IBRANCE 75mg film tableta

Lijek IBRANCE je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na hormonski receptor (HR) i negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):

• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze;
• u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Kod žena u premenopauzi ili perimenopauzi endokrinu terapiju treba kombinovati sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (agonistom LHRH).

Terapiju lijekom IBRANCE treba započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno tokom 21 uzastopnog dana, nakon čega slijedi pauza u uzimanju lijeka od 7 dana (režim 3/1), što predstavlja kompletan ciklus od 28 dana. Terapija lijekom IBRANCE treba da traje sve dok pacijent ima kliničku korist od terapije ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Kada se primjenjuje istovremeno sa palbociklibom, inhibitor aromataze treba primjenjivati po režimu doziranja navedenom u Sažetku karakteristika lijeka. Primjena terapije kod žena koje su u premenopauzi/perimenopauzi, u vidu kombinacije palbocikliba i inhibitora aromataze uvijek zahtijeva primjenu agonista LHRH (vidjeti dio 4.4).

Kada se primjenjuje istovremeno sa palbociklibom, preporučena doza fulvestranta je 500 mg intramuskularno 1., 15., 29. dana i potom jednom mjesečno. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za fulvestrant. Prije početka terapije kombinacijom palbocikliba i fulvestranta, kao i tokom trajanja terapije, žene koje su u premenopauzi/perimenopauzi treba da primaju agoniste LHRH u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Pacijente treba savjetovati da uzimaju dozu lijeka u približno isto vrijeme svakog dana. Ako je pacijent povratio ili zaboravio da uzme lijek, ne treba da uzima dodatnu dozu tog dana. Potrebno je da uzme sljedeću propisanu dozu u uobičajeno vrijeme.

Prilagođavanje doze

Dozu lijeka IBRANCE treba prilagoditi u skladu sa bezbjednošću i podnošljivošću, što treba procijeniti kod svakog pacijenta pojedinačno.

Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija može da zahtijeva privremeno obustavljanje/odlaganje uzimanja lijeka i/ili smanjenje doze ili trajni prestanak uzimanja lijeka u skladu sa shemom za smanjivanje doze, kao što je navedeno u Tabelama 1, 2 i 3 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Upotreba preparata koji sadrže kantarion (vidjeti dio 4.5).

Žene u premenopauzi/perimenopauzi

Primjena lijeka IBRANCE u kombinaciji sa inhibitorom aromataze kod žena u premenopauzi/perimenopauzi zahtijeva ablaciju jajnika ili supresiju jajnika primjenom LHRH agonista zbog mehanizma dejstva inhibitora aromataze. Primjena palbocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena u premenopauzi/perimenopauzi ispitivana je samo kada se istovremeno primjenjuje i LHRH agonist.

Teška visceralna bolest

Efikasnost i bezbjednost palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa teškom visceralnom bolešću (vidjeti dio 5.1).

Hematološki poremećaji

Kod pacijenata kod kojih se razvije neutropenija gradusa 3 ili 4 preporučeno je obustaviti terapiju, smanjiti dozu ili odložiti započinjanje ciklusa terapije. Takođe je potrebno obezbijediti odgovarajuće praćenje (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Kod pacijenta koji se liječe lijekom IBRANCE u kombinaciji sa endokrinom terapijom, može se pojaviti ozbiljna, životno ugrožavajuća ili fatalna intersticijalna bolest pluća (ILD) i/ili pneumonitis.

U okviru kliničkih studija (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4% pacijenata liječenih lijekom IBRANCE imalo je ILD/pneumonitis bilo kog gradusa, 0,1% je imalo gradus 3, a gradus 4 ili fatalni slučajevi nijesu zabilježeni. Dodatni slučajevi ILD-a/pneumonitisa su zabilježeni u postmarketinškim uslovima, sa prijavljenim fatalnim ishodima (vidjeti dio 4.8).

Treba pratiti pacijente u smislu pojave respiratornih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis (tj. hipoksija, kašalj, dispneja). Kod pacijenata kod kojih se jave novi ili pogoršaju već postojeći respiratorni simptomi i za koje se sumnja da su razvili ILD/pneumonitis, treba odmah prekinuti primjenu lijeka IBRANCE i obaviti dodatne preglede pacijenta. Potrebno je trajno obustaviti primjenu lijeka IBRANCE kod pacijenata sa teškom ILD ili pneumonitisom (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

Zbog mijelosupresivnog dejstva lijeka IBRANCE, pacijenti koji ga uzimaju mogu biti podložni razvoju infekcija.

Učestalija prijava infekcija kod pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE zabilježena je u randomizovanim kliničkim studijama u poređenju sa pacijentima iz odgovarajuće uporedne grupe. Infekcije gradusa 3 su prijavljene kod 5,6%, a gradusa 4 kod 0,9% pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE u kombinaciji sa bilo kojim lijekom (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba pratiti da bi se uočili mogući znaci i simptomi infekcije i primijenila odgovarajuća terapija (vidjeti 4.2).

Ljekari treba da upozore pacijente da odmah prijave epizode povišene tjelesne temperature.

Venska tromboembolija

Venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod pacijenata liječenih lijekom IBRANCE (vidjeti dio 4.8). Pacijentkinje treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije i liječiti ih na odgovarajući način.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek IBRANCE treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i pažljivo ih pratiti u smislu pojave znakova toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek IBRANCE treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i pažljivo ih pratiti u smislu pojave znakova toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Istovremena terapija CYP3A4 inhibitorima ili induktorima

Snažni CYP3A4 inhibitori mogu dovesti do povećane toksičnosti (vidjeti dio 4.5). Istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora treba izbjegavati tokom terapije palbociklibom. Istovremena primjena se može uzeti u obzir samo nakon pažljive procjene mogućih koristi i rizika. Ako je istovremena primjena sa snažnim CYP3A inhibitorima neizbježna, dozu lijeka IBRANCE treba smanjiti na 75 mg jednom dnevno. Nakon prekida primjene snažnog inhibitora, potrebno je povećati dozu lijeka IBRANCE (poslije perioda od 3–5 poluvremena eliminacije inhibitora) na dozu koja je primjenjivana prije početka terapije snažnim inhibitorom CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena CYP3A induktora može dovesti do smanjene izloženosti palbociklibu i time do rizika od izostanka efikasnosti lijeka. Iz tog razloga treba izbjegavati istovremenu primjenu palbocikliba sa snažnim CYP3A4 induktorima. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primjene palbocikliba sa umjerenim CYP3A induktorima (vidjeti dio 4.5).

Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri

Žene u reproduktivnom periodu, kao i njihovi muški partneri, moraju da koriste visokoefikasne metode kontracepcije tokom terapije lijekom IBRANCE (vidjeti dio 4.6).

Palbociklib se primarno metaboliše putem CYP3A i sulfotransferaze (SULT) i to enzima SULT2A1. U in vivo uslovima, palbociklib je slab i vremenski zavisan CYP3 inhibitor.

Efekti drugih ljekova na farmakokinetiku palbocikliba

Efekat CYP3A inhibitora

Istovremena primjena višestrukih doza itrakonazola od po 200 mg sa jednom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost palbociklibu (PIKinf) za približno 87% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) palbocikliba za približno 34%, u odnosu na jednu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primijenjena kao monoterapija.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora, uključujući, između ostalog, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin i vorikonazol, kao i grejpfrut i sok od grejpfruta (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primjene sa slabim i umjereno jakim CYP3A inhibitorima.

Efekat CYP3A induktora

Istovremena primjena višestrukih doza rifampina od po 600 mg sa jednom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je PIKinf palbocikliba za 85% i Cmax palbocikliba za 70% u odnosu na jednu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primijenjena kao monoterapija.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A induktora, uključujući, između ostalog, karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampin, kao i kantarion (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena višestrukih dnevnih doza od po 400 mg modafinila, umjereno jakog CYP3A induktora, sa jednom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je PIKinf palbocikliba za 32% i Cmax palbocikliba za 11% u odnosu na jednu dozu lijeka IBRANCE od 125 mg koja je primijenjena kao monoterapija. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primjene sa umjereno jakim CYP3A induktorima (vidjeti dio 4.4).

Efekat antacida

U uslovima sitosti, istovremena primjena višestrukih doza inhibitora protonske pumpe (IPP) rabeprazola našte sa jednom tabletom lijeka IBRANCE od 125 mg nije imala efekata na stopu i obim resorpcije palbocikliba u poređenju sa primjenom jedne tablete lijeka IBRANCE od 125 mg koja je primijenjena kao monoterapija.

Ne očekuje se da će antagonisti H2-receptora ili lokalni antacidi imati klinički značajno dejstvo na izloženost palbociklibu, s obzirom na to da je dejstvo antagonista H2receptora i lokalnih antacida na pH želudačnog sadržaja slabije u poređenju sa IPP.

Efekat palbocikliba na farmakokinetiku drugih ljekova

Palbociklib pokazuje slabu, vremenski zavisnu inhibiciju CYP3A nakon primjene doze od 125 mg jednom dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. Istovremena primjena ponovljenih doza palbocikliba sa midazolamom povećala je PIKinf midazolama za 61% i Cmax midazolama za 37%, u poređenju sa primjenom midazolama kao monoterapije.

Lijek IBRANCE može da poveća izloženost ljekovima sa uskim terapijskim indeksom koji su senzitivni supstrati CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus), pa može biti potrebno da se doze ovih ljekova smanje kada se istovremeno primjenjuju sa lijekom IBRANCE.

Interakcije između ljekova palbocikliba i letrozola

Podaci iz procjene interakcija ljekova u okviru kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke ukazuju na to da nema interakcija između palbocikliba i letrozola kada se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno.

Efekat tamoksifena na izloženost palbociklibu

Podaci iz procjene interakcija ljekova kod zdravih muških ispitanika ukazuju na to da su izloženosti palbociklibu bile uporedive prilikom istovremene primjene jedne doze palbocikliba sa višestrukim dozama tamoksifena i prilikom primjene palbocikliba kao monoterapije.

Interakcije između ljekova palbocikliba i fulvestranta

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke ukazuju na to da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba i fulvestranta kada se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno.

Interakcije između palbocikliba i oralnih kontraceptiva

Ispitivanja interakcija palbocikliba i oralnih kontraceptiva nijesu sprovedena (vidjeti dio 4.6).

In vitro ispitivanja sa transporterima

Na osnovu in vitro podataka, očekuje se da palbociklib inhibira intestinalni transport posredovan P-glikoproteinom (P-gp), kao i transport koji je posredovan proteinom rezistencije na karcinom dojke (BCRP). Iz tog razloga, istovremena primjena palbocikliba sa ljekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin) ili BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin) može da poveća njihovo terapijsko dejstvo i neželjene reakcije.

Na osnovu in vitro podataka, palbociklib može da inhibira preuzimanje organskog katjonskog transportera OCT1 i time da poveća izloženost ljekovima koji su supstrati ovog transportera (npr. metformin).

Interakcije između palbocikliba i statina

Istovremena primjena palbocikliba sa statinima koji su supstrati CYP3A4 i/ili BCRP može povećati rizik od rabdomiolize zbog povećane koncentracije statina u plazmi. Nakon istovremene primjene palbocikliba sa simvastatinom ili atorvastatinom, prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uključujući i slučajeve sa smrtonim ishodom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju ovaj lijek, kao i njihovi muški partneri, moraju da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode (npr. dvostruka mehanička kontracepcija) tokom terapije i najmanje 3 nedjelje nakon završetka terapije (kod žena), odnosno 14 nedjelja nakon završetka terapije (kod muškaraca) (vidjeti dio 4.5).

Plodnost

U pretkliničkim reproduktivnim ispitivanjima nije zabilježen efekat na estrusni ciklus (ženke pacova) ili na parenje i plodnost pacova (mužjaka ili ženki). Međutim, ne postoje klinički podaci o plodnosti kod ljudi. Nalazi na muškim reproduktivnim organima (degeneracija seminifernih tubula testisa, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost spermatozoida i smanjena gustina sperme, kao i smanjena sekrecija iz prostate) u pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti lijeka ukazuju da terapija palbociklibom može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Iz tog razloga muškarci treba da razmotre opciju prezervacije sperme prije početka terapije lijekom IBRANCE.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni palbocikliba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka IBRANCE se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnim periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Uticaj palbocikliba na lučenje mlijeka, njegovo prisustvo u majčinom mlijeku i uticaj na odojče nijesu ispitivani ni kod ljudi ni kod životinja. Nije poznato da li se palbociklib izlučuje u majčino mlijeko. Pacijentkinje koje uzimaju palbociklib ne smiju da doje.

Lijek IBRANCE ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lijek IBRANCE može da izazove zamor i pacijenti treba da budu pažljivi prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupni profil bezbjednosti lijeka IBRANCE zasniva se na objedinjenim podacima od 872 pacijenta sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim, uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji su primali palbociklib u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=527 u kombinaciji sa letrozolom i N=345 u kombinaciji sa fulvestrantom) u randomizovanim kliničkim studijama.

Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog gradusa prijavljene kod pacijenata koji su primali palbociklib u randomizovanim kliničkim studijama bile su neutropenija, infekcije, leukopenija, zamor, mučnina, stomatitis, anemija, dijareja, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2%) neželjene reakcije na palbociklib gradusa ≥ 3 bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST), zamor i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT).

Smanjenje ili modifikovanje doze zbog bilo koje neželjene reakcije zabilježeno je kod 38,4% pacijenata koji su primali lijek IBRANCE u randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lijekom je kombinovan.

Trajni prekid primjene terapije zbog bilo koje neželjene reakcije zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali lijek IBRANCE u randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lijekom je kombinovan.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4 prikazane su neželjene reakcije iz objedinjenih podataka iz 3 randomizovane studije. Medijana trajanja terapije palbociklibom iz objedinjenih podataka u vrijeme završne analize ukupnog preživljavanja (engl. overall survival – OS) iznosila je 14,8 mjeseci.

U Tabeli 5 prikazani su patološki nalazi laboratorijskih analiza registrovani u objedinjenim podacima iz 3 randomizovane studije.

Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

j Venska tromboembolija obuhvata sljedeće preporučene termine: plućna embolija, embolija, duboka venska tromboza, periferna embolija, tromboza.

U slučaju predoziranja palbociklibom mogu se javiti i gastrointestinalna toksičnost (npr. mučnina, povraćanje) i hematološka toksičnost (npr. neutropenija), što zahtijeva primjenu opštih suportivnih mjera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze.

ATC kod: L01EF01

Mehanizam djelovanja

Palbociklib je visoko selektivni, reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6 (CDK). Ciklin D1 i CDK4/6 predstavljaju dio silaznog toka višestrukih signalnih puteva koji vode do proliferacije ćelija.

Farmakodinamski efekti

Palbociklib smanjuje proliferaciju ćelija inhibicijom CDK4/6 i posljedičnom blokadom prelaska ćelije iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa. Ispitivanje palbocikliba u panelu molekularno profilisanih ćelijskih linija karcinoma dojke pokazuje visoku aktivnost protiv luminalnog karcinoma dojke, naročito ERpozitivnog karcinoma dojke. U ispitivanim ćelijskim linijama gubitak retinoblastoma (Rb) povezan je sa gubitkom aktivnosti palbocikliba. Međutim, u naknadnim studijama sa svježim uzorcima tumora, nije uočena veza između ekspresije RB1 i odgovora tumora. Slično tome, nije uočena veza kada se ispitivao odgovor na palbociklib u in vivo modelima sa ksenograftima dobijenim od pacijenata (engl. patient-derived xenografts, PDX modeli). Dostupni klinički podaci su navedeni u dijelu o kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti (vidjeti dio 5.1).

Srčana elektrofiziologija

Efekat palbocikliba na QT interval korigovan u odnosu na srčanu frekvenciju (QTc) procijenjen je pomoću vremenski uparenih elektrokardiograma (EKG) u kojima je procjenjivana promjena u odnosu na početnu vrijednost, kao i na osnovu odgovarajućih farmakokinetičkih podataka kod 77 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke. Palbociklib nije produžio QTc u bilo kom klinički značajnom obimu pri preporučenoj dozi od 125 mg dnevno (režim 3/1).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Randomizovana studija faze III PALOMA-2: lijek IBRANCE u kombinaciji sa letrozolom

Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i letrozolom u poređenju sa primjenom letrozola i placeba procijenjena je u međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj, multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama u kojoj su učestvovale žene sa ERpozitivnim, HER2negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji se ne može liječiti resekcijom ili radioterapijom sa ciljem izlječenja ili pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koje nijesu prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest.

Ukupno 666 žena u postmenopauzi bilo je randomizovano u grupu koja je primala palbociklib i letrozol, odnosno u grupu koja je primala placebo i letrozol (u odnosu 2:1) i bile su stratifikovane prema lokalizaciji bolesti (visceralna, odnosno nevisceralna), intervalu bez pojave bolesti od završetka (neo)adjuvantnog liječenja do ponovne pojave bolesti (de novo metastaze odnosno  12 mjeseci odnosno > 12 mjeseci) i po tipu prethodne (neo)adjuvantne terapije za liječenje karcinoma (prethodna hormonska terapija, odnosno bez prethodne hormonske terapije). Pacijenti sa uznapredovalom simptomatskom bolešću koja je zahvatila visceralne organe i koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijente sa obimnim nekontrolisanim izlivima [plućnim, perikardijalnim, peritonealnim], plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nijesu odgovarale kriterijumima za uključivanje u studiju.

Pacijenti su nastavili da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne terapijske grupe u drugu (engl. crossover) nije bio dozvoljen.

Pacijenti su razvrstani prema osnovnim demografskim i prognostičkim karakteristikama u grupu koja prima palbociklib i letrozol, odnosno u grupu koja prima placebo i letrozol. Medijana starosti pacijenata uključenih u ovu studiju bila je 62 godine (opseg 28–89); 48,3% pacijenata je bilo na hemioterapiji, a 56,3% na hormonskoj terapiji u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja prije postavljanja dijagnoze uznapredovalog karcinoma dojke, dok 37,2% pacijenata nije primalo prethodnu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja. Većina pacijenata (97,4%) je imala metastatsku bolest na početku liječenja, 23,6% pacijenata je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2% pacijenata je imalo visceralne metastaze.

Primarni ishod studije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival – PFS) prema procjeni istraživača, a na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST) v1.1. Sekundarni ishodi efikasnosti uključivali su objektivni odgovor (engl. Objective Response – OR), odgovor kliničke koristi (engl. Clinical Benefit Response – CBR), bezbjednost, i promjenu kvaliteta života (engl. Quality of Life – QoL).

U momentu presjeka podataka 26. februara 2016., u studiji je dostignut njen primarni cilj u vidu poboljšanja PFS. Uočeni odnos rizika (engl. hazard ratio – HR) bio je 0,576 (95% interval povjerenja [CI]: 0,46; 0,72) u korist palbocikliba plus letrozol, pri čemu je dobijena p-vrijednost < 0,000001 pomoću jednostrano stratifikovanog log-rank testa. Ažurirana analiza primarnih i sekundarnih ishoda obavljena je nakon dodatnih 15 mjeseci praćenja (datum presjeka podataka: 31. maj 2017. godine). Registrovano je ukupno 405 PFS događaja; 245 događaja (55,2%) u grupi koja je dobijala palbociklib plus letrozol i 160 (72,1%) u grupi koja je dobijala komparator.

U Tabeli 6 su prikazani rezultati efikasnosti dobijeni iz primarne i ažurirane analize iz PALOMA2 studije, a na osnovu procjena istraživača i nezavisnih ocjenjivača.

Kaplan-Meier krive za PFS, na osnovu ažuriranog datuma presjeka podataka 31. maja 2017., prikazane su na slici 1 u nastavku.

Slika 1. Kaplan-Meier grafikon preživljavanja bez progresije bolesti (procjena istraživača, populacija planirana za liječenje (ITT)) – PALOMA-2 studija (31. maj 2017.)

14922536195Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)1282702821305PAL+LET4443943593272942622392212041921641468326520PBO+LET2221701471291149780736155453726522200PAL+LET4443943593272942622392212041921641468326520PBO+LET2221701471291149780736155453726522212255524822150 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48Vrijeme (mjesec)Broj pacijenata pod rizikom000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48Vrijeme (mjesec)Broj pacijenata pod rizikom2579370325120palbociklib+letrozolplacebo+letrozol00palbociklib+letrozolplacebo+letrozol3536952749551009080706050403020100001009080706050403020100

PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.

Interna konzistentnost terapijskog dejstva ispitivana je nizom analiza PFS podgrupa, prethodno određenih prema prognostičkim faktorima i početnim karakteristikama. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist grupe koja je primala palbociklib i letrozol zabilježeno je kod svih pojedinačnih podgrupa pacijenata definisanih faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama u primarnoj i ažuriranoj analizi.

Na osnovu datuma presjeka podataka 31. maja 2017., uočen je nastavak smanjenja rizika u sljedećim podgrupama: (1) pacijenti sa bilo kojom visceralnom metastazom (HR od 0,62 [95% CI: 0,47; 0,81], medijana preživljavanja bez progresije bolesti [mPFS] 19,3 mjeseca naspram 12,3 mjeseca) ili bez visceralnih metastaza (HR od 0,50 [95% CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 mjeseci naspram 17,0 mjeseci) i (2) pacijenti sa metastazama samo u kostima (HR od 0,41 [95% CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 mjeseca naspram 11,2 mjeseca) ili sa bolešću koja je bez metastaza samo u kostima (HR od 0,62 [95% CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 mjeseca naspram 14,5 mjeseci). Slično tome, smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala palbociklib i letrozol je uočeno kod 512 pacijenata čiji je tumor imunohistohemijskim testiranjem (IHC) bio pozitivan na ekspresiju Rb proteina (HR od 0,543 [95% CI: 0,433; 0,681], mPFS je 27,4 mjeseca naspram 13,7 mjeseci). Kod 51 pacijenta čiji su tumori IHC testiranjem bili negativni na ekspresiju Rb proteina, razlika između terapijskih grupa nije bila statistički značajna (HR od 0,868 [95% CI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 naspram 18,5 mjeseci) za grupu koja je dobijala palbociklib plus letrozol naspram grupe koja je dobijala placebo plus letrozol.

Dodatni parametri efikasnosti (OR ili vrijeme do odgovora (engl. time to response – TTR)) procijenjeni u podgrupama pacijenata sa ili bez visceralne bolesti na osnovu ažuriranog presjeka podataka 31. maja 2017. prikazani su u Tabeli 7.

U momentu ažuriranih analiza, medijana vremena od randomizacije do druge naredne terapije bila je 38,8 mjeseci u grupi koja je dobijala palbociklib i letrozol i 28,8 mjeseci u grupi koja je dobijala placebo i letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58; 0,91).

Rezultati konačne analize ukupnog preživljavanja iz PALOMA-2 studije su predstavljeni u Tabeli 8. Nakon medijane vremena praćenja od 90 mjeseci, konačni rezultati ukupnog preživljavanja nijesu bili statistički značajni. Kaplan-Meierov-ova kriva ukupnog preživljavanje je prikazana na slici 2.

Tabela 8. PALOMA-2 (populacija planirana za liječenje) – Konačni rezultati ukupnog preživljavanja

CI=interval povjerenja.

* Nije statistički značajno.

† Dvostrana p-vrijednost iz testa stratifikovanog log rank testa prema mjestu bolesti (visceralno naspram nevisceralnog) po randomizaciji.

Slika 2. Kaplan-Meierov-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija planirana za liječenje) PALOMA 2

PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo

Randomizovana studija faze III PALOMA-3: lijek IBRANCE u kombinaciji sa fulvestrantom

Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i fulvestrantom u poređenju sa primjenom fulvestranta i placeba procijenjena je u međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama u kojoj su učestvovale žene sa HRpozitivnim, HER2negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji se ne može liječiti resekcijom ili radioterapijom sa ciljem izlječenja ili metatstatskim karcinomom dojke, bez obzira na njihov menopauzalni status, a koje imaju progresiju bolesti nakon prethodne endokrine terapije u okviru neo(adjuvantnog) ili metastatskog liječenja.

Ukupno 521 pre/peri/postmenopauzalnih žena sa progresijom bolesti nakon ili tokom 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije, odnosno nakon ili tokom 1 mjeseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bilo je randomizovano u grupu koja je primala palbociklib i fulvestrant, odnosno grupu koja je primala placebo i fulvestrant (u odnosu 2:1) i stratifikovane su prema dokazanoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri ulasku u studiju (pre/perimenopauzalne žene, odnosno postmenopauzalne žene) i prisustvu visceralnih metastaza. Pre/perimenopauzalne žene su dobile LHRH agonist goserelin. Pacijenti sa uznapredovalom/metastatskom simptomatskom bolešću koja je zahvatila visceralne organe i koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijente sa obimnim nekontrolisanim izlivima [plućnim, perikardijalnim, peritonealnim], plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nijesu odgovarali kriterijumima za uključivanje u studiju.

Pacijenti su nastavili da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne terapijske grupe u drugu (engl. crossover) nije bio dozvoljen.

Pacijenti su dobro razvrstani prema osnovnim demografskim i prognostičkim karakteristikama u grupu koja prima palbociklib i fulvestrant, odnosno u grupu koja prima placebo i fulvestrant. Medijana starosti pacijenata uključenih u ovu studiju iznosila je 57 godina (opseg 29–88). U svakoj terapijskoj grupi većina pacijenata je pripadala bijeloj rasi, imala dokazanu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila u postmenopauzi. Približno 20% pacijenata bilo je u pre/perimenopauzi. Svi pacijenti su prethodno primili sistemsku terapiju i većina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala hemioterapiju za primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS 0, kod 60% pacijenata postojale su visceralne metastaze, a 60% je prethodno primalo više od jednog režima hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarni ishod studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni istraživača, u skladu sa RECIST 1.1. Pomoćne analize PFS zasnovane su na procjeni Nezavisnog centralnog radiološkog pregleda. Sekundarni ishodi uključivali su OR, CBR, ukupno preživljavanje (OS), bezbjednost i vrijeme do pogoršanja (engl. timetodeterioration – TTD) bola.

Studija je dostigla primarni ishod u smislu produžetka PFS prema procjeni istraživača u međuanalizama sprovedenim na 82% planiranih PFS događaja; rezultati su premašili prethodno definisani Haybittle-Peto prag efikasnosti (α=0,00135), pokazujući statistički značajan produžetak PFS i klinički značajan terapijski efekat.

Novija ažurirana verzija podataka o efikasnosti prikazana je u Tabeli 9.

Nakon medijane vremena praćenja od 45 mjeseci, završna analiza OS urađena je na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih pacijenata). Registrovana je razlika od 6,9 mjeseci u medijani OS u grupi pacijenata koji su primali palbociklib i fulvestrant u poređenju sa grupom pacijenata koji su primali placebo i fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan prema unaprijed određenom nivou značajnosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi koja je primala placebo i fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijenata je dobilo palbociklib i druge CDK inhibitore kao naredne terapije nakon progresije.

Rezultati PFS prema procjeni istraživača i završni OS podaci iz PALOMA-3 studije su prikazani u Tabeli 9 Odgovarajući Kaplan-Meier grafikoni su prikazani na slikama 3 i 4.

Tabela 9.Rezultati efikasnosti – PALOMA-3 studija (procjena istraživača, populacija planirana za liječenje)

Slika 3.Kaplan-Meier grafikon preživljavanja bez progresije bolesti (procjena istraživača, populacija planirana za liječenje) – PALOMA-3 studija (presjek 23. oktobra 2015.)

1670052879090PAL+FUL34727624521518916813769381221PBO+FUL1741128362514329151141000PAL+FUL34727624521518916813769381221PBO+FUL1741128362514329151141017081525355550 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Vrijeme (mjesec)Broj pacijenata pod rizikom000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Vrijeme (mjesec)Broj pacijenata pod rizikom3962402482851009080706050403020100001009080706050403020100169545140970Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)2546985266065palbociklib+fulvestrantplacebo+fulvestrant00palbociklib+fulvestrantplacebo+fulvestrant

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala palbociklib i fulvestrant zabilježeno je kod svih pojedinačnih podgrupa pacijenata definisanih faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. Ovo je bilo evidentno za žene u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žene u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i za pacijente sa viscelarnim metastazama (HR od 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i za pacijente bez viscelarnih metastaza (HR od 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Koristan efekat je takođe zabilježen bez obzira na linije prethodne terapije u uslovima postojanja metastatske bolesti, bez obzira da li je bilo 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) ili ≥ 3 linije (HR od 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

Slika 4.Kaplan-Meier grafikon ukupnog preživljavanja (populacija planirana za liječenje) – PALOMA-3 studija (presjek 13. aprila 2018.)

4146553202305PAL+FUL347321286247209165148126170PCB+FUL174155135115866857437000PAL+FUL347321286247209165148126170PCB+FUL17415513511586685743702717800700405palbociklib+fulvestrantplacebo+fulvestrant00palbociklib+fulvestrantplacebo+fulvestrant40767028428950 6 12 18 24 30 36 42 48 54Vrijeme (mjesec)Broj pacijenata pod rizikom000 6 12 18 24 30 36 42 48 54Vrijeme (mjesec)Broj pacijenata pod rizikom6388106731001009080706050403020100001009080706050403020100466090783590Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja (%)00Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja (%)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.

Dodatni parametri efikasnosti (OR i TTR) procijenjeni u podgrupama pacijenata sa ili bez visceralne bolesti prikazani su u Tabeli 10.

Simptomi koje su prijavili pacijenti procijenjeni su primjenom upitnika o kvalitetu života (engl. Quality of Life Questionnaire – QLQ)-C30 Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC) i njenog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijenata iz grupe koja je primala palbociklib i fulvestrant, kao i 166 pacijenata iz grupe koja je primala samo fulvestrant, popunilo je upitnik na početku i prilikom barem jedne posjete nakon početka liječenja.

Vrijeme do pogoršanja je prethodno definisano kao vrijeme od početka liječenja do prve pojave povećanja od 10 ili više poena u odnosu na početnu vrijednost u ocjenama simptoma bola. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu pokazalo se korisnim u pogledu simptoma zbog značajnog produženja vremena do pogoršanja simptoma bola u poređenju sa primjenom placeba i fulvestranta (medijana 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR od 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Pedijatrijska populacija

U studiji A5481092, u dijelu koji je bio otvoreno, randomizovano ispitivanje faze 2, upoređivala se efikasnost kombinacije palbocikliba sa irinotekanom (IRN) i temozolomidom (TMZ) u odnosu na samostalno primijenjene IRN i TMZ u liječenju pedijatrijskihpacijenata (od 2 do <18 godina) i mladih odraslih (od 18 do 20 godina) sa r/r EWS za koje nije dostupna standardna terapija.

Unaprijed definisana privremena analiza je izvršena na osnovu 33 preživljenja bez događaja (EFS – event free survival) (61,1% od 54 učesnika). Uočeni HR za palbociklib + IRN + TMZ u poređenju sa samostalnom primjenom IRN + TMZ bio je 2,03 (95% CI: 0,902, 4,572; p vrijednost jednostranog stratifikovanog testa=0,9621).

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka IBRANCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod liječenja karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika palbocikliba je procijenjena kod pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući uznapredovali karcinom dojke, kao i kod zdravih dobrovoljaca.

Resorpcija

Cmax palbocikliba obično se registruje između 4 i 12 sati (vrijeme do dostizanja maksimalne koncentracije [Tmax]) nakon oralne primjene tableta lijeka IBRANCE. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti palbocikliba nakon oralne doze od 125 mg iznosi 46%. U opsegu doza od 25 mg do 225 mg, površina ispod krive (PIK) i Cmax se generalno povećavaju proporcionalno sa dozom. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže u roku od 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno. Palbociklib se akumulira nakon ponovljene primjene jednom dnevno sa medijanom odnosa akumulacije od 2,4 (opseg 1,5–4,2).

Dejstvo hrane

PIKinf i Cmax palbocikliba su se povećali za 22% odnosno 26% kada su tablete lijeka IBRANCE date sa visokokalorijskim obrokom sa visokim sadržajem masti (oko 800 do 1000 kalorija, sa 150 iz proteina, 250 iz ugljenih hidrata i 500 do 600 kalorija iz masti), te za 9% odnosno 10% kada su tablete lijeka IBRANCE date sa obrokom sa umjerenom količinom masti i standardnom kalorijskom vrijednošću (oko 500 do 700 kalorija, sa 75 do 105 iz proteina, 250 do 350 iz ugljenih hidrata i 175 do 245 kalorija iz masti), a u poređenju sa davanjem tableta lijeka IBRANCE u uslovima nakon noćnog gladovanja. Imajući u vidu ove rezultate, tablete palbocikliba se mogu uzimati sa hranom ili bez hrane.

Distribucija

Vezivanje palbocikliba za proteine humane plazme in vitro iznosi ~85% i nije zavisno od koncentracije. Srednja vrijednost nevezane frakcije (fu) palbocikliba u humanoj plazmi in vivo povećava se postepeno sa pogoršanjem funkcije jetre. Kod pogoršanja funkcije bubrega nije bilo vidnog trenda u srednjoj vrijednosti fu palbocikliba u humanoj plazmi in vivo. In vitro, preuzimanje palbocikliba od strane humanih hepatocita odvijalo se uglavnom pasivnom difuzijom. Palbociklib nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3.

Biotransformacija

In vitro i in vivo studije ukazuju na to da palbociklib podliježe ekstenzivnom metabolizmu u jetri kod ljudi. Nakon oralne primjene jedne doze od 125 mg [14C]palbocikliba kod ljudi, glavni primarni metabolički put palbocikliba je uključivao procese oksidacije i sulfonacije, a sporedni acetilaciju i glukuronidaciju. Glavni oblik cirkulišućeg lijeka u plazmi je sam palbociklib.

Palbociklib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita. U fecesu je glavna komponenta povezana sa lijekom konjugat palbocikliba i sulfamične kiseline i predstavlja 25,8% primijenjene doze. In vitro ispitivanja sa humanim hepatocitima, citosolom jetre i frakcijama S9, kao i sa rekombinantnim enzimima sulfotransferaze (SULT), pokazala su da CYP3A i SULT2A1 u najvećoj mjeri učestvuju u metabolizmu palbocikliba.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) palbocikliba iznosi 63 l/h, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije iz plazme iznosi 28,8 h kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 6 zdravih muških ispitanika koji su primili jednu oralnu dozu [14C]palbocikliba, medijana eliminacije 92% ukupne primijenjene radioaktivne doze iznosila je 15 dana; feces (74% doze) je bio glavni put eliminacije, dok se 17% doze eliminisalo putem urina. Udio nepromijenjenog palbocikliba izlučenog fecesom iznosio je 2%, a urinom 7% primijenjene doze.

U in vitro uslovima, palbociklib u klinički značajnim koncentracijama nije inhibitor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6, niti induktor CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4.

In vitro procjene ukazuju na to da palbociklib u klinički značajnim koncentracijama ima mali potencijal da inhibira aktivnost transportera organskog anjona (OAT)1, OAT3, transportera organskog katjona (OCT)2, polipeptida koji prenosi organski anjon (OATP)1B1, OATP1B3 i pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP).

Posebne populacije

Godine starosti, pol i tjelesna masa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize 183 pacijenta sa karcinomom (50 muškaraca i 133 žena, starosti od 22 do 89 godina i sa tjelesnom masom od 38 do 123 kg), utvrđeno je da pol nema uticaj na izloženost palbociklibu, dok uticaj starosti i tjelesne mase na izloženost palbociklibu nije bio klinički značajan.

Pedijatrijska populacija

Izloženost palbociklibu kod djece, adolescenata i mladih odraslih osoba sa r/r solidnim tumorima bila je slična u svim starosnim grupama (≤ 6 godina, > 6 do < 12 godina, ≥ 12 do < 18 godina i ≥ 18 godina) u rasponu doze od 55-95 mg/m2 (BSA-normalizovano doziranje palbocikliba) primijenjuje se oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana nakon čega slijedi 7 dana pauze. Izloženost palbociklibu u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 75 mg/m2 jednom dnevno u pedijatrijskoj populaciji bila je slična onoj uočenoj kod odraslih učesnika pri odobrenoj dozi od 125 mg jednom dnevno (primijenjenoj od 1. do 21. dana nakon čega je uslijedilo 7 dana pauze).

Oštećenje funkcije jetre

Podaci iz studije farmakokinetike kod ispitanika sa različitim stepenom funkcije jetre ukazuju da je ekspozicija nevezanom palbociklibu (nevezan PIKinf) smanjena za 17% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i povećana za 34% kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh klasa B) i 77% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), a u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Maksimalna vrijednost ekspozicije nevezanom palbociklibu (nevezan Cmax) povećana je za 7% kod blagog, 38% kod umjerenog i 72% kod teškog oštećenja funkcije jetre, a u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 40 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije jetre na osnovu klasifikacije američkog Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute – NCI) (ukupni bilirubin ≤ gornje normalne vrijednosti (engl. Upper Limit of Normal – ULN) i aspartat aminotransferaza (AST) > gornje normalne vrijednosti ili ukupni bilirubin > 1,0–1,5 × ULN bez obzira na vrijednost AST), utvrđeno je da blago oštećenje funkcije jetre nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci iz studije farmakokinetike kod ispitanika sa različitim stepenom funkcije bubrega ukazuju da je ukupna ekspozicija palbociklibu (PIKinf) povećana za 39% kod blagog (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), za 42% kod umjerenog (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) i za 31% kod teškog (CrCl < 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega, a u odnosu na ispitanike sa normalnom (CrCl ≥ 90 ml/min) funkcijom bubrega. Maksimalna vrijednost ekspozicije palbociklibu (Cmax) povećana je za 17% kod blagog, 12% kod umjerenog i 15% kod teškog oštećenja funkcije bubrega, a u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 73 pacijenta imalo blago oštećenje funkcije bubrega i 29 pacijenata je imalo umjereno oštećenje funkcije bubrega, utvrđeno je da blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza.

Etnička pripadnost

U farmakokinetičkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca, vrijednosti PIKinf i Cmax za palbociklib bile su 30% odnosno 35% više kod ispitanika Japanaca u poređenju sa neazijskim ispitanicima, a nakon jedne oralne doze. Međutim, ovaj nalaz se nije konzistentno ponavljao u narednim studijama kod japanskih ili azijskih pacijenata sa karcinomom dojke, a nakon primjene više doza. Na osnovu analize kumulativnih podataka o farmakokinetici, bezbjednosti i efikasnosti kod azijske i neazijske populacije, nije potrebno prilagođavanje doze kod azijske populacije.

Nalazi na primarnim ciljnim organima nakon pojedinačne i/ili ponovljene doze uključivali su efekte na hematolimfopoetske i muške reproduktivne organe kod pacova i pasa, i efekte na kosti i aktivan rast sjekutića samo kod pacova. Ovi sistemski toksični efekti se generalno uočavaju pri kliničkim značajnim izloženostima na osnovu PIK vrijednosti. Utvrđeno je djelimično ili potpuno reverzibilno dejstvo na hematolimfopoetski, muški reproduktivni sistem i na sjekutiće, dok na kostima nije došlo do reverzibilnog dejstva nakon 12-nedjeljnog perioda bez doziranja. Pored toga, kardiovaskularni efekti (produženje QTc intervala, smanjena brzina srčanog ritma, povećanje RR intervala i sistolnog krvnog pritiska) zabilježeni su telemetrijski kod pasa pri dozi ≥ 4 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu Cmax.

Karcinogenost

Palbociklib je procijenjen u smislu karcinogenosti u šestomjesečnoj studiji sa transgenskim miševima i u dvogodišnjoj studiji sa pacovima. Palbociklib je bio negativan za karcinogenost kod transgenskih miševa pri dozama do 60 mg/kg/dan (nivo bez uočenih efekata (engl. No Observed Effect Level [NOEL]) oko 11 puta veći od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK). Sa palbociklibom povezani nalazi neoplazmi kod pacova uključivali su povećanu incidenciju tumora sa mikroglijalnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu mužjaka pri dozi od 30 mg/kg/dan; kod ženki nije bilo nalaza neoplazmi pri bilo kojoj dozi do 200 mg/kg/dan. NOEL za karcinogene efekte povezane sa palbociklibom bio je 10 mg/kg/dan (oko 2 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK) kod mužjaka i 200 mg/kg/dan (oko 4 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK) kod ženki. Značaj nalaza neoplazmi kod mužjaka pacova za ljude nije poznat.

Genotoksičnost

Palbociklib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames) i nije indukovao strukturalne hromozomske aberacije u in vitro testu aberacije hromozoma humanih limfocita.

Palbociklib je izazvao stvaranje mikronukleusa u jajnim ćelijama kineskog hrčka in vitro i u kostnoj srži mužjaka pacova pri dozama od ≥ 100 mg/kg/dan aneugenim mehanizmom. Izloženost životinja na nivou pri kome se aneugeni efekat ne uočava bila je približno 7 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti.

Uticaj na plodnost

Palbociklib nema uticaj na parenje ili plodnost kod ženki pacova pri ispitivanim dozama do 300 mg/kg/dan (približno 3 puta veća izloženost od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti) i nijesu uočeni neželjeni efekti na ženska reproduktivna tkiva u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze do 300 mg/kg/dan kod pacova i 3 mg/kg/dan kod pasa (približno 5, odnosno 3 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti).

Smatra se da palbociklib ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost kod muškaraca na osnovu pretkliničkih nalaza kod pacova i pasa. Nalazi povezani sa primjenom palbocikliba u testisima, epididimisu, prostati i sjemenoj kesi uključivali su smanjenu težinu organa, atrofiju ili degeneraciju, hipospermiju, intratubularni ćelijski otpad, slabiju pokretljivost spermatozoida, smanjenu gustinu i sekreciju sperme. Ovi nalazi su zabilježeni kod pacova i/ili pasa pri izloženostima  9 puta većim odnosno supterapijskim u poređenju sa kliničkom izloženošću kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti. Djelimična reverzibilnost uticaja na muške reproduktivne organe uočena je kod pacova nakon 4 nedjelje, odnosno kod pasa nakon 12 nedjelja bez primjene lijeka. Uprkos nalazima na muškim reproduktivnim organima, nije uočen uticaj na parenje ili plodnost kod mužjaka pacova pri projektovanoj izloženosti koja je 13 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti.

Razvojna toksičnost

Palbociklib je reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6 koje su uključene u regulisanje ćelijskog ciklusa. Zbog toga može da ima rizik za oštećenja fetusa ako se koristi tokom trudnoće. Pokazalo se da je palbociklib fetotoksičan kod gravidnih životinja. Povećana incidencija promjena u skeletu (povećana incidencija prisutnosti rebra na sedmom cervikalnom pršljenu) pri dozi ≥ 100 mg/kg/dan zabilježena je kod pacova. Uočeni su i smanjenje tjelesne masa fetusa pri toksičnim dozama za majku od 300 mg/kg/dan kod pacova (3 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti), kao i povećana incidenca promjena u skeletu, uključujući male falange u prednjim udovima, pri dozi toksičnoj za majku od 20 mg/kg/dan kod kunića (4 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti). Stvarna izloženost fetusa i prolaz kroz placentu nijesu ispitivani.

Jezgro tablete

- celuloza, mikrokristalna

- silicijum dioksid, koloidni

- krospovidon

- magnezijum stearat

- sukcinska kiselina

Film omotač

- hipromeloza (E464)

- titanijum dioksid (E171)

- triacetin

- indigo karmin aluminijum lake (E132)

- gvožđe oksid, crveni (E172) (samo tablete od 75 mg i 125 mg)

- gvožđe oksid, žuti (E172) (samo tablete od 100 mg)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja što se tiče temperature.

Čuvati u originalnom blister pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/OPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 7 film tableta (po jedna film tableta u svakom polju blistera).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 21 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek IBRANCE je lijek za liječenje raka koji sadrži aktivnu supstancu palbociklib.

Palbociklib djeluje tako što blokira proteine pod nazivom ciklin-zavisne kinaze 4 i 6, koji regulišu rast i diobu ćelija. Blokada ovih proteina može da uspori rast ćelija raka i da odloži napredovanje raka.

Lijek IBRANCE se koristi za liječenje pacijenata sa određenim tipovima raka dojke (pozitivan na hormonski receptor (HR), negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2) koji su se proširiili van zone prvobitnog tumora i/ili na druge organe. Primjenjuje se zajedno sa inhibitorima aromataze ili fulvestrantom, koji se koriste kao hormonska terapija protiv raka.

Lijek IBRANCE ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na palbociklib ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• dok uzimate lijek IBRANCE morate da izbjegavate upotrebu preparata koji sadrže kantarion, biljnim lijekom koji se koristi za liječenje blage depresije i anksioznosti.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek IBRANCE.

Lijek IBRANCE može da smanji broj Vaših bijelih krvnih ćelija i može da oslabi Vaš imuni sistem. Zbog toga možete biti pod većim rizikom od dobijanja infekcije u periodu dok uzimate lijek IBRANCE.

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako se kod Vas pojave znaci ili simptomi infekcije, kao što su jeza ili povišena tjelesna temperatura.

Ljekar će Vas uputiti na redovne laboratorijske analize krvne slike tokom liječenja da bi utvrdio da li lijek IBRANCE utiče na krvne ćelije (bijele i crvene krvne ćelije i krvne pločice).

Lijek IBRANCE može izazvati zgrušavanje krvi u venama. Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako osjetite znake ili simptome krvnih ugrušaka u venama, kao što su bol ili ukočenost, otok i crvenilo u zahvaćenoj nozi (ili ruci), bol u grudnom košu, nedostatak vazduha ili vrtoglavicu.

Lijek IBRANCE tokom liječenja može da izazove tešku ili po život opasnu upalu pluća koja može dovesti do smrtnog ishoda. Odmah se javite svom ljekaru ako se pojave novi ili pogoršaju sljedeći već postojeći simptomi:

• otežano disanje ili nedostatak vazduha,
• suvi kašalj,
• bol u grudnom košu.

Djeca i adolescenti

Lijek IBRANCE se ne primjenjuje kod djece ili adolescenata (mlađih od 18 godina).

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. Lijek IBRANCE može da utiče na dejstvo nekih drugih ljekova.

Posebno, sljedeći ljekovi mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava kada se koriste istovremeno sa lijekom IBRANCE:

• lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir i sakvinavir koji se koriste za liječenje HIV infekcije/AIDS-a;
• antibiotici klaritromicin i telitromicin koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija;
• vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol i posakonazol koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija;
• nefazodon koji se koristi za liječenje depresije.

Rizik od pojave neželjenih dejstava sljedećih ljekova može da se poveća kada se koriste istovremeno sa lijekom IBRANCE:

• hinidin koji se obično koristi za liječenje problema sa srčanim ritmom;
• kolhicin koji se koristi za liječenje gihta;
• pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin i rosuvastatin, koji se koriste za liječenje visokih nivoa holesterola;
• sulfasalazin koji se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa;
• alfentanil koji se koristi za anesteziju u hirurgiji; fentanil koji se koristi prije procedura kao analgetik i kao anestetik;
• ciklosporin, everolimus, takrolimus i sirolimus koji se koriste kod transplantacije organa kako bi se spriječilo njihovo odbacivanje;
• dihidroergotamin i ergotamin koji se koriste za liječenje migrene;
• pimozid koji se koristi za liječenje shizofrenije i hronične psihoze.

Sljedeći ljekovi mogu da smanje efikasnost lijeka IBRANCE:

• karbamazepin i fenitoin koji se koriste kod epileptičkih napada;
• enzalutamid koji se koristi za liječenje raka prostate;
• rifampicin koji se koristi za liječenje tuberkuloze (TBC);
• kantarion, biljni preparat koji se koristi za liječenje blage depresije i anksioznosti.

Uzimanje lijeka IBRANCE sa hranom ili pićem

Tablete lijeka IBRANCE se mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

Dok uzimate lijek IBRANCE izbjegavajte konzumiranje grejpfruta i soka od grejpfruta, jer može da pojača neželjena dejstva lijeka IBRANCE.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, ne smijete da uzimate lijek IBRANCE.

Tokom terapije lijekom IBRANCE morate izbjegavati da zatrudnite.

Sa svojim ljekarom porazgovarajte o kontracepciji, ako postoji bilo kakva mogućnost da Vi (ako ste ženskog pola) ili Vaša partnerka (ako ste muškog pola) zatrudnite.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju ovaj lijek ili njihovi muški partneri moraju da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (npr. dvostruka mehanička kontracepcija, kao što su kondom i dijafragma). Ove metode kontracepcije je potrebno koristiti tokom liječenja i još najmanje 3 nedjelje nakon završetka liječenja za žene i najmanje 14 nedjelja nakon završetka liječenja za muškarce.

Dojenje

Tokom terapije lijekom IBRANCE ne smijete da dojite. Nije poznato da li se lijek IBRANCE izlučuje u majčino mlijeko.

Plodnost

Palbociklib može da smanji plodnost kod muškaraca.

Zato bi muškarci trebalo da razmotre mogućnost čuvanja sperme prije započinjanja terapije lijekom IBRANCE.

Uticaj lijeka IBRANCE na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Umor je vrlo često neželjeno dejstvo lijeka Ibrance. Ako se osjećate neuobičajeno umorni, budite naročito oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka IBRANCE je 125 mg koja se uzima jednom dnevno tokom 3 nedjelje, nakon čega slijedi pauza od nedjelju dana bez uzimanja lijeka IBRANCE. Vaš ljekar će Vam reći koliko tableta lijeka IBRANCE treba da uzimate.

Ako se kod Vas jave određena neželjena dejstva tokom terapije lijekom IBRANCE (pogledajte dio 4 „Moguća neželjena dejstva“), ljekar može da smanji dozu ili da prekine liječenje, bilo privremeno ili trajno. Doza se može smanjiti na neku od raspoloživih jačina lijeka, tj. 100 mg ili 75 mg.

Uzimajte lijek IBRANCE jednom dnevno, otprilike u isto vrijeme svakog dana, sa hranom ili bez nje.

Progutajte tabletu cijelu uz čašu vode. Tablete nemojte žvakati ni drobiti. Nemojte dijeliti tablete prije nego što ih progutate. Tabletu ne treba progutati ukoliko je polomljena, napukla ili na bilo koji način oštećena.

Ako ste uzeli više lijeka IBRANCE nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka IBRANCE, odmah se javite ljekaru ili idite u bolnicu. Možda je potrebno hitno liječenje.

Ponesite kutiju lijeka i ovo uputstvo sa sobom, kako bi ljekar znao šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek IBRANCE

Ako propustite ili povratite dozu, uzmite sljedeću dozu prema planu. Nemojte da uzimate dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek IBRANCE

Nemojte da prekidate uzimanje lijeka IBRANCE, osim ako Vam to nije rekao Vaš ljekar.

Ako imate dodatnih pitanja o uzimanju ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek IBRANCE može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko osjetite neki od sljedećih simptoma:

• povišenu tjelesnu temperaturu, jezu, slabost, nedostatak vazduha, krvarenje ili lako nastajanje modrica što bi moglo da bude znak ozbiljnog poremećaja krvi;
• otežano disanje, suvi kašalj ili bol u grudnom košu što može biti znak upale pluća.
• bolna otečena noga, bol u grudnom košu, nedostatak vazduha, ubrzano disanje ili ubrzan rad srca jer to mogu biti znaci krvnih ugrušaka u veni (što može da se javi kod 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek)

Druga neželjena dejstva lijeka IBRANCE mogu uključivati:

Veoma često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod više od 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek):

Infekcije

Smanjenje broja bijelih i crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica

Osjećaj umora

Smanjeni apetit

Upala usne duplje i usana (stomatitis), mučnina, povraćanje, proliv

Osip

Opadanje kose

Slabost

Povišena tjelesna temperatura

Patološki nalazi za funkciju jetre u laboratorijskim analizama

Suva koža

Često (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek):

Povišena tjelesna temperatura sa smanjenjem broja bijelih krvnih ćelija (febrilna neutropenija)

Zamagljen vid, pojačano suzenje, suvo oko

Poremećaj čula ukusa (disgeuzija)

Krvarenje iz nosa

Crvenilo, bol, ljuštenje, otok i plikovi na dlanovima i/ili tabanima (sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije [PPES])

Poremećeni rezultati krvnih pretraga bubrežne funkcije (visoke vrijednosti kreatinina u krvi).

Povremeno (neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 100 osoba koje uzimaju lijek):

Upala kože koja izaziva nastanak crvenih pečata na koži koji se perutaju i ponekad se mogu javiti zajedno sa bolom u zglobovima i povišenom tjelesnom temperaturom (kožni eritemski lupus).

Reakcija kože koja izaziva nastanak crvenih tačkica ili mrlja na koži koje mogu izgledati kao meta sa tamnocrvenim središtem okruženim blijedim crvenim prstenovima (multiformni eritem).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru i kutiji nakon „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja što se tiče temperature. Čuvati u originalnom blister pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakovanje oštećeno ili ako su vidljivi znaci otvaranja lijeka.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek IBRANCE

• Aktivna supstanca je palbociklib. IBRANCE film tablete postoje u različitim jačinama:

IBRANCE, 75 mg, film tableta: jedna tableta sadrži 75 mg palbocikliba.

IBRANCE, 100 mg, film tableta: jedna tableta sadrži 100 mg palbocikliba.

IBRANCE, 125 mg, film tableta: jedna tableta sadrži 125 mg palbocikliba.

• Pomoćne supstance su:

jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, silicijum dioksid, koloidni, krospovidon, magnezijum stearat, sukcinska kiselina;

film omotač: hipromeloza (E464), titanijum dioksid (E171), triacetin, indigo karmin aluminijum lak (E132), gvožđe oksid, crveni (E172) (samo tablete od 75 mg i 125 mg), gvožđe oksid, žuti (E172) (samo tablete od 100 mg).

Kako izgleda lijek IBRANCE i sadržaj pakovanja

• IBRANCE, 75 mg, tablete su okrugle, svijetlo ljubičaste film tablete sa oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i oznakom „PBC 75“ na drugoj strani.
• IBRANCE, 100 mg, tablete su ovalne, zelene film tablete sa oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i oznakom „PBC 100“ na drugoj strani.

-IBRANCE, 125 mg, tablete su ovalne, svijetlo ljubičaste film tablete sa oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i oznakom „PBC 125“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/OPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 7 film tableta (po jedna film tableta u svakom polju blistera).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 21 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

IBRANCE, 75 mg, film tableta: 2030/22/647 – 1794 od 15.03.2022. godine

IBRANCE, 100 mg, film tableta: 2030/22/648 – 1795 od 15.03.2022. godine

IBRANCE, 125 mg, film tableta: 2030/22/649 – 1796 od 15.03.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine