ISENTRESS 400mg film tableta

Lijek ISENTRESS je, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima, indikovan za liječenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Lijek ISENTRESS se mora koristiti u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima (ART) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1)

Odrasli

Preporučeno doziranje lijeka ISENTRESS je 400 mg (jedna tableta) dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Preporučeno doziranje lijeka ISENTRESS za pedijatrijske pacijente tjelesne mase najmanje 25 kg je 400 mg (jedna tableta) dva puta dnevno. Ako pacijent ne može da proguta tabletu, razmotrite primjenu tablete za žvakanje (tablete za žvakanje trenutno nemaju Rješenje za stavljanje lijeka u promet u Crnoj Gori).

Dodatni dostupni oblici i jačine:

Lijek ISENTRESS je takođe dostupan u obliku tableta za žvakanje i u obliku granula za oralnu suspenziju (tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju trenutno nemaju Rješenje za stavljanje lijeka u promet u Crnoj Gori). Za dodatne informacije o doziranju, pročitajte Sažetke karakteristika lijeka za tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju.

Bezbjednost i efikasnost raltegravira kod nedonoščadi (< 37 nedjelja gestacije) i novorođenčadi male porođajne težine (< 2000 g) nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u ovoj populaciji i ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Maksimalna doza tableta za žvakanje je 300 mg dva puta dnevno. Ne smiju se mijenjati ni tablete za žvakanje ni granule za oralnu suspenziju sa film tabletama od 400 mg ili 600 mg, zato što ove formulacije imaju različiti farmakokinetički profil (vidjeti dio 5.2). Tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nijesu ispitivane kod adolescenata (uzrasta od 12 do 18 godina) i odraslih pacijenata zaraženih HIV-om.

Lijek ISENTRESS je dostupan za odrasle i pedijatrijske pacijente (tjelesne mase od najmanje 40 kg) i u obliku tablete od 600 mg, koja se primjenjuje u dozi od 1200 mg jedanput na dan (dvije tablete od 600 mg) za liječenje pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni ili pacijenata koji su uz inicijalni režim liječenja lijekom ISENTRESS u dozi od 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju. Tablete od 400 mg se ne smiju koristiti u režimu liječenja dozom od 1200 mg jedanput na dan. Za dodatne informacije o doziranju pročitajte Sažetak karakteristika lijeka za tablete od 600 mg.

Starije osobe

Postoji malo podataka koji se odnose na primjenu lijeka raltegravir kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2). Prema tome, lijek ISENTRESS treba pažljivo primjenjivati kod ove populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata koji imaju oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata koji imaju blago do umjereno oštećenje funkcije jetre. Bezbjednost i efikasnost lijeka raltegravir nijesu utvrđene kod pacijenata koji imaju teške poremećaje u funkciji jetre. Prema tome, lijek ISENTRESS treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju teška oštećenja jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Način primjene

Oralna upotreba.

ISENTRESS film tablete od 400 mg se mogu primjenjivati sa ili bez hrane.

Tablete se ne smiju žvakati, lomiti ili dijeliti zbog očekivanih promjena u farmakokinetičkom profilu.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Opšte

Pacijente treba upozoriti da postojeća antiretrovirusna terapija ne može da izliječi HIV infekciju i da nije dokazano da sprečava prenošenje HIV-a na druge ljude putem krvi.

Raltegravir ima malu genetsku barijeru prema razvoju rezistencije. Zato je, kada god je moguće, potrebno primjenjivati raltegravir zajedno sa druga dva antiretrovirsna lijeka kako bi se smanjila vjerovatnoća od neuspjeha terapije i razvoja rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Podaci dobijeni u kliničkom ispitivanju upotrebe raltegravira kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni drugim antiretrovirusnim lijekovima su ograničeni na primjenu kombinovane terapije sa dva nukleotidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) (emtricitabin i tenofovir dizoproksilfumarat).

Depresija

Zabilježena je depresija, uključujući samoubilačke misli i ponašanje, posebno kod pacijenata koji imaju istoriju depresije ili psihijatrijskih bolesti. Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa istorijom depresije ili psihijatrijskih bolesti.

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost lijeka raltegravir nijesu potvrđeni kod pacijenata koji imaju teške poremećaje u funkciji jetre. Prema tome, raltegravir treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju teška oštećenja jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući i hronični hepatitis, češći su poremećaji funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, što treba pratiti na uobičajeni način. Ako postoje podaci o pogoršanju oboljenja jetre kod takvih pacijenata treba razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Kod pacijenata koji imaju hronični hepatitis B ili C i koji se liječe kombinovanom antiretrovirusnom terapijom postoji povećan rizik za nastajanje teških i potencijalno fatalnih hepatičnih neželjenih reakcija.

Osteonekroza

Mada se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata u uznapredovalim stadijumima HIV-a i/ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (eng. combination anti-retroviral therapy, CART). Pacijentima treba dati savjet da potraže pomoć i savjet ljekara ukoliko osjete neke od sljedećih simptoma: bol i ukočenost u zglobovima i poteškoće u kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om, kod kojih postoji teška imunodeficijencija u vrijeme početka kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination anti-retroviral therapy, CART), može se razviti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ove reakcije su uočene u toku prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci poslije početka kombinovane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija koju izaziva Pneumocystis jiroveci (raniji naziv Pneumocystis carinii). Treba procijeniti svaki inflamatorni simptom i primijeniti odgovarajuću terapiju kada je neophodno.

U uslovima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti događaji se mogu javiti više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Antacidi

Istovremena primjena raltegravira sa antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum rezultovala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi. Istovremena primjena raltegravira sa antacidima koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Rifampicin

Raltegravir treba davati oprezno kada se primjenjuje istovremeno sa snažnim induktorima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1 (na primjer: rifampicin). Rifampicin smanjuje nivoe raltegravira u plazmi, a njegov efekat na efikasnost raltegravira nije poznat. Međutim, ukoliko je istovremena primjena sa rifampicinom neizbježna, može se uzeti u obzir davanje dvostruke doze raltegravira kod odraslih. Ne postoje podaci o načinu doziranja raltegravira kada se primjenjuje zajedno sa rifampicinom kod pacijenata ispod mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.5).

Miopatija i rabdomioliza

Zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize, Lijek ISENTRESS treba oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije i rabdomiolize ili onim pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore za razvoj ovih bolesti uključujući i uzimanje drugih ljekova koji izazivaju ova stanja (vidjeti dio 4.8).

Ozbiljne kožne i reakcije preosjetljivosti

Zabilježene su ozbiljne, potencijalno po život opasne reakcije na koži i kožne reakcije sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su uzimali raltegravir u većini slučajeva u kombinaciji s drugim ljekovima povezanim s takvim reakcijama. To uključuje slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize. Takođe su zabilježene reakcije preosjetljivosti, koje su se karakterisale osipom, sistemskim poremećajima, ponekad i disfunkcijom organa, uključujući i insuficijenciju jetre. Prekinuti odmah primjenu raltegravira i drugih suspektnih ljekova ako se razviju znaci ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcije preosjetljivosti (npr. težak osip ili osip koga prati groznica, slabost, umor, bol u mišićima i zglobovima, plikovi, lezije u ustima, konjuktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem, ali i drugi). Klinički status uključujući transaminaze jetre treba pratiti i ordinirati odgovarajuću terapiju. Odlaganje prekida terapije raltegravira ili drugih ljekova na početku teškog osipa može dovesti do životno ugrožavajućeg stanja.

