IBRANCE 125mg kapsula, tvrda

Lijek IBRANCE je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, pozitivnog na hormonski receptor (HR) i negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):

• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze;
• u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena koje su prethodno primale endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Kod žena u premenopauzi ili perimenopauzi, endokrinu terapiju treba kombinovati sa agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (agonistom LHRH).

Terapiju lijekom IBRANCE treba započeti i sprovoditi pod nadzorom ljekara sa iskustvom u primjeni antikancerskih ljekova.

Doziranje

Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno uzastopno tokom 21 dana, nakon čega slijedi pauza u uzimanju lijeka od 7 dana (režim 3/1), što predstavlja kompletan ciklus od 28 dana. Terapija lijekom IBRANCE treba da traje sve dok pacijent ima kliničku korist od terapije, odnosno do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Kada se primjenjuje istovremeno sa palbociklibom, inhibitor aromataze je potrebno primjenjivati prema rasporedu doziranja navedenom u njegovom Sažetku karakteristika lijeka. Terapija žena u premenopauzi/perimenopauzi kombinacijom palbocikliba i inhibitora aromataze uvijek zahtijeva primjenu agonista hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (agonistom LHRH) (vidjeti dio 4.4).

Kada se primjenjuje istovremeno sa palbociklibom, preporučena doza fulvestranta je 500 mg intramuskularno na dan 1., 15., 29. i jednom mjesečno po isteku tog perioda. Molimo, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za fulvestrant. Prije početka terapije kombinacijom palbocikliba i fulvestranta, kao i tokom trajanja terapije, žene u premenopauzi/perimenopauzi treba da primaju agoniste LHRH u skladu sa lokalnom kliničkom praksom.

Pacijente treba savjetovati da uzimaju dozu lijeka u približno isto vrijeme svakog dana. Ako je pacijent povratio ili zaboravio da uzme lijek, ne treba da uzima dodatnu dozu tog dana. Potrebno je da uzme sljedeću propisanu dozu u uobičajeno vrijeme.

Prilagođavanje doze

Dozu lijeka IBRANCE treba prilagoditi u skladu sa individualnom bezbjednošću i podnošljivošću.

Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija može da zahtijeva privremeno prekidanje/odlaganje uzimanja lijeka i/ili smanjenje doze ili trajni prestanak uzimanja lijeka u skladu sa shemom za smanjivanje doze, kao što je navedeno u Tabelama 1, 2 i 3 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Upotreba preparata koji sadrže kantarion (vidjeti dio 4.5).

Žene u premenopauzi/perimenopauzi

Primjena lijeka IBRANCE u kombinaciji sa inhibitorom aromataze kod žena u premenopauzi/perimenopauzi zahtijeva ablaciju jajnika ili supresiju jajnika primjenom LHRH agonista zbog mehanizma dejstva inhibitora aromataze. Primjena palbocikliba u kombinaciji sa fulvestrantom kod žena u premenopauzi/perimenopauzi ispitivana je samo kada se istovremeno primjenjuju i LHRH agonisti.

Teška visceralna bolest

Efikasnost i bezbjednost palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa teškom visceralnom bolešću (vidjeti dio 5.1).

Hematološki poremećaji

Kod pacijenata kod kojih se razvije neutropenija gradusa 3 ili 4 preporučeno je obustaviti terapiju, smanjiti dozu ili odložiti započinjanje ciklusa terapije. Takođe je potrebno obezbijediti odgovarajuće praćenje (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Teška, opasna po život ili fatalna intersticijalna bolest pluća (ILD) i/ili pneumonitis mogu se pojaviti kod pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE kada se uzima u kombinaciji sa endokrinom terapijom.

U kliničkim studijama (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4% pacijenata liječenih lijekom IBRANCE imalo je intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis nekog gradusa, 0,1% je imalo gradus 3, a nijesu prijavljeni slučajevi gradusa 4 ili smrtni slučajevi. Zapaženi su dodatni slučajevi ILD/pneumonitisa nakon stavljanja lijeka u promet, pri čemu su prijavljeni smrtni slučajevi (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je praćenje pacijenata zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis (npr. hipoksija, kašalj, dispneja). Kod pacijenata koji imaju nove respiratorne simptome ili se respiratorni simptomi pogoršavaju, kao i kod pacijenata za koje se sumnja da su razvili intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, treba odmah prekinuti davanje lijeka IBRANCE i procijeniti pacijenta. Potrebno je da trajno prekinete davanje lijeka IBRANCE kod pacijenata sa teškim ILD-om ili pneumonitisom (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

Pacijenti na terapiji lijekom IBRANCE mogu biti podložni razvoju infekcija zbog mijelosupresivnog dejstva lijeka.

Učestalija prijava infekcija kod pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE zabilježena je u randomizovanim kliničkim studijama u poređenju sa pacijentima iz uporedne grupe. Infekcije gradusa 3 su prijavljene kod 5,6%, a gradusa 4 kod 0,9% pacijenata na terapiji lijekom IBRANCE u kombinaciji sa bilo kojim lijekom (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba pratiti da bi se uočili mogući znaci i simptomi infekcije i primijenila odgovarajuća terapija (vidjeti 4.2).

Ljekari treba da upozore pacijente da odmah prijave epizode povišene tjelesne temperature.

Venska tromboembolija

Venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod pacijenata liječenih lijekom IBRANCE (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pratiti zbog znakova i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije i liječiti ih na odgovarajući način.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek IBRANCE treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek IBRANCE treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Istovremena terapija CYP3A4 inhibitorima ili induktorima

Snažni CYP3A4 inhibitori mogu dovesti do povećane toksičnosti palbocikliba (vidjeti dio 4.5). Istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora treba izbjegavati tokom terapije palbociklibom. Istovremena primjena se može uzeti u obzir samo nakon pažljive procjene mogućih koristi i rizika. Ako je istovremena primjena sa snažnim CYP3A inhibitorima neophodna, dozu lijeka IBRANCE treba smanjiti na 75 mg jednom dnevno. Nakon prekida primjene snažnog inhibitora, potrebno je povećati dozu lijeka IBRANCE (nakon perioda od 3–5 poluvremena eliminacije inhibitora) na dozu koja je primjenjivana prije početka terapije snažnim inhibitorom CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena CYP3A induktora može dovesti do smanjene izloženosti palbociklibu i time do izostanka efikasnosti lijeka. Iz tog razloga treba izbjegavati istovremenu primjenu palbocikliba sa snažnim CYP3A4 induktorima. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primjene palbocikliba sa umjerenim CYP3A induktorima (vidjeti dio 4.5).

Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri

Žene u reproduktivnom periodu, kao i njihovi muški partneri, moraju da koriste visokoefikasne metode kontracepcije tokom terapije lijekom IBRANCE (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Palbociklib se primarno metaboliše putem CYP3A i sulfotransferaze (SULT) enzima SULT2A1. Palbociklib pokazuje slabu i vremenski zavisnu CYP3 inhibiciju u in vivo uslovima.

Efekat drugih ljekova na farmakokinetiku palbocikliba

Efekat CYP3A inhibitora

Istovremena primjena ponovljenih doza itrakonazola od po 200 mg sa pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost palbociklibu (PIKinf) za približno 87% i maksimalnu koncentraciju (Cmax) palbocikliba za približno 34%, u odnosu na pojedinačnu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primijenjena kao monoterapija.

Istovremenu primjenu snažnih CYP3A inhibitora, uključujući klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin i vorikonazol, kao i grejpfrut i sok od grejpfruta treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primjene sa blagim i umjerenim CYP3A inhibitorima.

Efekat CYP3A induktora

Istovremena primjena ponovljenih doza rifampicina od po 600 mg sa pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je PIKinf palbocikliba za 85%, i Cmax palbocikliba za 70%, u odnosu na pojedinačnu dozu palbocikliba od 125 mg koja je primijenjena samostalno.

Istovremenu primjenu snažnih CYP3A induktora, uključujući karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampicin i kantarion treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena ponovljenih dnevnih doza od 400 mg modafinila, umjerenog CYP3A induktora, sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je PIKinf palbocikliba za 32% i Cmax palbocikliba za 11% u odnosu na pojedinačnu dozu lijeka IBRANCE od 125 mg koja je primijenjena samostalno. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primjene sa umjerenim CYP3A induktorima (vidjeti dio 4.4).

Efekat antacida

U uslovima sitosti (unos obroka sa umjerenim sadržajem masti), istovremena primjena ponovljenih doza inhibitora protonske pumpe (IPP) rabeprazola sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je Cmax palbocikliba za 41%, ali je imala ograničeni uticaj na PIKinf (smanjenje od 13%) u poređenju sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg koja je primijenjena samostalno.

U uslovima gladovanja, istovremena primjena ponovljenih doza IPP rabeprazola sa pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je PIKinf palbocikliba za 62% i Cmax palbocikliba za 80%. Iz tog razloga se preporučuje uzimanje lijeka IBRANCE sa hranom, najbolje uz obrok (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Ne očekuje se da će antagonisti H2receptora ili lokalni antacidi imati klinički značajno dejstvo na izloženost palbociklibu prilikom uzimanja palbocikliba sa hranom, obzirom na to da je dejstvo antagonista H2-receptora i lokalnih antacida na želudačni pH slabije nego dejstvo inhibitora protonske pumpe.

Efekat palbocikliba na farmakokinetiku drugih ljekova

Palbociklib pokazuje slabu, vremenski zavisnu, CYP3A inhibiciju prilikom primjene dnevne doze od 125 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Istovremena primjena ponovljenih doza palbocikliba sa midazolamom povećala je PIKinf midazolama za 61% i Cmax midazolama za 37%, u poređenju sa primjenom samo midazolama.

Lijek IBRANCE može da poveća izloženost ljekovima sa uskim terapijskim indeksom koji su supstrati CYP3A (npr. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus), pa može biti potrebno smanjenje doze ovih ljekova.

Interakcije između ljekova palbocikliba i letrozola

Podaci iz procjene interakcija ljekova u okviru kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke, ukazuju na to da nema interakcija između palbocikliba i letrozola kada se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno.

Efekat tamoksifena na izloženost palbociklibu

Podaci iz procjene interakcija ljekova kod zdravih muških ispitanika ukazuju na to da su izloženosti palbociklibu bile uporedive prilikom istovremene primjene jedne doze palbocikliba sa ponovljenim dozama tamoksifena i prilikom primjene palbocikliba kao monoterapije.

Interakcije između ljekova palbocikliba i fulvestranta

Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke ukazuju na to da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba i fulvestranta kada se ova dva lijeka primjenjuju istovremeno.

Interakcije između palbocikliba i oralnih kontraceptiva

Ispitivanja interakcija palbocikliba i oralnih kontraceptiva nijesu sprovedena (vidjeti dio 4.6).

In vitro ispitivanja sa transporterima

Na osnovu in vitro podataka, očekuje se da palbociklib inhibira intestinalni transport posredovan P-glikoproteinom (P-gp), kao i transport koji je posredovan proteinom rezistencije karcinoma dojke (BCRP). Iz tog razloga istovremena primjena palbocikliba sa ljekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin) ili BCRP (npr. pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin) može da poveća njihovo terapijsko dejstvo i neželjene reakcije.

Na osnovu in vitro podataka, smatra se da palbociklib može da inhibira preuzimanje organskog katjonskog transportera OCT1 i time da poveća izloženost ljekovima koji su supstrati ovog transportera (npr. metformin).

Interakcije između palbocikliba i statina

Istovremena primjena palbocikliba sa statinima koji su supstrati CYP3A4 i/ili BCRP može povećati rizik od rabdomiolize zbog povećane koncentracije statina u plazmi. Nakon istovremene primjene palbocikliba sa simvastatinom ili atorvastatinom, prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju ovaj lijek, kao i njihovi muški partneri, moraju da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode (npr. dvostruka mehanička kontracepcija) tokom terapije i najmanje 3 nedjelje nakon završetka terapije (kod žena), odnosno 14 nedjelja (kod muškaraca) (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni palbocikliba kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka IBRANCE se ne preporučuje tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Uticaj palbocikliba na lučenje mlijeka, njegovo prisustvo u mlijeku i uticaj na odojče nijesu ispitivani kod ljudi ni životinja. Nije poznato da li se palbociklib izlučuje u majčino mlijeko. Pacijenti koji su na terapiji palbociklibom ne smiju da doje.

Plodnost

U pretkliničkim reproduktivnim studijama nije zabilježen uticaj na estrogeni ciklus (kod ženki pacova) ili parenje i plodnost kod pacova (ženki ili mužjaka). Međutim, ne postoje klinički podaci o plodnosti kod ljudi. Nalazi muških reproduktivnih organa (degeneracija seminifernih tubula testisa, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost spermatozoida i smanjena gustina sperme, kao i smanjena sekrecija iz prostate) u pretkliničkim ispitivanjima bezbjednosti lijeka ukazuju da terapija palbociklibom može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Iz tog razloga muškarci treba da razmotre prezervaciju sperme prije početka terapije lijekom IBRANCE.

Lijek IBRANCE ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lijek IBRANCE može da izazove zamor, pa je potreban oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Ukupni profil bezbjednosti lijeka IBRANCE zasniva se na objedinjenim podacima kod 872 pacijenta sa HR-pozitivnim, HER2-negativnim, uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke koji su primali palbociklib u kombinaciji sa endokrinom terapijom (N=527 u kombinaciji sa letrozolom i N=345 u kombinaciji sa fulvestrantom) u randomizovanim kliničkim studijama.

Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije bilo kog gradusa kod pacijenata koji su primali palbociklib u randomizovanim kliničkim studijama bile su neutropenija, infekcije, leukopenija, zamor, mučnina, stomatitis, anemija, dijareja, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2%) neželjene reakcije na palbociklib gradusa ≥ 3 bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povećanje aspartat-aminotransferaze (AST), zamor i povećanje alaninaminotransferaze (ALT).

Smanjenje ili modifikovanje doze usljed bilo koje neželjene reakcije zabilježeno je kod 38,4% pacijenata koji su primali lijek IBRANCE u randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lijekom je kombinovan.

Trajni prekid terapije usljed bilo koje neželjene reakcije zabilježen je kod 5,2% pacijenata koji su primali lijek IBRANCE u randomizovanim kliničkim studijama, bez obzira na to sa kojim lijekom je kombinovan.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 4. prikazane su neželjene reakcije dobijene na osnovu objedinjenih podataka iz 3 randomizovane studije. Medijana trajanja terapije palbociklibom kod objedinjenih podataka u trenutku analize ukupnog preživljavanja (engl. Overall Survival - OS) iznosila je 14,8 mjeseci.

U Tabeli 5. su prikazana odstupanja u laboratorijskim nalazima koja su zabilježena u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizovana ispitivanja.

Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.

U slučaju predoziranja palbociklibom mogu se javiti i gastrointestinalna toksičnost (npr. mučnina, povraćanje) i hematološka toksičnost (npr. neutropenija), što zahtijeva primjenu opštih suportivnih mjera.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze.

ATC kod: L01EF01

Mehanizam dejstva

Palbociklib je visoko selektivni, reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6 (CDK). Ciklin D1 i CDK4/6 predstavljaju dio silaznog toka višestrukog signalnog puta koji dovodi do proliferacije ćelija.

Farmakodinamičko dejstvo

Palbociklib smanjuje proliferaciju ćelija inhibicijom CDK4/6 i posljedičnom blokadom prelaska ćelije iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa. Ispitivanje palbocikliba u panelu molekularno profilisanih ćelijskih linija karcinoma dojke pokazuje visoku aktivnost protiv luminalnog karcinoma dojke, naročito kod ERpozitivnih karcinoma dojke. U ispitivanim ćelijskim linijama gubitak retinoblastoma (Rb) se povezuje sa gubitkom aktivnosti palbocikliba. Međutim, tokom studijskog praćenja na svježim uzorcima tumora nije primijećena povezanost između ekspresije RB1 i odgovora tumora. Slično tome, nije primijećena nikakva veza tokom proučavanja odgovora na palbociklib u in vivo modelima ksenografta pacijenata (PDX modeli). Dostupni klinički podaci su navedeni u odjeljku o kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti (vidjeti dio 5.1).

Srčana elektrofiziologija

Efekat palbocikliba na QT interval korigovan za srčani ritam (QTc) procijenjen je na osnovu vremenski povezane promjene elektrokardiograma (EKG) koji je procjenjivao promjenu u odnosu na početnu vrijednost, kao i na osnovu odgovarajućih farmakokinetičkih podataka kod 77 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom dojke. Palbociklib nije produžio QTc interval do bilo koje klinički značajne vrijednosti pri preporučenoj dozi od 125 mg dnevno (režim 3/1).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Randomizovana studija faze 3 PALOMA-2: IBRANCE u kombinaciji sa letrozolom

Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i letrozolom u poređenju sa primjenom letrozola i placeba procijenjena je u međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama kod pacijenta sa ERpozitivnim, HER2negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji se ne može liječiti resekcijom ili radioterapijom, ili kod pacijenta sa metastatskim karcinomom dojke koji nijesu prethodno primali sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest.

Ukupno 666 žena u postmenopauzi bilo je randomizovano u grupu koja je primala palbociklib i letrozol, odnosno u grupu koja je primala placebo i letrozol (u odnosu 2:1) i bile su stratifikovane prema lokalizaciji bolesti (visceralna, odnosno nevisceralna), intervalu bez pojave bolesti od završetka (neo)adjuvantnog liječenja do ponovne pojave bolesti (de novo metastaze  12 mjeseci, odnosno > 12 mjeseci), i po tipu prethodne (neo)adjuvantne terapije za liječenje karcinoma (prethodna hormonska terapija, odnosno bez prethodne hormonske terapije). Pacijenti sa uznapredovalom simptomatskom bolešću koja je zahvatila visceralne organe i koji su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijente sa obimnim nekontrolisanim izlivima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nijesu odgovarali kriterijumima za uključivanje u studiju.

Pacijenti su nastavili da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne grupe u drugu (crossover) nije bio dozvoljen.

Pacijenti su usklađeni prema osnovnim demografskim i prognostičkim karakteristikama u grupu koja prima palbociklib i letrozol, odnosno u grupu koja prima placebo i letrozol. Medijana starosti pacijenata uključenih u ovu studiju bila je 62 godine (opseg 28–89); 48,3% pacijenta je bilo na hemioterapiji, a 56,3% na hormonskoj terapiji u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja prije postavljanja dijagnoze uznapredovalog karcinoma dojke, dok 37,2% pacijenta nije primalo prethodnu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja. Većina pacijenata (97,4%) je imala metastatsku bolest na početku liječenja, 23,6% pacijenta je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2% pacijenta je imalo visceralne metastaze.

Primarni cilj efikasnosti studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression Free Survival - PFS) prema procjeni istraživača, a na osnovu kriterijuma za procjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - RECIST) v1.1. Sekundarni cilj efikasnosti uključivao je objektivni odgovor (engl. Objective Response - OR), odgovor kliničke koristi (engl. Clinical Benefit Response - CBR), bezbjednost i promjenu kvaliteta života (engl. Quality of Life - QoL).

U trenutku presjeka podataka, 26. februara 2016., studija je dostigla primarni cilj efikasnosti u smislu poboljšanja PFS. Uočeni odnos rizika (engl. hazard ratio - HR) u korist primjene palbocikliba i letrozola iznosi 0,576 (interval pouzdanosti [CI] od 95%: 0,463, 0,718), sa pvrijednošću jednostrano stratifikovanog logrank testa od <0,000001. Ažurirana analiza primarnog i sekundarnih ciljeva je obavljena nakon dodatnih 15 mjeseci praćenja (datum presjeka stanja podataka: 31. maja 2017.). Ukupno je zabilježeno 405 PFS događaja; 245 događaja (55,2%) kod pacijenata koji su primali palbociklib i letrozol i 160 (72,1%) kod pacijenata iz uporedne grupe.

U Tabeli 6. su prikazani rezultati efikasnosti na osnovu primarne i ažurirane analize iz PALOMA-2 studije, prema procjeni istraživača i nezavisne provjere.

Kaplan-Meier- krive za PFS na osnovu ažuriranog datuma presjeka stanja 31. maja 2017. prikazane su na Slici 1 u nastavku.

Slika 1. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procjena istraživača, ukupna populacija planirana u studiji (ITT) – PALOMA-2 studija (31. maja 2017.)

108902557785palbociklib+letrozolplacebo+letrozolVjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48Vrijeme (mjeseci)Broj pacijenata pod rizikom00palbociklib+letrozolplacebo+letrozolVjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48Vrijeme (mjeseci)Broj pacijenata pod rizikom11049012747800PAL+LET 444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83 26 5 2 0 PBO+LET 222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26 5 2 2 200PAL+LET 444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83 26 5 2 0 PBO+LET 222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26 5 2 2 2

PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.

Interna konzistentnost terapijskog dejstva ispitivana je analizom PFS podgrupa, prethodno određenih prema prognostičkim faktorima i početnim karakteristikama. Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist grupe koja je primala palbociklib i letrozol zabilježeno je kod svih pojedinačnih grupa pacijenata definisanih faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama u primarnoj i ažuriranoj analizi.

Na osnovu datuma presjeka stanja 31. maja 2017., ovo smanjenje rizika je i dalje uočeno u sljedećim podgrupama: (1) kod pacijenata sa visceralnim metastazama (HR od 0,62 [95% CI: 0,47, 0,81], medijana preživljavanja bez progresije bolesti [mPFS] 19,3 mjeseca naspram 12,3 mjeseci) ili bez visceralnih metastaza (HR od 0,50 [95% CI: 0,37, 0,67], mPFS 35,9 mjeseci naspram 17,0 mjeseci) i (2) kod pacijenata sa metastazama samo na kostima (HR od 0,41 [95% CI: 0,26, 0,63], mPFS 36,2 mjeseca naspram 11,2 mjeseca), kao i kod pacijenata sa metastazama koje nijesu samo na kostima (HR od 0,62 [95% CI: 0,50, 0,78], mPFS 24,2 mjeseca naspram 14,5 mjeseci). Slično tome, smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala palbociklib i letrozol je uočeno kod 512 pacijenata čiji je tumor imunohistohemijskim testiranjem (IHC) bio pozitivan na ekspresiju Rb proteina (HR od 0,543 [95% CI: 0,433, 0,681], mPFS je 27,4 mjeseca naspram 13,7 mjeseci). Kod 51 pacijenta koji su IHC testiranjem bili negativni na ekspresiju Rb, razlika između terapijskih grupa nije bila statistički značajna (HR od 0,868 [95% CI: 0,424, 1,777], mPFS 23,2 naspram 18,5 mjeseci) za grupu koja je primala palbociklib i letrozol naspram grupe koja je primala placebo i letrozol.

Dodatni parametri efikasnosti (OR ili vrijeme do odgovora (engl. Time to Response - TTR)) procijenjeni u podgrupama pacijenata sa ili bez visceralne bolesti na osnovu ažuriranog datuma presjeka stanja 31.maja 2017. prikazani su u Tabeli 7.

Nakon dodatne analize podataka produženog praćenja, medijana vremena od randomizacije do sljedeće naredne terapije bila je 38,8 mjeseci za grupu pacijenata koji su primali palbociklib i letrozol i 28,8 mjeseci za grupu pacijenata koji su primali placebo i letrozol, HR 0,73 (95% CI: 0,58, 0,91).

Rezultati konačne analize ukupnog preživljavanja iz PALOMA-2 studije su predstavljeni u Tabeli 8. Nakon medijane vremena praćenja od 90 mjeseci, konačni rezultati ukupnog preživljavanja nijesu bili statistički značajni. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja je prikazana na slici 2.

Tabela 8. PALOMA-2 (populacija planirana za liječenje) – Konačni rezultati ukupnog preživljavanja

CI=interval povjerenja.

*Nije statistički značajno.

† Dvostrana p-vrijednost iz testa stratifikovanog log rank testa prema mjestu bolesti (visceralno naspram nevisceralnog) po randomizaciji.

Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija planirana za liječenje) PALOMA 2

PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.

Randomizovana studija faze 3 PALOMA-3: IBRANCE u kombinaciji sa fulvestrantom

Efikasnost kombinovane terapije palbociklibom i fulvestrantom u poređenju sa primjenom fulvestranta i placeba procijenjena je u međunarodnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji sa paralelnim grupama kod pacijenata sa HRpozitivnim, HER2negativnim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke koji se ne može liječiti resekcijom ili radioterapijom, ili kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke nezavisno od menopauzalnog statusa, sa progresijom bolesti nakon prethodne endokrine terapije u okviru neo(adjuvantnog) ili metastatskog liječenja.

Ukupno 521 pre/peri/postmenopauzalnih žena sa progresijom bolesti nakon ili tokom 12 mjeseci od završetka adjuvantne endokrine terapije, odnosno nakon ili tokom 1 mjeseca od prethodne endokrine terapije za uznapredovalu bolest, bilo je randomizovano u grupu koja je primala palbociklib i fulvestrant, odnosno grupu koja je primala placebo i fulvestrant (u odnosu 2:1) i stratifikovane prema dokazanoj osjetljivosti na prethodnu hormonsku terapiju, menopauzalnom statusu pri ulasku u studiju (pre/perimenopauzalne žene, odnosno postmenopauzalne žene) i prisustvu visceralnih metastaza. Kod pre/perimenopauzalnih žena primjenjivan je LHRH agonista goserelin. Pacijenti sa uznapredovalom/metastatskom simptomatskom bolešću koja je zahvatila visceralne organe i koje su pod rizikom od razvoja životno ugrožavajućih komplikacija u kratkom roku (uključujući pacijente sa obimnim nekontrolisanim izlivima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), plućnim limfangitisom i jetrom koja je zahvaćena preko 50%), nijesu odgovarali kriterijumima za uključivanje u studiju.

Pacijenti su nastavili da primaju dodijeljenu terapiju do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, šta god se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne grupe u drugu (crossover) nije bio dozvoljen.

Pacijenti su usklađeni prema osnovnim demografskim i prognostičkim karakteristikama u grupu koja prima palbociklib i fulvestrant, odnosno u grupu koja prima placebo i fulvestrant. Medijana starosti pacijenata uključenih u ovu studiju iznosila je 57 godina (opseg 29–88). U svakoj terapijskoj grupi većina pacijenata je pripadala bijeloj rasi, imala dokazanu osjetljivost na prethodnu hormonsku terapiju i bila u postmenopauzi. Približno 20% pacijenata bilo je u pre/perimenopauzi. Svi pacijenti koji su prethodno primile sistemsku terapiju i većina pacijenata u svakoj terapijskoj grupi prethodno je primala hemioterapiju za primarnu dijagnozu. Više od polovine (62%) imalo je ECOG PS 0, kod 60% pacijenata postojale su visceralne metastaze, a 60% je prethodno primalo više od jednog ciklusa hormonske terapije za primarnu dijagnozu.

Primarni cilj efikasnosti studije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni istraživača, u skladu sa RECIST 1.1 kriterijumima. Pomoćne analize PFS zasnovane su na procjeni Nezavisne Centralne Radiološke Provjere. Sekundarni ciljevi efikasnosti uključivali su OR, CBR (odgovor kliničke koristi), ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS), bezbjednost i vrijeme do pogoršanja ishoda boli (engl. time-to-deterioration, TTD) registrovanog kao cilj procjene bola.

Studija je dostigla primarni cilj efikasnosti u smislu produžetka PFS prema procjeni istraživača u međuanalizama sprovedenim na 82% planiranih PFS događaja; rezultati su premašili prethodno definisani Haybittle-Peto prag efikasnosti (α=0,00135), pokazujući statistički značajan produžetak PFS i klinički značajan terapijski efekat.

Novija verzija podataka o efikasnosti prikazana je u Tabeli 9.

Nakon praćenja od 45 mjeseci što je medijana vremena, izvršena je finalna analiza OS na osnovu 310 događaja (60% randomizovanih pacijenata). Ustanovljena je razlika od 6,9 mjeseci u medijani ukupnog preživljavanja (OS) između grupe pacijenata koji su primali palbociklib i fulvestrant u poređenju sa grupom koja je primala placebo i fulvestrant; ovaj rezultat nije bio statistički značajan pri prethodno definisanom nivou pouzdanosti od 0,0235 (jednostrano). U grupi koja je primala placebo i fulvestrant, 15,5% randomizovanih pacijenata je primalo palbociklib i ostale CDK inhibitore u narednim terapijskim linijama nakon progresije bolesti.

Rezultati PFS koje su procijenili istraživači i finalni podaci o OS iz PALOMA-3 studije prikazani su u Tabeli 9. Relevantne Kaplan-Meier-ove krive prikazane su na Slikama 3 i 4.

Tabela 9. Rezultati efikasnosti iz PALOMA-3 studije (procjena istraživača, populacija planirana za liječenje (ITT))

Slika 3. KaplanMeier –ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (procjena istraživača, populacija planirana za liječenje (ITT) – PALOMA3 studija (datum presjeka stanja 23. oktobra 2015.)

1053142150303Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%) Vrijeme (mjeseci)Broj pacijenata pod rizikom00Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%) Vrijeme (mjeseci)Broj pacijenata pod rizikom3418181255138palbociklib+letrozolplacebo+letrozolpalbociklib+letrozolplacebo+letrozol

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.

Smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u grupi koja je primala palbociklib i fulvestrant zabilježeno je kod svih pojedinačnih grupa pacijenata definisanih faktorima stratifikacije i početnim karakteristikama. Smanjenje rizika je uočeno kod žena u pre/perimenopauzi (HR od 0,46 [95% CI: 0,28, 0,75]) i žena u postmenopauzi (HR od 0,52 [95% CI: 0,40, 0,66]), pacijenata sa visceralnim metastazama (HR od 0,50 [95% CI: 0,38, 0,65]) i bez visceralnih metastaza (HR od 0,48 [95% CI: 0,33, 0,71]). Korist je takođe primijećena nezavisno od toga da li je broj linija prethodne terapije za metastatsku bolest iznosio 0 (HR od 0,59 [95% CI: 0,37, 0,93]), 1 (HR od 0,46 [95% CI: 0,32, 0,64]), 2 (HR od 0,48 [95% CI: 0,30, 0,76]) ili ≥ 3 (HR od 0,59 [95% CI: 0,28, 1,22]).

Slika 4.Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (populacija planirana za liječenje) – PALOMA-3 studija (datum presjeka stanja 13. aprila 2018.)

12163252975478Broj pacijenata pod rizikomBroj pacijenata pod rizikom28639702940972 Vrijeme (mjeseci) Vrijeme (mjeseci)1242204499697Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)3510951646346palbociklib+letrozolplacebo+letrozolpalbociklib+letrozolplacebo+letrozol

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.

Dodatni parametri efikasnosti (OR ili TTR) procijenjeni u podgrupama pacijenata sa ili bez visceralne bolesti prikazani su u Tabeli 10.

Simptomi koje su prijavili pacijenti procijenjeni su primjenom upitnika o kvalitetu života (engl. Quality of Life Questionnaire - QLQ)C30 Evropske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (engl. European Organisation for Research and Treatment - EORTC) i njenog Modula za karcinom dojke (EORTC QLQ-BR23). Ukupno 335 pacijenta iz grupe koja je primala palbociklib i fulvestrant, kao i 166 pacijenta iz grupe koja je primala samo fulvestrant popunilo je upitnik na početku i prilikom barem jedne posjete nakon početka liječenja.

Vrijeme do pogoršanja je prethodno definisano kao vrijeme od početka liječenja do prve pojave povećanja od 10 ili više poena u odnosu na početnu vrijednost u ocjenama simptoma bola. Dodavanje palbocikliba fulvestrantu pokazalo se korisnim zbog značajnog produženja vremena do pogoršanja simptoma bola u poređenju sa primjenom placeba i fulvestranta (medijana 8,0 mjeseci naspram 2,8 mjeseci; HR = 0,64 [95% CI:0,49, 0,85]; p <0,001).

Pedijatrijska populacija

U studiji A5481092, u dijelu koji je bio otvoreno, randomizovano ispitivanje faze 2, upoređivala se efikasnost kombinacije palbocikliba sa irinotekanom (IRN) i temozolomidom (TMZ) u odnosu na samostalno primijenjene IRN i TMZ u liječenju pedijatrijskih pacijenata (od 2 do < 18 godina) i mladih odraslih (od 18 do 20 godina) sa r/r EWS za koje nije dostupna standardna terapija.

Unaprijed definisana privremena analiza je izvršena na osnovu 33 preživljenja bez događaja (EFS, event free survival) (61,1% od 54 učesnika). Uočeni HR za palbociklib + IRN + TMZ u poređenju sa samostalnom primjenom IRN + TMZ bio je 2,03 (95% CI: 0,902, 4,572; p -vrijednost jednostranog stratifikovanog testa =0,9621).

Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja lijeka IBRANCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika palbocikliba je procijenjena kod pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući i uznapredovali karcinom dojke, kao i kod zdravih dobrovoljaca.

Resorpcija

Srednja vrijednost Cmax palbocikliba obično se postiže između 6 i 12 sati nakon oralne primjene. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti palbocikliba nakon oralne doze od 125 mg iznosi 46%. U opsegu doza od 25 mg do 225 mg, površina ispod krive (PIK) i Cmax se generalno povećavaju proporcionalno sa dozom. Stanje dinamičke ravnoteže se postiže u roku od 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno. Palbociklib se akumulira nakon ponovljene primjene jednom dnevno sa medijanom odnosa akumulacije od 2,4 (opseg 1,5–4,2).

Dejstvo hrane

Resorpcija palbocikliba i izloženost bile su vrlo niske kod približno 13% populacije u uslovima gladovanja. Unos hrane je povećao izloženost palbociklibu u ovoj maloj podgrupi populacije, ali se izloženost palbociklibu u ostatku populacije nije promijenila u klinički značajnoj mjeri. U poređenju sa uzimanjem palbocikliba nakon noćnog gladovanja, povećanje PIKinf palbocikliba iznosilo je 21% i Cmax 38% kada se uzimao sa masnom hranom, odnosno 12% i 27% kada se uzimao sa hranom sa niskim sadržajem masti, odnosno 13% i 24% kada se uzimao sa hranom sa umjerenim sadržajem masti sat vremena prije i 2 sata nakon primjene palbocikliba. Pored toga, unos hrane značajno je smanjio interindividualnu i intraindividualnu varijabilnost izloženosti palbociklibu. Na osnovu ovih rezultata data je preporuka da palbociklib treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje palbocikliba na proteine humane plazme in vitro iznosilo je ~85% i nije zavisno od koncentracije. In vivo, srednja vrijednost frakcije nevezanog (fu) palbocikliba u humanoj plazmi se postepeno povećavala sa pogoršanjem funkcije jetre, a nije postojao očigledan trend sa pogoršanjem funkcije bubrega. In vitro, preuzimanje palbocikliba od strane humanih hepatocita odvija se uglavnom pasivnom difuzijom. Palbociklib nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3.

Biotransformacija

In vitro i in vivo studije ukazuju na to da palbociklib podliježe obimnom metabolizmu u jetri kod ljudi. Nakon oralne primjene jedne doze od 125 mg [14C]palbocikliba kod ljudi, glavni primarni metabolički put palbocikliba je oksidacija i sulfonacija, a sporedni acetilacija i glukuronidacija. Glavni oblik cirkulišućeg lijeka u plazmi je sam palbociklib.

Palbociklib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita. Glavni oblik palbocikliba u fecesu je konjugat sulfamične kiseline i predstavlja 25,8% primijenjene doze. In vitro ispitivanja na ljudskim hepatocitima, citosolu jetre i frakcijama S9, kao i na rekombinantnim enzimima sulfotransferaze (SULT), pokazala su da CYP3A i SULT2A1 u najvećoj mjeri učestvuju u metabolizmu palbocikliba.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) palbocikliba iznosi 63 l/h, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije iz plazme iznosi 28,8 h kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom dojke. Kod 6 zdravih muških ispitanika koji su primili jednu oralnu dozu od [14C]palbocikliba, medijana eliminacije 92% ukupne primijenjene radioaktivne doze iznosila je 15 dana; feces (74% doze) je bio glavni put eliminacije dok se 17% doze eliminisalo putem urina. Udio nepromijenjenog palbocikliba izlučenog fecesom iznosio je 2%, a urinom 7% primijenjene doze.

U in vitro uslovima palbociklib u klinički značajnim koncentracijama ne pokazuje inhibiciju CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6, niti indukciju CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4.

In vitro procjene ukazuju na to da palbociklib u klinički značajnim koncentracijama ima mali potencijal da inhibira aktivnost transportera organskog anjona (OAT)1, OAT3, transportera organskog katjona (OCT)2, polipeptida koji prenosi organski anjon (OATP)1B1, OATP1B3 i pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP).

Posebne populacije

Starost, pol i tjelesna masa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize 183 pacijenta sa karcinomom (50 muškaraca i 133 žena, starosti od 22 do 89 godina i sa tjelesnom masom od 38 do 123 kg), utvrđeno je da pol nema uticaj na izloženost palbociklibu, dok uticaj starosti i tjelesne mase na izloženost palbociklibu nije bio klinički značajan.

Pedijatrijska populacija

Izloženost palbociklibu kod djece, adolescenata i mladih odraslih osoba sa r/r solidnim tumorima bila je slična u svim starosnim grupama (≤ 6 godina, > 6 do < 12 godina, ≥ 12 do < 18 godina i ≥ 18 godina) u rasponu doze od 55-95 mg/m2 (BSA-normalizovano doziranje palbocikliba) primjenjuje se oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana nakon čega slijedi 7 dana pauze. Izloženost palbociklibu u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 75 mg/m2 jednom dnevno u pedijatrijskoj populaciji bila je slična onoj uočenoj kod odraslih učesnika pri odobrenoj dozi od 125 mg jednom dnevno (primijenjenoj od 1. do 21. dana nakon čega je uslijedilo 7 dana pauze).

Oštećenje funkcije jetre

Podaci dobijeni iz farmakokinetičkih studija sprovedenih kod ispitanika sa različitim stepenom funkcije jetre pokazuju da se izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani PIKinf) smanjila za 17% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A), a povećala za 34% kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B) i 77% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. PIK izloženosti nevezanom palbociklibu (nevezani Cmax) se povećao za 7% kod blagog oštećenja funkcije jetre, 38% kod umjerenog i 72% kod teškog oštećenja funkcije jetre u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 40 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije jetre na osnovu klasifikacije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute - NCI) (ukupni bilirubin ≤ ULN i AST > ULN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 put u odnosu na ULN bez obzira na vrijednost AST), utvrđeno je da blago oštećenje funkcije jetre nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba.

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci dobijeni iz farmakokinetičkih studija sprovedenih kod ispitanika sa različitim stepenom funkcije bubrega pokazuju da se ukupna izloženost palbociklibu (PIKinf) povećala za 39% kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min ≤CrCl <90 ml/min), 42% kod ispitanika sa umjerenim (30 ml/min ≤CrCl <60 ml/min) i 31% kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min), u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥90 ml/min). PIK izloženosti palbociklibu (Cmax) se povećao za 17% kod blagog, 12% kod umjerenog i 15% kod teškog oštećenja funkcije bubrega, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Dodatno, na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom, od kojih je 73 pacijenata imalo blago oštećenje funkcije bubrega, a 29 pacijenata umjereno oštećenje funkcije bubrega, utvrđeno je da blago i umjereno oštećenje funkcije bubrega nema uticaj na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika palbocikliba nije ispitivana kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza.

Etnička pripradnost

U farmakokinetičkoj studiji kod zdravih dobrovoljaca vrijednosti PIKinf i Cmax palbocikliba bile su 30%, odnosno 35% veće kod ispitanika japanskog porijekla u poređenju sa vrijednostima kod ispitanika neazijskog porijekla nakon pojedinačne oralne doze. Međutim, ovaj nalaz se nije konzistentno ponavljao u narednim studijama kod pacijenata japanskog ili azijskog porijekla sa karcinomom dojke nakon ponovljenog doziranja. Na osnovu analize kumulativne farmakokinetike, podataka o bezbjednosti i efikasnosti dobijenih od pacijenata azijskog i neazijskog porijekla, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata azijskog porijekla.

Nalazi na primarnim ciljnim organima nakon pojedinačne i/ili ponovljene doze uključivali su efekte na hematolimfopoetske i muške reproduktivne organe kod pacova i pasa, i efekte na kosti i aktivan rast sjekutića samo kod pacova. Ovi sistemski toksični efekti se generalno uočavaju pri kliničkim značajnim izloženostima na osnovu PIK vrijednosti. Utvrđeno je djelimično ili potpuno reverzibilno dejstvo na hematolimfopoetski, muški reproduktivni sistem i na sjekutiće, dok na kostima nije došlo do reverzibilnog dejstva nakon 12-nedjeljnog perioda bez doziranja. Pored toga, kardiovaskularni efekti (produženje QTc intervala, smanjena brzina srčanog ritma, povećanje RR intervala i sistolnog krvnog pritiska) zabilježeni su telemetrijski kod pasa pri dozi ≥ 4 puta većoj od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu Cmax.

Karcinogenost

Karcinogenost palbocikliba je procijenjena u šestomjesečnoj studiji na transgenim miševima i dvogodišnjoj studiji na pacovima. Palbociklib je bio negativan na karcinogenost kod transgenih miševa u dozama do 60 mg/kg/dan (nivo pri kome se efekat ne uočava [NOEL] bio je približno 11 puta veći od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti). Neoplastični nalaz povezan sa palbociklibom kod pacova uključivao je povećanu učestalost tumora mikroglijskih ćelija u centralnom nervnom sistemu mužjaka pri dozi od 30 mg/kg/dan; nije bilo neoplastičnih nalaza kod ženki pacova pri bilo kojoj dozi do 200 mg/kg/dan. NOEL za efekte karcinogenosti povezane sa palbociklibom bio je 10 mg/kg/dan (približno 2 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti) i 200 mg/kg/dan (približno 4 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti) kod mužjaka i ženki. Značaj neoplastičnog nalaza kod mužjaka pacova za ljude nije poznat.

Genotoksičnost

Palbociklib nije bio mutagen u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames) i nije indukovao strukturalne hromozomske aberacije u in vitro testu aberacije hromozoma humanih limfocita.

Palbociklib izaziva stvaranje mikronukleusa u jajnim ćelijama kineskog hrčka in vitro i u koštanoj srži mužjaka pacova pri dozama od ≥ 100 mg/kg/dan djelujući kao aneugen. Izloženost životinja na nivou pri kome se aneugeni efekat ne uočava (NOEL) bila je približno 7 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti.

Uticaj na plodnost

Palbociklib nema uticaj na parenje ili plodnost kod ženki pacova pri dozama do 300 mg/kg/dan (približno 3 puta veća izloženost od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti) i nijesu uočeni neželjeni efekti na ženska reproduktivna tkiva u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze do 300 mg/kg/dan kod pacova i 3 mg/kg/dan kod pasa (približno 5, odnosno 3 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti).

Smatra se da palbociklib ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost kod muškaraca na osnovu pretkliničkih nalaza kod pacova i pasa. Nalazi povezani sa primjenom palbocikliba u testisima, epididimisu, prostati i sjemenoj kesi uključivali su smanjenu masu organa, atrofiju ili degeneraciju, hipospermiju, intratubularni ćelijski otpad, slabiju pokretljivost spermatozoida, smanjenu gustinu i sekreciju sperme. Ovi nalazi su zabilježeni kod pacova i/ili pasa pri izloženostima 9 i više puta većim od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti. Djelimična reverzibilnost uticaja na muške reproduktivne organe uočena je kod pacova nakon 4 nedjelje, odnosno kod pasa nakon 12 nedjelja bez primjene lijeka. Uprkos nalazima na muškim reproduktivnim organima, nije uočen uticaj na parenje ili plodnost kod muških pacova pri projektovanoj izloženosti koja je 13 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti.

Razvojna toksičnost

Palbociklib je reverzibilni inhibitor ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6 koje su uključene u regulisanje ćelijskog ciklusa, zbog čega može dovesti do oštećenja fetusa ako se koristi tokom trudnoće. Pokazalo se da je palbociklib fetotoksičan kod gravidnih životinja. Povećana incidencija promjena u skeletu (povećana incidenca prisutnosti rebra u sedmom cervikalnom pršljenu) pri dozi ≥100 mg/kg/dan zabilježena je kod pacova. Uočeni su i smanjenje tjelesne mase pri toksičnim dozama za majku od 300 mg/kg/dan kod pacova (3 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti), kao i povećana incidenca promjena u skeletu, uključujući male falange u prednjim udovima pri dozi toksičnoj za majku od 20 mg/kg/dan kod kunića (4 puta veće od kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK vrijednosti). Stvarna izloženost fetusa i prolaz kroz placentu nijesu ispitivani.

Sadržaj kapsule:

- celuloza, mikrokristalna

- laktoza monohidrat

- natrijum skrob glikolat (tip A)

- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

- magnezijum stearat

Sastav kapsule:

- želatin

- gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

- gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

- titan dioksid (E171)

Sastav mastila za štampu:

- šelak

- titan dioksid (E171)

- amonijum hidroksid (28% rastvor)

- propilen glikol

- simetikon.

Nije primjenljivo.

Četiri (4) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PCTFE/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih (po jedna kapsula, tvrda u svakom polju blistera).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek IBRANCE je lijek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu palbociklib.

Palbociklib djeluje tako što blokira proteine ciklin-zavisne kinaze 4 i 6, koji regulišu rast i diobu ćelija. Blokada ovih proteina može da uspori rast ćelija raka i da odloži njegovo napredovanje.

Lijek IBRANCE se koristi za liječenje pacijenata sa određenim tipovima raka dojke (pozitivan na hormonski receptor (HR), negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2) koji su se proširili van prvobitnog tumora i/ili na druge organe. Primjenjuje se zajedno sa inhibitorima aromataze ili fulvestrantom, koji se koriste kao hormonska terapija protiv raka.

Lijek IBRANCE ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na palbociklib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• korišćenje preparata koji sadrže kantarion, proizvoda biljnog porijekla koji se koristi za liječenje blage depresije i anksioznosti, mora se izbjegavati dok uzimate lijek IBRANCE.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek IBRANCE.

Lijek IBRANCE može izazvati smanjenje broja bijelih krvnih ćelija i time oslabiti Vaš imunitet. To može biti razlog za povećan rizik od dobijanja infekcije tokom terapije lijekom IBRANCE.

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako se kod Vas pojave znaci ili simptomi infekcije, kao što su jeza ili povišena tjelesna temperatura.

Ljekar će Vas uputiti na redovne laboratorijske analize krvne slike da bi utvrdio da li lijek IBRANCE utiče na krvne ćelije (bijele i crvene krvna ćelije i krvne pločice).

Lijek IBRANCE može izazvati zgrušavanje krvi u venama. Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako osjetite znake ili simptome krvnih ugrušaka u venama, kao što su bol ili ukočenost, otok i crvenilo u zahvaćenoj nozi (ili ruci), bol u grudnom košu, nedostatak vazduha ili vrtoglavicu.

Lijek IBRANCE može izazvati ozbiljnu ili po život opasnu upalu pluća tokom liječenja koja može dovesti do smrti. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate neke nove simptome ili su se simptomi pogoršali, uključujući:

• otežano disanje ili nedostatak vazduha
• suvi kašalj
• bol u grudnom košu.

Djeca i adolescenti

Lijek IBRANCE se ne primjenjuje kod djece i adolescenata (mlađih od 18 godina).

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Lijek IBRANCE može da utiče na dejstvo nekih drugih ljekova.

Rizik od pojave neželjenih dejstava je povećan kada se lijek IBRANCE primjenjuje istovremeno sa sljedećim ljekovima:

• lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir i sakvinavir, koji se koriste za liječenje HIV infekcije/AIDS.
• antibiotici klaritromicin i telitromicin, koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija.
• vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol i posakonazol, koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija.
• nefazodon, koji se koristi za liječenje depresije.

Rizik od pojave neželjenih dejstava može biti povećan kada se lijek IBRANCE primjenjuje istovremeno sa sljedećim ljekovima:

• hinidin, koji se obično koristi za liječenje problema sa srčanim ritmom.
• kolhicin, koji se koristi za liječenje gihta.
• pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin i rosuvastatin, koji se koriste za liječenje visokih nivoa holesterola.
• sulfasalazin, koji se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa.
• alfentanil, koji se koristi za anesteziju u hirurgiji; fentanil, koji se koristi prije samih postupaka operacije kao sredstvo za otklanjanje bola i kao anestetik.
• ciklosporin, everolimus, takrolimus i sirolimus, koji se koriste kod transplantacije organa kako bi se spriječilo njihovo odbacivanje.
• dihidroergotamin i ergotamin, koji se koriste za liječenje migrene.
• pimozid, koji se koristi za liječenje shizofrenije i hronične psihoze.

Sljedeći ljekovi mogu da smanje efikasnost lijeka IBRANCE:

• karbamazepin i fenitoin, koji se koriste kod epileptičkih napada.
• enzalutamid, koji se koristi za liječenje raka prostate.
• rifampicin, koji se koristi za liječenje tuberkuloze (TBC).
• kantarion, biljni preparat koji se koristi za liječenje blage depresije i anksioznosti.

Uzimanje lijeka IBRANCE sa hranom ili pićem

Tokom terapije lijekom IBRANCE treba izbjegavati konzumiranje grejpfruta i soka od grejpfruta, jer to može da pojača neželjena dejstva lijeka IBRANCE.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni, ne smijete da uzimate lijek IBRANCE.

Tokom terapije lijekom IBRANCE morate izbjegavati da zatrudnite.

Konsultujte se sa ljekarom o kontracepciji ako postoji bilo kakva mogućnost da Vi ili Vaša partnerka zatrudnite.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju ovaj lijek ili njihovi muški partneri moraju da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (npr. dvostruka mehanička kontracepcija, kao što su kondom i dijafragma). Ovu zaštitu je potrebno koristiti tokom liječenja i još najmanje 3 nedjelje nakon završetka liječenja za žene i najmanje 14 nedjelja nakon završetka liječenja za muškarce.

Dojenje

Tokom terapije lijekom IBRANCE ne smijete da dojite. Nije poznato da li se lijek IBRANCE izlučuje u majčino mlijeko.

Plodnost

Palbociklib može da smanji plodnost kod muškaraca.

Muškarci bi trebalo da razmotre mogućnost čuvanja sperme prije započinjanja terapije lijekom IBRANCE.

Uticaj lijeka IBRANCE na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Zamor je vrlo često neželjeno dejstvo lijeka IBRANCE. Ako osjećate izražen zamor, budite naročito oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka IBRANCE

Lijek IBRANCE sadrži laktozu i natrijum

Ovaj lijek sadrži laktozu (koja se nalazi u mlijeku ili mliječnim proizvodima). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza lijeka IBRANCE je 125 mg koja se uzima jednom dnevno tokom 3 nedjelje, nakon čega slijedi pauza od nedjelju dana bez uzimanja lijeka IBRANCE. Vaš ljekar će Vam reći koliko kapsula lijeka IBRANCE treba da uzimate.

Ako se kod Vas jave određena neželjena dejstva tokom terapije lijekom IBRANCE (pogledajte dio 4. „Moguća neželjena dejstva“), ljekar može da smanji dozu ili da prekine liječenje, bilo privremeno ili trajno. Doza se može smanjiti na neku od raspoloživih jačina lijeka, tj. 100 mg ili 75 mg.

Uzimajte lijek IBRANCE jednom dnevno, otprilike u isto vrijeme svakog dana, najbolje uz obrok.

Progutajte cijelu kapsulu sa čašom vode. Nemojte da žvaćete ili mrvite kapsule. Nemojte da otvarate kapsule.

Ako ste uzeli više lijeka IBRANCE nego što je trebalo

Ako ste uzeli više lijeka IBRANCE, odmah se javite ljekaru ili idite u bolnicu. Može Vam biti potrebno hitno liječenje.

Ponesite kutiju i ovo uputstvo tako da ljekar zna koji lijek uzimate.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek IBRANCE

Ako propustite ili povratite dozu, uzmite sljedeću dozu prema planu. Nemojte uzimati duplu dozu lijeka da biste nadoknadili propuštene kapsule.

Ako prestanete da uzimate lijek IBRANCE

Nemojte prestajati sa uzimanjem lijeka IBRANCE, osim ako Vaš ljekar to zahtijeva.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek IBRANCE može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah kontaktirajte Vašeg ljekara ukoliko osjetite neki od sljedećih simptoma:

• povišenu tjelesnu temperaturu, jezu, slabost, nedostatak vazduha, krvarenje ili lako nastajanje modrica što bi moglo da bude znak ozbiljnih poremećaja krvi.
• otežano disanje, suvi kašalj ili bol u grudnom košu što bi moglo da bude znak upale pluća.
• bolna otečena noga, bol u grudnom košu, nedostatak vazduha, ubrzano disanje ili ubrzan rad srca jer to mogu biti znaci krvnih ugrušaka u veni (što može da se javi kod 1 na 10 pacijenata).

Druga neželjena dejstva lijeka IBRANCE uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Infekcije

Smanjenje broja bijelih i crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica

Osjećaj zamora

Smanjen apetit

Zapaljenje usne duplje i usana (stomatitis), mučnina, povraćanje, proliv

Osip

Opadanje kose

Slabost

Povišena tjelesna temperatura

Izmijenjene vrijednosti parametara funkcije jetre u analizama krvi

Suva koža.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

Povišena tjelesna temperatura sa smanjenjem broja bijelih krvnih ćelija (febrilna neutropenija)

Zamagljen vid, pojačano lučenje suza, suvo oko

Promjena čula ukusa (dizgeuzija)

Krvarenje iz nosa

Crvenilo, bol, ljuštenje, otok i plikovi na dlanovima i/ili tabanima (sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije [PPES])

Poremećeni rezultati krvnih pretraga bubrežne funkcije (visoke vrijednosti kreatinina u krvi).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

Upala kože koja izaziva nastanak crvenih pečata na koži koji se perutaju i ponekad se mogu javiti zajedno sa bolom u zglobovima i povišenom tjelesnom temperaturom (kožni eritemski lupus [CLE]).

Reakcija kože koja izaziva nastanak crvenih tačkica ili mrlja na koži koje mogu izgledati kao meta sa tamnocrvenim središtem okruženim blijedim crvenim prstenovima (multiformni eritem).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

[email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakovanje oštećeno ili ako su vidljivi znaci neovlašćenog otvaranja lijeka.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek IBRANCE

• Aktivna supstanca je palbociklib.

IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg palbocikliba.

IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg palbocikliba.

IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 125 mg palbocikliba.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; laktoza monohidrat; natrijum skrob glikolat (tip A); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum stearat.

Sastav kapsule: želatin; gvožđe (III) oksid, crveni (E172); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171).

Sastav mastila za štampu: šelak; titan dioksid (E171); amonijum hidroksid (28% rastvor); propilen glikol; simetikon (pogledajte dio 2 „IBRANCE sadrži laktozu i natrijum“).

Kako izgleda lijek IBRANCE i sadržaj pakovanja

IBRANCE, 75 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna kapsula, svijetlonarandžastog tijela (sa odštampanom oznakom „PBC 75“ bijele boje) i svijetlonarandžaste kape (sa odštampanom oznakom „Pfizer“ bijele boje).

IBRANCE, 100 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna kapsula, svijetlonarandžastog tijela (sa odštampanom oznakom „PBC 100“ bijele boje) i kape boje karamele (sa odštampanom oznakom „Pfizer“ bijele boje).

IBRANCE, 125 mg, kapsula, tvrda

Tvrda, neprovidna kapsula, tijela boje karamele (sa odštampanom oznakom „PBC 125“ bijele boje) i kape boje karamele (sa odštampanom oznakom „Pfizer“ bijele boje).

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PCTFE/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih (po jedna kapsula, tvrda u svakom polju blistera).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH,

Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Ibrance, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:

2030/25/2729 – 7620 od 29.07.2025. godine

Ibrance, kapsula, tvrda, 100 mg, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:

2030/25/2730 – 7621 od 29.07.2025. godine

Ibrance, kapsula, tvrda, 125 mg, blister, 21 (3x7) kapsula, tvrda:

2030/25/2731 – 7624 od 29.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine