HOLLESTA 20mg film tableta

Hiperholesterolemija

Terapija primarne hiperholesterolemije ili mješovite dislipidemije, kao dopuna dijeti, kada nema adekvatnog odgovora na dijetu i druge nefarmakološke tretmane (npr. fizička aktivnost, redukcija tjelesne težine).

Terapija homozigotne familijarne hiperholesterolemije kao dodatak dijeti i drugim tretmanima za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili kada ovakvi tretmani nijesu odgovarajući.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa manifestnim ateroskleroznim kardiovaskularnim oboljenjima ili dijabetes melitusom, sa normalnim ili povećanim nivoom holesterola, kao dodatak u cilju korekcije faktora rizika i dopuna drugoj kardioprotektivnoj terapiji (pogledati dio 5.1).

Doziranje

Doziranje se kreće od 5-80 mg na dan, oralno, kao pojedinačna doza koja se uzima uveče. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, treba da se vrši u intervalu koji nije kraći od 4 nedjelje, maksimalno do 80 mg na dan, kao pojedinačna doza uveče. Doziranje od 80 mg preporučuje se samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija kada nijesu postignuti željeni rezultati tretmanom nižim dozama i kada se očekuje da korist prevazilazi potencijalne rizike (pogledati djelove: 4.4 i 5.1).

Hiperholesterolemija

Prije početka terapije lijekom HOLLESTA, pacijent treba da započne standardnu dijetu za smanjenje holesterola i da nastavi dijetu u toku trajanja terapije. Uobičajena početna doza je 10-20 mg dnevno, data kao pojedinačna doza, uveče. Kod pacijenata kod kojih je potrebno da se postigne veće snižavanje vrijednosti LDL holesterola (više od 45%), liječenje se može započeti dnevnom dozom od 20-40 mg, jednokratno, uveče. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, treba sprovesti kao što je gore navedeno.

Homozigotna familijarna hiperholesteremija

Bazirano na rezultatima iz kontrolisane kliničke studije, preporučena početna doza lijeka HOLLESTA je 40 mg/dan, uveče.

HOLLESTA treba da se upotrebljava kao dodatak ostalim tretmanima za smanjenje masnoće (npr. LDL afereza) ili ukoliko su ti tretmani nedostupni.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji lijekom lomitapid i lijekom HOLLESTA, ne smije se prekoračiti doza od 40 mg/dan (pogledati djelove: 4.3, 4.4, i 4.5).

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka koronarnih oboljenja (oboljenje srca sa ili bez hiperlipidemije) uobičajena doza lijeka HOLLESTA je 20 do 40 mg na dan, dato kao pojedinačna doza, uveče. Terapiju treba započeti istovremeno uz odgovarajuću dijetu i fizičku aktivnost. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, treba sprovesti kao što je gore navedeno.

Kombinovana terapija

Lijek HOLLESTA je efikasan ukoliko se uzima sam ili u kombinaciji sa sekvestrantima žučne kiseline. HOLLESTA treba da se uzme najmanje 2 sata prije ili 4 sata poslije uzimanja sekvestranta žučne kisjeline.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lijekom HOLLESTA uzimaju fibrate, osim gemfibrozila (pogledati dio 4.3) ili fenofibrata, doza lijeka HOLLESTA ne treba biti veća od 10 mg/dnevno. Kod pacijenata koji koriste amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ili ljekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, istovremeno sa lijekom HOLLESTA, doza lijeka HOLLESTA ne treba biti veća od 20 mg/dnevno (pogledati djelove: 4.4 i 4.5).

Renalna insuficijencija

Kod pacijenata sa umjerenom renalnom insuficijencijom nije potrebno prilagođavati dozu.

Kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min), doze veće od 10 mg/dan treba da budu pažljivo razmotrene i ukoliko se smatraju neophodnim, primijeniti ih sa oprezom.

Starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente (dječaci u II ili višem stadijumu prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrijevanja i djevojčice kod kojih je prošla najmanje jedna godina nakon prve menstruacije, uzrasta 10-17 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uobičajena preporučena početna doza simvastatina je 10 mg jednom dnevno, uveče. Djeca i adolescenti bi trebalo da budu na standardnoj dijeti za snižavanje vrijednosti holesterola prije započinjanja terapije simvastatinom; dijetu treba nastaviti i tokom terapije simvastatinom.

Preporučeni dozni opseg je 10-40 mg/dan; maksimalna preporučena doza je 40 mg/dan. Doze bi trebalo da budu individualno prilagođene u skladu sa preporučenim terapijskim ciljem, kao što je preporučeno pedijatrijskim tretmanom (pogledati djelove: 4.4 i 5.1). Prilagođavanje doze se treba uraditi u intervalu od 4 nedjelje ili više.

Iskustva o upotrebi simvastatina kod djece u periodu prije puberteta su ograničena.

Način primjene

Za oralnu primjenu. Lijek HOLLESTA se može primjenjivati kao pojedinačna doza, uveče.

• Preosjetljivost na simvastatin ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;
• Aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo perzistentno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza;
• Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6);
• Zajednička primjena sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (agensi koje povećavaju PIK približno 5 puta i više) (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori HIV proteaze (nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i ljekovi koje sadrže kobicistat) (pogledati djelove: 4.4 i 4.5);
• Istovremena primjena ljekova gemfibrozil, ciklosporin ili danazol (pogledati djelove: 4.4 i 4.5);
• Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, istovremena primjena lomitapida i lijeka HOLLESTA u dozama > 40 mg (pogledati djelove: 4.2, 4.4 i 4.5).

Miastenija

U nekoliko slučajeva zabilježeno je da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (pogledati dio 4.8). Primjenu lijeka HOLLESTA potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin kao i drugi inhibitori HMG – CoA reduktaze povremeno može prouzrokovati miopatiju, koja se manifestuje kao bol u mišićima, osjetljivost (na dodir) i mišićna slabost udružena sa povećanim vrijednostima kreatin kinaze deset puta većim od normalnih. Miopatija se ponekad javlja u formi rabdomiolize, sa ili bez akutne renalne insuficijencije, koja se javlja sekundarno kao posljedica mioglobinurije i vrlo rijetko dovodi do smrtnog ishoda. Visoke koncentracije inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi povećavaju rizik od miopatije, (npr. povećanje koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi), što djelimično može biti posljedica interakcije sa ljekovima koji interferiraju sa metabolizmom simvastatina i/ili putevima transporta.

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od miopatije/rabdomiolize je dozno uslovljen. U bazi podataka iz kliničkih studija kojima je obuhvaćeno 41413 pacijenata liječenih simvastatinom, od kojih je 24747 (približno 60%) učestvovalo u studijama koje su imale medijanu perioda praćenja od najmanje 4 godine, učestalost pojave miopatije je iznosila približno 0.03%, 0.08% i 0.61% kod doza od 20, 40 i 80 mg/dan, redom navedeno. U ovim studijama pacijenti su bili pažljivo praćeni i neki medicinski proizvodi koje daju interakcije su bili isključeni.

U kliničkoj studiji u kojoj su pacijenti sa istorijom infarkta miokarda tretirani simvastatinom u dozi od 80 mg/dan (prosječno vrijeme praćenja iznosilo je 6.7 godina), incidenca pojave miopatije je bila prosječno 1% u poređenju sa 0.02% kod pacijenata koji su uzimali dozu od 20 mg/dan. Približno, polovina ovih slučajeva miopatije se javila tokom prve godine terapije. Incidenca pojave miopatije tokom svake naredne godine liječenja je iznosila oko 0.1 % (pogledati djelove: 4.8 i 5.1).

Rizik od pojave miopatije je veći kod pacijenata koji su na terapiji lijekom simvastatin u dozi od 80 mg u poređenju sa drugim terapijama zasnovanim na statinima koji imaju sličnu efikasnost pri snižavanju vrijednosti LDL-holesterola. Zbog toga se doza od 80 mg lijeka HOLLESTA smije koristiti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom, a koji imaju visok rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kod kojih nije postignut terapijski efekat nižim dozama i kada se očekuje da korist ovakve terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata koji uzimaju lijek simvastatin u dozi od 80 mg, a treba da uzimaju i neki drugi lijek koji stupa u interakciju sa simvastatinom, treba da se koriste niže doze simvastatina ili alternativni režim liječenja zasnovan na statinima sa manjim potencijalom za razvoj lijek-lijek interakcija (pogledati ispod: ''Mjere koje smanjuju rizik od miopatije izazvane interakcijom ljekova'' i djelove: 4.2, 4.3 i 4.5).

U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa visokim rizikom od kardiovaskularnog oboljenja, koji su liječeni simvastatinom u dozi od 40 mg/dan (srednje vrijeme praćenja 3.9 godina) incidenca pojave miopatije iznosila je prosječno 0.05% za pacijente koji nijesu kineskog porijekla (n=7367) u poređenju sa 0.24% kod pacijenata kineskog porijekla (n=5468). Iako su pacijenti kineskog porijekla bili jedini predstavnici azijske populacije koja je učestvovala u ispitivanju, treba obratiti posebnu pažnju prilikom propisivanja simvastatina pacijentima azijskog porijekla i terapiju započeti najnižom potrebnom dozom.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija OATR transportnih proteina jetre može povećati sistemsku izloženost simvastatinske kiseline i samim tim povećati rizik od pojave miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija se može javiti kao rezultat inhibicije uzrokovane interakcijom ljekova (npr. ciklosporin) ili kod pacijenata koji su nosioci SLCO1B1 c.521T > C genotipa. Pacijenti koji nose SLCO1B1 genski alel (c.521T > C), koji kodira manje aktivni OATP1B1 protein, imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinske kiseline i samim tim povećan rizik od miopatije. Rizik od miopatije usljed primjene visokih doza (80 mg) simvastatina je oko 1% uopšteno, bez genetskog testiranja. Na osnovu rezultata SEARCH kliničke studije, nosioci homozigotnog S alela (poznati kao SS) koji su bili na terapiji simvastatinom od 80 mg imaju rizik od miopatije od 15% u toku jedne godine, dok rizik kod nosioca heterozigotnog S alela (ST) iznosi 1.5%. Rizik od 0.3% odgovara pacijentima koji imaju najčešći genotip (TT) (pogledati dio 5.2). Gdje je moguće, genotipizacija na prisustvo S alela treba da bude dio korist-rizik procjene prije propisivanja doze od 80 mg simvastatina za pojedine pacijente i visoke doze treba izbjegavati kod pacijenata koji imaju SS genotip. Međutim, odsustvo ovog gena nakon genotipizacije ne isključuje mogućnost pojave miopatije.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (KK) ne treba da se mjeri nakon naporne fizičke aktivnosti ili u slučaju drugih mogućih faktora koji mogu da povećaju nivo KK, zato što je u takvim slučajevima interpretacija rezultata značajno otežana.

Ukoliko su nivoi KK značajno povećani iznad bazne linije (> 5 puta u odnosu na normalne vrijednosti), test treba da se ponovi poslije 5 do 7 dana da bi se rezultati potvrdili.

Prije početka terapije

Svi pacijenti koji počinju terapiju simvastatinom ili oni kod kojih se doza simvastatina povećava u toku terapije, treba da budu upozoreni na rizik od pojave miopatije i da se odmah obrate ljekaru ukoliko osjete bol u mišićima, naročito ako je praćen osjetljivošću i mišićnom slabošću.

Oprez je potreban kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu.

U cilju određivanja potrebno je da se mjerenje obavi prije početka terapije u sljedećim situacijama:

• kod starijih pacijenata (preko 65 godina starosti);
• kod pacijenata ženskog pola,
• kod pacijenata sa oštećenjem bubrega;
• kod pacijenata sa nekonrolisanim hipotireoidizmom;
• kod pacijenata sa istorijom ličnih ili familijarnih hereditarnih mišićnih poremećaja;
• kod pacijenata sa istorijom ranijih pojava mišićne toksičnosti prilikom upotrebe statina ili fibrata;
• kod zloupotrebe alkohola.

U ovim situacijama trebalo bi razmotriti odnos rizika i potencijalne koristi za pacijenta i preporučiti kliničko praćenje. Ukoliko je pacijent već imao mišićne poremećaje izazvane statinima ili fibratima, treba uvoditi terapiju drugim lijekom iz iste farmakoterapijske grupe uz povećan oprez. Ukoliko su vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene u odnosu na vrijednosti na početku liječenja (> 5 iznad gornje granice normalne vrijednosti), terapiju ne treba počinjati.

U toku terapije

Ukoliko se kod pacijenata za vrijeme terapije statinima javi bol u mišićima, slabost i grčevi, treba provjeriti vrijednosti kreatin kinaze. Ukoliko su ove vrijednosti značajno povišene (> 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), bez napornih fizičkih aktivnosti, kao uzroka povećanja, terapiju treba prekinuti. Ukoliko su mišićni simptomi ozbiljni i prouzrokuju neugodnost u svakodnevnim aktivnostima, i pored toga što nivo KK nije značajno povišen (< 5 puta u odnosu na gornje granice normalne vrijednosti), treba razmisliti o prekidu terapije. Ukoliko se sumnja na miopatiju iz nekih drugih razloga, terapiju ne treba nastavljati.

Postoje veoma rijetki slučajevi imuno-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM), tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM je klinički okarakterisana kao: uporna proksimalna mišićna slabost sa povećanom vrijednošću kreatin kinaze u serumu, koja je prisutna i nakon prestanka terapije statinom (pogledati dio 4.8).

Ako se simptomi otklone i nivo KK vrati na normalu, može se ponovo uvesti terapija istim lijekom ili alternativnim statinom u najmanjoj mogućoj dozi uz pažljivo praćenje.

Veća učestalost miopatije je primijećena kod pacijenata kod kojih su doze titrirane do 80 mg (pogledati dio 5.1). Preporučuje se periodično praćenje vrijednosti KK, jer se tako mogu identifikovati subklinički slučajevi miopatije. Međutim, uprkos pojačanom nadzoru, mogućnost razvoja miopatije se ne može u potpunosti isključiti.

Terapija simvastatinom treba da se privremeno prekine nekoliko dana prije planirane veće hirurške intervencije ili u slučaju bilo kakvog hitnog medicinskog stanja ili kada je neophodna iznenadna hirurška intervencija.

Mjere koje smanjuju rizik od miopatije izazvane interakcijom ljekova (pogledati dio 4.5)

Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize je značajno povećan pri zajedničkoj upotrebi simvastatina sa jakim inhibitorima enzima CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i ljekovi koji sadrže kobicistat), kao i sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom. Upotreba ovih ljekova je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Rizik od miopatije i rabdomiolize je takođe povećan pri istovremenoj upotrebi amijodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema sa određenim dozama simvastatina (pogledati djelove: 4.2 i 4.5). Rizik od pojave miopatije, uključujući rabdomiolizu može biti povećan prilikom istovremene primjene fusidinske kiseline i statina (pogledati dio 4.5). Za pacijente sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, rizik se može povećati kod istovremene upotrebe lomitapida i simvastatina.

Zbog toga je zajednička upotreba simvastatina sa inhibitorima enzima CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i ljekovi koji sadrže kobicistat) kontraindikovana (pogledati djelove: 4.3 i 4.5). Ukoliko je neizbježna terapija inhibitorima enzima CYP3A4 (agensi koji povećavaju PIK prosječno za 5 puta i više), u periodu dok ova terapija traje treba prestati sa uzimanjem simvastatina (i razmisliti o upotrebi alternativnog statina) tokom terapije. Isto tako, potrebna je posebna pažnja kada se simvastatin kombinuje sa drugim manje potentnim inhibitorima enzima CYP3A4: flukonazol, verapamil, diltiazem (pogledati djelove: 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati zajedničku upotrebu simvastatina sa sokom od grejpfruta.

Istovremena upotreba simvastatina i gemfibrozila je kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Zbog povećanog rizika od miopatije i rabdomiolize, doza simvastatina ne treba biti veća od 10 mg dnevno kod pacijenata koji su na terapiji simvastatinom i drugim fibratima osim fenofibrata (pogledati djelove: 4.2 i 4.5). Oprez je potreban prilikom propisivanja fenofibrata sa simvastatinom zbog toga što svaki od njih pojedinačno može izazvati miopatiju.

Simvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili sedam dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska upotreba fusidinske kiseline smatra neophodnom, terapija statinom treba da se prekine dok traje terapija fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke sa fatalnim ishodom) kod pacijenata koji su istovremeno upotrebljavali fusidinsku kiselinu i statine (pogledati dio 4.5). Pacijenta treba posavjetovati da odmah potraži medicinski savjet ukoliko mu se jave bilo koji simptomi mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti. Terapija statinom se može ponovo započeti 7 dana nakon posljednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim slučajevima, gdje je potrebna produžena upotreba sistemske fusidinske kiseline, npr. u terapiji teških infekcija, potreba za kombinovanom terapijom simvastatina i fusidinske kiseline treba da se razmatra od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Kombinovanu terapiju simvastatinom u dozama većim od 20 mg dnevno sa amijodaronom, amlodipinom, verapamilom ili diltiazemom treba izbjegavati. Kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, kombinovana upotreba simvastatina u dozama većim od 40 mg dnevno i lomitapida se mora izbjegavati (pogledati djelove: 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacijenti koji uzimaju druge ljekove koji imaju umjeren inhibitorni efekat na CYP3A4 zajedno sa simvastatinom, posebno sa visokim dozama simvastatina, mogu imati povećan rizik od miopatije. Kada se istovremeno primjenjuje simvastatin sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 (agensi koji povećavaju PIK prosječno 2-5 puta), podešavanje doze simvastatina će možda biti neophodno. Za neke umjerene inhibitore CYP3A4 npr. diltiazem, maksimalna preporučena doza simvastatina je 20 mg (pogledati dio 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportnog proteina rezistencije raka dojke na ljekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)). Istovremena primjena ljekova koji inhibišu BCRP (npr. elbasvir ili grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanja rizika za nastanak miopatije; stoga treba razmotriti prilagođavanje doze simvastatina zavisno od doze koja je propisana. Istovremena primjena elbasvira ili grazoprevira sa simvastatinom nije ispitivana; međutim, doza simvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji sadrže elbasvir i grazoprevir ne smije biti veća od 20 mg dnevno (pogledati dio 4.5).

Rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize su povezani sa istovremenom primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i doze (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline) koja smanjuje nivo lipida, a svaki od njih može uzrokovati miopatiju kada se koristi kao samostalna terapija.

U kliničkom ispitivanju (srednje vrijeme praćenja 3.9 godina) koje je uključivalo pacijente sa visokim rizikom od kardiovaskularnog oboljenja i sa dobro kontrolisanim nivoom LDL-holesterola sa simvastatinom od 40 mg/dan sa ili bez terapije ezetimibom u dozi od 10 mg, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih ishoda kada su se dodavale hipolipemičke doze (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinske kiseline). Zbog toga ljekari koji razmatraju primjenu kombinovane terapije simvastatina i niacina (nikotinska kiselina) u dozama koje snižavaju nivo lipida (≥ 1 g/dan) ili proizvoda koji sadrže niacin, treba pažljivo da razmotre potencijalne koristi i rizike i treba pažljivo da prate pacijente zbog mogućih znakova i simptoma bolova u mišićima, osjetljivosti ili slabosti, posebno tokom prvih mjeseci terapije i povećanja doze bilo kog od ovih ljekova.

Dodatno, kod ovog ispitivanja incidenca pojave miopatije je bila prosječno 0.24% kod pacijenata kineskog porijekla koji su koristili simvastatin u dozi od 40 mg ili kombinaciju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg u poređenju sa 1.24% kod pacijenata kineskog porijekla koji su uzimali simvastatin u dozi od 40 mg ili kombinaciju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg zajedno sa kombinacijom nikotinske kiseline modifikovanog oslobađanja/laropiprant u dozi od 2000 mg/40 mg.

S obzirom da je jedina azijska populacija koja je učestvovala u ispitivanju bila kineska, kao i da je incidenca miopatije veća kod Kineza nego kod pacijenata koji nijesu bili Kinezi, istovremena upotreba simvastatina i hipolipemičkih doza (≥ 1 g/dan) niacina (nikotinska kiselina) ne preporučuje se kod pacijenata azijskog porijekla.

Acipimoks je strukturno sličan niacinu. Mada acipimoks nije proučavan, rizik od toksičnih efekata povezanih sa mišićima može biti sličan kao i kod niacina.

Daptomicin

Slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize zabilježeni su prilikom istovremene upotrebe inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) i daptomicina. Potreban je oprez prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom, jer svaki od njih može dovesti do miopatije i/ili rabdomiolize kada se koristi kao samostalna terapija. Treba razmotriti privremeno prekidanje terapije lijekom HOLLESTA kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ukoliko korist od istovremene primjene prevazilazi rizike. Upoznajte se sa informacijama o načinu propisivanja lijeka daptomicin kako biste se dodatno informisali o potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) i dodatnim smjernicama koje se odnose na praćenje (pogledati dio 4.5).

Efekti na jetru

U kliničkim analizama, zabilježano je stalno povećanje (do > 3 x ULN - gornja granica normalnih vrijednosti) serumskih transaminaza kod nekoliko odraslih pacijenata koji su bili na terapiji simvastatinom. Kada se terapija simvastatinom prekine ili obustavi kod ovih pacijenata, vrijednosti transaminaza obično se polako vraćaju na nivoe prije terapije.

Preporučljivo je uraditi analizu jetrene funkcije prije početka terapije, a i poslije toga, ukoliko je klinički indikovano. Kod pacijenata kod kojih se doza titrira do 80 mg dnevno, potrebno je analizirati funkciju jetre prije titracije, tri mjeseca od titracije i periodično nakon toga (na primjer na svakih šest mjeseci) u toku prve godine terapije. Naročito pažljivo treba tretirati pacijente kod kojih je došlo do povećanja vrijednosti serumskih transaminaza i kod ovih pacijenata testove treba odmah ponoviti, a zatim ih češće sprovoditi. Ukoliko se pokaže rast transaminaza, naročito ako su vrijednosti 3 puta veće od normalnih i ostaju kontinuirano povećane, terapiju simvastatinom treba prekinuti. Imajte na umu da vrijednosti ALT mogu poticati iz mišićima, zbog toga povećane vrijednosti ALT i KK mogu ukazivati na prisustvo miopatije (pogledati ispod Miopatija/Rabdomioliza).

Postoje rijetki prijavljeni postmarketinški slučajevi insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog ishoda, kod pacijenata koji su na terapiji statinima, uključujući simvastatin. Ukoliko se ozbiljno oboljenje jetre sa kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemijom ili žuticom javlja tokom terapije simvastatinom, treba odmah prekinuti terapiju. Ukoliko se alternativna etiologija ne nađe, nemojte ponovo počinjati sa terapijom simvastatinom.

Simvastatin treba pažljivo koristiti i kod pacijenata koji konzumiraju znatnu količinu alkohola.

Kao i kod drugih ljekova za smanjenje lipida, zabilježen je umjereni (< 3 x ULN) porast serumskih transaminaza i nakon terapije simvastatinom. Ove promjene se javljaju ubrzo nakon započinjanja terapije sa simvastatinom, često su prolazne, i nijesu udružene sa bilo kojim simptomom i ne zahtijevaju prekid liječenja.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa povećavaju koncentraciju glukoze u krvi i kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od pojave dijabetesa u budućnosti mogu dovesti do pojave hiperglikemije koja zahtijeva odgovarajuće mjere liječenja. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina nadmašuje rizik nastanka dijabetesa i zbog toga nema razloga za prekid terapije statinom. Pacijente koji imaju faktor rizika (nivo glukoze u periodu gladovanja od 5.6 mmol/l do 6.9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.

Intersticijalna plućna bolest

Rijetki slučajevi intersticijalne plućne bolesti su zabilježeni prilikom primjene nekih statina, uključujući simvastatin, posebno kod dugotrajnog liječenja (pogledati dio 4.8). Manifestacije ove bolesti mogu biti dispnea, neproduktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak težine i povišena tjelesna temperatura). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna plućna bolest, terapiju statinima treba prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene simvastatina kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ispitivana je u kontrolisanoj kliničkoj studiji kod dječaka II i višeg stepena prema Tanner skali seksualnog sazrijevanja i kod djevojčica bar jednu godinu nakon prve menstruacije. Pacijenti koji su bili na terapiji simvastatinom su imali neželjena iskustva uglavnom slična onima kod pacijenata koji su primali placebo. Doze veće od 40 mg nijesu ispitivane kod ove populacije. U ovoj limitiranoj kontrolisanoj studiji, nije bilo vidljivih efekata na rast ili seksualno sazrijevanje kod adolescenata, dječaka ili djevojčica niti efekta na dužinu menstrualnog ciklusa kod djevojčica (pogledati djelove: 4.2, 4.8 i 5.1). Djevojčice u periodu adolescencije treba posavjetovati o odgovarajućim kontraceptivnim metodama dok su na terapiji simvastatinom (pogledati djelove: 4.3 i 4.6). Kod pacijenata starosti ispod 18 godina, efikasnost i bezbjednost nije proučavana u periodu dužem od 48 nedjelja terapije i dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrijevanje nijesu poznati. Simvastatin nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 10 godina, ni kod djece prije puberteta i kod djevojčica prije prve menstruacije.

Pomoćne supstance

Lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom ukupne laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Višestruki mehanizmi mogu doprinijeti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ljekovi ili biljni preparati koji inhibišu određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transporta (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i tako mogu dovesti do povećanja rizika od miopatije/rabdomiolize.

Upoznajte se sa informacijama o propisivanju svih istovremeno upotrebljenih ljekova kako biste dobili dalje informacije o njihovim potencijalnim interakcijama sa simvastatinom i/ili potencijalu za promjenu enzima ili transportera i mogućem prilagođavanju doze i režima doziranja.

Analize o interakciji sprovedene su jedino kod odraslih ispitanika.

Farmakodinamske interakcije

Interakcije sa ljekovima koji smanjuju nivo lipida u krvi, a koji mogu da uzrokuju pojavu miopatije kada se upotrebljavaju kao monoterapija:

Rizik o razvoja miopatije, uključujući i rabdomiolizu, povećan je kada se lijek HOLLESTA prima zajedno sa fibratima. Pored toga, postoji farmakokinetička interakcija sa gemfibrozilom, što dovodi do povećanja plazmatskih nivoa simvastatina (pogledati niže o Farmakokinetskim interakcijama i djelove 4.2 i 4.4). Kada se simvastatin i fenofibrat daju istovremeno, ne postoji dokaz da je rizik od pojave miopatije veći od sume pojedinačnih rizika za svaki sastojak. Adekvatni podaci iz farmakovigilance i farmakokinetike nijesu dostupnii za druge fibrate. Rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize su bili povezani sa istovremenom primjenom simvastatina i nijacina u dozama koje utiču na nivoe lipida (≥ 1g/dan) (pogledati dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Preporuke o medicinskim proizvodima koji daju interakcije sa simvastatinom prilikom propisivanja lijeka nabrojane su niže u tabeli (dodatna obavještenja su sadržana u tekstu; pogledati takođe djelove: 4.2, 4.3 i 4.4).

Efekti drugih ljekova na simvastatin

Interakcije koje uključuju CYP3A4 inhibitore

Simvastatin je supstrat citohroma P450 3A4. Potentni inhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik od miopatije i rabdomiolize tako što povećavaju koncentraciju inhibitora HMG CoA reduktaze u plazmi u toku terapije simvastatinom. U inhibitore spadaju: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaza (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i ljekovi koji sadrže kobicistat.

Zajednička administracija sa itrakonazolom rezultirala je povećanjem izloženosti na simvastatinsku kiselinu (aktivni metabolit, β-hidroksikiselina) za više od 10 puta. Telitromicin je izazvao povećanje izloženosti na simvastatinsku kiselinu do 11 puta.

Zbog toga je kombinovanje sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom i ljekovima koji sadrže kobicistat kontraindikovano, kao i sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (pogledati dio 4.3). Ukoliko je neophodna terapija jakim inhibitorima CYP3A4 (agensi koji povećavaju PIK prosječno za 5 puta i više), u toku terapije treba privremeno obustaviti simvastatin.

Oprez je neophodan kod kombinovane terapije simvastatinom i nekim drugim manje potentnim inhibitorima CYP3A4, kao što su flukonazol, verapamil, diltiazem (pogledati djelove: 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Rijetki slučajevi rabdomiolize su prijavljeni prilikom istovremene primjene simvastatina i flukonazola (pogledati dio 4.4).

Ciklosporin

Rizik od miopatije i rabdomiolize se povećava kod istovremene upotrebe ciklosporina i simvastatina; zbog toga je upotreba ciklosporina kontraindikovana (pogledati djelove: 4.3 i 4.4).

Iako mehanizam nije u potpunosti poznat, primijećeno je da ciklosporin povećava PIK kod inhibitora HMG-CoA reduktaze. Porast PIK-a simvastatinske kiseline je vjerovatno dijelom uslovljen inhibicijom CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol

Rizik od miopatije i rabdomiolize je povećan kod istovremene upotrebe danazola i simvastatina; zbog toga je istovremena upotreba danazola kontraidikovana (pogledati djelove: 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil povećava PIK simvastatinske kiseline do 1.9 puta, vjerovatno usljed inhibicije puta glukuronidacije i/ili OATP1B1 (pogledati djelove 4.3 i 4.4). Istovremena upotreba sa gemfibrozilom je kontraindikovana.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom upotrebom fusidinske kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamička ili farmakokinetička, ili obije) još uvijek je nepoznat. Postoje prijavljeni slučajevi rabdomiolize (uključujući neke sa fatalnim ishodom) kod pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju. Istovremena primjena ove kombinacije može izazavati povećanje koncentracije oba agensa u plazmi. Ukoliko je terapija sistemskom fusidinskom kiselinom neophodna, treba prekinuti terapiju simvastatinom dok traje terapija fusidinskom kiselinom (pogledati dio 4.4).

Amiodaron

Rizik od miopatije i rabdomiolize je povećan kod istovremene upotrebe amiodarona i simvastatina (pogledati dio 4.4). U aktuelnim kliničkim ispitivanjima, miopatija je zabilježena kod 6% pacijenata koji su istovremeno uzimali simvastatina u dozi od 80 mg i amiodaron.

Zbog toga doza simvastatina ne smije da prelazi 20 mg/dan kod pacijenata koji su na terapiji amiodaronom.

Blokatori kalcijumskih kanala

• Verapamil

Rizik od miopatije i rabdomiolize je povećan kod istovremene upotrebe verapamila i simvastatina 40 mg i 80 mg (pogledati dio 4.4). U farmakokinetskoj studiji istovremena upotreba sa verapamilom rezultirala je 2.3 puta većom izloženosti simvastatinske kiseline, vjerovatno usljed inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne smije da prelazi 20 mg/dan kod pacijenata koji su na terapiji verapamilom.

• Diltiazem

Rizik od miopatije i rabdomiolize je povećan kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi 80 mg i diltiazem. U farmakokinetskoj studiji istovremena upotreba sa diltiazemom rezultirala je 2.7 puta većom izloženosti simvastatinske kisjeline, vjerovatno uslijed inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne smije da prelazi 20 mg/dan kod pacijenata koji su na terapiji diltiazem.

• Amlodipin

Rizik od miopatije je povećan kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji amlodipinom i simvastatinom. U jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primjena sa amlodipinom je rezultirala povećanom izloženosti simvastatinskoj kiselini od 1.6 puta. Dakle, doza simvastatina ne treba da prelazi 20 mg dnevno kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji amlodipinom.

Lomitapid

Rizik od miopatije i rabdomiolize se može povećati istovremenom primjenom lomitapida i simvastatina (pogledati djelove: 4.3 i 4.4). Zbog toga, kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, koji su na istovremenoj terapiji lomitapidom, doza simvastatina ne smije preći 40 mg dnevno.

Umereni inhibitori CYP3A4

Pacijenti koji uzimaju druge ljekove za koje se zna da imaju umjereni inhibitorni efekat na CYP3A4 istovremeno sa simvastatinom, posebno višim dozama simvastatina, mogu imati povećan rizik od razvoja miopatije (pogledati dio 4.4).

Inhibitori transportnog proteina OATP1B1

Simvastatinska kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B. Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori transportnog proteina OATP1B1 mogu dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi i do povećanog rizika od miopatije (pogledati djelove: 4.3 i 4.4).

Inhibitori proteina rezistencije raka dojke na ljekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

Istovremena primjena ljekova koji inhibišu BCRP, uključujući ljekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (pogledati djelove: 4.2 i 4.4).

Niacin (niacinska kisjelina)

Rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize su povezani sa istovremenom primjenom simvastatina i niacina (niacinska kiselina) u dozama koje utiču na nivo lipida (≥ 1 g/dan). U farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena pojedinačne doze nikotinske kiseline sa produženim oslobađanjem u dozi od 2 g i simvastatina u dozi od 20 mg dovodi do umjerenog povećanja PIK-a simvastatina i simvastatinske kiseline i Cmax simvastatatinske kiseline u plazmi.

Tikagrelor

Istovremena primjena tikarelora i simvastatina povećala je Cmax i AUC simvastatina za 81%, odnosno 56%, kao i Cmax i AUC simvastatinske kiseline za 64%, odnosno 52%, uz nekoliko pojedinačnih povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena tikarelora sa dozama simvastatina koje premašuju 40 mg na dan mogla bi izazvati neželjena dejstva simvastatina i zato je treba izmjeriti u odnosu na moguće koristi. Simvastatin nije uticao na plazmatski nivo tikarelora. Ne preporučuje se istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg.

Sok od grejpfruta

Sok od grejfruta je inhibitor enzima citohrom P450 3A4. Upotreba velikih količina soka od grejpfruta (više od 1 litra dnevno) sa simvastatinom rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinske kiseline od 7 puta. Upotreba 240 ml soka od grejpfruta ujutro i simvastatina uveče, takođe je rezultirala povećanjem izloženosti od 1.9 puta. Zbog toga se upotreba soka od grejpfruta u toku terapije simvastatinom treba izbjegavati.

KolhicinPostoje izvještaji o miopatiji i rabdomiolizi koju su povezani sa istovremenom primjenom kolhicina i simvastatina, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Savjetuje se praćenje pacijenata koji uzimaju ove kombinacije.

Daptomicin

Istovremena upotreba inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) i daptomicina može povećati rizik od pojave miopatije i/ili rabdomiolize (pogledati dio 4.4).

RifampicinPošto je rifampicin snažan induktor P450 3A4, kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji rifampicinom (npr. liječenje tuberkuloze), može doći do gubitka efikasnosti simvastatina. U farmakokinetičkim studijama kod normalnih dobrovoljaca, površina ispod krive koja pokazuje koncentracija plazme (PIK) za simvastatinsku kiselinu je smanjena za 93% kod istovremene primjene rifampicina.

Efekti simvastatina na farmakokinetiku drugih medicinskih proizvoda

Simvastatin ne posjeduje inhibitorni efekat na citohrom P450 3A4. Zato se ne očekuje djelovanje simvastatina na plazmatske koncentracije supstanci koje se metabolišu preko citohrom P450 3A4.

Oralni antikoagulansi

U dvije kliničke studije, u kojima jednu grupu čine zdravi dobrovoljci, a drugu pacijenti sa hiperholesterolemijom, simvastatin u dozi od 20-40 mg/dan umjereno pojačava efekat kumarinskih antikoagulanata: protrombinsko vrijeme izraženo kao International Normalized Ratio (INR), raste od bazalnih vrijednosti od 1.7 do 1.8 i od 2.6 do 3.4 kod dobrovoljaca i pacijenata, redom navedeno. Vrlo su rijetki slučajevi porasta INR. Kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulante, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije započinjanja liječenja simvastatinom i dovoljno često za vrijeme početka terapije da ne bi došlo do značajnijih promjena protrombinskog vremena. Kada se jednom utvrdi stabilno protrombinsko vrijeme, treba ga određivati u intervalima koji su uobičajeni za pacijente na terapiji kumarinskim antikoagulantima. Ako se doza simvastatina promijeni ili se lijek ukine, proceduru treba ponoviti. Liječenje simvastatinom nije povezano sa krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulante.

Trudnoća

Simvastatin je kontraindikovan u trudnoći (pogledati dio 4.3).

Bezbjednost primjene lijeka kod trudnica nije potvrđena. Nijesu sprovedena kontrolisana klinička ispitivanja sa simvastatinom kod trudnica. Objavljeni su rijetki izvještaji o postojanju kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloženosti inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, analizirajući 200 prospektivno praćenih trudnoća, izloženih simvastatinu ili nekom sličnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze u prvom trimestru, utvrđeno je da je incidenca kongenitalnih anomalija bila uporediva sa incidencom u opštoj populaciji. Ovaj broj trudnoća je bio statistički dovoljan da isključi 2.5 puta ili veće povećanje kongenitalnih anomalija u odnosu na opštu incidencu.

Mada ne postoje podaci da su kongenitalne anomalije kod potomaka pacijenata koji su koristili simvastatin ili drugi sličan inhibitor HMG-CoA reduktaze različiti od one koje se opserviraju kod opšte populacije, liječenje majke simvastatinom može redukovati fetalne vrijednosti mevalonata koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hronični proces i obično prekid terapije ljekovima koji smanjuju nivo lipida za vrijeme trudnoće ima mali uticaj na dugoročni rizik koji je asociran sa primarnom hiperholesterolemijom. Zbog ovih razloga, simvastatin ne treba upotrebljavati kod trudnica i onih žena koje planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Terapiju simvastatinom treba obustaviti za vrijeme trudnoće ili dok se ne potvrdi da žena nije trudna (pogledati djelove: 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se simvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Budući da se mnogi drugi ljekovi izlučuju preko majčinog mlijeka, kao i zbog mogućnosti nastajanja ozbiljnih neželjenih dejstava, pacijentkinje koje uzimaju simvastatin ne bi trebalo da doje (pogledati dio 5.3).

Plodnost

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o efektima simvastatina na plodnost kod ljudi. Simvastatin nema uticaja na plodnost muških i ženskih pacova (pogledati dio 5.3).

Simvastatin nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili mašinama. Međutim, kada se upravlja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir da je postmarketinški veoma rijetko bila prijavljena pojava vrtoglavice.

Učestalost sljedećih neželjenih dejstava, koja su zapažena za vrijeme kliničkih ispitivanja i/ili postmarketinških iskustava, grupisana su na osnovu njihove incidence u velikim, dugotrajnim, placebom-kontrolisanim, kliničkim ispitivanjima uključujući Heart Protection studiju (HPS) i Scandinavian Simvastatin Survival Studiju (4S) sa 20536 odnosno sa 4444 pacijenta (pogledati dio 5.1). Za HPS, zabilježena su jedino ozbiljna neželjena dejstva kao što su: mijalgija, porast serumskih transaminaza i KK. Za 4S, bila su zabilježena sva neželjena dejstva koja su nabrojana niže. Neželjena dejstva koja su u ovom sažetku svrstana u rijetke u kliničkim ispitivanjima su se pojavljivala sa manjom ili sličnom učestalošću kao u grupi koja je dobijala placebo i one koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet za koje postoji vjerovatna uzročno-posljedična povezanost sa primjenom lijeka.

U HPS studii (pogledati dio 5.1) je uključeno 20536 pacijenata koji su liječeni sa 40 mg/dan simvastatina (n=10269) ili placebo (n=10267) tokom prosječno pet godina, profil bezbjednosti je bio uporediv kod pacijenata tretiranih sa 40 mg simvastatina i pacijenata tretiranih sa placebo. Učestalost prekida terapije prouzrokovane pojavom neželjenih dejstava je uporediva (4.8% kod pacijenata koji su liječeni sa simvastatinom 40 mg u poređenju sa 5.1% kod pacijenata na placebo). Incidenca miopatije je bila < 0.1% kod pacijenata liječenih simvastatinom 40 mg. Porast vrijednosti transaminaza (> 3 x ULN potvrđeno u ponovljenoj analizi) je 0.21% (n=21) kod pacijenata liječenih sa 40 mg simvastatina u poređenju sa 0.09% (n=9) pacijenata koji su dobijali placebo.

Frekvencije neželjenih dejstava su rangirana na sljedeći način: veoma često (> 1/10), često (> 1/100, < 1/10), povremeno (> 1/1 000, < 1/100), rijetko (> 1/10 000, < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000), ne mogu se odrediti iz dostupnih podataka.

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Rijetko: anemija

Poremećaji imunog sistema:

Veoma rijetko: anafilaksa

Psihijatrijski poremećaji:

Veoma rijetko: insomnija.

Nepoznato: depresija.

Poremećaji nervnog sistema:

Rijetko: glavobolja, parestezija, vrtoglavica, periferna neuropatija.

Veoma rijetko: slabljenje memorije.

Nepoznato: miastenija gravis.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Nepoznato: intersticijske plućne bolesti (pogledati dio 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji:

Rijetko: opstipacija, abdominalni bol, flatulencija, dispepsija, dijareja, gađenje, povraćanje, pankreatitis.

Hepatobilijarni poremećaji:

Rijetko: hepatitis, žutica.

Veoma rijetko: oštećenje jetre sa ili bez smrtnog ishoda.

Poremećaji oka:

Rijetko: zamagljen vid, oštećenje vida.

Nepoznato: okularna miastenija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Rijetko: osip, pruritus, alopecija.

Veoma rijetko: lihenoidne erupcije.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Rijetko: miopatija* (uključujuči i miozitis), rabdomioliza sa ili bez akutne renalne insufucijencije (pogledati dio 4.4), mijalgija, grčevi u mišićima.

*U kliničkom ispitivanju, miopatija se javila češće kod pacijenata liječenih simvastatinom od 80 mg/dan u odnosu na pacijente liječene sa 20 mg/dan (1.0% prema 0.02%) (pogledati djelove: 4.4 i 4.5).

Veoma rijetko: ruptura mišića.

Nepoznato: tendinopatija, ponekad komplikovane rupture, imuno-posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM)**.

** Postoje veoma rijetki slučajevi imuno-posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM), autoimune miopatije, tokom i nakon terapije nekim statinima. IMNM je klinički okarakterisana kao: uporna proksimalna mišićna slabost sa povećanom vrijednosti kreatin kinaze, koja je prisutna i nakon prestanka terapije statinom; biopsija mišića pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajne upale; poboljšanje imunosupresivnim agensima (pogledati dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

Veoma rijetko: ginekomastija.

Nepoznato: erektilna disfunkcija.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Rijetko: astenija.

Sindrom preosjetljivosti opisan je rijetko i obuhvata neke od sljedećih karakteristika: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatska polimijalgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povećana sedimentacija eritrocita, artritis i artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, groznica, crvenilo, dispneja, nelagodnost.

Ispitivanja:

Rijetko: povećane vrijednosti serumskih transaminaza (ALT, AST, γ-glutamil transpeptidaza) (pogledati dio 4.4 Efekti na jetru), povećanje alkalne fosfataze i kreatinin kinaze (pogledati dio 4.4).

Povećane vrijednosti HbA1c i glukoze u periodu gladovanja u serumu je prijavljeno prilikom upotrebe statina, uključujući i lijek HOLLESTA.

Postoje rijetki postmarketinški izvještaji koji ukazuju na kognitivne poremećaje (npr. gubitak pamćenja, zaboravnost, amnezija, poremećaj pamćenja, konfuzija) udružene sa primjenom statina, uključujući simvastatin. Ove neželjene reakcije uglavnom nijesu bile ozbiljni, i reverzibilne su nakon prekida terapije simvastatinom sa promjenljivim vremenom ponovne pojave simptoma (1 dan do godinu dana) i uklanjanja simptoma (srednje vrijeme oko 3 nedjelje).

Sljedeći dodatni neželjeni događaji su prijavljeni sa nekim statinima:

• poremećaj sna, uključujući i noćne more,

• seksualna disfunkcija,

• Dijabetes melitus: učestalost zavisi od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze u periodu gladovanja ≥ 5.6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećan nivo triglicerida, istorija pojave hipertenzije).

Pedijatrijska populacija

U studiji od 48 nedjelja gdje su uključena djeca i adolescenti (dječaci II ili višeg stadijuma prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrijevanja i djevojke bar jednu godine nakon prve menstruacije) 10 - 17 godina starosti sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=175), bezbjednosni profil podnošljivosti grupe tretirane simvastatinom je uglavnom sličan grupi koja je primala placebo. Dugoročni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrijevanje su nepoznati. Nema dovoljno podataka koji su trenutno dostupni nakon godinu dana liječenja (pogledati djelove: 4.2, 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

faks:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Zabilježeno je nekoliko slučajeva predoziranja simvastatinom. Maksimalno uzeta doza bila je 3.6 g. Svi pacijenti su se oporavili bez posljedica. U slučaju predoziranja ne postoji specifičan antidot, već treba preduzeti simptomatske i suportivne mjere.

Farmakoterapijska grupa: inhibitor HMG CoA reduktaze

ATC kod: C10AA01

Mehanizam dejstva

Nakon oralne primjene simvastatin, koji je inaktivni lakton, u jetri hidrolizuje do aktivne forme (β-hidroksi kiselina) koja je potentan inhibitor HMG-CoA reduktaze (3 hidroksi-3 metilglutaril CoA reduktaza). Ovaj enzim katalizuje konverziju HMG-CoA u mevalonat, što predstavlja ranu i ograničavajuću fazu u biosintezi holesterola.

Simvastatin snižava normalne i povišene koncentracije LDL-holesterola (LDL-C). LDL se sintetiše od proteina vrlo niske gustine (VLDL) i glavno se razgrađuje od visoko afinitetnog LDL receptora. Mehanizam kojim simvastatin smanjuje LDL može da uključi redukciju koncentracije VLDL-holestreola (VLDL-C) i indukciju LDL receptora, dovodeći do redukcije produkcije i pojačane razgradnje LDL-C. Apolipoprotein B takođe znatno opada za vrijeme terapije simvastatinom. Uz to, simvastatin umjereno povećava koncentraciju HDL-C i smanjuje koncentracije triglicerida u plazmi. Kao rezultat ovih promjena odnos ukupnog holesterola prema HDL-C i odnos LDL i HDL-C se smanjuje.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Veliki rizik za koronarnu srčanu bolest (KBS) ili postojeća koronarna srčana bolest

U Heart Protection studiji (HPS), efekti terapije simvastatinom su ispitivani kod 20536 pacijenata (starosti od 40-80 godina), sa ili bez hiperlipidemije, sa koronarnom srčanom bolešću, drugim okluzivnim arterijskim oboljenjem ili sa dijabetes melitusom. U ovoj studiji 10267 pacijenata je liječeno simvastatinom u dozi od 40 mg/dan i 10267 pacijenata je primalo placebo u trajanju od 5 godina u prosjeku. Na početku ispitivanja, 6793 pacijenata (33%) je imalo LDL-C vrijednosti niže od 116 mg/dl; 5063 pacijenata (2%) je imalo vrijednosti između 116 mg/dl i 135 mg/dl; i 8680 pacijenata (42%) je imalo više vrijednosti od 135 mg/dl.

Terapija simvastatinom u dozi od 40 mg/dan u poređenju sa placebom značajno smanjuje rizik od svih uzroka smrtnosti (1328 [12.9%] za pacijente tretirane simvastatinom nasuprot 1507 [14.7%] za pacijente koji su dobijali placebo; p=0.0003), što je uslovljeno smanjenjem koronarnog uzroka smrti za 18% (587 [5.7%] nasuprot 707 [6.9%]; p=0.0005; apsolutni rizik se smanjuje za 1.2%). Smanjenje ne-vaskularnih uzroka smrti ne dostiže statistički značaj. Simvastatin takođe smanjuje rizik od velikih koronarnih događaja (ukupni ishod koji se sastoji od ne-fatalnog MI ili smrti zbog KBS) za 27% (p < 0.0001). Simvastatin smanjuje potrebu za koronarnim revaskularizacionim procedurama (uključujući koronarni bajpas sa arterijskim graftom ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku) i periferne i druge ne-koronarne revaskularizacione procedure za 30% (p < 0.0001) i 16% (p = 0.006). Simvastatin smanjuje rizik od udara za 25% (p < 0.0001), što se pridaje redukciji od 30% u pojavu ishemijskog udara (p < 0.0001). Pored toga, u okviru podgrupa pacijenata sa dijabetesom, simvastatin smanjuje rizik od razvoja makrovasularnih komplikacija, uključujući i periferne revaskularizacione procedure (operacije ili angioplastiku), amputaciju donjih ekstremiteta, ili ulceracije na nogama za 21% (p=0.0293). U svakoj podgrupi pacijenata postojao je proporcionalno sličan stepen smanjenja, uključujući i one koji nijesu imali koronarnu bolest, ali koji su imali cerebrovaskularnu ili perifernu arterijsku bolest; muškarci i žene, životne dobi ispod ili iznad 70 godina u vrijeme uključenja u studiju, sa ili bez hipertenzije, i posebno sa LDL holesterolom ispod 3.0 mmol/l u vrijeme uključenja u studiju.

U Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), efekat terapije simvastatinom na ukupan mortalitet je procijenjen na 4444 pacijenta sa KBS i početan nivo ukupnog holesterola 212-309 mg/dl (5.5-8.0 mmol/l).

U ovom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebom-kontrolisanom ispitivanju, pacijenti sa anginom ili prethodnim infarktom miokarda (MI) su uz dijetu i standardnu njegu, uzimali i simvastatin 20-40 mg/dan (n=2221) ili placebo u trajanju od 5.4 godine. Simvastatin smanjuje rizik od smrti za 30% (smanjenje apsolutnog rizika od 3.3%). Rizik od KBS smrti je smanjen za 42% (smanjenje apsolutnog rizika od 3.5%). Simvastatin je smanjio i rizik od velikih koronarnih događaja (smrti od KBS plus u bolnici potvrđen tihi nefatalni MI) za 34%. Osim toga, simvastatinom se značajno smanjuje rizik od cerebrovaskularnih događaja sa ili bez smrtnog ishoda (moždani udar i prolazni ishemijski napadi) za 28%. Nije bilo statistički značajne razlike između grupa u ne-kardiovaskularnom mortalitetu.

Studija efikasnosti dodatnog smanjenja holesterola i homocisteina (SEARCH) pratila je efekat liječenja simvastatinom u dozi od 80 mg u odnosu na 20 mg, (prosječno praćenje 6.7 god) kod velikih vaskularnih događaja (MVEs, definisane kao fatalne KBS, nefatalni infarkt miokarda, postupak koronarne revaskularizacije, nefatalni ili fatalni moždani udar ili procedure periferne revaskularizacije) kod 12064 pacijenata sa istorijom infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u učestalosti MVEs između 2 grupe; simvastatin od 20 mg (n=1553; 25.7%) prema simvastatinu od 80 mg (n=1477; 24.5%); RR 0.94, 95% CI 0.88 do 1.01. Apsolutna razlika u vrijednostima LDL-C između dvije grupe u toku studija bila je 0.35 ± 0.01 mmol/l. Bezbjednosni profili su slični između dvije grupe pacijenata, osim što je učestalost miopatije iznosila prosječno 1.0% za pacijente na simvastatinu od 80 mg u poređenju sa 0.02% za pacijente na 20 mg. Oko polovine tih slučajeva miopatije dogodio se tokom prve godine liječenja. Učestalost miopatije tokom svake naredne godine liječenja je iznosila oko 0.1%.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana hiperlipidemija

U ispitivanjima efikasnosti i bezbjednosti simvastatina u dozama od 10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg dnevno kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, srednje smanjenje LDL-C je bilo 30%, 38%, 41% i 47%, respektivno. Kod pacijenata sa kombinovanom (miješanom) hiperlipidemijom koji dobijaju dozu od 40 mg i 80 mg simvastatina, prosječna redukcija triglicerida je bila 28% i 33% (placebo: 2%), redom navedeno i srednje povećanje HDL-C je bilo 13% i 16% (placebo: 3%), redom navedeno.

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji, 175 pacijenata (99 dječaka II ili višeg stadijuma prema Tanner-ovoj skali seksualnog sazrijevanja i 76 djevojčica, bar jednu godinu nakon prve menstruacije) uzrasta 10-17 godina starosti (prosječne starosti 14.1 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom (heFH) na terapiji su simvastatinom ili placebom u toku 24 nedjelje (osnovna studija). Kriterijumi za uključenje u studiju bili su: osnovni nivo LDL-C između 160 i 400 mg/dl i najmanje da je jedan roditelj sa nivoom LDL-C > 189 mg/dl. Doza simvastatina (jednom dnevno u večernjim satima) bila je 10 mg za prvih 8 nedjelja, 20 mg za drugih 8 nedjelja, i 40 mg nakon toga. U naredne 24 nedjelje, 144 pacijenata je izabrano da nastavi terapiju ili simvastatinom od 40 mg ili placebom.

Simvastatin značajno smanjuje nivoe u plazmi LDL-C, TG i Apo B. Rezultati proširenja ispitivanja na 48 nedjelja su uporedivi sa onima u osnovnoj studiji.

Nakon terapije od 24 nedjelje, prosječno su se postigle LDL-C vrijednosti 124.9 mg/dl (opseg: 64.0 289.0 mg/dl) u grupi na simvastatinu od 40 mg u odnosu na 207.8 mg/dl (opseg: 128.0 - 334.0 mg/dl) u grupi koja je primala placebo.

Nakon terapije simvastatinom u trajanju od 24 nedjelje (sa povećanjem doza od 10, 20 i do 40 mg dnevno u intervalu od 8 nedjelja), simvastatin smanjuje nivo LDL-C prosječno za 36.8% (placebo: 1.1% porast u odnosu na početne vrijednosti), Apo B za 32.4% (placebo: 0.5%), a nivoe TG za prosječno 7.9% (placebo: 3.2%) i povećanje nivoa HDL-C za prosječno 8.3% (placebo: 3.6%). Dugoročne prednosti simvastatina na kardiovaskularne događaje kod djece sa heFH nijesu poznate. Bezbjednost i efikasnost doze iznad 40 mg dnevno nijesu proučavane kod djece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Dugoročna efikasnost terapije simvastatinom u djetinjstvu na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije utvrđena.

Simvastatin je neaktivni lakton, koji se in vivo lako hidrolizuje u β-hidroksi kisjelinu, koja je potentni inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se najvećim dijelom odvija u jetri, stepen hidrolize u plazmi je veoma spor.

Farmakokinetički podaci su evaluirani kod odraslih. Farmakokinetički podaci kod djece i adolescenata nijesu dostupni.

Apsorpcija

Kod ljudi simvastatin se dobro resorbuje i podliježe ekstenzivnom ekstrakcijom pri prvom prolasku kroz jetru. Metabolizam u jetri zavisi od protoka krvi kroz jetru. Jetra je primarno mjesto dejstva aktivnog metabolita simvastatina. Nakon oralne primjene simvastatina, raspoloživost β-hidroksi kisjeline u sistemskoj cirkulaciji je manja od 5%. Maksimalne koncentracije aktivnog oblika u plazmi postižu se nakon 1 do 2 sata od oralnog uzimanja simvastatina.

Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na apsorpciju lijeka.

Farmakokinetika pojedinačne i ponovljenih doza simvastatina pokazuje da ne dolazi do akumulacije lijeka nakon uzimanja više doza.

Distribucija

Vezivanje simvastatina i njegovog aktivnog metabolita za proteine plazme veće je od 95%.

Eliminacija

Simvastatin je supstrat za CYP3A4. Glavni metaboliti u plazmi su β-hidroksi kisjelina i četiri dodatna aktivna metabolita. Kod ljudi, u toku 96 sati nakon uzimanja oralne doze radioaktivnog simvastatina 13% se izlučuje urinom, a 60% fecesom. Dio količine u fecesu je rezultat bilijarne ekskrecije, dok je ostali dio neresorbovani lijek. Nakon intravenske injekcije poluvrijeme metabolita beta-hidroksi kiseline iznosi prosječno 1.9 sati. Samo oko 0.3% IV doze se izlučuje urinom sa inhibitornom aktivnošću.

Simvastatinska kiselina se prenosi u hepatocite preko OATP1B1 transportera.

Simvastatin je supstrat efluksnog prenosnika BCRP.

Posebne populacije

SLCO1B1 polimorfizam

Nosioci SLCO1B1 gena c.521T > C alela imaju manju OATP1B1 aktivnost. Srednja izloženost (PIK) glavnog aktivnog metabolita, simvastatinske kiseline iznosi 120% kod heterozigotnih nosača (ST) S alela i 221% kod homozigotnih nosilaca (SS) u odnosu na pacijente koji su nosioci najčešćeg genotipa (TT).

S alel ima frekvenciju od 18% kod evropske populacije. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinske kiseline, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomijalize (pogledati dio 4.4).

Zasnovano na konvencionalnim studijama na životinjama o farmakodinamici, toksičnosti ponavljanih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti, zaključeno je da se ne mogu očekivati neki drugi rizici po zdravlje pacijenata osim onih očekivanih kao posljedica farmakološkog mehanizma djelovanja. Nakon primjene maksimalne podnošljive doze simvastatina kod pacova i kunića, nije došlo do fetalne malformacije i nije bilo efekta na fertilitet, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

Tabletno jezgro:

celuloza, mikrokristalna;

laktoza monohidrat;

limunska kiselina monohidrat;

askorbinska kiselina;

butil-hidroksi toluen;

magnezijum stearat;

skrob, preželatinizirani;

povidon.

Obloga tablete:

Opadry pink II - polivinil alkohol - djelimično hidrolizovan; makrogol; titan dioksid (E171); talk; gvožđe oksid, žuti (E172); gvožđe oksid, crveni (E172).

Nije primjenjivo.

Dvije (2) godine.

Lijek čuvati na temperaturi do 25C.

Tablete su pakovane u blistere (Al/PVC/PVDC), i svaki blister sadrži 10 tableta.

Kartonska kutija sadrži 30 tableta (3 blistera) i Uputstvo za lijek.

Nema posebnih zahtjeva.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek HOLLESTA

• Aktivna supstanca je simvastatin.

Jedna film tableta sadrži 10 mg ili 20 mg simvastatina.

• Pomoćne supstance su:

Tabletno jezgro:

celuloza, mikrokristalna; laktoza monohidrat; limunska kiselina monohidrat; askorbinska kiselina; butil- hidroksi toluen; magnezijum stearat; skrob, preželatinizirani; povidon.

Obloga tablete:

Opadry pink II - polivinil alkohol - djelimično hidrolizovan; makrogol; titan dioksid (E171); talk; gvožđe oksid, žuti (E172); gvožđe oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek HOLLESTA i sadržaj pakovanja

HOLLESTA film tablete su crveno-ružičaste, okrugle, bikonveksne, film tablete sa podionom crtom na jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Tablete su pakovane u blistere (Al/PVC/PVDC), i svaki blister sadrži 10 tableta.

Kartonska kutija sadrži 30 tableta (3 blistera) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole:

HOLLESTA, film tableta, 10 mg, blister (3 x 10), 30 film tableta:

2030/24/4548-7471 od 11.09.2024. godine

HOLLESTA, film tableta, 20 mg, blister (3 x 10), 30 film tableta:

2030/24/4549-7472 od 11.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine

Lijek HOLLESTA ne smijete koristiti ukoliko:

• ste alergični (preosjetljivi) na simvastatin ili na bilo koji drugi sastojak lijeka HOLLESTA (naveden u dijelu 6.),
• trenutno imate problema sa jetrom,
• ste trudni ili dojite,
• uzimate jedan ili više od sljedećih ljekova:
• itrakonazol, posakonazol, ili vorikonazol (ljekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija) ili ketokonazol (koristi se za liječenje endogenog Kušingovog sindroma)
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (antibiotici za liječenje infekcija),
• inhibitori HIV proteaze kao što su: indinavir, nelfanivir, ritonavir i sakvinavir (ljekovi koji se upotrebljavaju u liječenju HIV infekcija),
• boceprevir ili telaprevir (koriste se u terapiji virusne infekcije, hepatitisa C),
• nefazodon (lijek koji se koristi za liječenje depresije),
• kobicistat (lijek koji se koristi u liječenju HIV infekcije),
• gemfibrozil (koristi se za smanjenje vrijednosti holesterola u krvi),
• ciklosporin (koristi se kod pacijenata sa transplantiranim organima),
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za liječenje endometrioze, stanja u kome unutrašnji sloj materice raste izvan materice),
• uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzeli lijek koji se zove fusidinska kiselina, (lijek koji se koristi za liječenje bakterijskih infekcija), primijenjen oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka HOLLESTA može dovesti do ozbiljnih mišićnih poremećaja (rabdomiolize).

Ne uzimajte više od 40 mg lijeka HOLLESTA ukoliko uzimate lomitapid (koristi se za liječenje ozbiljnih i rijetkih genetskih poremećaja holesterola).

Ako nijeste sigurni da li se lijek koji Vi uzimate nalazi na gore navedenoj listi, obratite se Vašem ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek HOLLESTA:

• o svim zdravstvenim tegobama koje imate, uključujući alergije,
• ukoliko uzimate značajne količine alkohola,
• ukoliko ste imali neko oboljenje jetre. Moguće je da lijek HOLLESTA nije pravi lijek za Vas,
• ukoliko je planirano da imate operaciju. Možda će biti potrebno da privremeno prekinete terapiju lijekom HOLLESTA,
• ako imate tešku bolest pluća,
• ukoliko ste azijskog porijekla, zato što Vam je možda potrebna različita doza,
• ako imate ili ste imali miasteniju (bolest sa opštom slabošću mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića), jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (pogledati dio 4).

Vaš ljekar treba da Vam uradi laboratorijske testovi krvi prije nego što počnete da uzimate lijek HOLLESTA i ako imate bilo koji od simptoma koji ukazuju na probleme sa jetrom dok uzimate lijek HOLLESTA. Analize se rade kako bi se provjerilo kako Vam jetra funkcioniše.

Takođe, Vaš ljekar može tražiti da uradite analize krvi nakon započinjanja uzimanja lijeka HOLLESTA kako bi provjerio koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Dok ste na terapiji ovim lijekom Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes ili imate rizik od razvoja dijabetesa. Vjerovatno postoji rizik za razvoj dijabetesa ukoliko imate visoke nivoe šećera i povećane vrijednosti masti u krvi, uokliko ste gojazi ili ako imate visok krvni pritisak.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate ozbiljno oboljenje pluća.

Ukoliko osjetite neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost ili slabost odmah obavijesite Vašeg ljekara. To je potrebno zato što u rijetkim slučajevima problemi sa mišićima mogu biti ozbiljni, ukljujući razgradnju mišića koja rezultira oštećenjem rada bubrega; pojava smrtnosti je registrovana vrlo rijetko.

Rizik za razgradnju tkiva mišića je veći kod primjene većih doza lijeka HOLLESTA, posebno doze od 80 mg. Rizik od oštećenja mišića je takođe veći i kod određenih grupa pacijenata.

Recite svom ljekaru ukoliko:

• konzumirate velike količine alkohola,
• imate probleme sa bubrezima,
• imate probleme sa tiroideom (štitastom žlijezdom),
• imate 65 godina ili više,
• ste osoba ženskog pola,
• ste već imali probleme sa mišićima u toku terapije ljekovima koji smanjuju nivo holesterola u krvi, kao što su statini ili fibrati,
• Vi ili blizak član porodice imate nasljednu bolest mišića.

Takođe, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko imate mišićnu slabost koja je konstantna. Dodatni testovi i ljekovi će možda biti potrebni za dijagnozu i terapiju ovog stanja.

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka HOLLESTA je proučavana kod dječaka uzrasta od 10-17 godina i djevojčica kod kojih je počeo menstrualni period (menstruacija) najmanje jednu godinu prije (pogledati dio 3. ''Kako se upotrebljava lijek HOLLESTA''). Primjena lijeka HOLLESTA nije proučavana kod djece mlađe od 10 godina. Za više informacija pitajte Vašeg ljekara.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lijek, uključujući i ljekove koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Naročito je važno da obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova. Uzimanje lijeka HOLLESTA sa nekim od ovih ljekova može da poveća rizik od nastanka problema sa mišićima (neki od njih su već bili navedeni u dijelu „Lijek HOLLESTA ne smijete koristiti“):

• ciklosporin (lijek koji se koristi kod pacijenata sa transplantiranim organima),
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za liječenje endometrioze, stanje u kome unutrašnji sloj materice raste izvan materice),
• ljekovi za liječenje gljivičnih infekcija kao što su: itrakonazol, flukonazol, posakonazol, vorikonazol ili ketokonazol (koristi se za liječenje endogenog Kušingovog sindroma),
• fibrati kao što su: gemfibrozil i benzafibrat (ljekovi za smanjenje vrijednosti holesterola u krvi),
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (antibiotici koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija),
• ukoliko treba da uzmete oralno fusidinsku kiselinu za liječenje bakterijske infekcije biće potrebno da privremeno prekinete terapiju lijekom HOLLESTA. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da ponovo počnete da uzimate lijek HOLLESTA. Istovremena upotreba lijeka HOLLESTA i fusidinske kiseline rijetko može dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Više informacija u vezi sa rabdomiolizom pogledati u dio Moguća neželjena dejstva,
• inhibitori HIV proteaze, kao što su: indinavir, nelfinavir, ritonavir ili sakvinavir (primjenjuju se za liječenje HIV- infekcije),
• ljekove za liječenje virusnog hepatitisa C kao što su: boceprevir, telaprevir, elbasvir ili grazoprevir,
• nafadozon (lijek za liječenje depresije),
• ljekovi sa aktivnom supstancom kobicistat,
• amijodaron (lijek koji se koristi za liječenje narušenog srčanog ritma),
• verapamil, diltiazem ili amlodipin (ljekovi za liječenje visokog krvnog pritiska, bola u
• grudima izazvanog oboljenjem srca i kod drugih patoloških stanja srca),
• lomitapid (lijek za ozbiljne i rijetke nasljedne bolesti holesterola),
• daptomicin (lijek koji se primjenjuje za liječenje komplikovanih infekcija kože i kožnih struktura i bakterijemije). Ako se ovaj lijek uzima za vrijeme terapije simvastatinom (npr. lijekom HOLLESTA), moguća su učestalija neželjena dejstva koja se ispoljavaju na mišićima. Vaš ljekar će možda odlučiti da privremeno prekinete terapiju lijekom HOLLESTA,
• kolhicin (lijek protiv gihta),
• tikagrelor (antitrombocitni lijek).

Takođe, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali druge ljekove, koji nijesu navedeni u ovom uputstvu, uključujući ljekove koje se uzimaju bez recepta. Posebno je bitno da obavijestite svog ljekara ukoliko uzimate:

• ljekove koje sprječavaju zgrušavanje krvi, kao što su: varfarin, fenprokumon ili acenokumarol (antikoagulansi),
• fenofibrat (lijek koji snižava vrijednosti holesterola u krvi),
• niacin (lijek koji snižava vrijednosti holesterola u krvi),
• rifampicin (lijek protiv tuberkuloze).

Takođe, treba da obavijestite ljekara koji Vam propisuje neki drugi lijek da ste na terapiji lijekom HOLLESTA.

Uzimanje lijeka HOLLESTA sa hranom ili pićem

Sok od grejpfruta sadrži jednu ili više komponenti koje mogu da promijene metabolizam nekih ljekova, uključujući i metabolizam lijeka HOLLESTA. Zbog toga konzumaciju soka od grejpfruta treba izbjegavati.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne uzimajte lijek HOLLESTA ukoliko ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili sumnjate da ste trudni. Ukoliko zatrudnite u toku terapije lijekom HOLLESTA, odmah prekinite terapiju i kontaktirajte svog ljekara.

Ne uzimajte lijek HOLLESTA ukoliko dojite zato što nije poznato da ovaj lijek prolazi u majčino mlijeko.

Prije početka uzimanja bilo kojeg lijeka posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka HOLLESTA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lijek HOLLESTA utiče na Vašu sposobnost da vozite ili upravljate mašinama. I pored toga, ukoliko vozite ili upravljate mašinama, treba uzeti u obzir da je u rijetkim slučajevima bila prijavljena vrtoglavica.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka HOLLESTA

Lijek HOLLESTA sadrži laktozu monohidrat (pogledati dio: „Dodatne informacije“). Ukoliko Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na pojedine šećere, kontaktirajte sa Vašim ljekarom prije početka terapije ovim lijekom.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš će ljekar odrediti pogodnu dozu za Vas u zavisnosti od Vašeg stanja, trenutne terapije i Vašeg ličnog statusa rizika.

Potrebno je da se pridržavate režima ishrane za smanjenje vrijednosti dok upotrebljavate lijek HOLLESTA.

Preporučena doza lijeka je 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg jednom dnevno, uzeta oralnim putem.

Odrasli

Uobičajena početna doza je 10 mg, 20 mg ili u nekim slučajevima, 40 mg dnevno. U periodu od najmanje 4 nedjelja od početka terapije, Vaš će ljekar možda podesiti Vašu dozu do najviše 80 mg dnevno. Ne uzimajte više od 80 mg dnevno.

Vaš će ljekar možda propisati niže doze, posebno ako već uzimate neki od gore navedenih ljekova ili imate određene probleme sa bubrezima. Doza od 80 mg je preporučljiva isljučivo kod pacijenata sa veoma visokim vrijednostima holesterola u krvi kad postoji veliki rizik od oboljenja srca gdje nijesu postignute željene vrijednosti holesterola primjenom nižih doza lijeka.

Upotreba kod djece i adolescenata

Za djecu (10-17 godina), preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno uveče. Maksimalna preporučena doza je 40 mg dnevno.

Način primjene

Uzmite lijek HOLLESTA uveče. Možete ga uzeti sa ili bez hrane.

Produžite sa uzimanjem lijeka HOLLESTA sve dok Vam ljekar ne kaže da prekinete terapiju. Ukoliko Vam je zajedno sa lijekom HOLLESTA, ljekar propisao da uzimate i neki sekvestrant žučne kiseline (lijek za smanjenje holesterola u krvi), trebalo bi da lijek HOLLESTA uzmete najmanje 2 sata prije ili 4 sata poslije uzimanje drugog lijeka (sekvestranta žučne kiseline).

Ako ste uzeli više lijeka HOLLESTA nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka HOLLESTA nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom!

Ako ste zaboravili da uzmete lijek HOLLESTA

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se sjetite, nemojte je uzimati ukoliko je došlo vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i nastavite sa uobičajenim režimom doziranja.

Ako prestanete da uzimate lijek HOLLESTA

Ukoliko prekinete sa uzimanjem lijeka HOLLESTA, vrijednost holesterola u Vašoj krvi može da se ponovo poveća.

Ukoliko imate dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek HOLLESTA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Sljedeći termini se upotrebljavaju radi označavanja učestalosti pojave neželjenih dejstava:

• Rijetka (javljaju se kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)
• Veoma rijetka (javljaju se kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)
• Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Zabilježena su sljedeća ozbiljna rijetka neželjene dejstva

Ako se pojavi bilo koji od ovih ozbiljnih neželjenih dejstava, odmah obustavite uzimanje lijeka i obratite se Vašem ljekaru ili najbližoj bolnici.

• bol u mišićima, osjetljivost, slabost, ruptura mišića ili grčevi. U rijetkim slučajevima oštećenje mišića može biti ozbiljno, uključujući i razgradnju mišića koja rezultira oštećenjem bubrega; veoma rijetko sa smrtnim ishodom,
• hipersenzitivne (alergijske) reakcije koje mogu uključiti:
• otoci na licu, jeziku ili grlu koji mogu da izazovu poteškoće u disanju (angioedem),
• jaki bolovi u mišićima, posebno u mišićima ramena i karličnog pojasa,
• osip i slabost u mišićima ekstremitetima i vrata,
• bol ili zapaljenje zglobova (reumatska polimijalgija),
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis),
• neuobičajena pojava modrica, kožne erupcije i otoci (dermatomiozitis), urtikarija, osjetljivost kože na sunce, groznica, crvenjenje,
• nedostatak vazduha (dispneja) i osjećaj slabosti,
• simptome bolesti slične lupusu (osip, oboljenja zglobova, uticaj na krvne ćelije),
• zapaljenje jetre praćeno žutom bojom kože i očiju, svrab, tamna obojenost urina ili blijedo obojena stolica, osjećaj umora ili slabosti, gubitak apetita, vrlo rijetko otkazivanje rada jetre,
• zapaljenje pankreasa praćeno jakim bolovima u stomaku.

Zabilježena su sljedeća veoma rijetka ozbiljna neželjena dejstva:

• ozbiljna alergijska reakcija koja izaziva otežano disanje ili vrtoglavicu (anafilaksa),
• ruptura mišića,
• osip koji se može javiti na koži ili rane u ustima (lihenoidna erupcija).

U rijetkim slučajevima prijavljeni su i sljedeća neželjena dejstva:

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija),
• utrnulost i slabost u rukama i nogama,
• glavobolja, osjećaj peckanja, vrtoglavica,
• zamagljen vid; oštećen vid,
• digestivni poremećaji (abdominalni bolovi, konstipacija, flatulencije, narušena probava, dijareja, mučnina, povraćanje),
• osip, svrab, gubitak kose,
• slabost.

Vrlo rijetko (mogu se javiti kod manje od 1 na 10 000 osoba):

• poremećaj spavanja,
• slaba memorija, gubitak pamćenja, zbunjenost
• povećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija).

Prijavljeni su i sljedeći neželjeni efekti, ali se njihova učestalost ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka (učestalost nepoznata):

• problemi sa erekcijom (erektilna disfunkcija),
• depresija,
• zapaljenje pluća koje uzrokuje otežano disanje, uključujući uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu tjelesnu temperaturu,
• problemi sa tetivama, ponekad komplikovana ruptura tetive,
• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju),
• okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svom ljekaru ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha.

Neželjena dejstva nekih statina mogu biti:

• poremjećaj spavanja, uključujući i noćne more,
• seksualne teškoće,
• dijabetes, imate veću predispoziciju za pojavu šećerne bolesti ukoliko imate visoke nivoe šećera i masti u krvi, gojazni ste i imate visok krvni pritisak. Vaš ljekar će Vas pratiti dok ste na terapiji ovim lijekom,
• bolovi u mišićima, osjetljivost (na dodir) ili slabost koja je konstantna i koja možda neće proći nakon prekida terapije lijekom HOLLESTA (učestalost nepoznata).

Laboratorijske vrijednosti

Uočene su povišene vrijednosti mišićnih enzima (kreatin kinaza) i nekih laboratorijskih testova krvi koji ukazuju na funkciju jetre.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 25C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.