Osip

Osip se češće javljao kod pacijenata koji su u sklopu prethodnog liječenja primali raltegravir i darunavir u poređenju s pacijentima koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

In vitro studije ukazuju da raltegravir nije supstrat za enzime citohroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferazu (UGTs) 1A1 i 2B7, ne indukuje CYP3A4 i ne inhibira transport posredovan P-glikoproteinom. Na osnovu ovih podataka ne očekuje se da će raltegravir uticati na farmakokinetiku ljekova koji predstavljaju supstrate za ove enzime ili P-glikoprotein.

Prema podacima iz in vitro i in vivo studija raltegravir se, uglavnom, eliminiše metaboličkim procesom glukuronidacije posredstvom UGT1A1.

Zabilježene su značajne inter- i intra-individualne varijabilnosti u farmakokinetici raltegravira.

Uticaj raltegravira na farmakokinetiku drugih ljekova

U studijama u kojima su ispitivane interakcije, raltegravir nije pokazao klinički značajan efekat na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovir dizoproksil fumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili boceprevira.

U nekim studijama, istovremena primjena raltegravira sa darunavirom dovela je do umjerenog smanjenja plazma koncentracije darunavira; mehanizam ovog efekta nije poznat. Međutim efekat raltegravira na plazma koncentracije darunavira nije klinički značajan.

Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku raltegravira

Obzirom da se raltegravir metaboliše uglavnom preko UGT1A1, pažljivo treba upotrebljavati raltegravir sa jakim induktorima UGT1A1 (kao što je rifampicin). Rifampicin snižava koncentracije raltegravira u plazmi, ali njegov uticaj na efikasnost raltegravira nije poznat. Ako je neizbježna istovremena upotreba sa rifampicinom, treba razmotriti dupliranje doze raltegravira kod odraslih. Ne postoje podaci o načinu doziranja raltegravira kada se primjenjuje zajedno sa rifampicinom kod pacijenata uzrasta ispod 18 godina (vidjeti dio 4.4). Uticaj drugih snažnih induktora metaboličkih enzima, kao što su fenitoin i fenobarbital, na UGT1A1 nije poznat. Slabiji induktori (kao što su efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidi, kantarion, pioglitazon) mogu se koristiti sa preporučenim dozama raltegravira

Poslije istovremene primjene raltegravira sa ljekovima koji su jaki inhibitori UGT1A1 (kao što je atazanavir) mogu se povećati koncentracije raltegravira u plazmi. Slabiji UGT1A1 inhibitori (npr. indinavir, sakvinavir), mogu takođe povećati koncentracije raltegravira u plazmi, ali u manjem stepenu u poređenju sa atazanavirom. Pored toga, tenofovir dizoproksil fumarat može povećati koncentracije raltegravira u plazmi, ali mehanizam ovog efekta nije poznat (Tabela 1). Klinička ispitivanja su pokazala da je veliki broj pacijenata koristio atazanavir i/ili tenofovir dizoproksil fumarat i da oba lijeka povećavaju koncentracije raltegravira u plazmi u optimizovanom režimu davanja. Bezbjednosni profil kod pacijenata koji su koristili atazanavir i/ili tenofovir dizoproksil fumarat bio je sličan bezbjednosnom profilu kod pacijenata koji nijesu koristili ove ljekove. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze.

Istovremena primjena raltegravira sa antacidima koji sadrže dvovalentne katjone metala može helacijom smanjiti resorpciju raltegravira i tako dovesti do sniženja koncentracije raltegravira u plazmi. Uzimanje antacida koji sadrže aluminijum i magnezijum u toku 6 sati nakon primjene raltegravira značajno je snizilo koncentraciju raltegravira u plazmi. Iz tog razloga se ne preporučuje istovremena primjena raltegravira sa antacidima koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum. Istovremena primjena raltegravira sa antacidima koji sadrže kalcijum karbonat snizila je koncentraciju raltegravira u plazmi; međutim, ova interakcija se ne smatra klinički značajnom. Stoga pri istovremenoj primjeni raltegravira i antacida koji sadrže kalcijum karbonat nije potrebno prilagođavati dozu.

Istovremena primjena raltegravira sa drugim ljekovima koji povećavaju pH želuca (npr. omeprazol i famotidin) može povećati stopu resorpcije raltegravira i dovesti do povećanja koncentracije raltegravira u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Bezbjednosni profili u podgrupi pacijenata koji su u ispitivanjima faze III uzimali inhibitore protonske pumpe ili antagoniste H2 receptora bili su uporedivi sa onima kod pacijenata koji nijesu uzimali navedene antacide. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu kod primjene inhibitora protonske pumpe ili antagonista H2 receptora.

Sve studije interakcija su sprovođene kod odraslih pacijenata.

Tabela 1

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama.

Plodnost

Nije uočen uticaj na plodnost kod pacova muškog i ženskog pola koji su primali doze do 600 mg/kg/dan kojima je postignuta 3 puta veća izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.

Trudnoća

Velika količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom prvog trimestra (više od 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na malformativnu toksičnost. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Umjerena količina podataka o trudnicama koje su bile izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom drugog i/ili trećeg trimestra (između 300 i 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na povećan rizik feto/neonatalne toksičnosti.

Raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno se može primjenjivati tokom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Registar dejstva antiretrovirusnih lijekova u toku trudnoće

Da bi se pratio ishod kod majke i fetusa kod pacijenata kojima je nenamjerno davan raltegravir u toku trudnoće, osnovan je Registar dejstva antiretrovirusnih lijekova u trudnoći. Podržavaju se ljekari da prijavljuju pacijente u ovaj registar.

Prema opštem pravilu, kada se donosi odluka da se antiretrovirusni ljekovi koriste u terapiji HIV infekcije kod trudnica i posljedičnog smanjenja prenosa virusa HIV na novorođenče, da bi se opisala bezbjednost po fetus, treba uzeti u obzir podatke dobijene iz studija na životinjama kao i kliničko iskustvo kod trudnica.

Dojenje

Raltegravir/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u količini pri kojoj je uticaj na novorođenčad/odojčad vjerovatan. Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se raltegravir/metaboliti izlučuju u mlijeko (za detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a.

Kod nekih pacijenata zabilježena je pojava vrtoglavice tokom terapije raltegravirom. Vrtoglavica može uticati na sposobnost pacijenta da upravlja motornim vozilom ili drugim mašinama (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

U randomizovanim kliničkim ispitivanjima raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan je primijenjen u kombinaciji sa fiksnom ili optimizovanom osnovnom terapijom kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni (N=547) i kod odraslih pacijenata koji su već prethodno liječeni (N=462) u periodu do 96 nedjelja. Dodatnih 531 pacijenata koji prethodno nijesu liječeni su uzimali raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput dnevno istovremeno sa emtricitabinom i tenofovir dizoproksil fumaratom u periodu do 96 nedjelja. Vidjeti dio 5.1

Najčešća prijavljivana neželjena dejstva tokom liječenja bila su glavobolja, i mučnina i bol u abdomenu. Najčešće prijavljivana ozbiljna neželjena dejstva bila su sindrom imunološke reaktivacije i osip. U kliničkim ispitivanjima stope prekida terapije raltegravirom zbog neželjenih dejstava su bile 5% ili niže.

Nakon puštanja u promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, rabdomioliza je bila prijavljena kao povremeno ozbiljno neželjeno dejstvo.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klinička neželjena dejstva, prema procjeni istraživača uzročno-posljedično povezana sa raltegravirom (primijenjen sam ili u kombinaciji sa drugom antiretrovirusnom terapijom), kao i neželjene reakcije utvrđene nakon stavljanja lijeka u promet navedena su u tabeli prema klasi sistema organa.

Učestalosti ispoljavanja su definisane kao česte (≥1/100 i <1/10) i povremene (≥1/1,000 i <1/100) i nepoznate (ne mogu se procijeniti iz postojećih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabilježena je pojava karcinoma kod pacijenata koji su već prethodno liječeni kao i kod neliječenih pacijenata koji su započeli terapiju raltegravirom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Vrsta i broj specifičnih karcinoma su bili očekivani kod pacijenata koji su imali visok stepen imunodeficijencije. Rizik od pojave karcinoma u ovim studijama bio je sličan u grupama koje su primale raltegravir i u grupama koje su primale komparator.

Poremećaji aktivnosti kreatin kinaze stepena 2-4 zabilježeni su kod pacijenata koji su liječeni raltegravirom. Zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Lijek ISENTRESS treba oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije i rabdomiolize ili pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore za razvoj ovih bolesti uključujući i uzimanje drugih ljekova koji izazivaju ova stanja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze posebno kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, u uznapredovalim stadijumima HIV infekcije i/ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj anti-retrovirusnoj terapiji (CART). Nije poznata učestalost ovih pojava (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može da se razvije upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr. Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svaku od sljedećih kliničkih neželjenih dejstava: genitalni herpes, anemija, sindrom imunološke rekonstitucije, depresija, mentalni poremećaj, pokušaj samoubistva, gastritis, hepatitis, insuficijencija bubrega, slučajno predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno liječenih pacijenata osip je, bez obzira na uzrok, češće zapažen kod pacijenata čija je terapija uključivala raltegravir i darunavir nego kod onih koji su primali raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane sa primjenom lijeka bile su slične. Stope osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 pacijent - godina kod pacijenata koji su primali ISENTRESS + darunavir, 4,2 na 100 pacijent - godina kod pacijenata koji su primali ISENTRESS bez darunavira i 3,8 na 100 pacijent – godina kod pacijenata koji su primali darunavir bez lijeka ISENTRESS; dok su za osip povezan sa lijekom u te tri grupe stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 pacijent - godina. Osipi zabilježeni u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog intenziteta i nijesu doveli do prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa udruženom infekcijom (koinfekcijom) virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

U kliničkim ispitivanjima, 79 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B, 84 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa C i 8 pacijenata sa koinfekcijom virusa hepatitisa B i C su liječeni raltegravirom istovremeno sa drugim ljekovima za liječenje HIV-1. Bezbjednosni profil raltegravira kod pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisom C bio je sličan kao kod pacijenata bez koinfekcije virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, mada je abnormalnost vrijednosti AST i ALT u većoj mjeri izražena u podgrupi pacijenata sa koinfekcijom hepatitisom B i/ili hepatitisom C.

Tokom 96 nedjelja kod pacijenata koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, laboratorijske vrijednosti izvan referentnog okvira gradusa 2 ili više, koje predstavljaju pogoršanje gradusa u odnosu na fiziološke vrijednosti AST, ALT ili ukupnog bilirubina javile su se kod 29%, 34% odnosno 13% koinficiranih pacijenata liječenih raltegravirom u poređenju sa 11%, 10% odnosno 9% svih drugih pacijenata liječenih raltegravirom. Nakon 240 nedjelja kod prethodno neliječenih pacijenata, laboratorijske vrijednosti izvan referentnog okvira gradusa 2 ili više koje predstavljaju pogoršanje gradusa u odnosu na fiziološke vrijednosti AST, ALT ili ukupnog bilirubina, javile su se kod 22%, 44% i 17% koinficiranih pacijenata liječenih raltegravirom u poređenju sa 13%, 13% i 5% od ukupnog broja ostalih pacijenata liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 18 godina

Raltegravir je proučavan kod 126 djece i adolescenata uzrasta od 2 do 18 godina inficiranih HIV-om 1, koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima u studiji IMPAACT P1066 (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Od ukupno 126 pacijenata, 96 pacijenata je primilo preporučenu dozu raltegravira.

Kod tih 96-oro djece i adolescenata, učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija koje su povezane sa upotrebom lijeka tokom 48 nedjelja primjene lijeka su uporedive sa onim koje su zabilježene kod odraslih pacijenata.

Jedan pedijatrijski pacijent je imao neželjene reakcije koje su javile u kliničkoj fazi ispitivanja lijeka, a koje su bile povezane sa upotrebom lijeka i to su psihomotorna hiperraktivnost gradusa 3, abnormalno ponašanje i insomnija; jedan pacijent je imao težak alergijski osip gradusa 2 povezan sa primjenom lijeka.

Jedan pacijent je imao laboratorijske vrijednosti izvan referentnog okvira koje su povezane sa primjenom lijeka, AST gradusa 4 i ALT gradusa 3, koje su se smatrale ozbiljnim

Odojčad i mala djeca uzrasta od 4 nedjelje i mlađa od 2 godine

Raltegravir je, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitivan takođe i kod 26 odojčadi i male djece uzrasta od 4 nedjelje i mlađe od 2 godine inficirane virusom HIV 1 (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Kod ovih 26 odojčadi i male djece učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija povezanih sa primjenom ljekova tokom 48 nedjelja bile su uporedive sa onima koje su opažene kod odraslih.

Jedan pacijent je imao ozbiljan alergijski osip 3. stepena povezan sa primjenom lijeka, koji je doveo do prekida liječenja.

Novorođenčad izložena virusu HIV-1

Novorođenčad koja su mogla da učestvuju u ispitivanju IMPAACT P1110 (vidjeti dio 5.2) trebalo je da imaju gestacijsku dob od najmanje 37 nedjelja i tjelesnu težinu od najmanje 2 kg. Šesnaest (16) novorođenčadi je primilo 2 doze lijeka ISENTRESS u prve 2 nedjelje života, dok je 26 novorođenčadi primalo lijek svakodnevno tokom 6 nedjelja; sva novorođenčad su bila praćena 24 nedjelje. Nije bilo kliničkih neželjenih događaja povezanih sa primjenom lijeka, ali su zabilježena tri laboratorijska neželjena događaja povezana sa primjenom lijeka (jedan slučaj prolazne neutropenije 4. stepena kod pacijenta koji je primao terapiju za prevenciju prenosa infekcije sa majke na dijete (engl. prevention of mother to child transmission, PMTCT) koja sadrži zidovudin, i dva slučaja povišenih vrijednosti bilirubina [jedan slučaj 1. stepena i jedan slučaj 2. stepena], koja se nijesu smatrala ozbiljnim i nijesu zahtijevala specifičnu terapiju).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoje specifične informacije za liječenje predoziranja raltegravirom.

U slučaju predoziranja razumno je primijeniti standardne suportivne mjere poput uklanjanja neresorbovanog materijala iz gastrointestinalnog trakta, uključivanja kliničkog praćenja (uključujući elektrokardiogram) i uvođenja suportivne terapije ukoliko je to potrebno. Treba uzeti u obzir da se raltegravir nalazi u kliničkoj upotrebi u obliku soli kalijuma. Nije poznato u kojoj mjeri se raltegravir može ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku upotrebu, inhibitori integraze.

ATC kod: J05AJ01

Mehanizam dejstva

Raltegravir je inhibitor prenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku aktivnost integraze, HIV-enkodiranog enzima koji je neophodan za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprečava kovalentno ugrađivanje, ili integraciju HIV genoma u genom ćelija domaćina. HIV genomi koji se ne integrišu ne mogu da usmjere proizvodnju novih infektivnih virusnih čestica, pa na taj način inhibicija integracije sprečava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

Raltegravir je u koncentraciji od 31±20 nM inhibirao 95% (IC95) replikacije HIV-1 virusa (u odnosu na netretiranu kulturu ćelija inficiranih virusom) u kulturi humanih T-limfoidnih ćelija koja je inficirana HIV-1 varijantom H9IIIB koja je adaptirana za ćelijsku liniju. Pored toga, raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u kulturama mitogen-aktiviranih humanih perifernih mononuklearnih ćelija koje su inficirane različitim primarnim kliničkim izolatima HIV-1, uključujući izolate iz 5 ne-B podtipova, i izolate rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaza. U testu koji ispituje pojedinačni ciklus infekcije, raltegravir je inhibirao infekciju izazvanu sa 23 HIV izolata koji predstavljaju 5 ne-B podtipove i 5 cirkulišućih rekombinantnih formi sa IC50 vrijednostima od 5 do 12nM.

Rezistencija

Većina virusa izolovanih kod pacijenata kod kojih raltegravir nije bio efikasan imala je visok nivo rezistencije na raltegravir koji je nastao kao rezultat pojave dvije ili više mutacija na integrazi. Većina je imala mutaciju na aminokiselini 155 (N155 je promijenjen u H), aminokiselini 148 (Q148 je promijenjen u H, K ili R), ili aminokiselini 143 (Y143 je promijenjen u H, C, ili R), zajedno sa jednom ili više dodatnih mutacija na enzimu integraza (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Ove mutacije su smanjile osjetljivost virusa na raltegravir, a nove mutacije su dodatno smanjile njegovu osjetljivost na ovaj lijek. Faktori koji smanjuju izglede da se razvije rezistencija su manje početno virusno opterećenje i upotreba drugih antiretrovirusnih lijekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prenosa lanca integraze, elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose mutaciju na aminokiselini 148, i jednu ili više mutacija koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir mogli bi da imaju i klinički značajnu rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi o efikasnosti raltegravira bazirali su se na analizi podataka dobijenih tokom 96 nedjelja iz dvije randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo-kontrolisane studije, (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, Protokoli 018 i 019) kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-om 1 koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, kao i na osnovu podataka dobijenih tokom 240 nedjelja iz randomizovane, dvostruko-slijepe studije sa aktivnim komparatorom (STARTMRK, Protokol 021) kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-om 1 koji nijesu prethodno liječeni antiretrovirusnom terapijom.

Efikasnost

Odrasli pacijenti koji su prethodno liječeni

BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrične, randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo-kontrolisane studije) sprovedene su radi utvrđivanja bezbjednosti i antiretrovirusne aktivnosti raltegravira u dozi od 400 mg dva puta dnevno u poređenju sa placebom u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom (engl. optimised backround therapy, OBT) kod pacijenata starijih od 16 godina koji su inficirani HIV-om, kod kojih je utvrđena rezistencija na najmanje jedan lijek iz svake od tri klase antiretrovirusnih lijekova (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitori proteaze (PI)). Prije randomizacije, istraživači su odabrali odgovarajuću OBT na osnovu terapije koju su pacijenti prethodno primali, kao i na osnovu rezultata testova genotipske i fenotipske rezistencije virusa koji su rađeni prije početka ispitivanja.

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa), kao i karakteristike prije početka ispitivanja bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno i grupe koja je dobijala placebo. Pacijenti su prethodno primali 12 antiretrovirusnih ljekova (medijana) tokom 10 godina (medijana). Za određivanje OBT korišćena je medijana primjene 4 antiretrovirusna lijeka.

Rezultati analiza poslije 48. i 96. nedjelje

Zbirni podaci iz BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 studija (nakon 48. i 96. nedjelja) terapije za pacijente koji su primali raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno prikazani su u Tabeli 2:

Tabela 2

Rezultati ispitivanja efikasnosti poslije 48. i 96. nedjelje.

† Prerani prekid = neuspjeh terapije: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspjeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom povjerenja (CI).

‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspjesi su preneseni za procenat < 400 i 50 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjene broja CD4 ćelija, kod virusološkog neuspjeha preneseni su početni nalazi.

§ Rezultat genotipske osjetljivosti (engl. Genotypic Sensitivity Score, GSS) je definisan kao ukupna oralna antiretrovirusna terapija u optimizovanoj osnovnoj terapiji (OBT) na koju je virusni izolat pacijenta pokazao genotipsku osjetljivost na osnovu testa genotipske rezistencije. Upotreba enfuvirtida u OBT, kod pacijenata koji nijesu ranije primali enfuvirtid, računao se kao jedan aktivni lijek u OBT. Slično tome, upotreba darunavira u OBT, kod pacijenata koji nijesu ranije primali darunavir, računao se kao jedan aktivni lijek u OBT.

Raltegravir je postigao virološki odgovor (koristeći: bez završetka terapije=neuspjeh terapije), HIV RNA<50 kopija/ml kod 61,7% pacijenata u 16 nedjelji, kod 62,1% u 48 nedjelji i u 57,0% u 96. nedjelji. Kod nekih pacijenata došlo je do ponovnog porasta virusnog opterećenja između 16. i 96. nedjelje. Faktori povezani sa neuspjehom uključuju visok početni nivo opterećenja virusom i optimizovanu terapiju koja nije imala barem jedan snažan aktivni lijek.

Prelazak na terapiju raltegravirom

U SWITCHMRK studijama 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) su ispitivani pacijenti inficirani HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (skrining HIV RNA < 50 kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg dvije tablete dva puta dnevno sa najmanje još dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze, a nakon randomizacije pacijenata 1:1 nastavili ili terapiju lopinavir (+) ritonavir 2 tablete dva puta dnevno (n=174 i n=178 istim redosljedom) ili je lopinavir (+) ritonavir zamijenjen raltegravirom od 400 mg dva puta dnevno (n=174 i n=176 istim redosljedom). Pacijenti sa prethodnom istorijom terapijskog neuspjeha nijesu uključeni, a broj prethodnih antiretrovirusnih terapija nije bio ograničen.

Ove studije su okončane nakon prve analize efikasnosti 24. nedjelje pošto nijesu pokazale superiornost raltegravira naspram terapije ljekovima lopinavir (+) ritonavir. U obje studije, u 24. nedjelji supresija broja HIV RNA kopija na manje od 50 kopija/ml je održavana u 84,4% u grupi koja je primala raltegravir, nasuprot 90,6% u grupi koja je primala lopinavir (+) ritonavir (neuspjeh terapije = prerani prekid ). Vidjeti dio 4.4 u pogledu potrebe da se primijeni raltegravir sa druga dva lijeka.

Odrasli pacijenti koji nijesu prethodno liječeni

STARTMRK (multi-centrično, randomizovano, dvostruko-slijepo, aktivno kontrolisano ispitivanje) procjenjivalo je bezbjednost i anti-retrovirusnu efikasnost raltegravira 400 mg dva puta dnevno, u odnosu na efavirenz 600 mg uveče prije spavanja, u kombinaciji sa emtricitabin (+) tenofovir dizoproksil fumaratom, kod pacijenata inficiranih HIV-om koji nijesu prethodno liječeni i kod kojih je HIV RNA >5000 kopija/ml. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu skrininga nivoa HIV RNA (≤50000 kopija/ml; i >50000 kopija/ml) i na osnovu hepatitis B ili C statusa (pozitivan ili negativan).

Demografske karakteristike pacijenata (pol, starost i rasa) i početne karakteristike bile su uporedive između grupe koja je primala raltegravir 400 mg dva puta dnevno i grupe koja je primala efavirenz 600 mg uveče pred spavanje.

Rezultati 48-nedjeljne i 240-nedjeljne analize

Uzimajući u obzir primarni parametra praćenja efikasnosti, odnos pacijenata kod kojih je HIV RNA bio manji od 50 kopija/ml, u 48. nedjelji je bio 241/280 (86,1%) u grupi koja je primala raltegravir i 230/281 (81,9%) u grupi koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir-efavirenz) bila je 4,2% sa odgovarajućim 95% intervalom povjerenja (-1,9; 10,3) ukazujući na to da raltegravir nije inferioran u odnosu na efavirenz (p-vrijednost za neinferiornost <0,001). U 240. nedjelji razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) bila je 9,5%, sa odgovarajućim 95% intervalom povjerenja (1,7; 17,3).

Ishodi u 48. i 240. nedjelji za pacijente koji su primali raltegravir u preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno iz STARTMRK studije prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3

Rezultati ispitivanja efikasnosti nakon 48 i 240 nedjelja

† Prerani prekid = neuspjeh terapije: odustajanje pacijenata od terapije prikazano je kao neuspjeh terapije. Prikazan je procenat pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom povjerenja (CI).

‡ Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspjesi su prenešeni za procenat < 50 i 400 kopija/ml. Za srednje vrijednosti promjena broja CD4 ćelija, kod virusološkog neuspjeha prenešeni su početni nalazi.

Napomena: Analiza je izvršena na osnovu raspoloživih podataka.

Raltegravir i efavirenz su primijenjeni sa emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil fumaratom.

Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 18 godina

IMPAACT P1066 je otvorena, multicentrična studija faze I/II, koja je imala za cilj da procijeni farmakokinetički profil, bezbjednost, podnošljivost, i efikasnost raltegravira kod djece inficirane HIV-om.

Studija je uključivala 126-oro djece i adolescenata uzrasta od 2 do 18 godina, koja su predhodno uzimala antiretrovirusnu terapiju. Pacijenti su podijeljeni po godinama, s tim da su se u studiju prvo uključivali adolescenti, a zatim postepeno djeca mlađeg uzrasta. Pacijenti su primali ili tabletu od 400 mg (pacijenti uzrasta od 6 do 18 godina) ili tablete za žvakanje (pacijenti uzrasta od 2 do manje od 12 godina). Raltegravir je primjenjivan sa optimizovanom terapijom.

Početno ispitivanje doza je uključivalo opsežnu farmakokinetičku procjenu. Izbor doze je zasnovan na sličnim koncentracijama raltegravira u plazmi i najnižoj koncentraciji lijeka u plazmi kao kod odraslih i prihvatljive kratkoročne bezbjednosti. Nakon odabira doze, dodatni pacijenti su uključeni zbog procjene dugoročne bezbjednosti, podnošljivosti i efikasnosti. Od 126 pacijenata, 96 je primilo preporučene doze raltegravira (vidjeti dio 4.2).

Tabela 4

Početne karakteristike i ishodi efikasnosti nakon 24 i 48 nedjelja iz studije IMPAACT P1066 (uzrast od 2 do 18 godina)

Odojčad i mala djeca uzrasta od 4 nedjelje i mlađa od 2 godine

U ispitivanje IMPAACT P1066 takođe su bila uključena odojčad i mala djeca uzrasta od 4 nedjelje i mlađa od 2 godine inficirana HIVom, koja su prethodno primala antiretrovirusnu terapiju ili kao profilaksu za sprečavanje prenosa sa majke na dijete i/ili u sklopu kombinovane antiretrovirusne terapije za liječenje HIV infekcije. Raltegravir se primjenjivao u obliku granula za oralnu suspenziju, nezavisno od hrane, u kombinaciji sa optimizovanom osnovnom terapijom koja je kod dvije trećine pacijenata uključivala lopinavir plus ritonavir.

Tabela 5

Osnovne karakteristike pacijenata i ishodi efikasnosti nakon 24 i 48 nedjelja iz studije IMPAACT P1066 (uzrast od 4 nedjelje i mlađa od 2 godine)

*Jedan pacijent je imao mutaciju na položaju 155.

Resorpcija

Kod zdravih dobrovoljaca nakon davanja jedne oralne doze raltegravira natašte, lijek se brzo resorbuje i dostiže tmax oko 3 sata nakon doziranja. Površine ispod krive (PIK) i Cmax za raltegravir povećavaju se proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu od 100 do 1600 mg. C12h raltegravira povećava se dozno proporcionalno u rasponu doza od 100 do 800 mg i povećava nešto manje nego dozno proporcionalno u rasponu od 100 do 1600 mg. Proporcionalnost doza nije određena kod pacijenata.

Poslije doziranja dva puta dnevno farmakokinetičko stanje ravnoteže se brzo dostiže i to otprilike u roku od 2 dana poslije doziranja. Postoji mala ili nikakva akumulacija u PIK i Cmax, kao i podaci o slaboj akumulaciji u C12h. Nije određena apsolutna bioraspoloživost raltegravira.

Raltegravir može da se uzima sa ili bez hrane. U opsežnim (pivotalnim) studijama bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata inficiranih HIV-om raltegravir je primjenjivan nezavisno od uzimanja hrane. Primjena multiplih doza raltegravira nakon uzimanja obroka sa umjerenim sadržajem masti nije uticala na vrijednosti PIK raltegravira u klinički značajnom stepenu, a povećanje je iznosilo 13% u poređenju sa primjenom lijeka natašte. C12h raltegravira bila je za 66% veća, a Cmax bila je za 5% veća kada je raltegravir primijenjen nakon uzimanja obroka sa umjerenim sadržajem masti u poređenju sa primjenom lijeka natašte. Primjena raltegravira nakon uzimanja obroka sa visokim sadržajem masti dovela je do povećanja PIK i Cmax za oko dva puta i do povećanja C12h za oko 4,1 puta. Davanje raltegravira nakon uzimanja obroka sa malim sadržajem masti dovela je do smanjenja PIK i Cmax za 46%, odnosno 52%; C12h ostao je uglavnom nepromijenjen. Izgleda da hrana povećava farmakokinetičku varijabilnost u odnosu na uzimanje lijeka natašte.

Sumarno, postoji značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira. Za C12h u studijama BENCHMRK 1 i 2 interindividualni koeficijent varijacije (CV) bio je 212%, dok je intraindividualni CV bio 122%. Varijabilnost je nastala zbog različitog načina ishrane i istovremene upotrebe drugih ljekova.

Distribucija

Oko 83% raltegravira se veže za proteine humane plazme u koncentracijama od 2 do 10 μM.

Raltegravir lako prolazi placentu kod ženki pacova, ali ne prodire u značajnoj mjeri u mozak.

U dvjema studijama sa HIV-1 inficiranim pacijenatima koji su dobijali raltegravir 400 mg dva puta dnevno, raltegravir je lako otkriven u cerebrospinalnoj tečnosti. U prvoj studiji (n = 18), medijana koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti iznosila je 5,8 % (raspon od 1 do 53,5 %) od odgovarajuće koncentracije u plazmi. U drugoj studiji (n = 16), medijana koncentracije lijeka u cerebrospinalnoj tečnosti iznosila je 3 % (raspon od 1 do 61%) ododgovarajuće koncentracije u plazmi. Ove medijane proporcija su oko 3 do 6 puta niže u odnosu na slobodnu frakciju raltegravira u plazmi.

Metabolizam i ekskrecija

Prividno poluvrijeme eliminacije raltegravira je oko 9 sati, sa kraćom α-fazom (oko 1 sat) koja čini najveći dio PIK. Poslije davanja jedne oralne doze radioizotopom obilježenog raltegravira oko 51% i 32% doze se izlučuje preko fecesa odnosno urina. U fecesu je prisutan samo raltegravir, za koji se smatra da je nastao poslije hidrolize raltegravir-glukuronida koji je izlučen u žuči što je primijećeno u pretkliničkim ispitivanjima na životinjama. U urinu se detektuju dva jedinjenja i to raltegravir i raltegravir-glukuronid koja čine 9% odnosno 23% primijenjene doze. U cirkulaciji se nalazi raltegravir koji predstavlja oko 70% ukupne radioaktivnosti, dok preostali dio u plazmi čini raltegravir-glukuronid. Ispitivanja u kojima su se koristili hemijski inhibitori selektivni za izoforme i UDP-glukuronil transferaze specifične za cDNA, su pokazala da UDP-glukuronoziltransferaza (UGT) odnosno izoenzim UGT1A1 ima najvažniju ulogu u formiranju raltegravir-glukuronida. Najvažniji put eliminacije raltegravira kod ljudi je glukuronidacija posredstvom UGT1A1.

UGT1A1 polimorfizam

U poređenju 30 pacijenata koji su imali *28/*28 genotip sa 27 pacijenata sa genotipom divljeg tipa odnos geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) površine ispod krive (PIK) bio je 1,41 (0,96; 2,09) i odnos geometrijski srednje vrijednosti za C12hr bio je 1,91 (1,43; 2,55). Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata koji imaju smanjenu aktivnost UGT1A1 kao posljedicu genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na osnovu studije kod zdravih dobrovoljaca, u kojoj se poredio uticaj farmaceutskog oblika na bioraspoloživost, tableta za žvakanje i granule za oralnu suspenziju imaju veću oralnu bioraspoloživost u poređenju sa tabletom od 400 mg. U ovoj studiji, primjena tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti, dovela je do prosječnog smanjenja PIK od 6%, smanjenja Cmax od 62% i povećanja C12h od 188% u poređenju sa primjenom natašte.

Primjena tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti nije uticala na farmakokinetiku raltegravira u klinički značajnom stepenu i tablete za žvakanje mogu da se uzimaju sa ili bez hrane.

Nije ispitivan efekat hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U tabeli 6 prikazani su farmakokinetički parametri kod primjene tableta od 400 mg i tableta za žvakanje, i granula za oralnu suspenziju, prema tjelesnoj masi.

Tabela 6: Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066

Pretklinička ispitivanja toksičnosti raltegravira koja su obuhvatila standardne farmakološke testove za ispitivanje neželjenih dejstava lijeka, ispitivanje toksičnosti poslije ponovljene primjene lijeka, genotoksičnosti, razvojne i juvenilne toksičnosti, urađena su na miševima, pacovima, psima i kunićima. Uočeni efekti pri dozama koje su bile dovoljno veće od kliničkih doza ukazuju na to da ne postoji posebna opasnost za ljude.

Mutagenost

Nema dokaza o mutagenom ili genotoksičnom dejstvu lijeka u in vitro testovima mutageneze na mikroorganizmima (Ames-ov test), in vitro testovima alkalnom elucijom radi utvrđivanja oštećenja DNK, kao i u in vitro i in vivo testovima ispitivanja hromozomskih aberacija.

Kancerogenost

Ispitivanja karcinogenosti raltegravira na miševima nijesu pokazala da lijek posjeduje karcinogeni potencijal.

Pri najvišoj dozi, koja je iznosila 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg/dan kod mužjaka, sistemska izloženost bila je slična onoj prilikom primjene kliničke doze od 400 mg dva puta dnevno.

Kod pacova je uočena pojava tumora (karcinomi skvamoznih ćelija) nosa/nazofarinksa prilikom primjene lijeka u dozi od 300 i 600 mg/kg/dan kod ženki, a 300 mg/kg/dan kod mužjaka. Smatra se da je ova neoplazma nastala kao rezultat lokalnog deponovanja i/ili aspiracije lijeka u mukozu nosa/nazofarinksa tokom oralne primjene putem sonde i posljedične hronične iritacije i inflamacije. Ovaj nalaz je samo ograničeno relevantan za kliničku upotrebu.

Pri nivou bez primjetnih štetnih posljedica (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL), sistemska izloženost lijeku je bila slična onoj prilikom primjene kliničke doze od 400 mg dva puta dnevno. Rezultati standardnih studija genotoksičnosti za procjenu mutagenosti i klastogenosti bili su negativni.

Razvojna toksičnost

Raltegravir nije ispoljio teratogeni efekat u studijama razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Uočen je blagi porast učestalosti pojave prekobrojnih rebara, različito od normalnog razvojnog procesa kod fetusa pacova, prilikom izloženosti ženke raltegraviru koja je bila oko 4,4 puta veća od izloženosti kod ljudi pri primjeni preporučene doze za ljude, a na osnovu vrijednosti PIK0-24h. Nijesu uočeni nikakvi razvojni efekti prilikom izloženosti raltegraviru koja je bila 3,4 puta veća od izloženosti kod ljudi pri primjeni preporučene doze za ljude. Slični rezultati nijesu uočeni kod kunića.

Jezgro tablete

-Celuloza, mikrokristalna

-Laktoza, monohidrat

-Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni

-Hipromeloza 2208

-Poloksamer 407

-Natrijum stearil fumarat

-Magnezijum stearat

Film kojim je obložena tableta

-Polivinilalkohol, parcijalno hidrolizovan

-Titan dioksid (E171)

-Makrogol 3350

-Talk

-Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

-Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

30 mjeseci.

Nema posebnih uslova čuvanja. Bočicu držite čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage.

Pakovano u polietilensku bočicu visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti, zatvorena zalijepljenom zaštitnom folijom, koja sadrži silika-gel kao sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 60 film tableta i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek ISENTRESS sadrži aktivnu supstancu raltegravir. Lijek ISENTRESS je antivirusni lijek koji djeluje protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV). Ovaj virus izaziva sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS).

KAKO LIJEK ISENTRESS DJELUJE?

Virus proizvodi enzim koji se zove HIV integraza. Ovaj enzim pomaže virusu da se umnožava u ćelijama Vašeg organizma. Lijek ISENTRESS sprečava dejstvo ovog enzima. Kada se primjenjuje u kombinaciji sa drugim ljekovima, lijek ISENTRESS može da dovede do smanjenja količine HIV virusa u krvi (koja se naziva "virusno opterećenje") i povećanja broja CD4 ćelija (to je vrsta bijelih krvnih zrnaca koja igraju važnu ulogu u očuvanju funkcija imunog sistema u borbi protiv infekcija). Smanjenje broja HIV virusa u krvi može poboljšati funkcionisanje imunog sistema, pa će se organizam efikasnije boriti protiv infekcije.

KADA SE LIJEK ISENTRESS UPOTREBLJAVA?

Lijek ISENTRESS se koristi u terapiji onih pacijenata koji su inficirani HIV-om. Vaš ljekar vam je propisao lijek ISENTRESS da pomogne držanje HIV infekcije pod kontrolom.

Lijek ISENTRESS ne smijete koristiti:

Ako ste alergični (preosjetljivi) na raltegravir ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (vidjeti dio 6.).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek ISENTRESS.

Zapamtite da lijek ISENTRESS ne može da izliječi HIV infekciju. To znači da i dalje možete da dobijete neku infekciju ili druge bolesti koje se javljaju kod osoba inficiranih HIV-om. U toku terapije lijekom ISENTRESS i dalje treba da idete na redovne preglede kod svog ljekara.

Tegobe sa mentalnim zdravljem

Obavijestite svog ljekara ako bolujete od depresije ili psihijatrijskih bolesti. Depresija, uključujući i samoubilačke misli i ponašanje prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali lijek ISENTRESS naročito kod pacijenata kod kojih su u istoriji bolesti poznate depresija ili psihijatrijske bolesti.

Oboljenja kostiju

Kod nekih pacijenata koji su na kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji može doći do razvoja bolesti kostiju koja se naziva osteonekroza (gubitak koštanog tkiva koji nastaje usljed smanjenog dotoka krvi do kosti).

Između ostalog, dužina trajanja kombinovane antiretrovirusne terapije, upotreba kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija, povećan indeks tjelesne mase, mogu biti neki od mnogobrojnih faktora rizika za razvoj ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su: ukočenost i bol u zglobovima (naročito u predjelu kukova, koljena i ramena) sa otežanim kretanjem. Ukoliko primijetite neki od ovih simptoma, odmah se obratite svom ljekaru.

Oboljenja jetre

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste ranije imali neko oboljenje jetre uključujući hepatitis B ili C. Vaš ljekar će izvršiti procjenu težine oboljenja jetre prije nego što donese odluku da li možete da uzimate lijek ISENTRESS.

Infekcije

Odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko uočite bilo kakve simptome infekcije, kao što su groznica i/ili opšti osjećaj slabosti. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i istorijom infekcija izazvanih uslovno patogenim mikroorganizmima, znaci i simptomi zapaljenja iz prethodnih infekcija mogu da se jave ubrzo nakon započinjanja anti-HIV terapije. Vjeruje se da ovi simptomi nastaju usljed poboljšanja imunog odgovora organizma, odnosno mogućnosti organizma da se bori sa infekcijama koje su možda prisutne, ali bez očiglednih simptoma.

Nakon što počnete da uzimate ljekove za liječenje HIV infekcije, osim oportunističkih infekcija, mogu nastupiti i autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunološki sistem napada zdravo tkivo u tjelu). Autoimuni poremećaji mogu se javiti više mjeseci nakon početka liječenja. Primijetite li bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu tjela, osjećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, molimo Vas da o tome odmah obavjestite svog ljekara radi potrebnog liječenja

Mišićne tegobe

Odmah se obratite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko osjetite neobjašnjiv bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka u toku terapije ovim lijekom.

Kožne tegobe

Odmah se obratite svom ljekaru ukoliko dobijete osip. Ozbiljne i životno ugrožavajuće reakcije na koži i alergijske reakcije su zabilježene kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lijek.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, ako ste uzimali ili ako ćete uzimati bilo koje druge ljekove koji se izdaju na ljekarski recept ili bez ljekarskog recepta.

Lijek ISENTRESS može da stupi u interakciju sa drugim ljekovima.

Molimo Vas obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti sljedeće ljekove:

• antacide (ljekove koji suzbijaju ili neutrališu kiselinu u želucu radi ublažavanja gastrointestinalnih tegoba i gorušice); ne preporučuje se uzimanje lijeka ISENTRESS sa određenim antacidima (onima koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum). Posavjetujte se sa ljekarom o drugim antacidima koje možete uzimati.
• soli gvožđa (za liječenje i prevenciju nedostatka gvožđa ili anemije). Trebalo bi da sačekate najmanje dva sata između uzimanja soli gvožđa i uzimanja lijeka ISENTRESS, jer ovi ljekovi mogu smanjiti efikasnost lijeka ISENTRESS
• rifampicin (lijek koji se koristi za liječenje nekih zaraznih bolesti, poput tuberkuloze), jer on može da snizi koncentraciju lijeka ISENTRESS u Vašem tjelu. Ljekar će možda razmisliti o povećanju doze lijeka ISENTRESS ako uzimate rifampicin.

Uzimanje lijeka ISENTRESS sa hranom ili pićem

Pogledajte dio 3.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek posavjetujte se sa svojim ljekarom ukoliko ste trudni, ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite ili ukoliko dojite.

• Dojenje se ne preporučuje ženama koje žive sa HIV-om jer se HIV infekcija može prenijeti na dijete preko majčinog mlijeka.
• Ako dojite ili razmišljate o dojenju, o tome morate razgovarati sa svojim ljekarom što je prije moguće.

Ukoliko ste trudni ili dojite potražite savjet od svog ljekara, farmaceuta ili medicinske sestre prije nego što počnete da uzimate bilo koji lijek.

Uticaj lijeka ISENTRESS na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne vozite i ne upravljajte mašinama ako osjećate vrtoglavicu poslije uzimanja ovog lijeka.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka ISENTRESS

Lijek ISENTRESS sadrži laktozu

Ovaj lijek sadži laktozu. Ako Vas je ljekar obavijestio da ne podnosite neke šećere, razgovarajte sa njim prije uzimanja ovog lijeka.

Lijek ISENTRESS sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra. Provjerite sa ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Lijek ISENTRESS se mora koristiti u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je jedna tableta (400 mg) dva puta dnevno, oralno.

Primjena kod djece i adolescenata

Preporučena doza lijeka ISENTRESS je 400 mg oralno, dva puta dnevno kod adolescenata i djece čija je tjelesna najmanje 25 kg.

Tablete ne treba žvakati, drobiti ili lomiti jer to može promijeniti koncentraciju lijeka u Vašem tjelu. Ovaj lijek može da se uzima bez obzira na unos hrane ili pića

Lijek ISENTRESS je takođe dostupan u obliku tableta od 600mg, tableta za žvakanje i u obliku granula za oralnu suspenziju (tablete za žvakanje i granule za oralnu suspenziju nijesu registrovane na tržištu Crne Gore).

Nemojte prelaziti sa tableta od 400 mg na tablete od 600mg, tablete za žvakanje ili granule za oralnu suspenziju i obrnuto, ako prethodno nijeste o tome razgovarali sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom

Ako ste uzeli više lijeka ISENTRESS nego što je trebalo

Ne koristite više lijeka nego što Vam je preporučio Vaš ljekar. Ukoliko uzmete više tableta, obratite se svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek ISENTRESS

• Ako ste zaboravili da uzmete dozu lijeka nastavite sa upotrebom lijeka čim se sjetite.
• Ako je vrijeme da uzmete sljedeću dozu lijeka, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem lijeka prema uobičajenom rasporedu .
• Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite to što ste preskočili da uzmete lijek.

Ako prestanete da uzimate lijek ISENTRESS

Veoma je važno da uzimate lijek ISENTRESS tačno onako kako vam je Vaš ljekar rekao. Nemojte da mijenjate dozu ili da prestanete da uzimate ovaj lijek prije nego što razgovarate sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Nemojte prestati da koristite lijek zato što:

• je veoma važno da uzimate sve ljekove za liječenje HIV infekcije tačno na način na koji je propisano njihovo uzimanje i tačno na vrijeme kada treba da uzmete vašu dnevnu dozu. Time se može poboljšati djelovanje ljekova. Takođe, ovakvim načinom uzimanja smanjuje se mogućnost da lijek koji uzimate izgubi efikasnost u borbi protiv HIV infekcije (to se zove „rezistencija na lijek“).
• su vam se smanjile zalihe lijeka ISENTRESS, ukoliko se to desi nabavite novu količinu lijeka od svog ljekara ili farmaceuta. Veoma je važno da ne ostanete bez lijeka, čak i ako to kratko traje. Ukoliko napravite malu pauzu u uzimanju lijeka može doći do povećanja količine virusa u Vašoj krvi. To može značiti da je virus HIV-a postao rezistentan na lijek ISENTRESS i teže ga je liječiti.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri .

Kao i svi ljekovi i lijek ISENTRESS može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ozbiljna neželjena dejstva – ona se javljaju povremeno (pojavljuju se kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko primijetite nešto od sljedećeg:

• herpes infekcije uključujući herpes zoster (šindre)
• anemiju uključujući i onu koja je uzrokovana niskom vrijednošću gvožđa,
• znake i simptome infekcije ili upale
• mentalni poremećaj
• namjeru ili pokušaj samoubistva
• zapaljenje želuca
• zapaljenje jetre
• insuficijenciju jetre
• alergijski osip
• određene probleme sa bubrezima
• unos većih količina lijeka nego što je to preporučeno

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko primijetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava

Česta neželjena dejstva (pojavljuju se kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen apetit
• problemi sa spavanjem, neuobičajeni snovi, košmarni snovi, abnormalno ponašanje; osjećanje duboke tuge i bezvrijednosti
• nesvjestica; glavobolja
• vrtoglavica
• nadutost; bol u stomaku; proliv; gasovi u želucu ili crijevima; mučnina, povraćanje poremećaj u varenju; podrigivanje
• određene vrste osipa (češće se javljaju u kada se u kombinaciji primjenjuje i darunavir)
• umor; neuobičajen umor ili slabost; groznica
• povećane vrijednosti testova funkcije jetre u krvi; promjena broja bijelih krvnih zrnaca; povećani nivoi masnoće u krvi; povećani nivoi enzima iz pljuvačnih žlijezda ili pankreasa.

Povremena neželjena dejstva (pojavljuju se kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• infekcija korijena dlake; grip; infekcija kože izazvane virusom; povraćanje ili proliv uzrokovani infekcijom; infekcije gornjeg respiratornog trakta; apsces limfnih čvorova.
• bradavice
• bolovi u limfnim čvorovima, nizak broj bijelih krvnih zrnaca koja učestvuju u borbi protiv infekcije, otečene žlijezde na vratu, pazuhu i preponama
• alergijske reakcije
• povećanje apetita; šećerna bolest; povećanje nivoa holesterola i masti u krvi; povišen šećer u krvi, povećan osjećaj žeđi, ozbiljan gubitak težine, povišen nivo masnoća u krvi (kao što su holesterol i trigliceridi), poremećaj masnog tkiva
• uznemirenost; zbunjenost; depresivno raspoloženje; promjene u raspoloženju; napadi panike
• gubitak pamćenja; bol u ručju zbog pritiska nerva; poremećaj pažnje, vrtoglavica pri naglim promjenama položaja; poremećaj ukusa; povećana pospanost; manjak energije; zaboravnost; migrena; gubitak osjećaja; utrnulost ili slabost u rukama i/ili nogama; trnjenje; pospanost; glavobolja usljed napetosti; nevoljno drhtanje (tremor), loš kvalitet sna
• poremećaj vida
• zujajne, šištanje, zviždanje, zvonjava ili drugi oblici konstantne buke u ušima
• osjećaj lupanja srca (palpitacije); usporen rad srca; brzi ili nepravilni otkucaji srca
• naleti toplote; povišen krvni pritisak
• grub, hrapav ili promukao glas; krvarenje iz nosa; zapušenost nosa
• bol u gornjem dijelu stomaka; nelagodnost u rektumu (završni dio debelog crijeva); zatvor, suva usta; gorušica; bol pri gutanju; upala gušterače (pankreasa); čir ili ranice u želucu ili u gornjem dijelu crijeva; krvarenje iz anusa; nelagodnost u želucu, upala desni, otečen, bolno crven jezik
• nagomilavanje masnoća u jetri
• akne; neuobičajen gubitak i istanjivanje kose; crvenilo kože; neuobičajena promjena rasporeda masnih naslaga na tijelu, što može uključivati gubitak masti sa nogu, ruku i lica i povećanje masti na stomaku; pojačano znojenje; noćno znojenje; zadebljanje i svrab kože usljed ponovljenog češanja; oštećenja kože; suva koža
• bol u zglobovima; oboljenje zglobova praćeno bolovima; bol u leđima; bol u kostima/mišićima; mišićna osjetljivost ili slabost; bol u vratu; bol u rukama ili nogama; upala tetiva, smanjenje količine minerala u kostima.
• kamenje u bubrezima; noćno mokrenje; cista u bubregu
• poremećaj erekcije; povećanje grudi kod muškaraca; simptomi menopauze
• nelagodnost u grudima; jeza; oticanje lica; osjećaj nervoze; opšti osjećaj lošeg zdravstvenog stanja; masa na vratu; oticanje ruku, zglobova ili stopala; bol
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija; smanjen broj krvnih pločica koje utiču na zgrušavanje krvi; krvni testovi koji ukazuju na smanjenu funkciju bubrega; visok nivo šećera u krvi; povećanje sadržaja enzima mišića u krvi; prisustvo šećera u urinu; crvena krvna zrnca prisutna u urinu; povećanje tjelesne mase; povećanje obima struka; smanjenje proteina krvi (albumina); povećanje vremena potrebnog za zgrušavanje krvi.

Dodatno neželjeno dejstvo kod djece i adolescenata

• hiperaktivnost

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na bočici nakon “Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od vlage. Ne gutati sredstvo za sušenje.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek ISENTRESS

• Aktivna supstanca je raltegravir. Jedna film tableta sadrži 400 mg raltegravira (u obliku raltegravir kalijuma).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

• Celuloza, mikrokristalna
• Laktoza, monohidrat
• Kalcijum hidrogenfosfat, bezvodni
• Hipromeloza 2208
• Poloksamer 407
• Natrijum stearilfumarat
• Magnezijum stearat

Film kojim je obložena tableta:

• Poli(vinil alkohol), parcijalno hidrolizovan
• Titan dioksid (E 171)
• Makrogol 3350
• Talk
• Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
• Gvožđe (III) oksid, crni (E 172)

Kako izgleda lijek ISENTRESS i sadržaj pakovanja

Film tablete su ovalne, bikonveksne, ružičaste boje, sa jedne strane je utisnuta oznaka «227».

Unutrašnje pakovanje lijeka je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti. Bočica sadrži sredstvo za sušenje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 60 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Ul. Vojislavljevića br.76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Merck Sharp & Dohme B.V.,

Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/2259 – 7319 od 16.06.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine