi istovremeno primijenjenih aktivnih supstanci koje se metabolišu putem CYP3A4. Nakon istovremene primjene supstrata CYP3A4 sa jednokratnom dozom od 150 mg fosaprepitanta prvog i drugog dana terapije, može doći do skoro dvostrukog povećanja ukupne izloženosti supstrata CYP3A4. Fosaprepitant ne smije da se daje istovremeno sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom. Inhibicija CYP3A4 od strane fosaprepitanta može da dovede do povećanja koncentracija u plazmi ovih aktivnih supstanci i da tako potencijalno prouzrokuje ozbiljne ili po život opasne reakcije (vidjeti dio 4.3). Preporučuje se oprez tokom istovremene primjene fosaprepitanta i aktivnih supstanci koje se primarno metabolišu putem CYP3A4, a imaju malu terapijsku širinu, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i hinidin (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi

Deksametazon: Tokom istovremene primjene sa fosaprepitantom od 150 mg prvog dana terapije potrebno je smanjiti oralnu dozu deksametazona prvog i drugog dana terapije za oko 50% da bi se postigla izloženost deksametazona slična onoj kada se deksametazon primjenjuje bez fosaprepitanta od 150 mg. Fosaprepitant od 150 mg, primijenjen kao jednokratna intravenska doza prvog dana terapije, dovodi do povećanja PIK0-24h deksametazona, supstrata CYP3A4, za 100% prvog dana terapije, za 86% drugog dana terapije i za 18% trećeg dana terapije kada je deksametazon primjenjivan istovremeno kao jednokratna oralna doza od 8 mg prvog, drugog i trećeg dana terapije.

Hemoterapeutici

Nisu sprovedene studije interakcija fosaprepitanta od 150 mg i hemoterapeutika. Međutim, na osnovu studija sa oralnim aprepitantom i docetakselom i vinorelbinom, ne očekuje se da će IVEMEND od 150 mg stupiti u klinički relevantne interakcije sa intravenski primijenjenim docetakselom i vinorelbinom. Ne može se isključiti mogućnost interakcija sa oralno primijenjenim hemoterapeuticima koji se primarno ili djelimično metabolišu putem CYP3A4 (na primjer etopozid, vinorelbin). Preporučuju se oprez i dodatni nadzor kod pacijenata koji primaju ove ljekove (vidjeti dio 4.4).

Imunosupresivi

Nakon davanja jednokratne doze fosaprepitanta od 150 mg očekuje se da dođe do dvodnevnog prolaznog, umjerenog povećanja, a zatim vjerovatnog blagog sniženja izloženosti imunosupresiva koji se metabolišu putem CYP3A4 (na primjer: ciklosporin, takrolimus, everolimus i sirolimus). Imajući u vidu kratko trajanje povećane izloženosti, a na osnovu terapijskog monitoringa doze, ne preporučuje se smanjenje doze imunosupresiva na dan primjene i na dan nakon primjene lijeka IVEMEND.

Midazolam

Fosaprepitant od 150 mg, primijenjen kao jednokratna intravenska doza prvog dana terapije, doveo je do povećanja PIK0-∞ midazolama za 77% prvog dana terapije, a nije ispoljio uticaj četvrtog dana terapije kada je midazolam primjenjivan istovremeno kao jednokratna oralna doza od 2 mg prvog i četvrtog dana terapije. Fosaprepitant od 150 mg je slab inhibitor CYP3A4 kada se daje kao pojedinačna doza prvog dana terapije, pri čemu nisu zabilježene inhibicija ili indukcija CYP3A4 četvrtog dana terapije.

Prilikom istovremene primjene ovih ljekova i lijeka IVEMEND treba uzeti u obzir mogući efekat povećanih koncentracija u plazmi midazolama ili drugih benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam).

Diltiazem

Nisu sprovedene studije interakcija sa fosaprepitantom od 150 mg i diltiazemom. Međutim, prilikom istovremene primjene lijeka IVEMEND od 150 mg i diltiazema, treba uzeti u obzir sljedeću studiju koja je sprovedena sa fosaprepitantom od 100 mg: Kod pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom, 15-minutna infuzija 100 mg fosaprepitanta sa diltiazemom u dozi od 120 mg tri puta dnevno dovela je do povećanja PIK diltiazema za 1,4 puta, kao i do malog, ali klinički značajnog, sniženja krvnog pritiska, ali nije dovela do klinički značajnih promjena u srčanoj frekvenciji ili PR intervalu.

Indukcija

U ispitivanju interakcija sa midazolamom, jednokratna doza fosaprepitanta od 150 mg nije dovela do indukcije CYP3A4 prvog i četvrtog dana terapije. Očekuje se da IVEMEND može da izazove manju ili ne veću indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidaciju od onih koje su izazvane primjenom 3-dnevnog režima liječenja oralnim aprepitantom kod koga je uočena prolazna indukcija sa maksimalnim efektom postignutim u vremenu od 6-8 dana nakon davanja prve doze aprepitanta. 3-dnevni režim liječenja oralnim aprepitantom doveo je do oko 30-35%-og smanjenja PIK supstrata CYP2C9 i sniženja koncentracija etinil estradiola na kraju doznog intervala za do 64%. Nema podataka o efektu na CYP2C8 i CYP2C19. Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni lijeka IVEMEND i varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina ili drugih aktivnih supstanci za koje se zna da se metabolišu putem CYP2C9.

Varfarin

Kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo da se prati za vrijeme terapije i tokom dvije nedjelje nakon primjene lijeka IVEMEND za spriječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemoterapijom (vidjeti dio 4.4).

Hormonski kontraceptivi

Fosaprepitant može tokom primjene, kao i u vremenu od 28 dana nakon primjene, da smanji efekat hormonskih kontraceptiva. Stoga, dok traje liječenje fosaprepitantom, kao i dva mjeseca nakon terapije fosaprepitantom, treba koristiti alternativnu, odnosno dopunsku kontracepciju.

Antagonisti 5-HT3 receptora

Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcija fosaprepitanta od 150 mg i antagonista 5-HT3 receptora. Međutim, u ispitivanjima kliničkih interakcija, režim terapije sa oralnim aprepitantom nije pokazao klinički značajni uticaj na farmakokinetiku ondansetrona, granisetrona ili hidrodolasetrona (aktivnog metabolita dolasetrona). Stoga, nema dokaza o postojanju interakcija lijeka IVEMEND od 150 mg i antagonista 5-HT3 receptora.

Efekat drugih ljekova na farmakokinetiku aprepitanta kao rezultat primjene fosaprepitanta od 150 mg

Treba pažljivo postupati kada se fosaprepitant daje istovremeno sa aktivnim supstancama koje inhibišu aktivnost CYP3A4 (na primjer ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori proteaze) zato što ovakva kombinacija može da dovede do višestrukog povećanja koncentracija aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4). Ketokonazol je doveo do oko trostrukog povećanja terminalnog poluvremena eliminacije oralnog aprepitanta.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu fosaprepitanta i aktivnih supstanci koje snažno indukuju aktivnost CYP3A4 (na primjer rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) zato što ovakva kombinacija može da dovede do smanjenja koncentracija aprepitanta u plazmi a time i do smanjenja njegove efikasnosti. Ne preporučuje se istovremena primjena fosaprepitanta i biljnih preparata koji sadrže Gospinu travu (kantarion) (Hypericum perforatum). Rifampicin je doveo do smanjenja srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije oralnog aprepitanta za 68%.

Diltiazem

Nisu sprovdena klinička ispitivanja interakcija ljekova sa fosaprepitantom od 150 mg i diltiazemom. Međutim, prilikom istovremene upotrebe lijeka IVEMEND od 150 mg i diltiazema, treba uzeti u obzir sljedeće ispitivanje koje je sprovedeno sa fosaprepitantom od 100 mg: 15-minutna infuzija 100 mg fosaprepitanta istovremeno sa diltiazemom u dozi od 120 mg tri puta dnevno dovela je do povećanja PIK aprepitanta za 1,5 puta. Ovaj efekat se nije smatrao klinički značajnim.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tokom i poslije 28 dana od primjene fosaprepitanta. Alternativne ili pomoćne metode kontracepcije treba koristiti tokom terapije sa fosaprepitantom i poslije 2 mjeseca od uzimanja posljednje doze fosaprepitanta (vidjeti djelove 4.4 i 4.5)

Trudnoća

Nisu raspoloživi klinički podaci o uticaju fosaprepitanta i aprepitanta na trudnoću. Moguća reproduktivna toksičnost fosaprepitanta i aprepitanta nije potpuno utvrđena zato što kod životinja nisu postignute doze izloženosti veće od terapijskih doza koje se daju ljudima. Istraživanja na životinjama nisu ukazala na direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li promjene u regulaciji neurokinina mogu da utiču na reprodukciju. IVEMEND ne treba da se daje u trudnoći osim u slučajevima kada je to apsolutno neophodno.

Dojenje

Nakon intravenske primjene fosaprepitanta kao i nakon oralne primjene aprepitanta, aprepitant se izlučuje u mlijeko ženki pacova koje doje. Nije poznato da li se aprepitant izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi i stoga se ne preporučuje dojenje tokom liječenja lijekom IVEMEND.

Plodnost

Nije potpuno utvrđena mogućnost uticaja fosaprepitanta i aprepitanta na plodnost zato što kod životinja nisu postignute doze izloženosti veće od terapijskih doza koje se daju ljudima. Ova ispitivanja uticaja na plodnost nisu utvrdila postojanje direktnog ili indirektnog štetnog dejstva u smislu sposobnosti parenja, plodnosti, razvoja embriona/fetusa ili broja spermatozoida i njihove pokretljivosti (vidjeti dio 5.3).

IVEMEND malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka IVEMEND mogu se javiti ošamućenost/vrtoglavica i umor (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Pošto se fosaprepitant pretvara u aprepitant očekuje se da će se neželjene reakcije povezane sa primjenom aprepitanta takođe ispoljiti i tokom primjene fosaprepitanta. Prije dobijanja odobrenja za upotrebu fosaprepitanta od 150 mg, bezbjednosni profil fosaprepitanta ispitivan je na oko 1.100 osoba, a aprepitanta na oko 6.500 osoba. U kliničkim ispitivanjima različite formulacije fosaprepitanta primijenjene su kod ukupno 2.183 ispitanika, uključujući 371 zdravog dobrovoljca i 1.579 pacijenata sa mučninom i povraćanjem koji su uzrokovani hemoterapijom (HUMP).

Oralni aprepitant

Najčešće neželjene reakcije koje su se pojavljivale sa većom učestalošću kod pacijenata koji su primali režim terapije koji uključuje aprepitant nego kod onih na standardnoj terapiji, a koji su primali izrazito emetogenu hemoterapiju (HEC), bile su: štucanje (4,6% u odnosu na 2,9%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) (2,8% u odnosu na 1,1%), dispepsija (2,6% u odnosu na 2,0%), konstipacija (2,4% u odnosu na 2,0%), glavobolja (2,0% u odnosu na 1,8%) i anoreksija (2,0% u odnosu na 0,5%). Umor je bio najčešća neželjena reakcija koja se pojavljivala sa većom učestalošću kod pacijenata na aprepitantu nego kod pacijenata koji su primali standardnu terapiju, a koji su primali umjereno emetogenu hemoterapiju (MEC) (1,4% u odnosu na 0,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija - aprepitant

Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u zbirnoj analizi kliničkih ispitivanja jako emetogene hemoterapije (HEC) i umjereno emetogene hemoterapije (MEC), s većom učestalosti kod primjene aprepitanta nego tokom primjene standardne terapije ili nakon stavljanja lijeka u promet:

Učestalost neželjenih reakcija definiše se kao: veoma česte ( 1/10); česte (1/100 do 1/10); povremene (1/1000 do 1/100); rijetke (1/10.000 do 1/1.000) i veoma rijetke (1/10.000); nepoznate (ne mogu da se procijene na osnovu raspoloživih podataka).

*Mučnina i povraćanje su u prvih pet dana nakon hemoterapije uzeti kao parametri efikasnosti, a tek nakon toga su bilježeni kao neželjene reakcije.

Opis izabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene kod ispitivanja višekratnih ciklusa HEC i MEC (najviše do šest dodatnih ciklusa) uglavnom su bile slične onim koje su zabilježene u prvom ciklusu hemoterapije.

U jednoj dodatnoj studiji sa kontrolnom grupom koja je dobijala aktivni lijek, a koja je sprovedena na 1169 pacijenata koji su primali aprepitant i HEC, profil neželjenih reakcija bio je uopšteno sličan profilu zabilježenom u drugim ispitivanjima HEC sa aprepitantom.

Zabilježene su i dodatne neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali aprepitant za terapiju postoperativne mučnine i povraćanja, a sa većom incidencom nego kod pacijenata koji su primali ondansetron: bol u gornjem delu abdomena, abnormalni zvukovi u crijevima, konstipacija*, disartrija, dispnea, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, senzorni poremećaji, osjećaj neugodnosti u želucu, sub-ileus*. smanjena oštrina vida i škripanje/zviždanje u plućima.

*Zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali više doze aprepitanta.

Fosaprepitant

U jednoj kliničkoj studiji sa kontrolnom grupom koja je dobijala aktivni lijek, a koja je sprovedena na 1143 pacijenta koji su primali HEC, procijenjena je bezbjednost primjene jednodnevog režima terapije lijekom IVEMEND u dozi od 150 mg u poređenju sa 1169 pacijenata koji su primali trodnevni režim terapije sa aprepitantom. Profil bezbjednosti je bio uopšteno sličan onom koji je dat u gornjoj tabeli za aprepitant.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija - fosaprepitant

Kod pacijenata koji su primali fosaprepitant u kliničkim ispitivanjima ili tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće neželjene reakcije koje nijesu uočene kod pacijenata koji su primali aprepitant (gornja tabela).

Učestalost neželjenih reakcija definiše se kao:

Veoma česte ( 1/10); česte (1/100 do 1/10); povremene (1/1000 do 1/100); rijetke (1/10.000 do 1/1.000) i veoma rijetke (1/10.000); nepoznate (ne mogu da se procijene na osnovu raspoloživih podataka).

U slučaju predoziranja treba prekinuti davanje fosaprepitanta i primijeniti uobičajene suportivne mjere i nadzirati pacijenta. Pošto aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje na povraćanje pomoću ljekova ne bi bilo efikasno.

Aprepitant ne može da se ukloni iz organizma hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa:

Antiemetici i ljekovi za suzbijanje mučnine

ATC kod:

A04AD12

Fosaprepitant je prolijek aprepitanta i nakon intravenske primjene brzo se pretvara u aprepitant (vidjeti dio 5.2). Doprinos fosaprepitanta ukupnom antiemetičkom dejstvu još uvijek nije potpuno utvrđen, ali se ne može zanemariti njegov privremeni doprinos tokom inicijalne faze.

Aprepitant je snažan selektivni antagonist mjesta vezivanja humane supstance P na neurokinin 1 receptorima (NK1). Farmakološki efekat fosaprepitanta pripisuje se aprepitantu.

3-dnevni režim terapije aprepitantom

U dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja na ukupno 1094 pacijenta na hemoterapiji koja je uključivala cisplatin u dozi 70 mg/m2, upoređivani su režimi liječenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom liječenja (placebo plus ondansetron dat intravenski u dozi od 32 mg prvog dana liječenja plus deksametazon u dozi od 20 mg oralno prvog dana liječenja i u dozi od 8 mg oralno dva puta dnevno od drugog do četvrtog dana liječenja).

Efikasnost se zasnivala na procjeni sljedećih kompozitnih mjerila: kompletan odgovor na terapiju (koji se definiše kao izostanak povraćanja i nekorišćenje simptomatskih, brzodjelujućih ljekova), a primarno u prvom ciklusu terapije. Analizirani su rezultati svakog ispitivanja zasebno, a onda za oba ispitivanja kombinovano.

U Tabeli 1 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata dobijenih kombinovanom analizom:

Tabela 1

Procenat pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemoterapiju, odgovor na terapiju na osnovu terapijske grupe i faze – Prvi ciklus

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i istovremenoj hemoterapiji, a uključeni su u primarnu analizu odnosa šansi (odds ratio) i logističke modele.

†Kod jednog pacijenta na terapiji aprepitantom bili su dostupni samo podaci iz akutne faze i taj pacijent je isključen iz sveukupne analize i analize odgođene faze. Kod jednog pacijenta na standardnom režimu liječenja bili su dostupni podaci samo iz odgođene faze i taj pacijent je bio isključen iz sveukupne analize i iz analize akutne faze.

Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u kombinovanoj analizi prikazano je pomoću Kaplan-Majerove krive na Slici 1:

Slika 1

Procenat pacijenata na visoko emetogenoj hemoterapiji, a koji tokom određenog vremena nisu povraćali – Prvi ciklus

635-376809000-114300685800Procenat pacijenata00Procenat pacijenata19431003657600Vrijeme (u satima)00Vrijeme (u satima)2743200114300Režim liječenja aprepitantom (N=520)Standardni režim liječenja (N=523)00Režim liječenja aprepitantom (N=520)Standardni režim liječenja (N=523)

Statistički značajne razlike u efikasnosti takođe su zabilježene i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno.

U ista dva klinička ispitivanja 851 pacijent je nastavio višeciklusnu hemoterapiju do najviše pet dodatnih ciklusa. Režim terapije sa aprepitantom je održao efikasnost tokom svih ciklusa.

U jednom randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju na ukupno 866 pacijenata (864 žene i 2 muškarca) na hemoterapiji koja je uključivala ciklofosfamid u dozi od 750 do 1500 mg/m2, ili kombinaciju ciklofosfamida u dozi od 500 do 1500 mg/m2 i doksorubicina ( 60 mg/m2), ili epirubicina ( 100 mg/m2), poređeni su režimi liječenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom liječenja (placebo sa ondansetronom u dozi od 8 mg oralno dva puta dnevno prvog dana, a zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon u dozi od 20 mg oralno prvog dana.

Efikasnost se zasnivala na procjeni sljedećeg kompozitnog mjerila: kompletan odgovor na terapiju (koji se definiše kao izostanak povraćanja i nekorišćenje simptomatskih, brzodjelujućih ljekova), a primarno u prvom ciklusu terapije.

Na Tabeli 2 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata ispitivanja:

Tabela 2

Procenat pacijenata koji su odgovorili na liječenje na osnovu terapijske grupe i faze – Prvi ciklus

Umjereno emetogena hemoterapija

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema godinama starosti pacijenta ( 55 godina, 55 godina) i istraživačkoj grupi, a uključeni su u primarnu analizu odnosa šansi (odds ratio) i logističke modele.

†Kod jednog pacijenta na terapiji aprepitantom bili su dostupni samo podaci iz akutne faze i taj pacijent je isključen iz sveukupne analize i analize odgođene faze.

U istom kliničkom ispitivanju 744 pacijenta su nastavili višeciklusnu hemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. Režim terapije sa aprepitantom je održao efikasnost tokom svih ciklusa.

U drugom multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama režim liječenja sa aprepitantom je poređen sa standardnim režimom liječenja kod 848 pacijenata (652 žene, 196 muškaraca) koji su dobijali režim hemoterapije koji je uključivao bilo koju IV dozu oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; ciklofosfamid IV (< 1.500 mg/m2); ili citarabin IV (> 1 g/m2). Pacijenti koji su bili na režimu terapije aprepitantom primali su hemoterapiju za liječenje raznih vrsta tumora: 52% sa karcinomom dojke, 21% sa karcinomima u gastrointestinalnom traktu uključujući kolorektalni karcinom, 13% sa karcinomom pluća i 6% sa ginekološkim karcinomom. Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) poređen je sa standardnim režimom liječenja (placebo u kombinaciji sa ondansetronom u dozi od 8 mg oralno dva puta dnevno prvog dana, a zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon u dozi od 20 mg oralno prvog dana.

Procjena efikasnosti zasnivala se na sljedećim primarnim i ključnim sekundarnim parametrima praćenja: bez povraćanja u sveukupnom periodu (od 0 do 120 sati nakon hemoterapije), procjena bezbjednosti primjene i podnošljivosti režima liječenja aprepitantom za spriječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemoterapijom (HUMP) i kompletan odgovor na terapiju (koji se definiše kao izostanak povraćanja i nekorišćenje simptomatskih, brzodjelujućih ljekova) u sveukupnom periodu (od 0 do 120 sati nakon hemoterapije). Pored toga procjenjivan je i eksploratorni parametar praćenja koji je bio izostanak značajne mučnine u sveukupnom periodu (od 0 do 120 sati nakon hemoterapije), kao i tokom akutne i odložene faze u post hoc analizi.

Na Tabeli 3 dat je sažeti prikaz najznačajnijih rezultata ispitivanja:

Tabela 3

Procenat pacijenata koji su odgovorili na liječenje na osnovu terapijske grupe i faze za drugu studiju – Prvi ciklus

Umjereno emetogena hemoterapija

*Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i regionu, a uključeni su u primarnu analizu korišćenjem logističkih modela.

Korisnost kombinovane terapije aprepitantom u sveukupnoj ispitivanoj populaciji uglavnom se zasniva na rezultatima uočenim kod pacijenata sa lošom kontrolom tokom primanja standardnog režima terapije kao što je to slučaj kod žena, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira na godine starosti, vrstu tumora ili pol. Kompletan odgovor na terapiju kod režima terapije aprepitantom, odnosno standarnog režima terapije postignut je kod 209/324 (65%), odnosno 161/320 (50%) žena i 83/101 (82%), odnosno 68/87 (78%) muškaraca.

Jednodnevni režim terapije lijekom IVEMEND od 150 mg

U jednom randomizovanom, paralelnom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju sa aktivnim lijekom kao kontrolom poređen je IVEMEND od 150 mg (N=1147) sa 3-dnevnim režimom terapije aprepitantom (N=1175) kod pacijenata koji su primali izrazito emetogenu hemoterapiju koja je uključivala cisplatin (≥ 70 mg/m2). Režim terapije fosaprepitantom sastojao se od fosaprepitanta u dozi od 150 mg prvog dana terapije u kombinaciji sa ondansetronom od 32 mg IV prvog dana terapije i deksametazonom u dozi od 12 mg prvog dana terapije, 8 mg drugog dana terapije i 8 mg dva puta dnevno trećeg i četvrtog dana terapije. Režim terapije aprepitantom sastojao se od aprepitanta od 125 mg prvog dana terapije i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana terapije u kombinaciji sa ondansetronom od 32 mg IV prvog dana terapije i deksametazonom u dozi od 12 mg prvog dana terapije i 8 mg dnevno od drugog do četvrtog dana terapije. Da bi se održala slijepost ispitivanja korišćeni su placebo za fosaprepitant, placebo za aprepitant i placebo za deksametazon (uveče trećeg i četvrtog dana terapije) (vidjeti dio 4.2).

Efikasnost se zasnivala na procjeni sljedećih kompozitnih mjerila: kompletan odgovor na terapiju i u sveukupnoj i u odgođenoj fazi i izostanak povraćanja u sveukupnoj fazi. Dokazano je da IVEMEND od 150 mg nije inferioran u poređenju sa 3-dnevnim režimom terapije aprepitantom. Prikaz primarnih i sekundarnih parametara praćenja dat je u Tabeli 4.

Tabela 4

Procenat pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemoterapiju, odgovor na terapiju na osnovu terapijske grupe i faze – Prvi ciklus

*Primarni parametar praćenja je prikazan boldovanim slovima.

**N: Broj pacijenata koji su uključeni u primarnu analizu kompletnog odgovora na terapiju.

†Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunavani su pomoću metoda koji su predložili Miettinen i Nurminen, a uz podešavanje prema polu.

ǂKompletan odgovor = bez povraćanja, bez korišćenja simptomatskih, brzodjelujućih ljekova.

§Sveukupno = 0 do 120 sati nakon započinjanja hemoterapije bazirane na cisplatinu.

§§Odgođena faza = 25 do 120 sati nakon započinjanja hemoterapije bazirane na cisplatinu.

Pedijatrijska populacija

Trenutno su u toku ispitivanja za procjenu upotrebe fosaprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2 za više podataka o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).

Kada se fosaprepitant, prolijek aprepitanta, primijeni intravenski, brzo se pretvara u aprepitant. U vremenu od 30 minuta nakon završetka infuzije, koncentracije fosaprepitanta u plazmi su ispod nivoa detekcije.

Aprepitant nakon primjene fosaprepitanta

Nakon jednokratne intravenske doze fosaprepitanta od 150 mg, datog u obliku 20-minutne infuzije zdravim dobrovoljcima, srednja vrijednost PIK0-∞ aprepitanta iznosila je 35,0 ghr/ml, a srednja maksimalna koncentracija aprepitanta bila je 4,01 g/ml.

Distribucija

Aprepitant se snažno vezuje za proteine plazme, a srednja vrijednost vezivanja je 97%. Kod ljudi, geometrijska sredina volumena distribucije aprepitanta u stabilnom stanju (dinamička ravnoteža - Vdss) iznosi oko 82 litra.

Biotransformacija

Fosaprepitant se brzo pretvara u aprepitant u in vivo testovima inkubacije u preparatima humane jetre. Pored toga, fosaprepitant se brzo i skoro potpuno pretvorio u aprepitant u S9 preparatima iz drugih tkiva čovjeka uključujući bubrege, pluća i ileum. Na osnovu ovoga može da se zaključi da se pretvaranje fosaprepitanta u aprepitant dešava u mnogim različitim tkivima. Kod ljudi, intravenski primijenjen fosaprepitant se brzo pretvara u aprepitant – u vremenu od 30 minuta nakon završetka infuzije.

Aprepitant se intenzivno metaboliše. U vremenu od 72 sata nakon jednokratne intravenske primjene prolijeka aprepitanta označenog radioizotopom 14C u dozi od 100 mg kod zdravih, mladih odraslih dobrovoljaca, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant što ukazuje na značajno prisustvo njegovih metabolita u plazmi. U plazmi čovjeka utvrđeno je prisustvo dvanaest metabolita aprepitanta. Aprepitant se najviše metaboliše oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim bočnim lancima, a novonastali metaboliti ispoljavaju samo slabu aktivnost. Ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre in vitro ukazuju na to da se aprepitant najviše metaboliše putem CYP3A4 uz veoma mali mogući doprinos CYP1A2 i CYP2C19.

Svi metaboliti koji su uočeni u urinu, fecesu i plazmi nakon intravenske primjene fosaprepitanta označenog radioizotopom 14C u dozi od 100 mg takođe su uočeni nakon primjene oralnog aprepitanta označenog radioizotopom 14C. Nakon pretvaranja 245,3 mg fosaprepitant dimeglumina (ekvivalentno sa 150 mg fosaprepitanta) u aprepitant, oslobađa se 23,9 mg fosforne kiseline i 95,3 mg meglumina.

Eliminacija

Aprepitant se ne izlučuje u urinu u nepromijenjenom obliku. Njegovi metaboliti se izlučuju u urin i preko žuči u feces. Nakon intravenske primjene jednokratne doze fosaprepitanta od 100 mg označene radioizotopom 14C kod zdravih dobrovoljaca, 57% radioaktivnosti otkriveno je u urinu, a 45% u fecesu.

Farmakokinetika aprepitanta je nelinearna kroz cio klinički raspon doza. Terminalno poluvrijeme eliminacije aprepitanta nakon intravenske primjene fosaprepitanta u dozi od 150 mg iznosilo je oko 11 sati. Geometrijska srednja vrijednost klirensa aprepitanta u plazmi nakon intravenske primjene fosaprepitanta u dozi od 150 mg iznosila je približno 73 ml/min.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Farmakokinetika fosaprepitanta nije ispitivana kod posebnih grupa pacijenata. Ne očekuju se nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici aprepitanta u odnosu na starost i pol pacijenata.

Insuficijencija jetre: Fosaprepitant se metaboliše u različitim ekstrahepatičkim tkivima i stoga se ne očekuje da će prisustvo insuficijencije jetre izmijeniti pretvaranje fosaprepitanta u aprepitant. Blaga insuficijencija jetre (Child-Pugh klasa A) nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku aprepitanta. Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz raspoloživih podataka nije moguće zaključiti da li umjerena insuficijencija jetre (Child-Pugh klasa B) utiče na farmakokinetiku aprepitanta. Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C).

Insuficijencija bubrega: Pacijenti sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30 ml/min), odnosno pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije na hemodijalizi, primili su jednokratnu dozu oralnog aprepitanta od 240 mg.

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, vrijednost PIK0- ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog za proteine) opala je za 21%, a njegov Cmax za 32% u odnosu na zdrave dobrovoljce. Kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije na hemodijalizi, vrijednost PIK0- ukupnog aprepitanta opala je za 42%, a njegov Cmax za 32%. Umjereni pad sposobnosti vezivanja aprepitanta za proteine kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjem nije značajno uticao na vrednost PIK nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce. Hemodijaliza sprovedena 4 ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije značajno uticala na njegovu farmakokinetiku. U dijalizatu je pronađeno samo manje od 0,2% unijete doze lijeka.

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili kod pacijenata sa terminalnom fazom bubrežne insuficijencije na hemodijalizi, nije potrebno prilagođavati dozu.

Odnos između koncentracije i dejstva lijeka:

Koristeći visoko specifični marker (tracer) za NK1 receptor, ispitivanja pomoću pozitronske emisione tomografije (PET studije) kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola nakon primjene intravenske doze od 150 mg fosaprepitanta (N=8), pokazala su zauzimanje NK1 receptora u mozgu od ≥100% na Tmax u 24 sata, ≥97% nakon 48 sati, i između 41% i 75% nakon 120 sati. Zauzimanje NK1 receptora u mozgu, u ovoj studiji, nalaze se u uzajamnoj vezi sa plazma koncentracijom aprepitanta..

Na osnovu konvencionalnih istraživanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti (uključujući i in vitro testove) i reproduktivne toksičnosti, pretklinički podaci, dobijeni nakon intravenske primjene fosaprepitanta i oralne primjene aprepitanta, ne ukazuju na postojanje posebnog rizika za ljude. Kod laboratorijskih životinja fosaprepitant je dat u nekomercijalnim formulacijama i izazvao je vaskularnu toksičnost i hemolizu pri koncentracijama ispod 1 mg/ml i većim, u zavisnosti od primijenjene formulacije. Takođe je uočena hemoliza u ispranim humanim krvnim ćelijama kada su nekomercijalne formulacije fosaprepitanta primjenjene u koncentracijama od 2,3 mg/ml i većim, mada su testovi pune humane krvi bili negativni. Pri upotrebi komercijalne formulacije fosaprepitanta u koncentraciji do 1 mg/ml nije uočena hemoliza u punoj humanoj krvi, niti u ispranim humanim eritrocitima.

Karcenogeni potencijal kod glodara ispitivan je samo sa oralno primjenjenim aprepitantom. Međutim, treba napomenuti da je vrijednost ispitivanja toksičnosti na glodarima, zečevima i majmunima, uključujući i studije reproduktivne toksičnosti, ograničena zato što je sistemska izloženost ovih životinja fosaprepitantu i aprepitantu bila samo slična ili čak niža od terapijske izloženosti kod ljudi. U studijama bezbjednosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza koje su sprovedene na psima, vrijednosti Cmax fosaprepitanta i PIK aprepitanta bile su do 3 puta, odnosno 40 puta veće od kliničkih vrijednosti.

IVEMEND je kod zečeva doveo do inicijalne, prolazne, lokalne akutne inflamacije nakon paravenske, subkutane i intramuskularne primjene. Na kraju perioda praćenja (nakon doziranja osmog dana) uočena je blaga lokalna subakutna inflamacija nakon parvenske i intramuskularne primjene, i dodatna umjerena fokalna mišićna degeneracija/nekroza sa regeneracijom mišića nakon intramuskularne primjene.

Dinatrijum edetat (E386)

Polisorbat 80 (E433)

Laktoza, bezvodna

Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH) i/ili

Razblažena hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH)

IVEMEND je inkompatibilan sa svim rastvorima koji sadrže dvovalentne katjone (na primjer Ca2+, Mg2+), uključujući Hartmanov rastvor i Ringerov rastvor laktata. Ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

2 godine.

Dokazano je da je nakon rekonstitucije i razblaživanja, rastvor hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek mora odmah da se upotrijebi. Ukoliko se odmah ne upotrijebi, sam korisnik je odgovoran za čuvanje i upotrebu. Napravljeni rastvor se uobičajeno ne smije čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 do 8°C).

Za uslove čuvanja rekonstituisanih i razblaženih ljekova vidjeti dio 6.3.

Bočica od providnog stakla od 10 ml, Tip 1, sa zatvaračem od hlorobutilne ili bromobutilne gume i sa aluminijumskim zaptivnim prstenom i plastičnim poklopcem sive boje.

Jedna bočica sadrži 150 mg fosaprepitanta. Veličina pakovanja: 1 bočica.

Prije upotrebe, IVEMEND prvo mora da se rekonstituiše a zatim razblaži.

Priprema lijeka IVEMEND od 150 mg za intravensku primjenu:

• Ubrizgajte 5 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju u bočicu. Da biste spriječili pojavu pjene vodite računa o tome da 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za injekciju dodate u bočicu duž zida bočice. Nježno zavrtite bočicu. Ne smijete da tresete i u mlazu ubrizgavate 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za injekciju u bočicu.

IVEMEND sadrži aktivnu supstancu fosaprepitant koja se u vašem organizmu pretvara u aprepitant.

Aprepitant pripada grupi ljekova nazvanih "antagonisti neurokinin 1 (NK1) receptora". Mozak ima određeno

područje koje kontroliše mučninu i povraćanje. IVEMEND djeluje tako da blokira signale koji odlaze u taj dio mozga, te tako smanjuje mučninu i povraćanje. IVEMEND se koristi kod odraslih osoba zajedno s drugim ljekovima za spriječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemoterapijom (npr. pri liječenju karcinoma) sa cisplatinom (jak izazivač mučnine i povraćanja) i hemoterapije koja je umjeren izazivač mučnine i povraćanja (kao ciklofosfamid, doksorubicin ili epirubicin).

Lijek IVEMEND ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na fosaprepitant, aprepitant, polisorbat 80 ili na bilo koji drugi sastojak lijeka (vidjeti dio 6).
• Istovremeno sa ljekovima koji sadrže pimozid (koji se koristi za liječenje psihijatrijskih bolesti), terfenadin i astemizol (za liječenje polenske groznice i drugih alergijskih tegoba), cisaprid (za liječenje poremećaja u radu crijevnog trakta). Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate ove ljekove zato što njihova primjena treba da se prilagodi prije nego što počnete da uzimate IVEMEND.

Kada uzimate lijek IVEMEND, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego primijenite IVEMEND.

Prije liječenja lijekom IVEMEND recite svom ljekaru ako imate bolest jetre jer je Vaša jetra vrlo važna za razgradnju lijeka u Vašem tijelu. Vaš ljekar će zbog toga možda morati pratiti stanje Vaše jetre.

Primjena lijeka kod djece:

IVEMEND ne smije da se daje djeci i adolescentima ispod 18 godina starosti.

Primjena drugih ljekova

IVEMEND može da utiče na djelovanje drugih ljekova za vrijeme, kao i nakon liječenja ovim lijekom. Postoje ljekovi koji ne smiju da se uzimaju zajedno sa lijekom IVEMEND (kao što su pimozid, terfenadin, astemizol i cisaprid), odnosno čija doza treba da se prilagodi kada se uzimaju istovremeno sa lijekom IVEMEND (vidjeti takođe dio „Ne smijete da uzimate IVEMEND“).

Dejstvo lijeka IVEMEND, kao i dejstvo drugih ljekova može da bude izmijenjeno ako uzimate IVEMEND zajedno sa drugim ljekovima, uključujući i dolje navedene:

• Ljekovi za spriječavanje neželjene trudnoće koji uključuju anti-bebi pilule, flastere za zaštitu od trudnoće, implante za zaštitu od trudnoće i određene intrauterine uloške (koji se uvode u matericu), a koji otpuštaju hormone – kada se koriste istovremeno sa lijekom IVEMEND njihovo djelovanje može da bude neodgovarajuće. Stoga, tokom uzimanja lijeka IVEMEND, kao i 2 mjeseca nakon prestanka uzimanja lijeka IVEMEND, treba koristiti druge ili dodatne metode zaštite od trudnoće.
• Ciklosporin, takrolimus, sirolimus i everolimus (imunosupresivi).
• Alfentanil i fentanil (ljekovi koji se koriste za olakšanje bola).
• Hinidin (lijek koji se koristi za liječenje nepravilnog rada srca).
• Irinotekan, etopozid i vinorelbin (ljekovi koji se koriste za liječenje karcinoma).
• Ljekovi koji sadrže derivate ergot alkaloida (ražane glavice) kao što su ergotamin i diergotamin (koji se koriste za liječenje migrene).
• Varfarin i acenokumarol (razrjeđuju krv; možda će biti potrebno da se uradi test krvi).
• Rifampin, klaritromicin, telitromicin (antibiotici koji se koriste za liječenje infekcija).
• Fenitoin (lijek za liječenje epilepsije).
• Karbamazepin (lijek za liječenje depresije i epilepsije).
• Midazolam, triazolam i fenobarbiton (ljekovi koji se koriste za smirenje ili za spavanje).
• Kantarion (preparat na bazi bilja koji se koristi za liječenje depresije).
• Inhibitori proteaze (koji se koriste za liječenje HIV infekcije).
• Ketokonazol (osim šampona), itrakonazol, vorikonazol i posakonazol (antigljivični ljekovi).
• Nefazodon (lijek za liječenje depresije).
• Diltiazem (lijek za liječenje povišenog krvnog pritiska).
• Kortikosteroidi (kao što je to deksametazon).
• Ljekovi za liječenje anksioznosti (osjećaj unutrašnje uznemirenosti) (kao što je to alprazolam), i
• Tolbutamid (lijek za liječenje šećerne bolesti).

Obavijestite svog ljekara ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge

ljekove, uključujući i biljne ljekove.

Uzimanje lijeka IVEMEND sa hranom ili pićima

Nije primjenjivo.

Primjena lijeka IVEMEND u periodu trudnoće i dojenja

IVEMEND ne treba da se uzima u trudnoći osim ukoliko to nije apsolutno neophodno. Prije početka uzimanja lijeka IVEMEND veoma je važno da kažete Vašem ljekaru da li ste trudni ili namjeravate da zatrudnite.

Za podatke o spriječavanju neželjene trudnoće vidite dio „Primjena drugih ljekova“.

Ne zna se da li se IVEMEND izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi i stoga se ne preporučuje dojenje djeteta tokom uzimanja lijeka IVEMEND . Ako dojite dijete ili planirate da dojite dijete veoma je važno da se posavjetujete sa Vašim ljekarom prije nego što počnete da uzimate IVEMEND.

Uticaj lijeka IVEMEND na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Treba uzeti u obzir da nakon upotrebe lijeka IVEMEND neke osobe imaju vrtoglavicu i osjećaju se ošamućeno i pospano. Ukoliko se ovako osjećate nakon upotrebe lijeka IVEMEND treba da izbjegavate upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama.

(Vidjeti dio „Moguća neželjena dejstva“).

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka IVEMEND

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi te je stoga u suštini „bez natrijuma“.

Rekonstituisani i razblaženi rastvor je stabilan 24 sata na temperaturi od 25°C.

Ako sam rastvor i pakovanje to omogućavaju, ljekovi za parenteralnu primjenu treba uvijek vizuelno da se pregledaju prije upotrebe da bi se uočilo moguće prisustvo stranih čestica ili promjene boje.

Izgled rekonstituisanog rastvora je isti kao i izgled razblaživača.

Kao i svi drugi ljekovi, IVEMEND može da izazove neželjene reakcije, mada se one ne pojavljuju kod svih pacijenata.

Prestanite uzimati IVEMEND i odmah posjetite ljekara ako primjetite bilo koju od slijedećih

neželjenih reakcija, koje bi mogle biti ozbiljne, i za koje ćete možda trebati hitnu medicinsku pomoć:

• Koprivnjača, osip, svrab, otežano disanje ili gutanje (učestalost nepoznata, ne može se procijeniti iz dostupnih podataka); ovo su znakovi alergijske reakcije.

Ostale prijavljene neželjene reakcije navedene su niže.

Česte neželjene reakcije su (javljaju se u 1 do 10 osoba):

• Zatvor, smetnje u varenju (loše varenje).
• Glavobolja.
• Umor.
• Gubitak apetita.
• Štucanje.
• Povišene vrijednosti enzima jetre

Povremene neželjene reakcije su (javljaju se u 1 na 100 osoba):

• Nesvjestica, pospanost.
• Bubuljice (akne), osip.
• Osjećaj unutrašnje uznemirenosti.
• Podrigivanje, mučnina, povraćanje, bol u želucu, suva usta, gasovi.
• Učestalo mokrenje praćeno bolom ili osjećajem pečenja.
• Slabost, opšti osjećaj bolesti.
• Crvenilo lica/kože, navale vrućine (vrući talasi).
• Ubrzan ili nepravilan rad srca, bolest srca i krvnih sudova, povišen krvni pritisak.
• Groznica s povećanim rizikom od infekcije, pad broja crvenih krvnih zrnaca.
• Bol na mjestu davanja infuzije, crvenilo kože na mjestu davanja infuzije, svrab na mjestu davanja infuzije, zapaljenje vene na mjestu davanja infuzije.

Rijetke neželjene reakcije (javljaju se u 1 na 1000 osoba) su:

• Poteškoće pri razmišljanju, nedostatak energije, promijenjeni osjećaj okusa.
• Osjetljivost kože na sunce, prekomjerno znojenje, masna koža, ranice na koži, osip praćen

svrabom, Stivens-Džonsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza (rijetka ozbiljna kožna

reakcija).

• Euforija (izraženi osjećaj sreće), gubitak orijentacije.
• Bakterijska infekcija, gljivična infekcija.
• Teški zatvor, čir na želucu, upala tankog i debelog crijeva, afte u ustima, nadutost.
• Često mokrenje, veća količina mokraće nego obično, prisutnost šećera ili krvi u mokraći.
• Osjećaj neugodnosti u grudima, oticanje, promjena načina hoda.
• Kašalj, nagomilavanje sluzi u dnu grla, iritacija grla, kijanje, bolno grlo.
• Iscjedak iz oka i svrab oka.
• Zujanje (zvonjava) u ušima.
• Grčevi u mišićima, mišićna slabost.
• Pretjerana žeđ.
• Usporen rad srca, bolest srca i krvnih sudova.
• Smanjen broj bijelih krvnih zrnaca, nizak nivo natrijuma u krvi, smanjenje tjelesne težine.
• Zadebljanje kože na mjestu infuzije.

Ukoliko bilo koja od neželjenih reakcija postane ozbiljna, ili ukoliko uočite bilo koju neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu, molimo vas da o tome obavijestite vašeg ljekara ili farmaceuta.

Držati van pogleda i domašaja djece.

Rok upotrebe

2 godine.

Ne smijete da koristite ovaj lijek nakon datuma isticanja koji je naveden na pakovanju lijeka i na bočici u produžetku slova VAŽI DO:. Prva dva broja u datumu označavaju mjesec, a naredna 4 broja označavaju godinu.

Čuvanje

Čuvati u frižideru (od 2 do 8°C).

Rekonstituisani i razblaženi rastvor je stabilan 24 sata na temperaturi od 25°C.

Ljekovi ne smiju da se bacaju u kanalizaciju ili u kantu za đubre u kući. Pitajte vašeg farmaceuta na koji način da se oslobodite lijeka koji vam više nije potreban. Tako ćete pomoći u zaštiti čovjekove sredine

Šta sadrži lijek IVEMEND

• Aktivni sastojak je fosaprepitant. Jedna bočica sadrži fosaprepitant dimeglumin ekvivalentan količini od 150 mg fosaprepitanta. Nakon rekonstitucije i razblaživanja 1 ml rastvora sadrži 1 mg fosaprepitanta (1 mg/ml).

• Ostali sastojci su: dinatrijum edetat (E386), polisorbat 80 (E433), laktoza, bezvodna, natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH) i/ili razblažena hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH).

Kako izgleda lijek IVEMEND i sadržaj pakovanja

IVEMEND je bijeli do skorobijeli prašak za rastvor za infuziju.

Prašak se nalazi u bočici od providnog stakla sa zatvaračem od gume i sa aluminijumskim zaptivnim prstenom i sivim plastičnim poklopcem.

Jedna bočica sadrži 150 mg fosaprepitanta. Veličina pakovanja: 1 bočica.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole

DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA „GLOSARIJ“ D.O.O., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandija

Za sve informacije o ovom lijeku molimo vas da kontaktirate lokalne predstavnike Nosioca dozvole.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Ivemend®, prašak za rastvor za infuziju, 150 mg, bočica, 1 x 150 mg: 2030/13/6 – 1646 od 28.01.2013.

Sljedeće informacije namijenjene su ljekarima i medicinskom osoblju:

Uputstva za rekonstituciju i razblaživanje lijeka IVEMEND od 150 mg:

• Ubrizgajte 5 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju u bočicu. Da biste spriječili pojavu pjene vodite računa o tome da 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za injekciju dodate u bočicu duž zida bočice. Nježno zavrtite bočicu. Ne smijete da tresete i u mlazu ubrizgavate 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za injekciju u bočicu.