ISENTRESS 600mg film tableta

Film tablete lijeka Isentress u dozi od 600 mg su indikovane u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima za liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase od najmanje 40 kg (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Terapiju mora da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Lijek Isentress se mora koristiti u kombinaciji sa drugom antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Odrasli i pedijatrijska populacija

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (tjelesne mase od najmanje 40 kg), preporučena doza je 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) jedanput na dan, za terapiju pacijenta koji prethodno nijesu bili liječeni ili pacijenata koji su uz inicijalni režim liječenja lijekom Isentress u dozi od 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju.

Dodatni dostupni oblici i jačine

Lijek Isentress je dostupan i u obliku tableta od 400 mg za primjenu dvaput na dan kod odraslih ili djece i adolescenata zaraženih HIV-om čija je tjelesna masa najmanje 25 kg. Tablete od 400 mg se ne smiju koristiti u režimu liječenja dozom od 1200 mg jedanput na dan (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za tabletu od 400 mg).

Lijek Isentress je takođe dostupan u obliku tableta za žvakanje i u obliku granula za oralnu suspenziju. Za dodatne informacije o doziranju, pročitati Sažetke karakteristika lijeka za tabletu za žvakanje i za granule za oralnu suspenziju (tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nijesu registrovane na tržištu Crne Gore).

Bezbjednost i efikasnost raltegravira kod prijevremeno rođenih beba (< 37 nedjelja gestacije) i novorođenčadi male porođajne težine (< 2000 g) nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u ovoj populaciji i ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Najveća doza tableta za žvakanje je 300 mg dvaput na dan. Ne smiju se zamijeniti ni tablete za žvakanje ni granule za oralnu suspenziju film tabletama od 400 mg ili 600 mg, zato što ove formulacije imaju različiti farmakokinetički profil (vidjeti dio 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nijesu ispitivane kod adolescenata (uzrasta od 12 do 18 godina) ili odraslih pacijenata inficiranih HIV-om.

Starije osobe

Podaci o primjeni raltegravira kod starijih osoba su ograničeni (vidjeti dio 5.2). Prema tome, lijek Isentress treba pažljivo koristiti kod ove populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Bezbjednost i efikasnost raltegravira nijesu utvrđeni kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre. Prema tome, lijek Isentress treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Lijek Isentress, 600 mg, film tablete ne treba primjenjivati kod djece tjelesne mase manje od 40 kg.

Način primjene

Oralna upotreba.

Lijek Isentress, film tablete, 600 mg može se uzeti sa hranom ili bez nje, u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Tablete ne treba žvakati, lomiti ili dijeliti, zbog očekivanih promjena u farmakokinetičkom profilu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Opšte

Pacijente treba upozoriti da postojeća antiretrovirusna terapija ne može da izliječi HIV infekciju i da nije dokazano da sprečava prenošenje HIV-a na druge ljude putem krvi.

Raltegravir ima relativno malu genetsku barijeru prema razvoju rezistencije. Zato se, kada god je moguće, mora primjenjivati raltegravir zajedno sa druga dva antiretrovirsna lijeka, kako bi se smanjila vjerovatnoća od neuspjeha virusološkog odgovora i razvoja rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Podaci dobijeni u kliničkom ispitivanju primjene raltegravira kod pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni, ograničeni su na primjenu kombinovane terapije sa dva nukleotidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) (emtricitabina i tenofovir dizoproksilfumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući samoubilačke misli i ponašanja, posebno kod pacijenata sa postojećom depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi. Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost raltegravira nijesu potvrđeni kod pacijenata koji imaju teške poremećaje funkcije jetre. Prema tome, raltegravir treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju teška oštećenja funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući i hronični hepatitis, češći su poremećaji funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, što treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako postoje podaci o pogoršanju oboljenja jetre, kod takvih pacijenata treba razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Kod pacijenata koji imaju hronični hepatitis B ili C i koji se liječe kombinovanom antiretrovirusnom terapijom, postoji povećan rizik za nastajanje teških i potencijalno fatalnih hepatičnih neželjenih reakcija.

Osteonekroza

Mada se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumima HIV-a i/ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Pacijente treba uputiti da potraže savjet ljekara ukoliko osjete bol i ukočenost u zglobovima ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om, kod kojih postoji teška imunodeficijencija u vrijeme početka kombinovane antiretrovirusne terapije (eng. combination anti-retroviral therapy, CART), može se razviti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja, ili pogoršanje simptoma. Ove reakcije su po pravilu uočene u toku prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci poslije početka CART. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije, i pneumonija koju izaziva Pneumocystis jiroveci (ranije poznat kao Pneumocystis carinii). Treba procijeniti svaki inflamatorni simptom i primijeniti odgovarajuću terapiju kada je potrebno.

U uslovima imunološke reaktivacije, prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti događaji se mogu javiti više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Atazanavir

Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa atazanavirom je rezultirala u povećanoj koncentraciji raltegravira u plazmi; zato se istovremena primjena raltegravira sa atazanavirom ne preporučuje (vidjeti dio 4.5)

Tipranavir/ritonavir

Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa tipranavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije raltegravira u plazmi; zato se istovremena primjena raltegravira sa tipranavirom/ritonavirom ne preporučuje (vidjeti dio 4.5)

Antacidi

Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa antacidima koji sadrže kalcijum karbonat i aluminijum/magnezijum, rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi; zato se istovremena primjena raltegravira sa antacidima koji sadrže kalcijum karbonat i aluminijum/magnezijum ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Snažni induktori enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova

Nije ispitivana istovremena primjena snažnih induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova (npr. rifampicin) sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan, ali mogla bi da dovede do smanjenja koncentracije raltegravira u plazmi; zato se istovremena primjena snažnih induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje.

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Lijek Isentress treba oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije i rabdomiolize ili onim pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore za razvoj ovih bolesti, uključujući i uzimanje drugih ljekova povezanih sa tim stanjima (vidjeti dio 4.8).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Teške, potencijalno životno ugrožavajuće i fatalne kožne reakcije prijavljene su kod pacijenata koji uzimaju raltegravir, u većini slučajeva istovremeno sa drugim ljekovima čija je primjena povezana sa tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su takođe i reakcije preosjetljivosti okarakterisane osipom, sistemskim simptomima i ponekad disfunkcijom organa, uključujući i insuficijenciju jetre. Odmah obustaviti primjenu raltegravira i drugih ljekova na koje se sumnja ako se pojave znaci ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija preosjetljivosti (uključujući, ali ne i jedino, težak osip ili osip praćen temperaturom, opšta slabost, umor, bolovi u mišićima ili zglobovima, plikovi, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti kliničku sliku, uključujući aminotransferaze jetre, i započeti odgovarajuću terapiju. Odlaganje obustave primjene raltegravira ili drugih sumnjivih ljekova nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se javljao češće kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi terapiji, a koji su primali raltegravir i darunavir, u poređenju sa pacijentima koji su primali raltegravir bez darunavira, ili darunavir bez raltegravira (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

In vitro, raltegravir je slabi inhibitor transportera organskih anjona (OAT) 1 (IC50 od 109 µM) i OAT3 (IC50 od 18,8 µM). Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa osjetljivim OAT1 i/ili OAT3 supstratima.

In vitro studije pokazuju da raltegravir nije supstrat za enzime citohroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferazu (UGT) 1A1 i 2B7, ne indukuje CYP3A4 i ne inhibira P-glikoprotein (P-gp), protein koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidne transportere organskih anjona (engl. organic anion-transporting polypeptides, OATP) OATP1B1, OATP1B3, transportere organskih katjona (engl. organic cation transporters, OCT) OCT1 i OCT2, ili proteine za izlučivanje više ljekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) MATE 1 i MATE2-K. Na osnovu ovih podataka, ne očekuje se da će raltegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji predstavljaju supstrate za ove enzime ili za transportere.

Prema podacima iz in vitro i in vivo studija raltegravir se, uglavnom, eliminiše metaboličkim procesom glukuronidacije posredstvom UGT1A1.

Zabilježene su značajne inter- i intra- individualne razlike u farmakokinetici raltegravira.

Uticaj raltegravira na farmakokinetiku drugih ljekova

U studijama u kojima su ispitivane interakcije sa raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan, raltegravir nije pokazao klinički značajan efekat na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovir dizoproksil fumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira. Ovi nalazi se mogu primijeniti i na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan, pa nije potrebno prilagođavati dozu ovih ljekova.

U nekim studijama je istovremena primjena raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan sa darunavirom dovela do umjerenog, ali ne i klinički značajnog sniženja koncentracija darunavira u plazmi. Na osnovu opsega efekta zapaženog kod primjene raltegravir tableta u dozi od 400 mg dvaput na dan, očekuje se da efekat raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan na koncentracije darunavira u plazmi vjerovatno neće biti klinički značajan.

Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku raltegravira

Induktori enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova

Uticaj ljekova koji su snažni induktori UGT1A1, kao što je rifampicin, na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije poznat, ali njihova istovremena primjena će vjerovatno sniziti najniže koncentracije raltegravira, s obzirom na to da je kod istovremene primjene sa raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan zapaženo sniženje najnižih koncentracija raltegravira. Zato se istovremena primjena sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. Nije poznat uticaj drugih snažnih induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1, pa se njihova istovremena primjena sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. U ispitivanjima interakcija, efavirenz nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan; stoga se slabiji induktori (npr. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoidi, kantarion, pioglitazon) mogu koristiti sa preporučenim dozama raltegravira.

Inhibitori UGT1A1

Istovremena primjena atazanavira i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan, značajno je povisila koncentracije raltegravira u plazmi. Zato se istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i atazanavira ne preporučuje.

Antacidi

Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa antacidima koji sadrže aluminijum/magnezijum i kalcijum karbonat će vjerovatno dovesti do klinički značajnog sniženja najnižih koncentracija raltegravira u plazmi. S obzirom na ove nalaze, istovremena primjena antacida koji sadrže aluminijum/magnezijum i kalcijum karbonat sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan se ne preporučuje.

Ljekovi koji povećavaju želudačni pH

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena u ispitivanju ONCEMRK (Protokol 292) pokazala je da istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2-receptora, nije dovela do statistički značajnih promjena farmakokinetike raltegravira. Dobijeni su uporedivi rezultati za efikasnost i bezbjednost u prisustvu tih ljekova koji mijenjaju želudačni pH, i bez njih. Na osnovu tih podataka, inhibitori protonske pumpe i blokatori H2receptora mogu da se primjenjuju istovremeno sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Dodatne napomene

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija ritonavira, tipranavira/ritonavira, boceprevira ili etravirina sa raltegravirom u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan. Dok je opseg promjene izloženosti raltegraviru kod istovremene primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan sa ritonavirom, boceprevirom ili etravirinom bio mali, uticaj tipranavira/ritonavira bio je veći (odnos geometrijskih srednjih vrijednosti Ctrough = 0,45; odnos geometrijskih srednjih vrijednosti PIK = 0,76). Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan i tipranavira/ritonavira se ne preporučuje.

Prethodna ispitivanja raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan su pokazala da je istovremena primjena tenofovir dizoproksil fumarata (sastavni dio kombinacije emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat) povećala izloženost raltegraviru. Utvrđeno je da kombinacija emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat povećava bioraspoloživost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan za 12%, ali njen uticaj nije klinički značajan. Zato je moguća istovremena primjena emtricitabina/tenofovir dizoproksil fumarata i raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Sve studije interakcija su sprovođene kod odraslih pacijenata.

Sprovedena su opsežna ispitivanja interakcija sa raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan, dok je sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan sproveden ograničen broj ispitivanja interakcija.

Tabela 1 prikazuje sve dostupne podatke ispitivanja interakcija, uz preporuku za istovremenu primjenu sa drugim ljekovima.

Tabela 1

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

Trudnoća

Nema podataka o primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan kod trudnica. Velika količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom prvog trimestra (više od 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativnu toksičnost. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Umjerena količina podataka o trudnicama izloženim raltegraviru u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom drugog i/ili trećeg trimestra (između 300 i 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na povećan rizik feto/neonatalne toksičnosti.

Ne preporučuje se primjena raltegravira u dozi od 1200 mg tokom trudnoće.

Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim ljekovima

Da bi se pratio ishod kod majke i fetusa kod pacijentkinja kojima je nenamjerno davan raltegravir u toku trudnoće, osnovan je Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim ljekovima. Pozivaju se ljekari da prijavljuju pacijentkinje u ovaj registar.

Prema opštem pravilu, kada se donosi odluka da se antiretrovirusni ljekovi koriste u terapiji HIV infekcije kod trudnica i posljedičnog smanjenja rizika od vertikalnog prenosa virusa HIV na novorođenče, da bi se odredila bezbjednost po fetus, treba uzeti u obzir podatke dobijene iz studija na životinjama, kao i kliničko iskustvo kod trudnica.

Dojenje

Raltegravir/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u količini pri kojoj je uticaj na novorođenčad/odojčad vjerovatan. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se raltegravir/metaboliti izlučuju u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a.

Plodnost

Nije uočen uticaj na plodnost kod pacova muškog i ženskog pola koji su primali doze do 600 mg/kg/dan, kojima je postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.

Kod nekih pacijenata je zabilježena pojava vrtoglavice tokom terapije raltegravirom. Vrtoglavica može uticati na sposobnost pacijenta da upravlja vozilom i rukuje mašinama (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

U randomizovanim kliničkim ispitivanjima raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan je primijenjen u kombinaciji sa fiksnom ili optimizovanom osnovnom terapijom kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni (N=547) i kod odraslih pacijenata koji su već prethodno liječeni (N=462) u periodu do 96 nedjelja. Dodatnih 531 pacijenata koji prethodno nijesu liječeni su uzimali raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput dnevno istovremeno sa emtricitabinom i tenofovir dizoproksil-fumaratom u periodu do 96 nedjelja. Vidjeti dio 5.1.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije su bile glavobolja, mučnina i bol u stomaku. Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije bile su sindrom imunološke rekonstitucije i osip. U kliničkim ispitivanjima stope prekida terapije raltegravirom zbog neželjenih dejstava su bile 5% ili niže.

Povremeno prijavljivana ozbiljna neželjena reakcija nakon stavljanja u promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan bila je rabdomioliza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, prema procjeni istraživača uzročno povezane sa raltegravirom (samim ili u kombinaciji sa drugom antiretrovirusnom terapijom), kao i neželjena dejstva utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet, navedena su u tabeli prema klasi sistema organa. Učestalosti su definisane kao često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

U ispitivanjima primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, prijavljena je pojava kancera kod pacijenata koji su već prethodno liječeni kao i kod neliječenih pacijenata koji su započeli terapiju raltegravirom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Vrste i stope pojedinih specifičnih vrsta kancera su bile u okviru očekivanih kod pacijenata koji su imali visok stepen imunodeficijencije. Rizik od pojave kancera u ovim studijama bio je sličan u grupama koje su primale raltegravir i u grupama koje su primale komparator.

Poremećaji u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze stepena 2-4 zabilježeni su kod pacijenata koji su liječeni raltegravirom. Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Raltegravir treba oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije ili rabdomiolize ili pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore, uključujući i uzimanje drugih ljekova čija je primjena povezana sa tim stanjima (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, u uznapredovalim stadijumima HIV infekcije ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj anti-retrovirusnoj terapiji (CART). Nije poznata učestalost ovih pojava (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može da se razvije upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni heptitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svako od sljedećih kliničkih neželjenih dejstava: genitalni herpes, anemiju, sindrom imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj samoubistva, gastritis, hepatitis, insuficijencija bubrega, slučajno predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno liječenih pacijenata osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen kod pacijenata čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego kod onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope pojave osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane sa primjenom lijeka bile su slične. Stope pojave osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 pacijent - godina kod pacijenata koji su primali raltegravir + darunavir, 4,2 na 100 pacijent - godina kod pacijenata koji su primali raltegravir bez darunavira i 3,8 na 100 pacijent – godina kod pacijenata koji su primali darunavir bez raltegravira; dok su za osip povezan sa lijekom u te tri grupe stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 pacijent - godina. Osipi zabilježeni u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nijesu doveli do prekida terapije ( vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa udruženom infekcijom (koinfekcijom) virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim ispitivanjima, 79 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B, 84 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa C i 8 pacijenata sa koinfekcijom virusa hepatitisa B i C su liječeni raltegravirom istovremeno sa drugim ljekovima za liječenje HIV-1. Bezbjednosni profil raltegravira je uopšteno bio sličan kod pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C i pacijenata bez koinfekcije virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, iako su odstupanja vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podgrupi pacijenta sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C.

Nakon 96 nedjelja kod prethodno liječenih pacijenata, odstupanja u laboratorijskim nalazima ASTa, ALTa ili ukupnog bilirubina gradusa 2 ili više, koja su predstavljala pogoršanje gradusa u odnosu na početne vrijednosti zabilježeno je kod 29%, 34% odnosno 13% pacijenata sa koinfekcijom koji su liječeni raltegravirom, u poređenju sa 11%, 10% odnosno 9% svih ostalih pacijenata koji su liječeni raltegravirom. Nakon 240 nedjelja su, kod pacijenata koji do tada nijesu bili liječeni, odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina gradusa 2 ili više, predstavljala su pogoršanje gradusa u odnosu na početne vrijednosti zabilježeno kod 22%, 44% odnosno 17% pacijenata sa koinfekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13% odnosno 5% svih ostalih pacijenata liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Isentress 600 mg tablete se nijesu ispitivale kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 18 godina

Raltegravir dva puta na dan je proučavan kod 126 djece i adolescenata uzrasta od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima u studiji IMPAACT P1066 (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Od 126 pacijenata, 96 pacijenata je primilo preporučenu dozu raltegravira dva puta na dan.

Kod tih 96 djece i adolescenata, učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija koje su povezane sa upotrebom lijeka tokom 48 nedelja primjene lijeka su uporedive sa onim koje su zabilježene kod odraslih pacijenata.

Jedan pedijatrijskipacijent je imao kliničke neželjene reakcije povezane sa upotrebom lijeka i to su psihomotorna hiperaktivnost gradusa 3, neuobičajeno ponašanje i insomnija; jedan pacijent je imao ozbiljan alergijski osip gradusa 2 povezan sa primjenom lijeka.

Jedan pacijent je imao odstupanja laboratorijskih vrijednosti koja su povezana sa primjenom lijeka, AST gradusa 4 i ALT gradusa 3, koja su se smatrala ozbiljnim.

Odojčad i djeca uzrasta od 4 nedelje do manje od 2 godine

Raltegravir primijenjen dva puta na dan je, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitivan takođe i kod 26 odojčadi i djece uzrasta od 4 nedjelje do manje od 2 godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Kod ovih 26 odojčadi i djece, učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija povezanih sa primjenom ljekova tokom 48 nedelja bile su uporedive sa onima koje su opažene kod odraslih.

Jedan pacijent je imao ozbiljan alergijski osip gradusa 3 povezan sa primjenom lijeka, koji je doveo do prekida liječenja.

Novorođenčad izložena virusu HIV-1

Novorođenčad koja su mogla da učestvuju u ispitivanju IMPAACT P1110 (vidjeti dio 5.2) trebala su da imaju gestacijski period od najmanje 37 nedjelja i tjelesnu masu od najmanje 2 kg. Šesnaest (16) novorođenčadi je primilo 2 doze lijeka Isentress u prve 2 nedjelje života, dok je 26 novorođenčadi primalo lijek svakodnevno tokom 6 nedjelja; sva novorođenčad je bila praćena 24 nedelja. Nije bilo kliničkih neželjenih događaja povezanih sa primjenom lijeka, ali su zabilježena tri laboratorijska neželjena događaja povezana sa primjenom lijeka (jedan slučaj prolazne neutropenije 4. stepena kod pacijenta koji je primao terapiju za prevenciju prenosa infekcije sa majke na dijete (engl. prevention of mother to child transmission, PMTCT) koja sadrži zidovudin, i dva slučaja povišenih vrijednosti bilirubina (jedan slučaj 1. stepena i jedan slučaj 2. stepena), koja se nijesu smatrala ozbiljnim i nijesu zahtijevala specifičnu terapiju).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoje specifične informacije za liječenje predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja, razumno je primijeniti standardne suportivne mjere, npr. uklanjanje neresorbovanog materijala iz gastrointestinalnog trakta, uključivanje kliničkog praćenja (uključujući i elektrokardiogram) i uvođenje suportivne terapije ukoliko je to potrebno. Treba uzeti u obzir da se raltegravir nalazi u kliničkoj upotrebi u obliku soli kalijuma. Nije poznato u kojoj mjeri se raltegravir može ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku upotrebu, inhibitori integraze

ATC kod: J05AJ01

Mehanizam dejstva

Raltegravir je inhibitor prenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, HIV-kodiranog enzima koji je neophodan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno ugrađivanje, ili integraciju, HIV genoma u genom ćelija domaćina. Genomi HIV-a koji se ne integrišu ne mogu da usmjere proizvodnju novih infektivnih virusnih čestica, pa na taj način inhibicija integracije sprječava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

Raltegravir je u koncentraciji od 31 ± 20 nM inhibirao 95% (IC95) replikacije HIV-1 virusa (u odnosu na netretiranu kulturu ćelija inficiranih virusom) u kulturi humanih T-limfoidnih ćelija koja je inficirana ćelijskom linijom adaptirane HIV-1 soja H9IIIB. Pored toga, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u kulturama mitogeno aktiviranih mononuklearnih ćelija periferne humane krvi, koje su inficirane različitim, primarnim kliničkim, izolatima virusa HIV-1, uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nijesu grupe B, i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze. U testu koji ispituje pojedinačni ciklus infekcije, raltegravir je inhibirao infekciju izazvanu sa 23 HIV izolata koji predstavljaju 5 podtipova virusa koji ne pripadaju grupi B i 5 cirkulišućih rekombinantnih oblika, sa vrijednostima IC50 od 5 do 12 nM.

Rezistencija

Većina virusa izolovanih kod pacijenata koji nijesu odgovarali na terapiju raltegravirom imala je visok stepen rezistencije na raltegravir zbog pojave dvije ili više mutacija na integrazi. Većina ih je imala karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143 (Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije. Faktori koji umanjuju vjerovatnoću za razvoj rezistencije uključuju manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih ljekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, i jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir, mogu da imaju i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi o efikasnosti raltegravira bazirali su se na analizi podataka dobijenih tokom 96 nedjelja iz dvije randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo-kontrolisane studije, (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, Protokoli 018 i 019) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, kao i na osnovu podataka dobijenih tokom 240 nedjelja iz randomizovane, dvostruko-slijepe studije sa aktivnim komparatorom (STARTMRK, Protokol 021) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nijesu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom, i na osnovu analize podataka dobijenih tokom 96 nedjelja iz randomizovane, dvostruko-slijepe studije sa aktivnim komparatorom (ONCEMRK Protokol 292) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji nijesu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom.

Efikasnost

Odrasli pacijenti koji su prethodno liječeni (400 mg dva puta na dan)

BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrične, randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo-kontrolisane studije) sprovedene su radi utvrđivanja bezbjednosti i antiretrovirusne aktivnosti raltegravira u dozi od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa placebom, u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom (OBT), kod pacijenata uzrasta 16 godina ili starijih, koji su inficirani HIV-om, kod kojih je utvrđena rezistencija na najmanje jedan lijek iz svake od tri klase antiretrovirusnih ljekova (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitori proteaze (PI)). Prije randomizacije, ispitivači su odabrali odgovarajuću OBT na osnovu terapije koju su pacijenti prethodno primali, kao i na osnovu početnih rezultata testova genotipske i fenotipske rezistencije virusa.

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa), kao i početne karakteristike pacijenata, bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno, i grupe koja je primala placebo. Pacijenti su prethodno liječeni u prosjeku sa 12 antiretrovirusnih ljekova tokom 10 godina (medijana). Za određivanje OBT korišćena su, 4 antiretrovirusna lijeka (medijana).

Rezultati analiza u 48. nedjelji i u 96. nedjelji

Zbirni podaci iz BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 studija (u 48. i 96. nedjelji) terapije za pacijente koji su primali raltegravir u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno prikazani su u Tabeli 2:

Tabela 2

Rezultati ispitivanja efikasnosti u 48. i 96. nedjelji

† Prerani prekid = neuspjelo liječenje: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspjeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom povjerenja (CI).

‡Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspjeh je prenesen za procenat < 400 i < 50 kopija/ml. Za prosječne promjene vrijednosti CD4, kod neuspjelog virusološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

§Ocjena genotipske osjetljivosti (GSS) se definiše kao ukupna oralna antiretrovirusna terapija (ART) obuhvaćena optimizovanom osnovnom terapijom (OBT) na koju je virusni izolat pacijenta pokazao genotipsku osjetljivost na osnovu testa genotipske rezistencije. Upotreba enfuvirtida u OBT, kod pacijenata koji nijesu ranije primali enfuvirtid, računa se kao jedan aktivni lijek u OBT. Takođe, upotreba darunavira u OBT, kod pacijenata koji nijesu ranije primali darunavir, računa se kao jedan aktivni lijek u OBT.

Virusološki odgovor na raltegravir od HIV-RNK < 50 kopija/ml (koristeći princip prerani prekid = neuspjeh terapije), postignut je kod 61,7% pacijenata u 16. nedjelji, kod 62,1% pacijenata u 48. nedjelji, i kod 57% pacijenata u 96. nedjelji. Kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog oživljavanja virusa između 16. i 96. nedjelje. Faktori povezani sa neuspjehom uključuju visok stepen početnog opterećenja virusom i optimizovanu osnovnu terapiju koja nije uključivala barem jedan snažan aktivni lijek.

Prelazak na terapiju raltegravirom (400 mg dva puta na dan)

U studijama SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) su ispitivani pacijenti inficirani HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na skriningu HIV RNK < 50 kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tablete dva puta dnevno, sa najmanje još dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze, a nakon randomizacije pacijenata 1:1 nastavili ili terapiju lopinavir (+) ritonavir 2 tablete dva puta dnevno (n=174 odnosno n=178) ili u grupi u kojoj je lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom od 400 mg dva puta dnevno (n=174 odnosno n=176). Pacijenti koji nijesu odgovorili na prethodno liječenje nijesu bili isključeni, a broj prethodnih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ove studije su obustavljene nakon primarne analize efikasnosti u 24. nedjelji, pošto nije pokazana neinferiornost raltegravira u odnosu na terapiju ljekovima lopinavir (+) ritonavir. U obje studije, u 24. nedjelji, supresija broja HIV RNK kopija na manje od 50 kopija/ml je održavana kod 84,4% pacijenata u grupi koja je primala raltegravir, nasuprot 90,6% u grupi koja je primala lopinavir (+) ritonavir, (prerani prekid = neuspjelo liječenje). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi da se primijeni raltegravir sa druga dva lijeka.

Odrasli pacijenti koji nijesu prethodno liječeni (400 mg dva puta na dan)

STARTMRK (multicentrično, randomizovano, dvostruko-slijepo, aktivno kontrolisano ispitivanje) je procjenjivalo bezbjednost i antiretrovirusnu efikasnost raltegravira 400 mg dva puta dnevno, u odnosu na efavirenz 600 mg uveče prije spavanja, u kombinaciji sa emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil fumaratom, kod pacijenata inficiranih HIV-om koji nijesu prethodno liječeni i kod kojih je broj HIV RNK > 5000 kopija/ml. Randomizacija je izvršena na osnovu skrininga prema koncentraciji virusa HIV RNK (≤ 50000 kopija/ml, i > 50000 kopija/ml) i na osnovu hepatitis B ili C statusa (pozitivan ili negativan).

Demografske karakteristike pacijenata (pol, starost i rasa) i početne karakteristike bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir 400 mg dva puta dnevno, i grupe koja je primala efavirenz 600 mg uveče pred spavanje.

Rezultati 48-nedjeljne i 240-nedjeljne analize

Uzimajući u obzir primarni ishod efikasnosti, odnos pacijenata kod kojih je broj kopija HIV RNK bio manji od 50 kopija/ml, u 48. nedjelji je bio 241/280 (86,1%) u grupi koja je primala raltegravir, i 230/281 (81,9%) u grupi koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na terapiju (raltegravir-efavirenz) bila je 4,2% sa odgovarajućim 95% intervalom povjerenja (-1,9; 10,3), ukazujući na to da raltegravir nije inferioran u odnosu na efavirenz (p-vrednost za neinferiornost <0,001). U 240. nedjelji, razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) bila je 9,5%, sa odgovarajućim 95% intervalom povjerenja (1,7; 17,3). Rezultati (48. i 240. nedjelja) primjene preporučene doze raltegravira 400 mg dva puta dnevno iz STARTMRK studije prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3

Rezultati ispitivanja efikasnosti u 48. i 240. nedjelji

† Prerani prekid = neuspjelo liječenje: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspjeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom povjerenja (CI).

‡Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspjeh je prenesen za procenat < 50 i < 400 kopija/ml. Za prosječne promjene vrijednosti CD4, kod neuspjelog virusološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Napomena: Analiza je izvršena na osnovu svih raspoloživih podataka.

Raltegravir i efavirenz su primijenjeni sa emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil fumaratom.

Odrasli pacijenti koji prethodno nijesu liječeni (1200 mg [2 x 600 mg] jedanput na dan)

ONCEMRK (multicentrično, randomizovano, dvostruko-slijepo, aktivno kontrolisano ispitivanje; Protokol 292) je procjenjivalo bezbjednost i antiretrovirusnu efikasnost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan + emtricitabin (+) tenofovir dizoproksil fumarat, u odnosu na raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan u kombinaciji sa emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil fumaratom kod pacijenata sa HIV infekcijom koji prethodno nijesu bili liječeni i kod kojih je broj HIV RNK > 1000 kopija/ml.

Randomizacija je izvršena na osnovu skrininga prema koncentraciji virusa HIV RNK (≤ 100 000 kopija/ml, i > 100 000 kopija/ml) i na osnovu hepatitis B ili C statusa (pozitivan ili negativan).

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa) i početne karakteristike bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan, i grupe koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan.

Rezultati 48-nedjeljne analize i 96-nedjeljne analize

Uzimajući u obzir primarni faktor praćenja efikasnosti, odnos pacijenata kod kojih je u 48. nedjelji postignuta koncentracija HIV RNK < 40 kopija/ml iznosio je 472/531 (88,9%) u grupi koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan, i 235/266 (88,3%) u grupi koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan. Razlika u odgovoru na terapiju (raltegravir 1200 mg jedanput na dan - raltegravir 400 mg dvaput na dan) bila je 0,5%, sa odgovarajućim 95% intervalom povjerenja (4,2; 5,2), ukazujući na to da raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije inferioran u odnosu na raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan.

Odnos pacijenata kod kojih je u 96. nedjelji postignuta koncentracija HIV-RNK < 40 kopija/ml iznosio je 433/531 (81,5%) u grupi koja je primala raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno, i 213/266 (80,1%) u grupi koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaputa dnevno. Razlika u terapijskom odgovoru (raltegravir 1200 mg jednom dnevno – raltegravir 400 mg dva puta dnevno) iznosila je 1,5% uz pripadajući 95%-ni CI (-4,4; 7,3). U Tabeli 4 prikazani su ishodi u 48. nedjelji i 96. nedjelji liječenja u ispitivanju ONCEMRK.

Tabela 4

Rezultati ispitivanja efikasnosti u 48. i 96. nedjelji

† Prerani prekid = neuspjelo liječenje: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspjeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom poverenja (CI).

‡Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspjeh je prenesen za procenat < 40 kopija/ml. Za prosječne promjene vrijednosti CD4, kod neuspjelog virusološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Raltegravir 1200 mg jedanput na dan i raltegravir 400 mg dvaput na dan su primijenjeni sa emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil fumaratom.

Resorpcija

Kod zdravih dobrovoljaca kojima je data jedna oralna doza raltegravira natašte, lijek se brzo resorbuje i dostiže tmax oko 3 sata nakon primjene doze. PIK i Cmax raltegravira povećavaju se proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu od 100 do 1600 mg. C12h raltegravira povećava se dozno proporcionalno u rasponu doza od 100 do 800 mg, dok je u rasponu doza od 100 do 1600 mg taj porast nešto manji od dozno proporcionalnog.

Poslije doziranja dva puta dnevno, farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže se brzo dostiže, i to u toku prva 2 dana doziranja. Postoji mala ili nikakva akumulacija u PIK i Cmax , kao i podaci o neznatnoj akumulaciji u C12h. Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost raltegravira.

Raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno se takođe brzo resorbuje, dostiže medijanu Tmax ~1,5 do 2 sata nakon primjene natašte, i ima oštriju krivu resorpcije sa tendencijom za postizanje višeg Cmax u poređenju sa raltegravirom primijenjenim dvaput na dan (1 x 400 mg dvaput na dan). Osim toga, formulacija raltegravira od 600 mg koja se koristi u režimu doziranja od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan ima veću relativnu bioraspoloživost (za 21 do 66%) nego formulacija raltegravira od 400 mg. Nakon što se resorbuju, obije formulacije raltegravira pokazuju sličnu sistemsku farmakokinetiku. Nakon primjene raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan, kod pacijenata je PIK0-24 u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 53,7 h·µM, C24 je bio 75,6 nM, a medijana Tmax je bila 1,50 sati.

Raltegravir u dozi od 400 mg dva puta na dan može da se uzima sa ili bez hrane. U pivotalnim studijama bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata inficiranih HIV-om, raltegravir je primjenjivan nezavisno od uzimanja hrane. Primjena više doza raltegravira nakon uzimanja obroka sa umjerenim sadržajem masti nije uticala na vrijednosti PIK raltegravira u klinički značajnom stepenu, a povećanje je iznosilo 13% u poređenju sa davanjem lijeka natašte. C12h raltegravira bila je za 66% veća, a Cmax bila je za 5% veća kada je raltegravir dat nakon uzimanja obroka sa umjerenim sadržajem masti, u poređenju sa davanjem lijeka natašte. Primjena raltegravira nakon uzimanja obroka sa visokim sadržajem masti dovela je do povećanja PIK i Cmax za približno dva puta, i do povećanja C12h za 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon uzimanja obroka sa malim sadržajem masti dovela je do smanjenja PIK i Cmax za 46%, odnosno 52%; C12h se nije bitno promijenio. Izgleda da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost u odnosu na uzimanje lijeka natašte.

Raltegravir tablete od 600 mg (2 x 600 mg jednom dnevno) se mogu primjenjivati sa hranom ili bez nje. Ispitivanje dejstva hrane uz primjenu jedne doze lijeka pokazalo je da je dejstvo hrane kod primjene doze od 1200 mg jedanput na dan uz obrok sa visokim odnosno niskim udjelom masti bilo slično ili manje u odnosu na primjenu doze od 400 mg dvaput na dan. Primjena obroka sa niskim udjelom masti sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan dovela je do smanjenja PIK0-last za 42%, smanjenja Cmax za 52% i smanjenja C24h za 16%. Primjena obroka sa visokim udjelom masti dovela je do povećanja PIK0-last za 1,9%, smanjenja Cmax za 28%, i smanjenja C24h za 12%.

Sumarno, postoji značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h u studijama BENCHMRK 1 i 2, interindividualni koeficijent varijacije (CV) bio je 212%, dok je intraindividualni CV bio 122%. Varijabilnost je nastala zbog istovremene primjene sa hranom i drugim ljekovima.

Distribucija

Raltegravir se veže oko 83% za proteine humane plazme u rasponu koncentracija od 2 do 10 µM.

Raltegravir lako prolazi kroz placentu kod pacova, ali ne prodire u značajnoj mjeri u mozak.

U dvije sprovedene studije kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno, ustanovljeno je da se raltegravir može detektovati u cerebrospinalnoj tečnosti. U prvoj studiji (n=18), srednja vrijednost koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti bila je 5,8% (u rasponu od 1 do 53,5%) od odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugoj studiji (n=16), srednja vrijednost koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti bila je 3% (u rasponu od 1 do 61%) od odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ove srednje vrijednosti su u prosjeku 3 do 6 puta manje u odnosu na vrijednost slobodne frakcije raltegravira u plazmi.

Metabolizam i ekskrecija

Prividno poluvrijeme eliminacije raltegravira je približno 9 sati, sa kraćom alfa-fazom (~1 sat) koja čini veći dio PIK-a. Poslije davanja oralne doze radioobilježenog raltegravira, približno 51% i 32% doze se izlučuje preko fecesa, odnosno urina. U fecesu je prisutan samo raltegravir, za koji se smatra da je nastao uglavnom poslije hidrolize raltegravir glukuronida koji je izlučen u žuči, što je pokazano u pretkliničkim ispitivanjima. U urinu se detektuju dva jedinjenja, i to raltegravir i raltegravir glukuronid, koja čine približno 9%, odnosno 23% primijenjene doze. U cirkulaciji se najviše nalazi raltegravir, koji predstavlja približno 70% ukupne radioaktivnosti, dok je preostali dio radioaktivnosti u plazmi činio raltegravir glukuronid. Ispitivanja u kojima su se koristili hemijski inhibitori selektivni za izoforme i UDP-glukuronoziltransferaze (UGT) koje izražava cDNK, su pokazala da je UGT1A1 glavni enzim odgovoran za formiranje raltegravir glukuronida. Ovi podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira kod ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Poređenje 30 pacijenata koji su imali *28/*28 genotip, sa 27 pacijenata sa genotipom divljeg tipa, pokazalo je da je odnos geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) PIK-a bio 1,41 (0,96; 2,09), a odnos geometrijske srednje vrijednosti za C12h bio 1,91 (1,43; 2,55). Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata koji imaju smanjenu aktivnost UGT1A1 kao posljedicu genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na osnovu studije kod zdravih odraslih dobrovoljaca, u kojoj se poredio uticaj farmaceutskog oblika na bioraspoloživost, tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost u poređenju sa tabletom od 400 mg nakon peroralne primjene. U ovoj studiji, primjena tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti, doveo je do prosječnog smanjenja PIK-a od 6%, smanjenja Cmax od 62%, i povećanja C12h od 188% u poređenju sa primjenom natašte. Primjena tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti nije uticala na farmakokinetiku raltegravira u klinički značajnom stepenu, i tablete za žvakanje mogu da se uzimaju sa ili bez hrane. Nije ispitivan učinak hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U tabeli 5 su prikazani farmakokinetički parametri kod primjene 400 mg tableta, tableta za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema tjelesnoj masi.

Tabela 5

Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066

Pretklinička ispitivanja toksičnosti raltegravira, koja su obuhvatila standardne farmakološke testove za ispitivanje bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne toksičnosti, urađena su na miševima, pacovima, psima i kunićima. Uočeni efekti pri dozama koje su bile dovoljno veće od kliničkih doza ukazuju na to da ne postoji posebna opasnost za ljude.

Mutagenost

Nijesu dobijeni dokazi o mutagenosti ili genotoksičnosti u testovima in vitro mutageneze na mikroorganizmima (Ames-ov test), in vitro testovima u kojima je vršena razgradnja DNK u alkalnoj sredini, kao ni u in vitro i in vivo ispitivanju aberacija na hromozomima.

Karcinogenost

Ispitivanja karcinogenosti raltegravira na miševima nijesu pokazala da lijek posjeduje karcinogeni potencijal. Pri najvišoj dozi, koja je iznosila 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg/dan kod mužjaka, sistemska izloženost bila je slična onoj prilikom primjene kliničke doze od 1200 mg jedanput dnevno. Kod pacova je uočena pojava tumora (karcinomi skvamoznih ćelija) nosa/nazofarinksa prilikom primjene lijeka u dozi od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki i 300 mg/kg/dan kod mužjaka. Smatra se da su ove neoplazme nastale kao rezultat lokalnog deponovanja i/ili aspiracije lijeka na mukozi nosa/nazofarinksa tokom oralne primjene putem sonde i naknadne hronične iritacije i inflamacije; ovi nalazi najverovatnije imaju ograničen značaj za namjeravanu kliničku upotrebu. Kod primjene najviše doze koja ne uzrokuje štetne posljedice (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), sistemska izloženost lijeku je bila slična onoj koja se postiže prilikom primjene kliničke doze od 1200 mg jedanput dnevno. Standardne studije genotoksičnosti za procjenu mutagenosti i klastogenosti bile su negativne.

Razvojna toksičnost

Raltegravir nije ispoljio teratogeni efekat u studijama razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Uočen je blagi porast pojave povećanog broja rebara, različito od normalnog razvojnog procesa kod fetusa pacova kada su majke bile izložene raltegraviru u dozama oko 4,4 puta većim od izloženosti za ljude pri primjeni preporučene doze za ljude, a na osnovu vrijednosti PIK0-24h. Nijesu uočeni nikakvi razvojni efekti prilikom izlaganja raltegraviru u dozi koja je bila 3,4 puta veća od preporučene doze za ljude pri primjeni preporučene doze za ljude. Slični nalazi nijesu uočeni kod kunića.

Jezgro tablete

- Celuloza, mikrokristalna

- Hipromeloza 2910

- Magnezijum stearat

- Kroskarmeloza natrijum

Film kojim je obložena tableta

- Laktoza, monohidrat

- Hipromeloza 2910

- Titan dioksid

- Triacetin

- Gvožđe (III) oksid, žuti

- Gvožđe (III) oksid, crni

Tableta takođe može sadržati i karnauba vosak u tragovima.

Nije primjenljivo.

2 godine

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje lijeka je polietilenska boca visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti, zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom, koje sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 60 film tableta i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Isentress

Lijek Isentress sadrži aktivnu supstancu raltegravir. Lijek Isentress je antivirusni lijek koji djeluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV). Ovaj virus izaziva sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA).

Kako lijek Isentress djeluje

Virus proizvodi enzim koji se zove HIV integraza. Ovaj enzim pomaže virusu da se umnožava u ćelijama Vašeg organizma. Lijek Isentress sprečava dejstvo ovog enzima. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, lijek Isentress može da dovede do smanjenja količine HIV virusa u krvi (koja se naziva "virusno opterećenje") i povećanja broja CD4 ćelija (vrsta bijelih krvnih ćelija koja igra važnu ulogu u očuvanju funkcija imunog sistema u borbi protiv infekcija). Smanjenje broja HIV virusa u krvi može da poboljša funkcionisanje Vašeg imunog sistema. To znači da će se organizam efikasnije boriti protiv infekcije.

Kada treba primijeniti lijek Isentress

Film tablete lijeka Isentress u dozi od 600 mg se koriste u terapiji kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom masom od najmanje 40 kg koji su inficirani HIV-om. Vaš ljekar Vam je propisao lijek Isentress da pomogne držanje HIV infekcije pod kontrolom.

Lijek Isentress ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na raltegravir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Porazgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Isentress.

Zapamtite da lijek Isentress ne može da izliječi HIV infekciju. To znači da i dalje možete da dobijete neku infekciju ili druge bolesti koje su povezane sa infekcijom HIV. U toku terapije lijekom Isentress i dalje treba da idete na redovne preglede kod svog ljekara.

Poremećaji mentalnog zdravlja

Obavijestite svog ljekara ako ste imali depresiju ili neku psihijatrijsku bolest. Kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lijek prijavljena je depresija, uključujući misli o samoubistvu i samoubilačko ponašanje, naročito kod pacijenata koji su ranije imali depresiju ili psihijatrijsku bolest.

Oboljenja kostiju

Kod nekih pacijenata koji su na kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji može doći do razvoja bolesti kostiju koja se naziva osteonekroza (propadanje kostnog tkiva koje nastaje usljed smanjenog dotoka krvi do kosti). Između ostalog, dužina trajanja kombinovane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teško smanjenje aktivnosti imunog sistema, povećan indeks tjelesne mase, mogu biti neki od mnogobrojnih faktora rizika za razvoj ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su: ukočenost i bol u zglobovima (naročito u predjelu kuka, koljena i ramena) i poteškoće pri kretanju. Ukoliko primijetite neki od ovih simptoma, obavijestite svog ljekara.

Oboljenja jetre

Molimo Vas da obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste ranije imali neko oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C. Vaš ljekar može da izvrši procjenu težine oboljenja jetre prije nego što donese odluku da li možete da uzimate lijek Isentress.

Infekcije

Molimo Vas da se odmah obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko uočite bilo kakve simptome infekcije, kao što su groznica i/ili opšti osjećaj slabosti. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i istorijom oportunističkih infekcija, znaci i simptomi zapaljenja iz prethodnih infekcija mogu da se jave ubrzo nakon započinjanja primjene ljekova za liječenje HIV infekcije. Vjeruje se da ovi simptomi nastaju usljed poboljšanja imunog odgovora organizma, odnosno mogućnosti organizma da se bori sa infekcijama koje su možda prisutne, ali bez očiglednih simptoma.

Nakon što počnete da uzimate ljekove za liječenje HIV infekcije, osim oportunističkih infekcija, mogu nastupiti i autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imuni sistem napada zdravo tkivo u tijelu). Autoimuni poremećaji mogu da se jave nakon više mjeseci od početka liječenja. Primijetite li bilo koji simptom infekcije ili druge simptome, poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu tijela, osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, molimo Vas da odmah o tome obavijestite svog ljekara, radi potrebnog liječenja.

Mišićne tegobe

Odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko osjetite neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost ili slabost u toku terapije ovim lijekom.

Poremećaji na koži

Odmah se javite svom ljekaru ako dobijete osip. Kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lijek, prijavljeni su slučajevi teških i po život opasnih kožnih i alergijskih reakcija.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove koji se izdaju na ljekarski recept ili bez ljekarskog recepta.

Moguće je međusobno djelovanje lijeka Isentress i drugih ljekova.

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati sljedeće ljekove:

• antacide (ljekove koji suzbijaju ili neutrališu kiselinu u želucu radi ublažavanja probavnih tegoba i gorušice),
• soli gvožđa (za liječenje i prevenciju nedostatka gvožđa ili anemije). Trebalo bi da sačekate najmanje dva sata između uzimanja soli gvožđa i uzimanja lijeka Isentress, jer ovi ljekovi mogu smanjiti efikasnost lijeka Isentress.
• atazanavir (antiretrovirusni lijek),
• rifampicin (lijek koji se koristi za liječenje nekih zaraznih bolesti, poput tuberkuloze),
• tipranavir/ritonavir (antiretrovirusni ljekovi).

Napravite spisak svih ljekova koje uzimate, kako biste mogli da ga pokažete svom ljekaru ili farmaceutu.

• Od svog ljekara ili farmaceuta možete tražiti spisak ljekova za koje postoji mogućnost interakcije sa lijekom Isentress.
• Nemojte početi da uzimate neki novi lijek ukoliko prethodno nijeste o tome obavijestili svog ljekara. Vaš ljekar će Vam reći da li je bezbjedno primjenjivati lijek Isentress sa drugim ljekovima.

Uzimanje lijeka Isentress sa hranom ili pićem

Pogledajte dio 3.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

• Korišćenje lijeka Isentress u dozi od 1200 mg (dvije tablete od 600 mg jedanput na dan) u trudnoći se ne preporučuje, zato što ovaj lijek nije ispitivan kod trudnica.
• Dojenje se ne preporučuje ženama koje žive sa HIV-om jer se HIV infekcija može prenijeti na dijete preko majčinog mlijeka.
• Ako dojite ili razmišljate o dojenju, o tome morate razgovarati sa svojim ljekarom što je prije moguće.

Ukoliko ste trudni ili dojite, potražite savjet od svog ljekara, farmaceuta ili medicinske sestre prije nego što počnete da uzimate bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Isentress na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite i ne upravljajte mašinama ako osjećate vrtoglavicu poslije uzimanja ovog lijeka.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Isentress

Lijek Isentress sadrži laktozu

Ovaj lijek sadži laktozu. Ako Vas je ljekar obavijestio da ne podnosite neke šećere, razgovarajte sa njim prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek Isentress sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Provjerite sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Lijek Isentress se mora koristiti u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje HIV infekcije.

Koliko lijeka uzeti

Odrasli, djeca i adolescenti tjelesne mase od najmanje 40 kg

Preporučena doza je 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) jedanput na dan, oralno.

Nemojte da žvaćete, drobite ili lomite tablete, jer to može da promijeni nivo lijeka u Vašem tijelu. Ovaj lijek može da se uzima bez obzira na unos hrane ili pića.

Lijek Isentress je dostupan i u obliku tableta od 400 mg, tableta za žvakanje i granula za oralnu suspenziju (tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nijesu registrovane na tržištu Crne Gore).

Nemojte prelaziti sa tableta od 600 mg na tablete od 400 mg, tablete za žvakanje ili granule za oralnu suspenziju i obrnuto, ako prethodno nijeste o tome razgovarali sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Ako ste uzeli više lijeka Isentress nego što je trebalo

Nemojte uzimati više tableta nego što je preporučio ljekar. Ukoliko uzmete previše tableta, obratite se svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Isentress

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka, nastavite sa upotrebom lijeka čim se sjetite.
• Međutim, ako je vrijeme da uzmete sljedeću dozu lijeka, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem lijeka prema uobičajenom rasporedu.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Isentress

Važno je da uzimate lijek Isentress tačno onako kako Vam je Vaš ljekar rekao. Nemojte da mijenjate dozu ili da prestanete da uzimate ovaj lijek prije nego što razgovarate sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Nemojte prestati da uzimate lijek iz sljedećih razloga:

• Veoma je važno da uzimate sve ljekove za liječenje HIV infekcije pridržavajući se ljekarskih uputstava i u propisano doba dana. Time se može poboljšati djelovanje ljekova. Takođe, ovakvim načinom uzimanja smanjuje se mogućnost da ljekovi koje uzimate izgube efikasnost u borbi protiv HIV infekcije (to se zove «rezistencija na lijek»).
• Kada Vam se smanje zalihe lijeka Isentress, nabavite novu količinu lijeka od svog ljekara ili farmaceuta. To je zato što je veoma važno da ne ostanete bez lijeka, čak i ako to kratko traje. Ukoliko napravite malu pauzu u uzimanju lijeka, može doći do povećanja količine virusa u Vašoj krvi. To može značiti da je virus HIV-a postao rezistentan na lijek Isentress i teže ga je liječiti.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Isentress može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva – ona su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko primijetite nešto od sljedećeg:

• herpes infekcije, uključujući herpes zoster (šindre)
• anemiju, uključujući i onu koja je uzrokovana niskom vrijednošću gvožđa
• znaci i simptomi infekcije ili upale
• mentalni poremećaj
• namjera ili pokušaj samoubistva
• upala želuca
• upala jetre
• slabost jetre
• alergijski osip
• određeni problemi sa bubrezima
• unos većih količina lijeka nego što je to preporučeno.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko primijetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje apetita
• problemi sa spavanjem; neuobičajeni snovi; košmarni snovi; neuobičajeno ponašanje; osjećanje duboke tuge i bezvrijednosti
• nesvjestica; glavobolja
• vrtoglavica
• nadutost; bol u stomaku; proliv; gasovi u želucu ili crijevima; mučnina; povraćanje, poremećaj u varenju; podrigivanje
• određene vrste osipa (češće prilikom istovremene primjene sa darunavirom)
• umor, neuobičajen umor ili slabost; groznica
• povišene vrijednosti testova jetre u krvi; promjene broja bijelih krvnih ćelija; povišene vrijednosti masnoća u krvi; povišene vrijednosti enzima pljuvačnih žlijezda ili gušterače.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcija korjena dlake; grip; infekcije kože izazvane virusom; povraćanje ili proliv uzrokovani infekcijom; infekcija gornjih djelova disajnih puteva, apsces limfnih čvorova
• bradavice
• bol u limfnim čvorovima; smanjenje broja bijelih krvnih ćelija koje učestvuju u borbi protiv infekcije; otečene žlijezde na vratu, ispod pazuha i na preponama
• alergijske reakcije;
• povećanje apetita; šećerna bolest; povećanje nivoa holesterola i masti u krvi; povišen nivo šećera u krvi; povećan osjećaj žeđi; značajan gubitak tjelesne mase; visok nivo masti u krvi (kao što su holesterol i trigliceridi); poremećaj masnog tkiva
• uznemirenost; zbunjenost; depresivno raspoloženje; promjene u raspoloženju; napad panike
• gubitak pamćenja; bol u rukama zbog pritiska nerva; poremećaj pažnje; vrtoglavica pri naglim promjenama u držanju tijela; poremećaj ukusa; povećana pospanost; manjak energije; zaboravnost; migrena; gubitak osjećaja, utrnulost ili slabost u rukama i/ili nogama; trnjenje; pospanost; glavobolja sa osjećajem stalnog pritiska (tenziona glavobolja), nevoljno drhtanje (tremor); loš kvalitet sna
• poremećaj vida
• zujanje, šištanje, zviždanje, zvonjava ili drugi oblici konstantne buke u ušima
• osjećaj lupanja srca (palpitacije); usporen rad srca; brzi ili nepravilni otkucaji srca
• naleti vrućine; povišen krvni pritisak
• hrapav, grub ili promukao glas; krvarenje iz nosa; zapušen nos
• bol u gornjem dijelu stomaka; nelagodnost u području završnog dijela debelog crijeva (rektumu); zatvor; suvoća usta; gorušica; bol pri gutanju; upala gušterače; čir ili ranice u želucu ili u gornjem dijelu crijeva; krvarenje iz anusa; nelagodnost u želucu; upala desni; otečen, crven i bolan jezik
• nagomilavanje masti u jetri
• akne; neuobičajen gubitak i istanjivanje kose; crvenilo kože; neuobičajena promjena rasporeda masnih naslaga na tijelu, što uključuje i gubitak masti na nogama, rukama i licu, kao i povećanje masti na stomaku; pojačano znojenje; noćno znojenje; zadebljanje i svrab kože usljed ponovljenog češanja; oštećenja kože; suva koža;
• bol u zglobovima; oboljenje zglobova praćeno bolovima; bol u leđima; bol u kostima/mišićima; mišićna osjetljivost ili slabost; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; upala tetiva; smanjenje količine minerala u kostima
• kamenje u bubrezima; noćno mokrenje; cista u bubregu
• poremećaj erekcije; povećanje grudi kod muškaraca; simptomi menopauze
• nelagodnost u grudima; jeza; oticanje lica; osjećaj nervoze; opšti osjećaj lošeg zdravstvenog stanja; stvaranje tkivne mase na vratu; oticanje šaka, zglobova ili stopala; bol
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija; smanjen broj krvnih pločica (ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi); krvni testovi koji ukazuju na smanjenu funkciju bubrega; visok nivo šećera u krvi; povišene vrijednosti enzima iz mišića u krvi; prisustvo šećera u urinu; prisustvo crvenih krvnih ćelija u urinu; povećanje tjelesne mase; povećanje obima struka; snižene vrijednosti proteina (albumina) u krvi; produženo vrijeme zgrušavanja krvi.

Dodatna neželjena dejstva kod djece i adolescenata

• hiperaktivnost.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji na spoljašnjem pakovanju lijeka nakon „Važi do:“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.
• Bocu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage. Ne gutati sredstvo za sušenje.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Isentress

• Aktivna supstanca je raltegravir. Jedna film tableta sadrži 600 mg raltegravira (u obliku raltegravir kalijuma).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; hipromeloza 2910; magnezijum stearat i kroskarmeloza natrijum.

Film kojim je obložena tableta: laktoza, monohidrat; hipromeloza 2910; titan dioksid; triacetin; gvožđe (III) oksid, žuti; gvožđe (III) oksid, crni.

Tableta može sadržati i karnauba vosak u tragovima.

Kako izgleda lijek Isentress i sadržaj pakovanja

Ovalne film tablete, žute boje, dimenzije 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, sa utisnutom oznakom "242" i MSD korporativnim logom na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je polietilenska boca visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti, zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom, koje sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 60 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Proizvođač

Merck Sharp & Dohme BV

Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/20/246 – 6586 od 11.03.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine