INFLECTRA 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Reumatoidni artritis

Lijek Inflectra, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za smanjenja znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija kod:

• odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije bio odgovarajući.
• odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom ili drugim antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).

Kod ovih pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine progresije oštećenja zglobova (vidjeti dio 5.1).

Kronova bolest kod odraslih

Lijek Inflectra je indikovan za:

• liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću terapiju kortikosteroidom i/ili imunosupresivom; ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih;
• liječenje fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i imunosupresivnu terapiju).

Kronova bolest kod djece

Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroid, imunomodulator i primarnu nutritivnu terapiju; ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih. Infliksimab je ispitivan samo u kombinaciji sa konvencionalnom imunosupresivnom terapijom.

Ulcerozni kolitis

Lijek Inflectra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih.

Ulcerozni kolitis kod pedijatrijskih pacijenata

Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih.

Ankilozirajući spondilitis

Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog, aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.

Psorijatični artritis

Lijek Inflectra je indikovan za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih odgovor na prethodno liječenje antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD) nije bio odgovarajući.

Lijek Inflectra treba primjenjivati:

- u kombinaciji sa metotreksatom

- ili samostalno kod pacijenata koji ne podnose metotreksat ili je kod njih metotreksat kontraindikovan.

Pokazano je da infliksimab poboljšava fizičku funkciju kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova, što je procijenjeno na osnovu rendgenskih snimaka kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1).

Psorijaza

Lijek Inflectra je indikovan za liječenje umjerene do teške plak psorijaze kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska terapija, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A svetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je pacijenti ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Inflectra uvodi se i primjenjuje pod kontrolom ljekara specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i liječenju reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti crijeva, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lijek Inflectra treba primjenjivati intravenski. Infuziju lijeka Inflectra treba da primjenjuju osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni da prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji primaju lijek Inflectra treba dati Uputstvo za lijek i Karticu - podsjetnik za pacijenta.

U toku liječenja lijekom Inflectra, treba prilagoditi istovremenu terapiju drugim ljekovima, npr. kortikosteriodima i imunosupresivima.

Doziranje

Odrasli ( 18 godina)

Reumatoidni artritis

Doza od 3 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i 6. nedjelji posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.

Lijek Inflectra se mora davati istovremeno sa metotreksatom.

Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 nedjelja liječenja. Ako posle tog perioda odgovor pacijenta na terapiju više nije odgovarajući ili je pacijent prestao da reaguje, može se razmotriti postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg do maksimalne doze od 7,5 mg/kg na svakih 8 nedjelja. Alternativno, može se razmotriti primjena doze od 3 mg/kg na svake 4 nedjelje. Ukoliko se postigne odgovarajući odgovor, treba nastaviti liječenje odabranom dozom i učestalošću primjene. Dalji nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku prvih 12 nedjelja liječenja ili poslije korekcije doze.

Umjereno do izrazito aktivna Kronova bolest

Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2 nedjelje posle prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5mg/kg. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 2 doze, ne treba nastavljati liječenje infliksimabom. Dostupni podaci ne podržavaju nastavak liječenja infliksimabom kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju u roku od 6 nedjelja poslije početne infuzije.

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za nastavak liječenja su:

• terapija održavanja: dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg u 6. nedjelji polsije početne doze, a posle toga infuzije na svakih 8 nedjelja ili
• ponovna primjena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci i simptomi bolesti (vidjeti ″Ponovna primjena″ u tekstu koji slijedi i dio 4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci o pacijentima koji su inicijalno odreagovali na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije posle korekcije doze.

Fistulozna, aktivna Kronova bolest

Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg 2. i 6. nedjelje posle prve infuzije. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju poslije 3 doze, ne treba nastaviti liječenje infliksimabom.

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za nastavak liječenja su:

• terapija održavanja: dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg na svakih 8 nedjelja ili
• ponovna primjena: infuzija od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci ili simptomi bolesti, nakon čega slijede infuzije od 5 mg/kg na svakih 8 nedjelja (vidjeti ‘Ponovna primjena’ u daljem tekstu koji slijedi i dio 4.4).

Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može ponovo uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapijskoe posle korekcije doze.

Iskustvo sa ponovnom primjenom lijeka u slučaju ponovne pojave znakova i simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne postoje komparativni podaci o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak liječenja.

Ulcerozni kolitis

Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja posle toga.

Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično javlja u roku od 14 nedjelja liječenja, tj. posle tri doze. Dalji nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku ovog perioda.

Ankilozirajući spondilitis

Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje posle prve infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedjelja. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju posle 6 nedjelja (tj. posle 2 doze), ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Psorijatični artritis

Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg , 2. i 6. nedjelje poslije prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.

Psorijaza

Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, poslije čega slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja posle toga. Ukoliko pacijent ne odreaguje na terapiju poslije 14 nedjelja (tj. poslije 4 doze), ne bi trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.

Ponovna primjena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa

Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, lijek Inflectra se može ponovno primijeniti u periodu od 16 nedjelja od posljednje infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosjetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u periodu kraćem od godinu dana (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Nisu utvrđeni bezbjednost i efikasnost ponovne primjene ako je period u kojem se infliksimab nije davao duži od 16 nedjelja. To se odnosi i na pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju reumatoidni artritis.

Ponovna primjena kod ulceroznog kolitisa

Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena kod ankilozirajućeg spondilitisa

Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 6 do 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena kod psorijatičnog artritisa

Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se daje svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ponovna primjena kod psorijaze

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primjenu lijeka kod pacijenata sa psorijazom primjenom jedne doze infliksimaba poslije 20 nedjelja ukazuje na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umjerenih reakcija na infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primjene uvodne terapije (vidjeti dio 5.1).

Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primjenu lijeka zbog novog izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima liječenja, ukazuje na veću incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije, u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedjelja (vidjeti dio 4.8).

Ponovna primjena kod različitih indikacija

Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se liječenje ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima liječenja (vidjeti dio 4.8). U takvim slučajevima, treba započeti terapiju davanjem jedne doze infliksimaba, a zatim nastaviti sa dozama održavanja, prema gore opisanim preporukama.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena posebna ispitivanja infliksimaba kod starijih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene značajnije razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost. Nije potrebna korekcija doze (vidjeti dio 5.2). Za više informacija o bezbjednosti primjene infliksimaba kod starijih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke u vezi doziranja (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Kronova bolest (6 do 17 godina)

Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalje liječenje infliksimabom kod djece i adolescenata koji nisu odreagovali na lijek u toku prvih 10 nedjelja liječenja (vidjeti dio 5.1).

Kod nekih pacijenata je potreban kraći interval doziranja da bi se održali korisni klinički efekti, dok kod drugih može biti dovoljan duži interval doziranja. Pacijenti koji primaju doze lijeka u intervalu kraćem od 8 nedjelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih reakcija. Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o dodatnoj koristi terapije poslije promjene intervala doziranja.

Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivane kod djece mlađe od 6 godina koja boluju od Kronove bolesti. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod djece mlađe od 6 godina.

Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)

Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja. Dostupni podaci ne podržavaju dalje liječenje infliksimabom kod pedijatrijskih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u toku prvih 8 nedjelja liječenja (vidjeti dio 5.1).

Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivani kod djece mlađe od 6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa. Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje kod djece mlađe od 6 godina.

Psorijaza

Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući spondilitis

Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikacije juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Juvenilni reumatoidni artritis

Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina za indikaciju juvenilnog reumatoidnog artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Infliksimab treba da se primjenjuje intravenski tokom 2 sata. Svi pacijenti koji primaju infliksimab moraju da budu pod nadzorom najmanje 1-2 sata poslije infuzije zbog akutnih neželjenih reakcija vezanih za primjenu infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za vještačko disanje, mora biti dostupna. Pacijenti prije infuzije mogu da prime npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina infuzije se može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju, naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za infuziju (vidjeti dio 4.4).

Primjena kratkih infuzija kod odraslih

Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobro podneli najmanje 3 inicijalne dvočasovne infuzije infliksimaba (faza uvodnog liječenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti davanje sljedećih infuzija tokom najmanje jednog sata. Ukoliko se kod skraćene infuzije pojavi neželjena reakcija vezana za infuziju, može se razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ukoliko liječenje treba da se nastavi. Nisu sprovedena ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod doza >6 mg/kg (vidjeti dio 4.8).

Za uputstva o pripremi i primjeni, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge mišje proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa umjerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III/IV) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova i praćenja njihove upotrebe, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba da budu jasno navedeni u kartonu pacijenta.

Reakcije na infuziju i preosjetljivost

Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju, uključujući anafilaktički šok i reakcije kasne preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Akutne reakcije vezane za infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije, mogu se razviti u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku od nekoliko sati posle infuzije. Ukoliko se pojave akutne reakcije vezane za infuziju, infuzija se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju mora biti oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin, antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za vještačko disanje. Pacijenti prije infuzije mogu da prime npr. antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, da bi se spriječile blage ili prolazne reakcije.

Antitijela na infliksimab mogu da se razviju i povezana su sa povećanom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Mali udio reakcija vezanih za infuziju činile su ozbiljne alergijske reakcije. Uočena je i povezanost između razvoja antitijela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na terapiju. Istovremena primjena imunomodulatora povezana je sa manjim javljanjem antitijela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Efekat istovremene primjene imunomodulatora bio je intenzivniji kod pacijenata koji su liječeni po epizodama nego kod pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu da uzimaju imunosupresive prije ili za vrijeme primjene infliksimaba imaju veći rizik od razvoja ovih antitijela. Antitijela na infliksimab ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne reakcije, mora se primijeniti simptomatsko liječenje i ne smije se dalje davati infliksimab (vidjeti dio 4.8).

U kliničkim studijama prijavljene su reakcije kasne preosjetljivosti. Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od razvoja reakcija kasne preosjetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primjenjuje. Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže ljekarsku pomoć ukoliko se pojave bilo kakve zakasnele neželjene reakcije (vidjeti dio 4.8). Kada se liječenje ponavlja posle dužeg perioda, pacijenti moraju biti pod strogim nadzorom zbog mogućih znakova i simptoma reakcija kasne preosjetljivosti.

Infekcije

Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije, uključujući tuberkulozu, prije, u toku i nakon liječenja infliksimabom. Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest mjeseci, nadzor treba nastaviti tokom cijelog ovog perioda. Ukoliko se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti primjena infliksimaba.

Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primjene infliksimaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama, uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju. Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati im njihovo izbjegavanje na odgovarajući način.

Faktor nekroze tumora alfa (TNF) posreduje u inflamaciji i modulira ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.

Treba napomenuti da supresija TNF može da maskira simptome infekcije kao što je povišena tjelesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo kašnjenje u postavljanju dijagnoze i liječenju.

Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim infekcijama.

Tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije, primijećene su kod pacijenata liječenih infliksimabom. Neke od ovih infekcija su imale smrtni ishod. Najčešće prijavljivane oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti >5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu.

Pacijenti koji tokom liječenja infliksimabom razviju novu infekciju, moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj evaluaciji. Primjenu infliksimaba treba prekinuti ukoliko pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, i potrebno je započeti odgovarajuću antibakterijsku ili anti-gljivičnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Tuberkuloza

Prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze kod pacijenata liječenih infiksimabom. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao lokalna ili kao diseminovana bolest.

Prije početka liječenja infliksimabom, neophodno je izvršiti provjeru svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (″latentnu″) tuberkulozu. Ta procjena treba da uključi detaljnu anamnezu sa podacima o oboljevanju od tuberkuloze ili mogućem prethodnom kontaktu sa tuberkulozom i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba izvršiti odgovarajuće analize, npr. kožni tuberkulinski test, rendgenski snimak pluća i/ili test oslobađanja interferona gama (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi evidencija o sprovođenju tih analiza na Kartici - podsjetniku za pacijenta. Ljekare koji propisuju lijek potrebno je podsjetiti na rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije se započinjati liječenje infliksimabom (vidjeti dio 4.3).

Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati ljekara koji je stručan za liječenje tuberkuloze. U svim dolje opisanim situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti odnos korist/rizik liječenja infliksimabom.

Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna (″latentna″) tuberkuloza, prije uvođenja infliksimaba mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom u skladu sa lokalnim preporukama.

Kod pacijenata koji imaju brojne ili značajne faktore rizika za tuberkulozu, a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu, treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja infliksimabom.

Takođe treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja infliksimabom kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne tuberkuloze, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili liječeni na odgovarajući način.

Neki slučajevi tuberkuloze su bili prijavljeni kod pacijenata liječenih infliksimabom u toku i posle liječenja latentne tuberkuloze.

Svi pacijenti bi trebalo da budu obaviješteni da zatraže ljekarsku pomoć ukoliko se tokom ili posle liječenja infliksimabom pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak težine, subfebrilnost).

Invazivne gljivične infekcije

Kod pacijenata liječenih infliksimabom kod kojih se razvije ozbiljna sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavjetovati se sa ljekarom koji je stručnjak u dijagnostikovanju i liječenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Invazivne gljivične infekcije manifestuju se prije kao diseminovane nego lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitijela mogu biti negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije. Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike antimikotičke terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajuće empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka.

Prije uvođenja infliksimaba treba pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja ovim lijekom kod pacijenata koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza.

Fistulozna forma Kronove bolesti

Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim, gnojnim fistulama ne smiju započeti terapiju infliksimabom sve dok se ne otkloni izvor moguće infekcije, posebno apscesa (vidjeti dio 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste uključujući infliksimab, a hronični su nosioci tog virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na HBV infekciju prije početka liječenja infliksimabom. Kod pacijenata kod kojih je rezultat na testu na HBV infekciju pozitivan, preporučuju se konsultacije sa ljekarom koji je stručan za liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B koji zahtijevaju liječenje infliksimabom treba pažljivo nadzirati za vrijeme i nekoliko mjeseci poslije završetka liječenja kako bi se uočili mogući znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o pacijentima nosiocima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i antivirusne ljekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju infliksimabom treba prekinuti i treba početi odgovarajuće antivirusno liječenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatobilijarni događaji

Poslije stavljanja infliksimaba u promet, primijećeni su slučajevi žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike autoimunog hepatitisa. Zabilježeni su i izolovani slučajevi insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima poremećaja funkcije jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje jetre. Ako se razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta viša od gornje granice normale, terapiju infliksimabom treba prekinuti i uraditi detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.

Istovremena primjena inhibitora TNF-alfa i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primijećeni su u kliničkim ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora TNF, etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na primjenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su uočene prilikom istovremene primjene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primjene anakinre i nekog drugog blokatora TNF. Iz tog razloga, ne preporučuje se kombinovana primjena infliksimaba i anakinre.

Istovremena primjena inhibitora TNF-alfa i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istovremena primjena TNF-antagonista i abatacepta bila je povezana sa povećanim rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u poređenju sa primjenom samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničke koristi. Ne preporučuje se kombinovana primjena infliksimaba i abatacepta.

Istovremena primjena sa ostalim biološkim ljekovima

Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim biološkim ljekovima koji se koriste u liječenju istih stanja kao i infliksimab. Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim ljekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Prelazak sa terapije jednim biološkim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti (DMARD) na terapiju drugim lijekom

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor pacijenata prilikom prelaska sa jednog biološkog lijeka na drugi, jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od neželjenih reakcija, uključujući infekciju.

Vakcinacija

Prije započinjanja terapije lijekom Inflectra preporučuje se imunizacija svih pacijenata, ukoliko je moguće, u skladu sa važećim programom imunizacije. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina (vidjeti djelove 4.5 i 4.6).

U podgrupi od 90 pacijenata sa reumatoidnim artritisom u ASPIRE studiji, kod sličnog udjela pacijenata u svakoj od terapijskih grupa (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksimab 3 mg/kg [n = 27] ili infliksimab 6 mg/kg [n = 46]) postignuto je efektivno dvostruko povećanje titra na polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što ukazuje da infliksimab nije uticao na humoralne imunske odgovore nezavisne od T-ćelija. Međutim, studije objavljene u literaturi kod različitih indikacija (npr. reumatoidni artritis, psorijaza, Kronova bolest) ukazuju na to da nežive vakcine primjenjene tokom terapije anti-TNF ljekovima, uključujući infliksimab, može dovesti do oslabljenog imunskog odgovora, u odnosu na pacijente koji ne primaju anti-TNF terapiju.

Vakcinacija živim vakcinama/ primjena infektivnih agenasa u terapijske svrhe

Kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju, malo podataka je dostupno u vezi sa odgovorom na vakcinaciju živim vakcinama ili na sekundarnu transmisiju infekcije živim vakcinama. Primjena živih vakcina može dovesti do pojave kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremeno davanje živih vakcina i infliksimaba.

Izloženost lijeku in utero

Kod novorođenčadi izloženih in utero infliksimabu, prijavljeni su smrtni ishodi usled diseminovane Bacillus Calmette Guérin (BCG) infekcije kod primjene BCG vakcina nakon rođenja. Preporučuje se da se sačeka dvanaest mjeseci od rođenja do primjene živih vakcina kod novorođenčadi koja su in utero bila izložena infliksimabu. Ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti ili ukoliko je infliksimab bio primjenjivan samo tokom prvog trimestra trudnoće, možda bi mogla da se razmotri primjena žive vakcine nešto ranije ukoliko za konkretno novorođenče postoji nesumnjiva klinička korist (vidjeti dio 4.6).

Izloženost lijeku putem majčinog mlijeka

Ne preporučuje se primjena žive vakcine kod dojenog novorođenčeta dok majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti (vidjeti dio 4.6).

Terapijski infektivni agensi

Primjena terapijskih infektivnih agenasa, poput primjene živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalne instilacije BCG vakcine za liječenje raka mokraćne bešike) mogla bi da dovede do kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje se istovremena primjena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa infliksimabom.

Autoimuni procesi

Relativna deficijencija TNF koja je rezultat anti-TNF terapije može pokrenuti autoimuni proces. Ukoliko se kod pacijenta poslije liječenja infliksimabom razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitijela na DNK sa dvostrukim lancem, ne smije se nastaviti liječenje infliksimabom (vidjeti dio 4.8).

Neurološki događaji

Primjena ljekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, povezana je sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bareov sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike anti-TNF liječenja prije početka liječenja infliksimabom. Ukoliko se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primjene infliksimaba.

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF, primijećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među pacijentima koji su primali blokatore TNF-a u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja infliksimaba u svim odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali infliksimab bila je veća od očekivane u opštoj populaciji, ali je pojava limfoma bila rijetka. U postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF. Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, vrlo aktivno inflamatorno oboljenje, što otežava procjenu rizika.

U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocjenjivala primjena infliksimaba kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (COPD), prijavljeno je više slučajeva maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost liječenja infliksimabom treba razmotriti uz oprez.

Na osnovu postojećih saznanja, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra liječenje blokatorima TNF kod pacijenata koji su bolovali od maligne bolesti odnosno kada se razmatra nastavak liječenja pacijenata kod kojih se razvila maligna bolest.

Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo liječeni PUVA terapijom.

Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su primali blokatore TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti), uključujući infliksimab, poslije stavljanja tih ljekova u promet. Otprilike u polovini slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju rijetke malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od razvoja maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti.

Poslije stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su liječeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok i obično smrtni ishod. Skoro svi pacijenti su istovremeno ili neposredno prije terapije blokatorima TNF-a bili i na terapiji sa AZA ili 6-MP. Kod primjene infliksimaba najveći dio ovakvih slučajeva se dogodio kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i to većinom kod adolescenata ili mlađih odraslih muškaraca. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA ili 6-MP i infliksimaba. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se liječe infliksimabom (vidjeti dio 4.8).

Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodični pregled kože, posebno kod pacijenata koji imaju faktore rizika za rak kože.

Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena oboljelih od reumatoidnog artritisa koje su liječene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke ljekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem žena liječenih infliksimabom, uključujući i one starije od 60 godina.

Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim holangitisom) ili koji su ranije imali displaziju ili karcinom debelog crijeva, moraju obavljati kontolne preglede displazije u redovnim intervalima prije početka terapije i tokom trajanja bolesti. Kontrolni pregledi treba da obuhvate kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama. Na osnovu trenutno dostupnih podataka nije poznato da li liječenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog crijeva.

Budući da kod pacijenata sa tek otkrivenom displazijom koji su liječeni infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja karcinoma, ordinirajući ljekar mora pažljivo procijeniti rizik i koristi od nastavka terapije za svakog pacijenta.

Srčana insuficijencija

Infliksimab treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim nadzorom, a primjenu infliksimaba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Hematološke reakcije

Prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije i trombocitopenije kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a, uključujući infliksimab. Svim pacijentima treba savjetovati da odmah zatraže ljekarsku pomoć ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. uporna povišena temperatura, modrice, krvarenje, bledilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid terapije infliksimabom.

Ostalo

Postoji ograničeno iskustvo vezano za bezbjednost primjene infliksimaba kod pacijenata koji su imali hirurške intervencije, uključujući artroplastiku. Ukoliko se planira hiruška intervencija treba uzeti u obzir dugo poluvreme eliminacije infliksimaba. Pacijent koji treba da se podvrgne hirurškoj intervenciji dok je na terapiji infliksimabom, neophodno je intenzivno pratiti zbog pojave mogućih infekcija i ako je potrebno preduzeti odgovarajuće mjere.

Izostanak odgovora na terapiju Kronove bolesti može ukazivati na postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahtijeva hiruršku intervenciju. Ne postoje dokazi koji ukazuju da infliksimab pogoršava ili uzrokuje fibrotičke strikture.

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

Slučajevi teških infekcija kod pacijenata koji su primali infliksimab, a koji imaju 65 godina i više, bili su češći nego među pacijentima mlađim od 65 godina. Pojedini slučajevi su imali smrtni ishod. Prilikom liječenja starijih pacijenata posebnu pažnju treba posvetiti riziku od razvoja infekcije (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Vakcinacija

Prije početka terapije infliksimabom preporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa trenutnim smjernicama o vakcinaciji. Pedijatrijski pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina (vidjeti djelove 4.5 i 4.6).

Maligniteti i limfoproliferativne bolesti

Kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su liječeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤18 godina starosti), uključujući infliksimab, poslije stavljanja tih ljekova u promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili sa smrtnim ishodom. Otprilike polovina tih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i uključuju rijetke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Kod djece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se isključiti rizik od razvoja malignih bolesti.

Nakon puštanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su liječeni blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim ishodom.  Skoro svi pacijenti su u terapiji primjenjivali AZA ili 6-MP istovremeno ili neposredno prije primjene blokator TNF-a. Velika većinaovih slučajeva povezanih sa primjenom infliksimaba se dogodila kod pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih je prijavljena među adolescenatima ili mlađim odraslim muškaracima. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA ili 6-MP i lijeka infliksimab. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se liječe infliksimabom (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Sadržaj natrijuma

Lijek Inflectra sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma. Lijek Inflectra se razblažuje 0,9% rastvorom natrijum-hlorida za infuziju (9 mg/mL). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma (vidjeti dio 6.6).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Ima naznaka da istovremena primjena metotreksata i drugih imunomodulatora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i Kronovom bolešću smanjuje stvaranje antitijela na infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste u analizi infliksimaba i antitijela na infliksimab u serumu.

Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku infliksimaba.

Ne preporučuje se primjena infliksimaba u kombinaciji sa drugim biološkim ljekovima koji se koriste za liječenje istih stanja kao i infliksimab, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se istovremena primjena živih vakcina sa infliksimabom. Takođe se ne preporučuje primjena živih vakcina novorođenčadima koja su in utero bila izložena infliksimabu u periodu od 12 mjeseci nakon rođenja. Ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti ili ukoliko je infliksimab bio primjenjivan samo tokom prvog trimestra trudnoće, možda bi mogla da se razmotri primjena žive vakcine nešto ranije ukoliko za konkretno novorođenče postoji nesumnjiva klinička korist (vidjeti dio 4.4).

Ne preporučuje se primjena žive vakcine kod dojenog novorođenčeta dok majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Ne preporučuje se istovremena primjena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa infliksimabom (vidjeti dio 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre primjenu adekvatne kontracepcije da bi spriječile trudnoću tokom liječenja i najmanje 6 mjeseci poslije posljednje doze infliksimaba.

Trudnoća

Umjeren broj prospektivno prikupljenih slučajeva trudnoća izloženih infliksimabu koje su završene živim rađanjem sa poznatim ishodima, uključujući oko 1100 trudnoća izloženih u toku prvog trimestra, nisu pokazali povećanu stopu malformacija kod novorođenčadi.

Na osnovu opservacione studije iz Severne Evrope, kod žena koje su tokom trudnoće bile izložene infliksimabu (sa ili bez primjene imunomodulatora/kortikosteroida, 270 trudnoća) primijećen je povećan rizik (OR; 95% CI; p-vrijednost) od carskog reza (1,50; 1,14-1,96; p=0,0032), prevremenog porođaja (1,48; 1,05-2,09; p=0,024), male veličine ploda u odnosu na gestacionu dob (2,79; 1,54-5,04; p=0,0007) i male tjelesne mase na rođenju (2,03; 1,41-2,94; p=0,0002) u poređenju sa ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili kortikosteroidima (6460 trudnoća). Potencijalni doprinos izloženosti infliksimabu i/ili težini osnovne bolesti u ovim ishodima ostaje nejasna.

Zbog toga što inhibira TNF, primjena infliksimaba tokom trudnoće može da utiče na normalan imunološki odgovor novorođenčeta. U studiji o razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primjenom analognog antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNF, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti, niti teratogenosti (vidjeti dio 5.3).

Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab se može primjenjivati tokom trudnoće samo ukoliko je izričito neophodno.

Infliksimab prolazi kroz placentu i utvrđeno je njegovo prisustvo u serumu novorođenčadi u periodu i do 12 mjeseci nakon rođenja. Novorođenčad nakon in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod povećanim rizikom od infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu infekciju koja može da bude fatalna. Davanje živih vakcina (npr. BCG vakcine) novorođenčadima izloženih in utero infliksimabu, ne preporučuje se u periodu od 12 mjeseci nakon rođenja (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti ili ukoliko je infliksimab bio primjenjivan samo tokom prvog trimestra trudnoće, možda bi mogla da se razmotri primjena žive vakcine nešto ranije ukoliko za konkretno novorođenče postoji nesumnjiva klinička korist.Takođe su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (vidjeti dio 4.8).

Laktacija

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da su u majčinom mlijeku otkriveni niski nivoi infliksimaba, to jest, u koncentracijama do 5% nivoa u serumu majke. Infliksimab je takođe otkriven u serumu novorođenčadi nakon izlaganja infliksimabu putem majčinog mlijeka. Iako se očekuje niska sistemska izloženost dojenog djeteta zato što se infliksimab u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, ne preporučuje se primjena živih vakcina kod dojenog novorođenčeta dok majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti. Primjena infliksimaba se može razmotriti tokom dojenja.

Plodnost

Nema dovoljno pretkliničkih podataka da bi se donijeli zaključci o uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju (vidjeti dio 5.3).

Lijek Inflectra može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Poslije primjene infliksimaba može se javiti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije prijavljivane u kliničkim studijama bile su infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta koje su se javile kod 25,3% pacijenata liječenih infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata u kontrolnoj grupi. Najozbiljnije neželjene reakcije vezane za upotrebu TNF blokatora, koje su prijavljivane pri primjeni infliksimaba, uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju preosjetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje, hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom, leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u pedijatrijskoj populaciji, sarkoidoza/reakcije slične sarkoidozi, intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti) i ozbiljne neželjene reakcije vezane za primjenu infuzije (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih studija kao i neželjene reakcije prijavljene posle stavljanja lijeka u promet, od kojih su neka imala smrtni ishod. U okviru klasa sistema organa, neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥1/1.000 do < 1/100), rijetko (od ≥1/10.000 do <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene u redosledu od najozbiljnijih do najmanje ozbiljnih.

Tabela 1

Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iz postmarketinškog iskustva

*Uključujući goveđu tuberkulozu (diseminovana BCG infekcija), (vidjeti dio 4.4)

1 U 12. mjesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja odraslih za sve indikacije, medijana povećanja tjelesne mase bila je 3,50 kg za ispitanike koji su liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su liječeni placebom. Medijana povećanja tjelesne mase za indikacije upalne bolesti crijeva bila je 4,14 kg za ispitanike koji su liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su liječeni placebom, a medijana povećanja tjelesne mase za reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za ispitanike liječene infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su liječeni placebom.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije vezane za infuziju

Neželjena reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku infuzije ili 1 sat poslije infuzije. U kliničkim studijama treće faze, kod 18% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom zabilježene su neželjene reakcije vezane za infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno sa imunomodulatorima. Oko 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili sa ili bez medicinskog liječenja. Među pacijentima koji su primali infliksimab, a kod kojih je zabilježena neželjena reakcija vezana za infuziju u uvodnom periodu do 6 nedjelja, njih 27% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju i tokom terapije održavanja, od 7. do 54. nedjelje. Među pacijentima koji nisu imali neželjenu reakciju vezanu za infuziju u uvodnom periodu liječenja, 9% je imalo neželjenu reakciju vezanu za infuziju u toku terapije održavanja.

U kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa reumatoidnim artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primjenjivane tokom 2 sata. Kod pacijenata koji nisu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju trajanje narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata (454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od 60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su liječeni infliksimabom, a koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, neželjene reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se ozbiljne neželjene reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4% pacijenata.

U kliničkoj studiji na pacijentima sa Kronovom bolešću (SONIC), reakcije vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su primali infliksimab u kombinaciji sa AZA i kod 5,6% (9/161) pacijenata koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom.

Poslije stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva reakcija sličnih anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik bronhospazma, kao i konvulzije koje su se povezivale sa primjenom infliksimaba (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučavevi prolaznog gubitka vida koji su se javili tokom ili do 2 sata poslije primanja infuzije infliksimaba.

Prijavljeni su slučajevi (neki sa smrtnim ishodom) ishemije miokarda/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski blisko povezani sa infuzijom infliksimaba. Prijavljeni su i slučajevi cerebrovaskularnih događaja koji su vremenski blisko povezani sa infuzijom infliksimaba.

Reakcije na infuziju poslije ponovne primjene infliksimaba

Sprovedena je klinička studija na pacijentima sa umjerenom do teškom psorijazom kako bi se procijenili efikasnost i bezbjednost dugotrajne terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima liječenja infliksimabom (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedjelja) poslije ponovnog izbijanja bolesti. Pacijenti nisu istovremeno primali terapiju imunosupresivima. U grupi pacijenata koji su primili uvodni režim liječenja, 4% (8/219) pacijenata je imalo ozbiljnu reakciju na infuziju, u odnosu na < 1% (1/222) pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge infuzije u drugoj nedjelji. Interval između poslednje doze održavanja i prve doze ponovljenog uvodnog režima liječenja kretao se od 35 do 231 dan. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na, dispneju, urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima terapija infliksimabom je bila prekinuta i/ili je data druga terapija, uz potpuni nestanak znakova i simptoma.

Reakcije kasne preosjetljivosti

U kliničkim studijama reakcije kasne preosjetljivosti su bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne preosjetljivosti događale su se u ranoj fazi liječenja. Znaci i simptomi obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.

Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosjetljivosti poslije prekida davanja infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od kasne preosjetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne primjenjuje (vidjeti dio 4.4).

U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija), incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.

Imunogenost

Kod pacijenata koji su razvili antitijela na infliksimab vjerovatnoća pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se da istovremena primjena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija vezanih za infuziju.

U kliničkim studijama primjene pojedinačnih i višestrukih doza infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitijela na infliksimab otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu terapiju. Antitijela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su liječeni po preporučenom režimu ponavljane primjene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata, antitijela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitijela su se javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26% pacijenata koji nisu primali metotreksat na početku). Među pacijentima sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitijela na infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive. Pojava antitijela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat ispitivanja nije isključivao prisustvo antitijela na infliksimab. Kod pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitijela na infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti lijeka. Kod pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju održavanja bez istovremene primjene imunomodulatora, oko 28% njih je razvilo antitijela na infliksimab (vidjeti dio 4.4: "Reakcije na infuziju i preosjetljivost").

Infekcije

Kod pacijenata liječenih infliksimabom uočeni su tuberkuloza, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu, listeriozu i aspergilozu (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata liječenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali placebo.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca ozbiljnih infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata liječenih infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili višim (vidjeti dio 4.4).

Poslije stavljanja lijeka u promet, infekcije su bile najčešće spontano prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima ove infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i ekstrapulmonalnu tuberkulozu (vidjeti dio 4.4).

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je liječeno 5780 pacijenata, što predstavlja 5494 pacijent-godina, otkriveno je 5 slučajeva limfoma i 26 slučajeva nelimfomskih maligniteta, u poređenju sa 0 limfoma i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata koji su primali placebo, što predstavlja 941 pacijent-godinu.

U dugoročnom praćenju bezbjednosti u nastavku kliničkih ispitivanja infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234 pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i 38 slučajeva maligniteta koji nisu bili limfom.

Slučajevi maligniteta, uključujući limfom, prijavljeni su i posle stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju na pacijentima sa umjerenim do teškim HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća) koji su bili aktivni ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo infliksimab u dozama sličnim onima koje su se davale pacijentima sa reumatoidnim artritisom i pacijentima sa Kronovom bolešću. Kod devet od tih pacijenata se razvio malignitet, uključujući limfom u jednom slučaju. Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabilježen je jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina; učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta razvila se na plućima ili glavi i vratu.

Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog artritisa koje su liječene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama koje nisu primale biološke ljekove ili opštom populacijom, uključujući i one starije od 60 godina (vidjeti dio 4.4).

Dodatno, poslije stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi hepatospleničnog T-celularnog limfoma kod pacijenata koji su liječeni infliksimabom od kojih je najveći dio slučajeva kod pacijenata sa Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti ili mlađi odrasli muškarci (vidjeti dio 4.4).

Srčana insuficijencija

U fazi II kliničke studije, koja je bila usmjerena ka procjeni infliksimaba u terapiji kongestivne srčane insuficijencije uočen je veći stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali infliksimab, naročito kod onih koji su primali dozu veću od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalne odobrene doze). U ovoj studiji je 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA Klasa III-IV (lijeva ventrikularna ejekciona frakcija ≤35%) primilo 3 infuzije infliksimaba od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili placebo tokom 6 nedjelja. Poslije 38 nedjelja umrlo je 9 od 101 pacijenata liječenih infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali placebo zabilježen samo jedan smrtni slučaj.

Poslije stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora, kod pacijenata liječenih infliksimabom. Takođe, poslije stavljanja lijeka u promet prijavljena je novonastala srčana insuficijencija, uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili mlađi od 50 godina.

Hepatobilijarni događaji

U kliničkim studijama primijećen je blagi ili umjeren porast vrijednosti ALT i AST kod pacijenata koji su primali infliksimab, ali nije došlo do progresije u teško oštećenje jetre. Primijećeni su povećane vrijednosti ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal-ULN) (vidjeti Tabelu 2). Primijećeni su povećane vrijednosti aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod pacijenata koji su primali infliksimab nego u kontrolnim grupama, kako pri primjeni infliksimaba kao monoterapije, tako i pri primjeni u kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrijednosti aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod manjeg broja pacijenata povišeni nivoi tih enzima trajali su u dužem periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja vrijednosti ALT-a i AST-a bili su asimptomatični, a odstupanja bi se smanjila ili vratila na normalne vrijednosti bilo u slučaju nastavka ili prekida terapije infliksimabom ili u slučaju modifikacije istovremeno primijenjenih ljekova. Poslije stavljanja lijeka u promet, kod pacijenata koji su primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunog hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tabela 2

Procenat pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama

1 Pacijenti u placebo grupi su primali metotreksat, dok su pacijenti u infliksimab grupi primali i infliksimab i metotreksat.

2 Pacijenti u placebo grupi u dvije kliničke studije faze III za Kronovu bolest, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg infliksimaba na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja. Pacijenti koji su bili randomizovani u grupi koja je primala placebo tokom terapije održavanja, a kasnije prebačeni u grupu koja je primala infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u grupu koja je primala infliksimab. U fazi IIIb kliničke studije za Kronovu bolest, pod nazivom SONIC, pacijenti u placebo grupi primali su AZA u dozi od 2,5 mg/kg/dan kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba.

3 Broj pacijenata uključenih u analizu ALT-a.

4 Medijana trajanja praćenja zasnovano je na pacijentima koji su primali terapiju.

Antinuklearna antitijela (ANA)/ Anti-dvolančana DNK (dsDNK) antitijela

Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitijela utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na posljednjoj evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom

Infliksimab je proučavan u kliničkoj studiji kod 120 pacijenata (uzrast: 4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom koji nisu reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu terapiju primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. nedjelji) ili 6 mg/kg (u 14., 16. i 20. nedjelji), a poslije toga terapiju održavanja svakih 8 nedjelja, u kombinaciji sa metotreksatom.

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se kod 35 % pacijenata sa juvenilnim reumatoidnim artritisom koji su primali 3 mg/kg infliksimaba u poređenju sa 17,5% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. U grupi koja je primala 3 mg/kg infliksimaba, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na infuziju dok je kod 3 pacijenta prijavljena moguća anafilaktička reakcija (od kojih su 2 imale ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi koja je primala 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je teške reakcije na infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku reakciju (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Antitijela na infliksimab razvila su se kod 38 % pacijenata koji su primali 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. Titri antitijela bili su znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3 mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg.

Infekcije

Infekcije su se javile kod 68% (41/60) djece koja su primala 3 mg/kg infliksimaba u toku 52 nedjelje, kod 65% (37/57) djece koja su primala 6 mg/kg infliksimaba u toku 38 nedjelja i kod 47% (28/60) djece koja su primala placebo u toku 14 nedjelja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću

Sledeće neželjene reakcije prijavljene su češće kod pedijatrijskih pacijenata sa Kronovom bolešću uključenih u REACH studiju (vidjeti dio 5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%), krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), crvenilo (8,7%), virusna infekcija (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijska infekcija (5,8%) i alergijska reakcija respiratornog trakta (5,8%). Takođe, prijavljen je i prelom kosti (6,8%), međutim nije ustanovljena uzročna veza. Ostale posebne napomene navedene su u tekstu koji slijedi.

Reakcije vezane za infuziju

U REACH studiji, 17,5% randomizovanih pacijenata imalo je 1 ili više reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija na infuziju, a 2 ispitanika u REACH studiji imalo je anafilaktičke reakcije koje nisu bile ozbiljne.

Imunogenost

Antitijela na infliksimab su otkrivena kod 3 (2,9%) pedijatrijska pacijenta.

Infekcije

U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su prijavljene češće kod ispitanika koji su primali infuzije svakih 8 nedjelja (73,6%), nego kod onih koji su primali svakih 12 nedjelja (38,0%), pri čemu su ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su terapiju održavanja primali svakih 8 nedjelja i kod 4 ispitanika koji su je primali svakih 12 nedjelja. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta i upala ždrijela, a najčešće prijavljena ozbiljna infekcija bila je apsces. Prijavljena su i tri slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (oba nisu ozbiljna).

Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom

Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile konzistentne. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol, groznica i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj je bio pogoršanje ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila viša kod pacijenata koji su primali infuzije na svakih 12 nedjelja, u poređenju sa pacijentima koji su primali infuzije na svakih 8 nedjelja.

Reakcije vezane za infuziju

Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 liječenih pacijenata su imali jednu ili više neželjenih reakcija na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta i 3 (13,0%) od 23 pacijenta u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedjelja. Nisu prijavljene ozbiljne neželjene reakcije na infuziju. Sve neželjene reakcije na infuziju su bile blagog do umjerenog intenziteta.

Imunogenost

Antitijela na infliksimab su do kraja 54. nedjelje otkrivena kod 4 (7,7%) pacijenta.

Infekcije

Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 liječenih pacijenata u C0168T72 studiji, od kojih je kod njih 22 (36,7%) bila potrebna oralna ili parenteralna antibiotska terapija. Procenat pacijenata sa infekcijama u C0168T72 studiji bio je sličan kao u studiji sprovedenoj na pedijatrijskim pacijentima sa Kronovom bolešću (REACH studija), ali veći nego procenat odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom (ACT1 i ACT2 studije). Ukupna incidenca infekcija u C0168T72 studiji bila je 13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su primale terapiju održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedjelja.

Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60 [8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema. Ozbiljne infekcije su zabilježene kod 12% (7/60) svih liječenih pacijenata.

U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17 godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) naspram 15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se donio konačan zaključak o uticaju uzrasta na bezbjednost primjene, procenat pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima i prekidom terapije usled neželjenih događaja je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je procenat pacijenata koji su dobili infekciju takođe bio veći u grupi mlađeg uzrasta, procenat pacijenata sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obje grupe. Ukupni procenat neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između grupa pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina i uzrasta od 12 do 17 godina.

Postmarketinško iskustvo

Ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata spontano prijavljene poslije stavljanja lijeka u promet obuhvataju maligne bolesti, među kojima i hepatosplenični T-celularni limfom, prolazne poremećaje vrijednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i pozitivan nalaz auto-antitijela (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ostale posebne populacije

Stariji pacijenti

U kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi koja je liječena infliksimabom i metotreksatom bila je veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su liječeni samo metotreksatom, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata mlađih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja. Primjena jednokratnih doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF)

ATC kod: L04AB02

Lijek Inflectra je biološki sličan lijek.

Mehanizam dejstva

Infliksimab je himerno humano-mišje monoklonsko antitijelo koje se sa visokim afinitetom vezuje kako za solubilne tako i za transmembranske oblike TNF, ali ne i za limfotoksin (TNFß).

Farmakodinamsko dejstvo

Infliksimab inhibira funkcionalnu aktivnost TNF u velikom broju in vitro biotestova. Infliksimab je spriječio oboljenje kod transgenih miševa kod kojih se razvio poliartritis kao posljedica konstitutivne ekspresije humanog TNF, a kada je primijenjen nakon početka bolesti, omogućio je zarastanje erodiranih zglobova. In vivo, infliksimab brzo stvara stabilne komplekse sa humanim TNF, što je proces koji se odvija paralelno sa gubitkom bioaktivnosti TNF .

Povišene koncentracije TNF otkrivene su u zglobovima pacijenata sa reumatoidnim artritisom i povezane su sa povećanom aktivnošću bolesti. Tokom liječenja reumatoidnog artritisa infliksimabom smanjila se infiltracija inflamatornih ćelija u područjima upale zgloba, kao i ekspresija molekula koji posreduju u ćelijskoj adheziji, hemoatrakciji i degradaciji tkiva. Poslije liječenja infliksimabom, pacijenti su imali snižene nivoe serumskog interleukina 6 (IL6) i Creaktivnog proteina (CRP) u odnosu na vrijednosti na početku liječenja, dok je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom i sniženim nivoom hemoglobina na početku liječenja došlo do povišenja nivoa hemoglobina. U odnosu na ćelije neliječenih pacijenata, nije uočeno značajno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi ili njihovog proliferativnog odgovora na in vitro mitogenu stimulaciju. Kod pacijenata sa psorijazom, liječenje infliksimabom dovelo je do smanjenja inflamacije epiderma i normalizacije diferencijacije keratinocita u psorijatičnim plakovima. Kod psorijatičnog artritisa, kratkoročno liječenje infliksimabom smanjilo je broj T-ćelija i krvnih sudova u sinovijalnoj membrani i koži zahvaćenoj psorijazom.

Histološkom analizom uzoraka kolona uzetih biopsijom prije i 4 nedjelje poslije primjene infliksimaba, utvrđeno je značajno smanjenje mjerljivog TNF. Takođe, primjena infliksimaba kod pacijenata sa Kronovom bolešću dovodi se u vezu sa značajnim smanjenjem uobičajeno povišenih vrijednosti serumskog inflamatornog markera, CRP-a. Kod pacijenata koji su primali infliksimab, ukupan broj perifernih bijelih krvnih zrnaca bio je minimalno promijenjen, iako su promjene kod limfocita, monocita i neutrofila odražavale pomjeranje ka normalnim vrijednostima. Mononuklearne ćelije periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) kod pacijenata koji su primali infliksimab pokazale su neumanjen proliferativni odgovor na stimulaciju, u poređenju sa pacijentima koji nisu primali lijek. Poslije liječenja infliksimabom nisu primijećene značajne promjene u proizvodnji citokina od strane PBMC. Analiza mononuklearnih ćelija u lamini propriji dobijenih biopsijom intestinalne mukoze, pokazala je da je liječenje infliksimabom dovelo do smanjenja broja ćelija sposobnih da eksprimiraju TNF i interferon . Dodatna histološka ispitivanja pružila su dokaze da liječenje infliksimabom smanjuje infiltraciju inflamatornih ćelija u zahvaćene oblasti crijeva, kao i prisustvo markera inflamacije na tim mjestima. Endoskopske analize intestinalne mukoze pružile su dokaze o zacjeljenju mukoze kod pacijenata koji su primali infliksimab.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Reumatoidni artritis kod odraslih

Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dvije multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe pivotalne kliničke studije: ATTRACT i ASPIRE. U obje studije istovremena primjena stabilnih doza folne kiseline, oralnih kortikosteroida ( 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) bila je dozvoljena.

Primarni parametri praćenja bili su smanjenje znakova i simptoma prema kriterijumima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of Rheumatology, ACR) (ACR20 za ATTRACT, granična vrijednost ACR-N za ASPIRE), prevencija strukturnog oštećenja zglobova i poboljšanjefizičke funkcije. Smanjenje znakova i simptoma bilo je definisano kao poboljšanje od najmanje 20% (ACR20) u broju kako osjetljivih tako i otečenih zglobova, kao i poboljšanje u 3 od sledećih 5 kriterijuma: (1) opšta procjena istraživača, (2) opšta procjena pacijenta, (3) funkcionalna mjera/mjera invaliditeta, (4) vizuelna analogna skala bola i (5) brzina sedimentacije eritrocita ili Creaktivnog proteina. Za ACR-N su korišćeni isti kriterijumi kao i za ACR20, a rezultat je dobijen preračunavanjem najmanjeg procenta poboljšanja u broju otečenih zglobova, broju osjetljivih zglobova i medijane vrijednosti preostalih 5 komponenti ACR odgovora. Strukturno oštećenje zgloba (erozije i sužavanje zglobnog prostora) na šakama i stopalima mjereno je promjenom, u odnosu na početnu vrijednost prema „van der Heijde-modifikovanoj Sharp“ skali (0440). Upitnik o zdravstvenoj procjeni (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 03) primijenjen je za mjerenje prosječne promjene u fizičkoj funkciji pacijenata tokom vremena u odnosu na funkciju na početku ispitivanja.

U placebo-kontrolisanoj studiji ATTRACT vršena je procjena odgovora na liječenje poslije 30, 54 i 102 nedjelje kod 428 pacijenata koji boluju od aktivnog reumatoidnog artritisa uprkos liječenju metotreksatom. Oko 50% pacijenata bili su u funkcionalnoj Klasi III. Pacijenti su primali ili placebo ili infliksimab u dozi od 3 mg/kg, odnosno 10 mg/kg u 0, 2 i 6 nedjelji, a zatim svakih 4 ili 8 nedjelja poslije toga. Svi pacijenti su primali stabilne doze metotreksata (medijana 15 mg/nedjeljno) u toku 6 mjeseci prije uključenja u studiju i morali su da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cijele studije.

Rezultati poslije 54 nedjelje (ACR20, ukupan rezultat na van der Heijde-modifikovanoj Sharp skali i HAQ) prikazani su u Tabeli 3. Veći stepen kliničkog odgovora (ACR50 i ACR70) primijećen je kod svih infliksimab grupa u 30. i 54. nedjelji u poređenju sa grupom koja je samo primala metotreksat.

Smanjenje brzine progresije strukturnog oštećenja zgloba (erozije i sužavanje zglobnog prostora) zapaženo je u svim infliksimab grupama u 54. nedjelji (Tabela 3).

Efekti zapaženi u 54. nedjelji održali su se tokom 102 nedjelje. Budući da je veći broj pacijenata prekinuo liječenje, nije moguće utvrditi u kojoj mjeri se razlikuje efekat između grupa koje su primale infliksimab i grupe koja je primala samo metotreksat.

Tabela 3

Dejstvo na ACR20, strukturno oštećenje zgloba i fizičku funkciju u 54. nedjelji, ATTRACT

U okviru ASPIRE studije izvršena je evaluacija odgovora na terapiju u 54. nedjelji kod 1004 pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (medijana otečenih zglobova 19, a osetljivih zglobova 31) u ranoj fazi (trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijana 0,6 godina) koji nisu prethodno liječeni metotreksatom. Svi pacijenti su primili metotreksat (doza optimizovana na 20 mg nedjeljno do 8. nedjelje) ili placebo ili 3 mg/kg, odnosno 6 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedjelji studije, a zatim svakih 8 nedjelja poslije toga. Rezultati za 54. nedjelju prikazani su u Tabeli 4.

Poslije 54 nedjelje liječenja, u obje grupe pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja znakova i simptoma u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat (MTX), mjereno udjelom pacijenata koji su postigli ACR20, 50 i 70 odgovore.

Više od 90% pacijenata uključenih u ASPIRE studiju imalo je najmanje dva rendgenska snimka zglobova koji su mogli da se procijene. Smanjenje stepena progresije strukturnog oštećenja zglobova primijećeno je u 30. i 54. nedjelji u grupama pacijenata koji su primali infliksimab + metotreksat, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo metotreksat.

Tabela 4

Dejstva na ACRn, Strukturno oštećenje zgloba i fizičku funkciju u 54. nedjelji, ASPIRE

Podaci koji podržavaju titraciju doze kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom dobijeni su iz ATTRACT, ASPIRE i START studija. START je bila randomizovana, multicentrična, dvostruko slijepa studija koja je ispitivala bezbjednost u tri terapijske grupe paralelnog dizajna. U jednoj od ispitivanih grupa studije (grupa 2, n=329) pacijentima sa neadekvatnim odgovorom na liječenje bilo je dozvoljeno postupno povećati dozu sa 3mg/kg na najviše 9 mg/kg u koracima od 1,5 mg/kg. Kod većine (67%) ovih pacijenata nije bila potrebna titracija doze. Među pacijentima kod kojih je bila potrebna titracija doze, kod njih 80% je postignut klinički odgovor, pri čemu je u većini slučajeva (64%) bilo potrebno samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.

Kronova bolest kod odraslih

Uvodna terapija kod umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti

Efikasnost liječenja pojedinačnom dozom infliksimaba procijenjena je kod 108 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (Indeks aktivnosti Kronove bolesti, engl. Crohn's Disease Activity Index, (CDAI)  220 i  400) u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji odgovora na primijenjenu dozu. Od tih 108 pacijenata, 27 je primalo preporučenu dozu infliksimaba od 5 mg/kg. Svi pacijenti su imali neadekvatan odgovor na prethodne konvencionalne terapije. Bila je dozvoljena istovremena primjena konvencionalnih terapija u stabilnim dozama, koje je nastavilo da prima 92% pacijenata.

Primarni parametar praćenjabio je procenat pacijenata koji su pokazali klinički odgovor, definisan kao smanjenje CDAI za  70 bodova u odnosu na početne vrijednosti poslije 4 nedjelje, bez povećanja potrebe za primjenom ljekova koji se daju za Kronovu bolest ili hirurškog liječenja Kronove bolesti. Pacijenti koji su odgovorili na liječenje poslije 4 nedjelje praćeni su do 12. nedjelje. Sekundarni parametri praćenja uključivali su udio pacijenata u kliničkoj remisiji u 4. nedjelji liječenja (CDAI < 150) i održivost kliničkog odgovora tokom vremena.

Četvrte nedjelje poslije primjene jedne doze, 22/27 (81%) pacijenata koji su primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg ostvarili su klinički odgovor, u odnosu na 4/25 (16%) pacijenata koji su primali placebo (p < 0,001). Takođe, u 4. nedjelji, 13/27 (48%) pacijenata koji su primali infliksimab ostvarili su kliničku remisiju bolesti (CDAI < 150), u odnosu na 1/25 (4%) pacijenata koji su primali placebo. Odgovor na liječenje je zabilježen u periodu od 2 nedjelje, a najjači je bio u 4. nedjelji. Na posljednjem pregledu poslije 12 nedjelja, 13/27 (48%) pacijenata koji su primali infliksimab i dalje je pokazivalo klinički odgovor na liječenje.

Terapija održavanja kod umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih pacijenata

Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba ispitivana je u jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT I).

Ukupno 573 pacijenta sa umjerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću (CDAI  220  400) primilo je jednu infuziju infliksimaba od 5 mg/kg u 0. nedjelji. Od 580 uključenih pacijenata 178 (30.7%) je imalo težak oblik bolesti (CDAI skor > 300 uz istovremenu primjenu kortikosteroida i/ili imunosupresiva), što je odgovaralo populaciji koja je definisana u indikaciji (vidjeti dio 4.1). U 2. nedjelji, procijenjen je klinički odgovor kod svih pacijenata koji su potom randomizovani u jednu od 3 terapijske grupe: grupu koja je kao terapiju održavanja primala placebo, grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 5 mg/kg i grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 10 mg/kg. Pacijenti u sve 3 grupe primali su ponovne infuzije u 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja poslije toga.

Od 573 randomizovana pacijenta, 335 (58%) je ostvarilo klinički odgovor do 2. nedjelje. Ti pacijenti su klasifikovani kao pacijenti sa odgovorom u 2. nedjelji i uključeni su u primarnu analizu (vidjeti Tabelu 5). Među pacijentima koji su klasifikovani kao pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju u 2. nedjelji, njih 32% (26/81) u grupi koja je primala placebo terapiju održavanja i 42% (68/163) u infliksimab grupi ostvarilo je klinički odgovor do 6. nedjelje. Poslije toga nije bilo razlike između grupa u broju onih pacijenata kod kojih se pojavio kasni odgovor.

Ko-primarni ishodi bili su procenat pacijenata u kliničkoj remisiji (CDAI < 150) u 30. nedjelji i vreme do gubitka odgovora do 54. nedjelje. Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno poslije 6. nedjelje.

Tabela 5

Dejstva na stope odgovora i remisije, podaci iz ACCENT I studije

Jednokratne intravenske infuzije od 1, 3, 5, 10 ili 20 mg/kg infliksimaba dovele su do povećanja maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) i površine ispod krive koncentracija-vreme (AUC), proporcionalno dozi. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (medijana Vd od 3,0 do 4,1 litara) nije zavisila od veličine primijenjene doze i ukazuje na to da se infliksimab prevashodno distribuira u vaskularnom prostoru. Nije primijećena zavisnost farmakokinetike od vremena. Putevi eliminacije infliksimaba nisu opisani. Neizmijenjen infliksimab nije pronađen u urinu. Nisu primijećene veće razlike u eliminaciji ili volumenu distribucije koje su vezane za starosnu dob ili tjelesnu masu kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Farmakokinetika infliksimaba kod starijih pacijenata nije istraživana. Nisu vršene studije na pacijentima sa oboljenjem jetre ili bubrega.

Kod pojedinačnih doza od 3, 5 ili 10 mg/kg, medijana Cmax vrijednosti bile su 77, 118 odnosno 277 mikrograma/mL. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije pri ovim dozama bio je u opsegu od 8 do 9,5 dana. Kod većine pacijenata, infliksimab se mogao pronaći u serumu najmanje 8 nedjelja poslije preporučene pojedinačne doze od 5 mg/kg kod pacijenata sa Kronovom bolešću i doze održavanja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom od 3 mg/kg svakih 8 nedjelja.

Ponovljena primjena infliksimaba (5 mg/kg 0, 2. i 6. nedjelji kod fistulizirajuće Kronove bolesti, 3 ili 10 mg/kg svakih 4 ili 8 nedjelja kod reumatoidnog artritisa) dovela je do blage akumulacije infliksimaba u serumu poslije druge doze. Nije primijećena dalja klinički relevantna kumulacija lijeka. Kod većine pacijenata sa fistulizirajućom Kronovom bolešću, infliksimab je pronađen u serumu tokom 12 nedjelja (opseg 428 nedjelja) poslije davanje terapije.

Pedijatrijska populacija

Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na podacima dobijenim kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N=60), Kronovom bolešću (N=112), juvenilnim reumatoidnim artritisom (N=117) i Kavasakijevom bolešću (N=16) sa sveukupnim opsegom uzrasta od 2 mjeseca do 17 godina, ukazala je da je izloženost infliksimabu nelinearno zavisna od tjelesne mase. Poslije primjene 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja, predviđena medijana izloženosti infliksimabu u stanjuravnoteže (površina ispod krive koncentracija-vrijeme u stanju ravnoteže - PIKSS) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina je bila približno 20% manja nego predviđena izloženost u stanju ravnoteže kod odraslih. Za medijanu PIKSS kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do manje od 6 godina, predviđena je vrijednost za približno 40% manja nego kod odraslih pacijenata, iako je broj pacijenata na kojem se zasniva ta procjena ograničen.

Infliksimab nema unakrsnu reaktivnost sa TNF drugih vrsta osim sa TNF ljudi i šimpanzi. Iz tog razloga, konvencionalni pretklinički podaci o bezbjednosti infliksimaba su ograničeni. U studiji o razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primjenom analognog antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF kod miša, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili teratogenosti. U studiji plodnosti i opšte reproduktivne funkcije, broj skotnih miševa bio je smanjen poslije primjene istog analognog antitijela. Nepoznato je da li je taj nalaz rezultat dejstva na mužjake i/ili ženke. U 6-mjesečnoj studiji toksičnosti ponovljenih doza na miševima, primjenom istog analognog antitijela na mišji TNF primijećene su kristalne naslage na kapsuli sočiva kod nekih od mužjaka koji su primali terapiju. Nisu vršeni posebni oftalmološki pregledi pacijenata da bi se istražio značaj ovog nalaza kod ljudi.

Nisu vršene dugoročne studije da bi se procijenio kancerogeni potencijal infliksimaba. U studijama na miševima sa deficijencijom TNF nije pokazana povećana pojava tumora nakon izloženosti poznatim inicijatorima i/ili promoterima tumora.

Saharoza

Polisorbat 80

Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat

Dinatrijum fosfat dihidrat

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije mješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe prije rekonstitucije:

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: pet (5) godina ukoliko se čuva na temperaturi od 2°C do 8°C.

Lijek Inflectra se može čuvati na temperaturi do najviše 25°C tokom jednokratnog perioda do 6 mjeseci, ali ne izvan originalnog roka upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti napisan na kutiji lijeka. Nakon što se izvadi iz frižidera, lijek Inflectra se ne smije vratiti u frižider zbog čuvanja.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaženja:

Fizičko-hemijska stabilnost razblaženog rastvora pokazana je za 60 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i za dodatnih 24 sata na temperaturi od 25°C nakon što se razblaženi rastvor izvadi iz frižidera.

Sa mikrobiološke tačke gledišta infuzioni rastvor upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Za uslove čuvanja na temperaturi do 25°C prije rekonstitucije, vidjeti dio 6.3.

Za uslove čuvanja posle rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 ml (od borosilikatnog stakla tipa I), zatvorena čepom od butil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica lijeka Inflectra i Uputstvo za lijek.

• Potrebno je da se izračuna doza i broj bočica lijeka Inflectra. Jedna bočica lijeka Inflectra sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je izračunati ukupnu zapreminu potrebnog rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra.
• U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu lijeka Inflectra sa 10 ml vode za injekciju, koristeći špric sa iglom promjera 21 (0,8 mm) ili užom. Ukloniti poklopac sa bočice i obrisati vrh tupferom natopljenim sa 70% alkoholom. Ubaciti iglu u bočicu kroz centar gumenog zatvarača i ubrizgati vodu za injekciju prema staklenom zidu bočice. Pažljivo lagano promiješati bočicu sa rastvorom rotirajućim pokretom kako bi se prašak rastvorio. Izbjegavajte dugotrajno ili snažno miješanje. NEMOJTE MUĆKATI BOČICU. Moguće je stvaranje pjene u rastvoru posle rekonstitucije. Ostavite da rekonstituisani rastvor odstoji 5 minuta. Provjerite da li je rastvor bezbojan do svijetložute boje i opalescentan. U rastvoru može da se razvije nekoliko malih prozirnih čestica, budući da je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, ili bilo kakve druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.
• Potrebni volumen rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra treba razblažiti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za infuziju do ukupnog volumena od 250 ml. Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor lijeka Inflectra sa nekim drugim rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što ćete iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 ml, ispustiti količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za infuziju koja je jednaka količini rekonstituisanog lijeka Inflectra. Polako dodajte ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra u bocu ili kesu za infuziju od 250 ml. Lagano promiješajte. Za zapremine veće od 250 ml može se upotrijebiti ili veća kesa za infuziju (npr. od 500 ml, 1000 ml) ili nekoliko kesa za infuziju od 250 ml, da bi se osiguralo da koncentracija rastvora za infuziju neće prelaziti 4 mg/ml. Ukoliko se čuva u frižideru posle rekonstitucije i razblaženja, rastvor za infuziju treba da dostigne sobnu temperaturu do 25°C u roku od 3 sata prije koraka 4. koraka (infuzija). Čuvanje duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C odnosi se samo na pripremu lijeka Inflectra u kesi za infuziju.
• Rastvor za infuziju treba dati u periodu koji ne može biti manji od preporučenog vremena za infuziju (vidjeti dio 4.2). Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje). Budući da ne sadrži konzervans, preporučuje se da rastvor za infuziju počne da se daje što je moguće prije i u roku od 3 sata posle rekonstitucije i razblaženja. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24h na 2-8°C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima. Bilo koja neiskorišćena količina lijeka se ne smije čuvati za ponovnu upotrebu.
• Potrebno je izvršiti vizuelnu kontrolu lijeka Inflectra da bi se utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije prije davanja infuzije. Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.
• Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Inflectra sadrži aktivnu supstancu infliksimab. Infliksimab je monoklonsko antitijelo – vrsta proteina koji je ljudskog i mišjeg porijekla i koji se vezuje za specifično ciljno mjesto u organizmu koje se naziva TNF (faktor nekroze tumora) alfa.

Lijek Inflectra spada u grupu ljekova koji se nazivaju „TNF blokatori“. Koristi se kod odraslih osoba za liječenje sledećih zapaljenskih bolesti:

• Reumatoidni artritis
• Psorijatični artritis
• Ankilozirajući spondilitis (Behtereva bolest)
• Psorijaza

Lijek Inflectra se takođe koristi kod odraslih i djece uzrasta od 6 ili više godina za liječenje:

• Kronove bolesti
• Ulceroznog kolitisa

Lijek Inflectra djeluje tako što se selektivno vezuje za TNF alfa (faktor nekroze tumora alfa) i blokira njegovu aktivnost. TNF alfa učestvuje u zapaljenskim procesima u organizmu i njegovom blokadom se može smanjiti zapaljenje u Vašem organizmu.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljenska bolest zglobova. Ako imate aktivni reumatoidni artritis, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ako ovi ljekovi ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek Inflectra, koji ćete uzimati u kombinaciji sa drugim lijekom koji se zove metotreksat da bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• usporilo oštećenje zglobova;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijatični artritis

Psorijatični artritis je zapaljenska bolest zglobova, obično praćena psorijazom. Ako imate aktivni psorijatični artritis, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ako ovi ljekovi ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek Inflectra da bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• usporilo oštećenje zglobova;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Ankilozirajući spondilitis (Behtereva bolest)

Ankilozirajući spondilitis je zapaljenska bolest kičme. Ako imate ankilozirajući spondilitis, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ako ovi ljekovi ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek Inflectra da bi se:

• smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti;
• poboljšala Vaša fizička funkcionalnost.

Psorijaza

Psorijaza je zapaljenska bolest kože. Ako imate umjerenu do tešku plak psorijazu, prvo ćete biti liječeni drugim ljekovima ili terapijama, kao što je fototerapija. Ako ovi ljekovi ili terapije ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek Inflectra kako bi se smanjili znakovi i simptomi psorijaze.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenska bolest crijeva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ako ti ljekovi ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek Inflectra za liječenje Vaše bolesti.

Kronova bolest

Kronova bolest je zapaljenska bolest crijeva. Ako imate Kronovu bolest, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ako ti ljekovi ne budu dovoljno dobro djelovali, dobićete lijek Inflectra:

• za liječenje aktivne Kronove bolesti
• da bi se smanjio broj neprirodnih otvora (fistula) između crijeva i kože koji nisu bili izliječeni drugim ljekovima ili hirurškim putem.

Lijek Inflectra ne smijete primati:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na infliksimab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u odjeljku 6),
• ako ste alergični (preosjetljivi) na proteine mišjeg porijekla,
• ako imate tuberkulozu (TB) ili neku drugu ozbiljnu infekciju kao što je zapaljenje pluća ili sepsa (ozbiljna bakterijska infekcija krvi),
• ako imate umjeren ili težak stepen srčane slabosti.

Nemojte da primjenjujete lijek Inflectra ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što primite lijek Inflectra.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Inflectra ili tokom terapije lijekom Inflectra, u sledećim situacijama:

Prethodna terapija lijekom infliksimab

• Recite Vašem ljekaru ukoliko ste se u prošlosti već liječili infliksimabom i sada ponovo započinjete liječenje lijekom Inflectra.
• Ukoliko je prekid u liječenju infliksimabom trajao duže od 16 nedjelja, postoji povećan rizik od pojave alergijskih reakcija kod ponovnog početka liječenja.

Infekcije

• Prije nego što počnete da primate lijek Inflectra obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate neku infekciju, čak i ako je veoma blaga.
• Prije nego što počnete da primate lijek Inflectra obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ste bilo kada živjeli ili putovali u oblasti u kojima su česte infekcije koje se nazivaju histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Ove infekcije izazivaju posebne vrste gljivica koje mogu da djeluju na pluća ili druge djelove Vašeg organizma.
• Kada ste na terapiji lijekom Inflectra možete lakše da dobijete infekciju. Taj rizik je veći ako imate 65 ili više godina.
• Te infekcije mogu biti ozbiljne, a uključuju tuberkulozu, virusne, gljivične ili bakterijske infekcije, ili druge infekcije izazvane organizmima prisutnim u okruženju i sepsu, koja može biti opasna po život.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite simptome infekcije u toku liječenja lijekom Inflectra. Simptomi uključuju povišenu tjelesnu temperaturu, kašalj, simptome slične gripu, opštu slabost, crvenilo ili osjećaj vreline na koži, rane ili probleme sa zubima. Ljekar može da Vam preporuči privremeni prekid terapije lijekom Inflectra.

Tuberkuloza (TB)

• Veoma je važno da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko ste ikada bolovali od tuberkuloze ili ukoliko ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja je bolovala ili boluje od tuberkuloze.
• Vaš ljekar će Vas testirati da bi utvrdio da li imate tuberkulozu. Slučajevi tuberkuloze su prijavljeni kod pacijenata liječenih infliksimabom čak i kod pacijenata koji su već bili na terapiji ljekovima za liječenje tuberkuloze. Vaš ljekar će upisati da su Vam urađeni ti testovi u Vašu Karticu – podsjetnik za pacijenta.
• Ukoliko ljekar smatra da kod Vas postoji rizik od razvoja tuberkuloze, postoji mogućnost da primate ljekove za liječenje tuberkuloze prije nego što počnete terapiju lijekom Inflectra.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko tokom liječenja lijekom Inflectra dobijete simptome tuberkuloze. Simptomi uključuju uporan kašalj, gubitak tjelesne mase, zamor, povišenu tjelesnu temperaturu, noćno znojenje.

Virus hepatitisa B

• Obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da primate lijek Inflectra ukoliko ste nosilac virusa ili ukoliko ste ikada imali hepatitis B.
• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko mislite da ste pod rizikom da se zarazite virusom hepatitisa B.
• Ljekar treba da Vas testira na virus hepatitisa B .
• Liječenje TNF blokatorima, kao što je lijek Inflectra može da dovede do ponovne aktivacije virusa hepatitisa B kod pacijenata koji nose taj virus, što u nekim slučajevima može biti opasno po život.
• Ukoliko se virus hepatitisa B kod Vas ponovo aktivira, ljekar može odlučiti da prekine terapiju i da Vam propiše ljekove protiv virusne infekcije zajedno sa potpornom terapijom.

Srčani problemi

• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate bilo koje srčane probleme, kao što je blaga srčana slabost.
• Vaš ljekar će pažljivo da prati rad Vašeg srca.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko tokom terapije lijekom Inflectra dođe do pojave novih simptoma srčane slabosti ili pogoršanja postojećih. Simptomi uključuju kratak dah ili oticanje stopala.

Kancer (rak) i limfom

• Obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da primate lijek Inflectra ukoliko bolujete ili ste ikada bolovali od limfoma (vrsta malignog oboljenja krvi) ili bilo koje druge vrste kancera
• Pacijenti sa teškim oblikom reumatoidnog artritisa, koji već dugo boluju od te bolesti, mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma.
• Djeca i odrasli koji primaju lijek Inflectra mogu biti pod većim rizikom za razvoj limfoma ili neke druge vrste raka.
• Kod nekih pacijenata koji su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab, došlo je do pojave rijetke vrste raka koji se naziva hepatosplenični T-ćelijski limfom. Većina tih pacijenata su bili dječaci u adolescentnom periodu ili mlađi muškarci i većina njih su imali ili Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis. Ova vrsta kancera je obično rezultirala smrtnim ishodom. Skoro svi pacijenti su takođe uzimali i ljekove koji sadrže azatioprin ili merkaptopurin uz blokatore TNF-a.
• Kod nekih pacijenata liječenih infliksimabom došlo je do pojave određenih tipova kancera kože. Molimo da se obratite ljekaru ako tokom ili posle terapije primjetite pojavu bilo kakve promjene u izgledu kože ili izrasline na koži.
• Kod nekih žena koje su se liječile infliksimabom zbog reumatoidnog artritisa, došlo je do pojave kancera grlića materice. Za pacijentkinje koje uzimaju lijek Inflectra, uključujući i one starije od 60 godina, Vaš ljekar može da preporuči redovno praćenje na kancer grlića materice.

Bolesti pluća ili teški pušači

• Prije nego što počnete da primate lijek Inflectra obavijestite Vašeg ljekara ukoliko bolujete od bolesti pluća ili ste ikada bolovali od bolesti pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) ili ukoliko ste težak pušač.
• Pacijenti sa HOBP i pacijenti koji su teški pušači mogu biti pod većim rizikom za razvoj kancera dok su na terapiji lijekom Inflectra.

Oboljenje nervnog sistema

• Obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da primate lijek Inflectra ukoliko imate ili ste ikada imali problem koji se tiče Vašeg nervnog sistema. To uključuje multiplu sklerozu, Gilen Bareov sindrom, ukoliko imate epileptične napade ili Vam je dijagnostikovan „optički neuritis“.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako tokom liječenja lijekom Inflectra dobijete simptome nervnog oboljenja. Simptomi uključuju promjene vida, slabost u rukama ili nogama, utrnulost ili peckanje u bilo kojem dijelu tijela.

Neprirodni otvori na koži (fistule)

• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate bilo kakve neprirodne otvore na koži (fistule) prije nego što počnete da primate lijek Inflectra.

Vakcinacija

• Razgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko ste nedavno primili vakcinu ili treba da primite vakcinu.
• Prije započinjanja terapije lijekom Inflectra treba da primite preporučene vakcine. Dok ste na terapiji lijekom Inflectra možete da primate određene vakcine, ali ne smijete da primate žive vakcine (odnosno vakcine koje sadrže žive, ali oslabljene infektivne agense) jer oni mogu dovesti do razvoja infekcije.
• Ukoliko ste primali lijek Inflectra u toku trudnoće, Vaša beba takođe može da bude pod većim rizikom da dobije infekciju kao rezultat vakcinacije živom vakcinom tokom prve godine života. Važno je da obavijestite ljekara Vaše bebe i druge zdravstvene radnike o Vašoj upotrebi lijeka Inflectra, tako da oni mogu da odluče kada Vaša beba treba da primi bilo koju vakcinu, uključujući žive vakcine, kao što je BCG vakcina (koja se koristi za prevenciju tuberkuloze).
• Ako dojite, važno je da obavijestite ljekare Vaše bebe i druge zdravstvene radnike o Vašoj upotrebi lijeka Inflectra prije nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu. Za dodatne informacije vidjeti dio Plodnost, trudnoća i dojenje.

Primjena infektivnih agenasa u terapijske svrhe

• Obavijestite Vašeg ljekara ako ste nedavno primili ili treba da primite terapiju terapijskim infektivnim agensom (poput unosa BCG-a koji se koristi za liječenje kancera).

Operacije ili stomatološki zahvati

• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko treba da imate bilo kakvu hiruršku intervenciju ili stomatološki zahvat.
• Obavijestite Vašeg hirurga ili stomatologa da ste na terapiji lijekom Inflectra i pokažite im svoju Karticu – podsjetnik za pacijenta.

Problemi sa jetrom

• Kod nekih pacijenata liječenih infliksimabom razvili su se ozbiljni problemi sa jetrom.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas jave simptomi problema sa jetrom tokom terapije lijekom Inflectra. Simptomi uključuju žutu prebojenost kože i beonjača, urin tamno smeđe boje, bol ili otok u gornjem desnom dijelu trbuha, bol u zglobovima, osip na koži ili groznicu.

Smanjenje broja krvnih ćelija

• Kod nekih pacijenata liječenih infliksimabom organizam ne proizvodi dovoljan broj krvnih ćelija koje učestvuju u borbi protiv infekcija ili pomažu u zaustavljanju krvarenja.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas jave simptomi smanjenog broja krvnih ćelija tokom terapije lijekom Inflectra. Simptomi uključuju dugotrajnu povišenu tjelesnu temperaturu, stvaranje modrica ili pojavu krvarenja lakše nego što je uobičajeno, male, crvene ili ljubičaste tačke nastale usled potkožnog krvarenja ili bledilo.

Poremećaji imunskog sistema

• Kod nekih pacijenata koji su primali infliksimab razvili su se simptomi poremećaja imunskog sistema koji se naziva lupus.
• Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se kod Vas jave simptomi lupusa tokom terapije lijekom Inflectra. Simptomi uključuju bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama koji je osjetljiv na izlaganje sunčevoj svjetlosti.

Djeca i adolescenti

Gore navedene informacije se odnose i na djecu i adolescente. Osim toga:

• Kod neke djece i adolescenata koji su primali TNF blokatore kao što je infliksimab došlo je do razvoja kancera, uključujući i neuobičajene vrste kancera koji su ponekad imali smrtni ishod.
• Kod djece koja su primala infliksimab infekcije su se više javljale u poređenju sa odraslim pacijentima.
• Djeca treba da prime preporučene vakcine prije početka terapije lijekom Inflectra. Djeca mogu da primaju određene vakcine tokom terapije lijekom Inflectra, ali ne smiju da prime žive vakcine dok primaju lijek Inflectra.

Lijek Inflectra smije da se primjenjuje samo kod djece i adolescenata za liječenje Kronove bolesti i ulceroznog kolitisa. Djeca koja mogu uzimati lijek Inflectra moraju imati najmanje 6 godina.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što počnete da primate lijek Inflectra.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko primjenjujete, donedavno ste primjenjivali ili ćete možda primjenjivati bilo koje druge ljekove.

Pacijenti koji boluju od zapaljenskih bolesti već uzimaju ljekove za liječenje tih bolesti. Ti ljekovi mogu da izazovu neželjene reakcije. Vaš ljekar će Vas savjetovati koje druge ljekove morate da nastavite da uzimate dok primate lijek Inflectra.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući druge ljekove koji se koriste u liječenju Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, reumatoidnog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze, ili ljekove koje ste nabavili bez recepta, kao što su vitamini i biljni ljekovi.

Posebno obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate neki od sledećih ljekova:

• Ljekove koji djeluju na Vaš imunski sistem.
• Kineret (lijek koji sadrži aktivnu supstancu anakinra). Ljekovi Inflectra i Kineret ne smiju da se uzimaju istovremeno.
• Orencia (lijek koji sadrži aktivnu supstancu abatacept). Ljekovi Inflectra i Orencia ne smiju da se uzimaju istovremeno.

Tokom primjene lijeka Inflectra ne smijete da primate žive vakcine. Ukoliko ste primali lijek Inflectra u toku trudnoće ili ako primate lijek Inflectra dok dojite, obavijestite ljekara Vaše bebe i druge zdravstvene radnike koji se brinu o Vašoj bebi o Vašoj upotrebi lijeka Inflectra, prije nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu.

Ukoliko niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete da primate lijek Inflectra.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što počnete da primate ovaj lijek. Lijek Inflectra se može primjenjivati u trudnoći ili dok dojite samo ukoliko Vaš ljekar smatra da je to neophodno za Vas.
• Treba da izbjegavate trudnoću tokom liječenja lijekom Inflectra i 6 mjeseci posle prestanka liječenja. Razgovarajte sa Vašim ljekarom o korišćenju kontracepcije tokom ovog perioda.
• Ukoliko ste primali lijek Inflectra u toku trudnoće, Vaša beba može biti pod većim rizikom od dobijanja infekcije.
• Važno je da obavijestite ljekara Vaše bebe i druge zdravstvene radnike o Vašoj upotrebi lijeka Inflectra, prije nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu. Ukoliko ste primali lijek Inflectra u toku trudnoće, davanje BCG vakcine (koja se koristi za prevenciju tuberkuloze) Vašoj bebi u toku 12 mjeseci nakon rođenja može da dovede do infekcije sa ozbiljnim komplikacijama, uključujući i smrt. Žive vakcine, poput BCG vakcine, Vaša beba ne smije da primi u periodu od 12 mjeseci nakon rođenja, sem ako ljekar Vaše bebe preporučuje drugačije (za više informacija vidjeti dio o vakcinaciji).
• Ako dojite, važno je da obavijestite ljekare Vaše bebe i druge zdravstvene radnike o Vašoj upotrebi lijeka Inflectra prije nego što Vaša beba primi bilo koju vakcinu. Vaša beba ne smije da prima žive vakcine dok dojite, sem ako ljekar Vaše bebe preporučuje drugačije.
• Značajno smanjenje broja bijelih krvnih ćelija zabilježeno je kod novorođenčadi koju su rodile majke koje su u toku trudnoće primale infliksimab. Ukoliko Vaša beba ima stalno povišenu tjelesnu temperaturu ili infekcije, odmah se obratite ljekaru Vaše bebe.

Uticaj lijeka Inflectra na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da bi lijek Inflectra mogao da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako posle primjene lijeka Inflectra osjećate zamor, vrtoglavicu ili se ne osjećate dobro, nemojte da vozite ni da upravljate alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Inflectra

Lijek Inflectra sadrži natrijum

Inflectra sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi tj. suštinski je bez natrijuma. Međutim, prije primjene lijeka Inflectra on se razblažuje rastvorom koji sadrži natrijum. Savjetuje se poseban oprez prilikom liječenja pacijenata koji su na režimu ishrane u kome se kontroliše unos natrijuma.

Uvijek primjenjujte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Doziranje lijeka Inflectra

• Ljekar će doneti odluku koju dozu lijeka Inflectra ćete primati i koliko često. To će zavisiti od Vaše bolesti, tjelesne mase i od toga koliko dobro reagujete na lijek Inflectra.
• Tabela koja slijedi pokazuje koliko se često lijek Inflectra primjenjuje.

2. doza	2 nedjelje posle Vaše 1. doze
3. doza	6 nedjelja posle Vaše 1. doze
Sljedeće doze	Svakih 6 do 8 nedjelja, u zavisnosti od Vaše bolesti

Reumatoidni artritis

Uobičajena doza je 3 mg po kilogramu tjelesne mase.

Psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis (Behtereva bolest), psorijaza, ulcerozni kolitis i Kronova bolest

Uobičajena doza je 5 mg po kilogramu tjelesne mase.

Kako se lijek Inflectra primjenjuje

• Lijek Inflectra će Vam dati Vaš ljekar ili medicinska sestra u bolnici ili na klinici
• Vaš ljekar ili medicinska sestra će pripraviti rastvor lijeka Inflectra za infuziju.
• Ovaj lijek će biti primijenjen putem intravenske infuzije (kap po kap) (tokom 2 sata) u venu (obično venu na ruci). Posle primjene treće doze, Vaš ljekar može odlučiti da Vam primjeni dozu lijeka Inflectra u trajanju od jednog sata.
• Bićete pod nadzorom ljekara ili medicinske sestre dok primate lijek Inflectra kao i 1 do 2 sata posle toga.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Inflectra se daje djeci samo ukoliko se liječe od Kronove bolesti ili ulceroznog kolitisa. Ta djeca moraju imati najmanje 6 godina, a preporučene doze su iste kao kod odraslih.

Ako ste primili više lijeka Inflectra nego što je trebalo

Budući da Vam ovaj lijek daje Vaš ljekar ili medicinska sestra, malo je vjerovatno da ćete dobiti previše lijeka. Nisu poznate neželjene reakcije kod primjene prevelike količine lijeka Inflectra.

Ako ste zaboravili da primite lijek Inflectra

Ukoliko zaboravite ili propustite da odete na zakazanu terapiju lijekom Inflectra zakažite novi pregled što je moguće prije.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, lijek Inflectra može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek. Većina neželjenih reakcija su blage do umjerene. Međutim, pojedini pacijenti mogu da imaju ozbiljne neželjene reakcije koje mogu da zahtijevaju liječenje. Neželjene reakcije mogu da se pojave i posle prestanka Vaše terapije lijekom Inflectra.

Odmah obavijestite ljekara ako primjetite bilo šta od sljedećeg:

• Znakove alergijske reakcije kao što su oticanje lica, usana, usta ili grla, što može da stvori poteškoće prilikom gutanja ili disanja, osip po koži, koprivnjača, oticanje šaka, stopala ili gležnjeva. Neke od ovih neželjenih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život. Alergijska reakcija može da se javi u roku od 2 sata posle infuzije ili kasnije. Drugi znaci alergijske reakcije koji mogu da se jave i do 12 dana posle infuzije jesu bol u mišićima, povišena tjelesna temperatura, bol u zglobovima ili vilici, bol u grlu ili glavobolja.
• Znakove srčanih problema kao što su nelagodnost ili bol u grudima, bol u ruci, bol u želucu, nedostatak vazduha, anksioznost, ošamućenost, vrtoglavica, nesvjestica, znojenje, mučnina, povraćanje, podrhtavanje ili lupanje u grudima, ubrzani ili usporeni otkucaji srca i oticanje stopala.
• Znakove infekcije (uključujući tuberkulozu) kao što su povišena tjelesna temperatura, zamor, kašalj koji može biti uporan, kratak dah, simptomi slični gripu, gubitak tjelesne mase, noćno znojenje, proliv, rane, nakupljanje gnoja u crijevima ili oko anusa (čirevi), problemi sa zubima ili osjećaj peckanja prilikom mokrenja.
• Moguće znakove kancera koji uključuju, ali nisu ograničeni na otok limfnih čvorova, gubitak tjelesne mase, povišenu tjelesnu temperaturu, neuobičajene čvoriće na koži, promjene mladeža ili boje kože ili neuobičajeno vaginalno krvarenje.
• Znakove problema sa plućima kao što su kašalj, otežano disanje ili stezanje u grudima.
• Znakove problema sa nervnim sistemom (uključujući probleme sa očima) kao što su znaci moždanog udara (iznenadna utrnulost ili slabost bilo kojeg dijela tijela, lica, slabost ruke ili noge, posebno sa jedne strane tijela; iznenadna zbunjenost, problemi sa govorom ili razumijevanjem; problemi sa vidom na jednom ili oba oka, poteškoće u hodanju, vrtoglavica, gubitak ravnoteže ili koordinacije ili snažna glavobolja), epileptični napadi, peckanje/utrnulost bilo kojeg dijela tijela ili slabost u rukama ili nogama, promjene vida, poput pojave duplih slika ili drugi problemi sa očima.
• Znakove problema sa jetrom (uključujući infekciju virusom hepatitisa B ukoliko ste prethodno imali hepatitis B) kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača, urin tamno smeđe boje, bol ili otok u gornjem desnom dijelu trbuha, bol u zglobovima, osip na koži ili povišena tjelesna temperatura.
• Znakove poremećaja imunskog sistema kao što su bol u zglobovima ili osip na obrazima ili rukama koji je osjetljiv na sunce (lupus) ili kašalj, kratak dah, povišena tjelesna temperatura ili osip na koži (sarkoidoza).
• Znakove smanjenog broja krvnih ćelija kao što su dugotrajna povišena tjelesna temperatura, krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego što je uobičajeno, male, crvene ili ljubičaste tačke nastale usled potkožnog krvarenja ili bledilo.
• Znakove ozbiljnih problema sa kožom kao što su crvenkaste koncentrične tačke (nalik na metu) ili okrugle fleke sa plikom u centru, koje se javljaju na trupu, velike površine kože koja se ljušti i odvaja, čirevi u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima ili plikovi ispunjeni gnojem koji se mogu proširiti na cijelo tijelo. Ove kožne reakcije mogu biti praćene povišenom tjelesnom temperaturom.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primjetite bilo šta od gore navedenog.

Zabilježena su sledeća neželjena dejstva prilikom primjene lijeka Inflectra:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Bol u želucu, mučnina
• Virusne infekcije kao što su herpes ili grip
• Infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta, kao što je sinuzitis (upala sinusa)
• Glavobolja
• Neželjena reakcija kao posljedica primjene infuzije
• Bol

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Poremećaj funkcije jetre, povišene vrijednosti enzima jetre (što se vidi na osnovu rezultata analize krvi)
• Infekcije pluća ili grudnog koša, kao što su bronhitis ili pneumonija (upala pluća)
• Otežano ili bolno disanje, bol u grudima
• Krvarenje u želucu ili crijevima, proliv, loša probava, gorušica, otežano pražnjenje crijeva
• Koprivnjača, osip praćen svrabom ili suva koža
• Problemi sa ravnotežom ili vrtoglavica
• Povišena tjelesna temperatura, pojačano znojenje
• Problemi sa cirkulacijom, kao što su nizak ili visok krvni pritisak
• Modrice, naleti vrućine ili krvarenje iz nosa, vrućina, crvena koža (crvenilo)
• Zamor ili slabost
• Bakterijske infekcije kao što su trovanje krvi, apsces ili infekcija kože (celulitis)
• Infekcije kože izazvane gljivicama
• Poremećaji krvne slike, kao što su anemija ili nizak broj bijelih krvnih ćelija (leukocita)
• Otečeni limfni čvorovi
• Depresija, problemi sa spavanjem
• Problemi sa očima, uključujući crvene oči i infekcije
• Ubrzan rad srca (tahikardija) ili palpitacije (subjektivni osjećaj lupanja srca)
• Bol u zglobovima, mišićima ili leđima
• Infekcije mokraćnih puteva i mokraćne bešike
• Psorijaza, problemi sa kožom, kao što su ekcem i opadanje kose
• Reakcije na mjestu davanja injekcije, kao što su bol, oticanje, crvenilo ili svrab
• Drhtavica, nagomilavanje tečnosti ispod kože koje izaziva oticanje
• Osjećaj trnjenja ili peckanja

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Nedostatak u snabdijevanju krvlju, oticanje vena
• Nakupljanje krvi izvan krvnog suda (hematom) ili pojava modrica
• Problemi sa kožom, kao što su plikovi, bradavice, neprirodna boja kože ili pigmentacija ili oticanje usana ili zadebljanje kože ili crvena, ljuspasta koža koja se ljušti i peruta.
• Teške alergijske reakcije (npr. anafilaksa), poremećaj imunskog sistema poznat kao lupus, alergijske reakcije na strane proteine
• Otežano zarastanje rana
• Oticanje jetre (hepatitis) ili žučne kese, oštećenje jetre
• Zaboravnost, razdražljivost, konfuzija, nervoza
• Problemi sa očima uključujući zamagljen ili oslabljen vid, natečene oči ili pojavu čmička
• Novonastala srčana slabost ili pogoršanje postojeće, usporen rad srca
• Nesvjestica
• Konvulzije (epileptički napadi), problemi sa živcima
• Otvor u crijevu ili blokada crijeva, bol u želucu ili grčevi
• Oticanje pankreasa (zapaljenje pankreasa)
• Gljivične infekcije kao što je infekcija uzrokovana kvasnicama ili gljivična infekcija noktiju
• Problemi sa plućima (kao što je edem)
• Nakupljanje tečnosti oko pluća (pleuralni izliv)
• Suženje disajnih puteva u plućima, što dovodi do otežanog disanja
• Zapaljenje plućne maramice, koje se manifestuje oštrim bolom u grudima koji se pogoršava sa disanjem (pleuritis)
• Tuberkuloza
• Infekcije bubrega
• Smanjen broj trombocita, prevelik broj bijelih krvnih ćelija
• Infekcije vagine
• Rezultati analiza krvi koji pokazuju stvaranje antitijela koja napadaju sopstveni organizam
• Promjene u nivou holesterola i masti u krvi.
• Povećanje tjelesne mase (za većinu pacijenata povećanje tjelesne mase je bilo malo).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Vrsta kancera krvi - limfom (maligno oboljenje krvi)
• Nedovoljno snabdijevanje organizma kiseonikom putem krvi, poremećaji cirkulacije kao što je suženje krvnih sudova
• Zapaljenje moždanih ovojnica (meningitis)
• Infekcije zbog oslabljenog imunskog sistema
• Infekcija virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti već imali hepatitis B
• Zapaljenje jetre usled problema sa imunskim sistemom (autoimuni hepatitis)
• Problemi sa jetrom koji dovode do žute prebojenosti kože i beonjača (žutica)
• Neprirodno oticanje ili rast tkiva
• Teška alergijska reakcija koja može da dovede do gubitka svijesti i može da bude opasna po život (anafilaktički šok)
• Oticanje malih krvnih sudova (vaskulitis)
• Poremećaji imunskog sistema koji mogu da utiču na pluća, kožu i limfne čvorove (kao što je sarkoidoza)
• Nakupljanja imunskih ćelija kao odgovor na zapaljenje (granulomatozne lezije)
• Nedostatak motivacije ili emocija
• Ozbiljne kožne bolesti kao što su toksična epidermalna nekroliza, Stivens-Džonsonov sindrom i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
• Drugi problemi sa kožom kao što su multiformni eritem, plikovi i ljuštenje kože ili gnojni čirevi (furunkuloze)
• Ozbiljni poremećaji nervnog sistema kao što su transverzalni mijelitis, bolest nalik multiploj sklerozi, optički neuritis i Gilen Bareov sindrom
• Zapaljenje oka koje može da dovede do promjena vida, uključujući slepilo
• Nakupljanje tečnosti u srčanoj maramici (perikardijalna efuzija)
• Ozbiljni problemi sa plućima (kao što je intersticijalna bolest pluća)
• Melanom (vrsta kancera kože)
• Kancer grlića materice
• Smanjen broj krvnih ćelija, uključujući izraženo smanjenje broja bijelih krvnih ćelija
• Male, crvene ili ljubičaste tačke nastale usled potkožnog krvarenja
• Lihenoidne reakcije (crveno-ljubičasti osip na koži praćen svrabom i/ili bijelo-sive linije nalik na končiće na sluzokoži)
• Izmijenjene vrijednosti proteina u krvi, koji se naziva „faktor komplementa“ i dio je imunskog sistema

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kancer kod djece i odraslih
• Rijedak karcinom krvi koji se najčešće javlja kod dječaka tinejdžerskog uzrasta ili mladih muškaraca (hepatosplenični T-ćelijski limfom)
• Oslabljena funkcija jetre
• Karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože)
• Kapošijev sarkom, rijetka vrsta raka koja je povezana sa infekcijom humanim herpes virusom 8. Kapošijev sarkom je najčešće prepoznatljiv po ljubičastim promjenama (lezijama) na koži.
• Pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (ispoljava se kao osip kože praćen mišićnom slabošću)
• Srčani udar
• Moždani udar
• Privremeni gubitak vida koji se javlja tokom ili do 2 sata posle infuzije
• Infekcija nakon primjene živih vakcina usled oslabljenog imunskog sistema.

Dodatne neželjene reakcije kod djece i adolescenata

Kod djece koja su primala infliksimab za liječenje Kronove bolesti postojale su izvesne razlike u neželjenim reakcijama u poređenju sa odraslima koji su primali infliksimab za liječenje Kronove bolesti. Kod djece su bile prisutnije sledeće neželjene reakcije: smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija), krv u stolici, smanjen broj svih bijelih krvnih ćelija (leukopenija), crvenilo ili naleti vrućine, virusne infekcije, smanjen broj bijelih krvnih ćelija koje se bore protiv infekcije (neutropenija), prelom kostiju, bakterijske infekcije i alergijske reakcije disajnih puteva.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek Inflectra čuvaju zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici. Podaci o čuvanju, ukoliko Vam budu potrebni, su sledeći:

• Ovaj lijek se smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.
• Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).
• Ovaj lijek se može čuvati u originalnom pakovanju van frižidera na temperaturi do najviše 25°C tokom jednokratnog perioda do 6 mjeseci, ali ne izvan originalnog roka upotrebe. U takvoj situaciji, nemojte ponovo vraćati lijek u frižider. Novi rok upotrebe mora biti napisan na kutiji lijeka uključujući dan/mjesec/godinu. Lijek bacite ukoliko ga ne upotrijebite do isteka novog roka upotrebe ili roka upotrebe odštampanog na kutiji, u zavisnosti od toga koji je raniji.
• Preporučuje se da se pripremljen rastvor za infuziju lijeka Inflectra upotrebi što prije (u roku od 3 sata). Ako se rastvor priprema u aseptičnim uslovima, može se čuvati 60 dana u frižideru, na temperaturi od 2C do 8C i za dodatnih 24 sata na temperaturi do 25C nakon što se razblaženi rastvor izvadi iz frižidera.
• Nemojte koristiti ovaj lijek ukoliko dođe do promjene boje ili su prisutne čestice.
• Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Inflectra

Aktivna supstanca je infliksimab.

Jedna bočica sadrži 100 mg infliksimaba.

Nakon rekonstitucije 1 ml rastvora sadrži 10 mg infliksimaba.

Pomoćne supstance su: saharoza; polisorbat 80; natrijum dihidrogenfosfat monohidrat; dinatrijum fosfat dihidrat.

Kako izgleda lijek Inflectra i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Prašak je bijeli, čvrsti liofilizat.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 ml (od borosilikatnog stakla tipa I), zatvorena čepom od butil gume, aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica lijeka Inflectra i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Glosarij d.o.o.,Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Hospira Zagreb d.o.o., Prudnička cesta 60, 10291 Prigorje Brdovečko, Hrvatska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/25/1652 - 3339 od 04.04.2025. godine

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2025. godine

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Pacijentima koji se liječe lijekom Inflectra treba dati Karticu – podsjetnik za pacijenta.

Uputstva za rukovanje lijekom – čuvanje lijeka

Čuvati na temperaturi od 2C do 8C.

Lijek Inflectra se može čuvati na temperaturi do najviše 25°C tokom jednokratnog perioda do 6 mjeseci, ali ne izvan originalnog roka upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti napisan na kutiji lijeka. Posle prestanka čuvanja lijeka u frižideru, lijek Inflectra se ne smije vraćati u frižider.

Uputstva za rukovanje lijekom – rekonstitucija, razblaženje i primjena

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka moraju se tačno zabilježiti.

• Potrebno je da se izračuna doza i broj bočica lijeka Inflectra. Jedna bočica lijeka Inflectra sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno je izračunati ukupnu zapreminu potrebnog rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra.
• U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu lijeka Inflectra sa 10 ml vode za injekciju, koristeći špric sa iglom promjera 21 (0,8 mm) ili užom. Ukloniti poklopac sa bočice i obrisati vrh tupferom natopljenim sa 70% alkoholom. Ubaciti iglu u bočicu kroz centar gumenog zatvarača i ubrizgati vodu za injekciju prema staklenom zidu bočice. Pažljivo lagano promiješati bočicu sa rastvorom rotirajućim pokretima kako bi se prašak rastvorio.

Izbjegavajte dugotrajno ili snažno miješanje. NEMOJTE MUĆKATI BOČICU. Moguće je stvaranje pjene u rastvoru posle rekonstitucije. Ostavite da rekonstituisani rastvor odstoji 5 minuta. Provjerite da li je rastvor bezbojan do svijetlo žute boje i opalescentan. U rastvoru može da se razvije nekoliko malih prozirnih čestica, budući da je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, ili bilo kakve druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.

• Potrebni volumen rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra treba razblažiti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za infuziju do ukupnog volumena od 250 ml. Nemojte razblaživati rekonstituisani rastvor lijeka Inflectra sa nekim drugim rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što ćete iz staklene bočice ili kese za infuziju od 250 ml, ispustiti količinu rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za infuziju koja je jednaka količini rekonstituisanog lijeka Inflectra. Polako dodajte ukupnu količinu rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra u bocu ili kesu za infuziju od 250 ml. Lagano promiješajte. Za zapremine veće od 250 ml može se upotrijebiti ili veća kesa za infuziju (npr. od 500 ml, 1000 ml) ili nekoliko kesa za infuziju od 250 ml, da bi se osiguralo da koncentracija rastvora za infuziju neće prelaziti 4 mg/ml. Ukoliko se čuva u frižideru posle rekonstitucije i razblaženja, rastvor za infuziju treba da dostigne sobnu temperaturu do 25°C u roku od 3 sata prije koraka 4 (infuzija). Čuvanje duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C odnosi se samo na pripremu lijeka Inflectra u kesi za infuziju.
• Rastvor za infuziju treba dati u periodu koji ne može biti manji od preporučenog vremena za infuziju (vidjeti dio 3). Koristiti samo set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje). Budući da ne sadrži konzervans, preporučuje se da rastvor za infuziju počne da se daje što je moguće prije i u roku od 3 sata posle rekonstitucije i razblaženja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima. Bilo koja neiskorišćena količina lijeka se ne smije čuvati za ponovnu upotrebu.
• Potrebno je izvršiti vizuelnu kontrolu lijeka Inflectra da bi se utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije prije davanja infuzije. Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice, druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.
• Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.