CHOLIPAM 20mg film tableta

Hiperholesterolemija

Terapija primarne hiperholesterolemije ili mješovite dislipidemije, kao dodatak dijeti, kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke tretmane (na primjer: fizička aktivnost i smanjenje tjelesne mase) neadekvatan.

Terapija homozigotne familijarne hiperholesterolemije (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia-HoFH), kao dodatak dijeti i drugim tretmanima za smanjenje vrijednosti lipida u krvi (npr. LDL afereza), ili ako ovi tretmani nisu odgovarajući.

Prevencija kardiovaskularnih oboljenja

Smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa manifestnom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ili dijabetes melitusom, kod kojih je nivo holesterola normalan ili povećan, kao dopuna korekciji drugih faktora rizika i drugoj kardioprotektivnoj terapiji (pogledati dio 5.1).

Doziranje

Raspon doza je 5-80 mg simvastatina dnevno, oralno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ako je neophodno, treba obavljati u intervalima ne kraćim od 4 nedelje i do maksimalne doze od 80 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Doza od 80 mg preporučuje se samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom kod kojih postoji visok rizik od pojave kardiovaskularnih komplikacija, a kod kojih nije postignut cilj lečenja kada su uzimali niže doze i kada se očekuje da korist od terapije prevazilazi mogući rizik (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Hiperholesterolemija

Pacijenti treba da započnu standardnu dijetu za smanjenje vrijednosti holesterola, ali i da nastave sa njom dok traje terapija lijekom Cholipam. Uobičajena početna doza iznosi 10-20 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Pacijenti kojima je potrebno značajnije sniženje vrijednosti LDL-holesterola (veće od 45%), mogu započeti liječenje sa 20-40 mg dnevno, kao pojedinačna doza uveče. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeni način.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija

Na osnovu rezultata kontrolisane kliničke studije, preporučena početna doza simvastatina iznosi 40 mg, jednom dnevno, uveče. Kod ovih pacijenata, simvastatin treba da se daje kao dopuna drugim terapijama za snižavanje vrijednosti lipida u krvi (npr. LDL afereza) ili ukoliko te terapije nisu na raspolaganju.

Kod pacijenata koji istovremeno sa simvastatinom uzimaju lomitapid, doza simvastatina ne smije da pređe 40 mg dnevno (pogledati dio 4.3, 4.4 i 4.5).

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Uobičajena doza lijeka Cholipam za pacijente sa visokim rizikom za pojavu koronarne bolesti srca (bez obzira da li je ili nije udružena sa hiperlipidemijom) iznosi od 20 do 40 mg dnevno i uzima se jednokratno, uveče. Terapiju treba započeti istovremeno sa primjenom dijete i fizičkom aktivnošću. Prilagođavanje doze, ukoliko je potrebno, vrši se na gore navedeni način.

Istovremena terapija

Lijek Cholipam je efikasan ako se koristi sam, ili i u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina. Između uzimanja ovih ljekova potrebno je napraviti vrijemenski razmak, odnosno uzimati lijek Cholipam najkasnije 2 sata pre ili najranije 4 sata posle primjene sekvestranata žučnih kiselina – da bi se izbjegla smanjena resorpcija lijeka Cholipam.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lijekom Cholipam uzimaju fibrate, osim gemfibrozila (pogledati dio 4.3) ili fenofibrata, doza lijeka Cholipam ne smije biti veća od 10 mg dnevno. Kod pacijenata koji istovremeno sa lijekom Cholipam koriste amjodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ili ljekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, doza lijeka Cholipam ne smije da bude veća od 20 mg dnevno (pogledati djelove 4.4 i 4.5).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

U slučaju umjerenog oštećenja funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) treba pažljivo razmotriti primjenu doza većih od 10 mg dnevno, a ukoliko je to neophodno, onda je potrebno da se lijek primjenjuje uz veliki oprez.

Upotreba kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Kod djece i adolescenata (dječaci u II ili višem stadijumu prema Tanner skali seksualnog sazrevanja i djevojčice - najmanje jednu godinu nakon prve menstruacije, u uzrastu od 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, uobičajena, preporučena početna doza simvastatina je 10 mg jednom dnevno, uveče. Djeca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola prije uvođenja terapije simvastatinom; ovu dijetu je potrebno nastaviti i tokom terapije simvastatinom.

Preporučeni dozni opseg iznosi 10 – 40 mg/dan; maksimalna preporučena doza iznosi 40 mg/dan. Doze bi trebalo da budu individualno prilagođene, u skladu sa preporukama za liječenje (pogledati djelove 4.4 i 5.1). Prilagođavanje bi trebalo raditi u intervalima od 4 ili više nedelja.

Iskustva sa primjenom lijeka simvastatin kod djece u prepubertetskom uzrastu su ograničena.

Način primjene

Lijek Cholipam je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek Cholipam se može koristiti kao pojedinačna doza, uveče.

• Preosjetljivost na simvastatin ili na bilo koji od ekscipijenasa koji su navedeni u dijelu 6.1
• Aktivna oboljenja jetre ili neobjašnjivo, stalno povećanje vrijednosti transaminaza u serumu
• Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6)
• Istovremena primjena snažnih CYP3A4 inhibitora (ljekova koji povećavaju PIK otprilike 5 ili više puta) (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i ljekovi koji sadrže kobicistat) (pogledati djelove 4.4 i 4.5)
• Istovremena primjena gemfibrozila, ciklosporina ili danazola (pogledati djelove 4.4 i 4.5)
• Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (HoFH) istovremena primjena lomitapida sa simvastatiom u dozama većim od 40 mg (pogledati djelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, povremeno prouzrokuje miopatiju koja se manifestuje kao mišićni bol, osjetljivost ili slabost u mišićima, sa vrijednostima kreatin kinaze (CK) deset puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN). Miopatija se nekada javlja u formi rabdomiolize sa ili bez akutne renalne insuficijencije usled mioglobinurije, i veoma rijetko može imati fatalan ishod. Rizik od miopatije je povećan visokim stepenom inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze u plazmi (npr. povećanje vrijednosti simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi) što može djelimično biti posledica interakcije sa ljekovima koji utiču na metabolizam simvastatina i/ili interakcije sa putevima transporta simvastatina (pogledati dio 4.5).

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, rizik od miopatije/rabdomiolize je dozno zavisan. U bazi podataka iz kliničkih studija, kojima je obuhvaćeno 41,413 pacijenata liječenih simvastatinom, od čega je njih 24,747 (oko 60%) učestvovalo u studijama koje su imale medijanu perioda praćenja od najmanje 4 godine, učestalost miopatije iznosila je oko 0.03% kod onih koji su uzimali doze od 20 mg dnevno, 0.08% kod onih koji su uzimali 40 mg dnevno, 0.61% kod onih koji su uzimali 80 mg dnevno. U ovim studijama pacijenti su bili pažljivo praćeni, a neki ljekovi koji stupaju u interakciju bili su isključeni.

U kliničkom ispitivanju u kome su pacijenti sa istorijom infarkta miokarda liječeni simvastatinom u dozi od 80 mg dnevno (sa prosječnim vremenom praćenja od 6,7 godina), incidenca miopatije je bila 1% u poređenju sa 0.02% kod pacijenata na simvastatinu u dozi od 20 mg dnevno. Približno polovina ovih slučajeva miopatije desila se u prvoj godini terapije. Incidenca pojave miopatije u svakoj narednoj godini liječenja bila je oko 0.1%. (pogledati djelove 4.8 i 5.1).

Rizik od pojave miopatije je veći kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi od 80 mg u odnosu na druge režime lečenja, zasnovane na statinima, sa sličnom efikasnošću u smanjenju nivoa LDL-holesterola. Zbog toga simvastatin u dozi od 80 mg treba primjenjivati samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom, koji imaju visok rizik za razvoj kardiovaskularnih komplikacija i kod kojih nije postignut terapijski odgovor primjenom nižih doza, kada se očekuje da korist ovakve terapije prevazilazi mogući rizik. Kod pacijenata koji primaju simvastatin u dozi od 80 mg a neophodna je primjena nekog drugog lijeka koji stupa u interakciju sa simvastatinom, treba koristiti nižu dozu simvastatina ili primijeniti neki drugi alternativni režim liječenja, zasnovan na statinima, sa manjim potencijalom za stupanje u interakcije sa drugim ljekovima (pogledati u nastavku teksta dio Mjere za smanjenje rizika za pojavu miopatije koju izazivaju interakcije između ljekova i djelove 4.2, 4.3 i 4.5).

U kliničkom ispitivanju u kojem su pacijenti u visokom riziku od kardiovaskularnih bolesti liječeni simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno (medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina), incidenca pojave miopatije je bila oko 0.05% za pacijente koji nisu kineskog porijekla (n=7367), u poređenju sa 0.,24% kod pacijenata kineskog porijekla (n=5468). Iako su pacijenti kineskog porijekla bili jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, ipak treba obratiti posebnu pažnju prilikom propisivanja simvastatina pacijentima azijskog porijekla, a savjetuje se da se doziranje započne najnižim dozama.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija OATP transportnih proteina jetre može povećati sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećati rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija se može javiti kao rezultat inhibicije interreagujućim ljekovima (npr. ciklosporin) ili kod pacijenata koji su nosioci SLCO1B1 c.521T>C genotipa.

Pacijenti koji su nosioci genskog alela SLCO1B1 (c.521T>C) koji kodira manje aktivan OATP1B1 protein imaju povišenu sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povećan rizik od miopatije. Bez genetskog testiranja rizik od miopatije povezan sa upotrebom simvastatina u visokoj dozi od 80 mg je približno 1%. Na osnovu rezultata kliničkog istraživanja SEARCH, nosioci homozigotnog C alela (koji se nazivaju CC) liječeni sa 80 mg simvastatina, imaju rizik od miopatije od 15% tokom jedne godine, dok je rizik kod nosilaca heterozigotnih C alela (CT) 1.5%. Odgovarajući rizik od 0.3% je prisutan kod pacijenata koji imaju najčešći genotip (TT) (pogledati dio5.2). Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti genotipizaciju prisustva C alela kao dio procjene koristi i rizika prije propisivanja doze od 80 mg simvastatina za pojedine pacijente, a propisivanje visokih doza treba izbjeći kod pacijenata koji nose CC genotip. Međutim, odsustvo ovog gena nakon genotipizacije, ne isključuje mogućnost pojave miopatije.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba mjeriti nakon napornih fizičkih aktivnosti ili u prisustvu bilo kog mogućeg alternativnog uzroka povišenja CK, s obzirom da je tada otežana interpretacija njene vrijednosti. Ako su vrijednosti CK znatno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normalnog opsega), potrebno je ponoviti mjerenje posle 5 do 7 dana, radi potvrde rezultata.

Prije početka terapije

Svi pacijenti koji započinju terapiju simvastatinom, ili kojima je povećana doza, treba da budu upozoreni na postojanje rizika za pojavu miopatije, i treba im reći da se hitno jave ljekaru u slučaju pojave neobjašnjivog bola, osjetljivosti ili slabosti u mišićima.

Oprez treba da bude izražen kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj rabdomiolize. U cilju određivanja referentne osnovne vrijednosti, CK treba mjeriti prije početka terapije u sledećim situacijama:

• stariji pacijenti (65 godina i stariji)
• pacijenti ženskog pola
• oštećenje funkcije bubrega
• nekontrolisani hipotiroidizam
• hereditarni mišićni poremećaji u ličnoj ili porodičnoj anamnezi
• miotoksičnost izazvana statinima ili fibratima u anamnezi
• zloupotreba alkohola.

U tim situacijama potrebno je da se pažljivo odredi odnos rizika i moguće koristi terapije, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako je pacijent već imao mišićni poremećaj usled primjene fibrata ili statina, terapiju nekim drugim lijekom iz ove grupe treba započeti samo uz oprez. Terapiju ne treba započinjati ukoliko su vrijednosti kreatinin kinaze značajno povećane na početku terapije (više od 5 x od gornje granice normalnog opsega).

Dok je terapija u toku

Ako se mišićni bol, slabost ili grčevi mišića jave dok pacijent prima terapiju statinima, treba provjeriti vrijednosti CK. Terapiju treba obustaviti ako su ove vrijednosti značajno povećane (>5 x GGN) u odsustvu napornih fizičkih aktivnosti, kao uzroka povećanja. Ako su mišićni simptomi ozbiljni i uzrokuju svakodnevnu neprijatnost, čak i ako su vrijednosti CK < 5 x GGN, treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Ako se iz nekog drugog razloga sumnja na miopatiju, terapiju treba obustaviti.

Prijavljeni su veoma rijetki slučajevi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. IMNM se klinički manifestuje perzistentnom proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrijednostima kreatin kinaze u serumu, koja perzistira uprkos završetku terapije statinima (pogledati dio 4.8).

Ukoliko se simptomi povuku i vrijednosti kreatin kinaze vrate na normalu, ponovno uvođenje statina u terapiju ili uvođenje alternativne terapije može se razmotriti u najnižoj dozi i uz pažljivo praćenje pacijenta.

Veći rizik od miopatije je primijećen kod pacijenata koji su uzimali 80 mg (pogledati dio 5.1). Preporučuje se periodično praćenje vrijednosti CK kako bi se uočili subklinički slučajevi miopatije. Međutim, uprkos takvom pojačanom nadzoru, mogućnost razvoja miopatije se ne može isključiti.

Terapiju simvastatinom treba privremeno obustaviti na nekoliko dana pre planiranog većeg elektivnog hirurškog zahvata ili u slučaju bilo kog akutnog medicinskog stanja ili hirurškog zahvata.

Mjere za smanjenje rizika od nastanka miopatije izazavanog interakcijama sa drugim ljekovima (pogledati takođe dio 4.5)

Rizik od nastanka miopatije i rabdomiolize je značajno povećan istovremenom primjenom simvastatina i snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, ljekovi koji sadrže kobicistat), kao i gemfibrozil, ciklosporin i danazol. Primjena ovih ljekova je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Rizik od miopatije i rabdomiolize je takođe povećan istovremenom primjenom amjodarona, amlodipina, verapamila ili diltiazema sa određenim dozama simvastatina (pogledati djelove 4.2 i 4.5). Rizik od nastanka miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom primjenom fusidinske kiseline sa statinima (pogledati dio 4.5). Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ovaj rizik može biti povećan istovremenom upotrebom lomitapida sa simvastatinom.

Posledično, kada su u pitanju inhibitori CYP3A4, kontraindikovana je istovremena upotreba simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV protease (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i ljekovima koji sadrže kobistitat (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Ukoliko je terapija navedenim jakim inhibitorima CYP3A4 (ljekovima koji povećavaju PIK za približno 5 puta ili više) neophodna, primjenu simvastatina treba obustaviti (i razmotriti primjenu alternativnog statina) dok se terapija tim lijekom ne završi. Takođe je potrebno vrlo oprezno kombinovati simvastatin sa drugim, slabijim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom i diltiazemom (pogledati djelove 4.2 i 4.5). Uzimanje soka od grejpfruta treba izbjegavati za vrijeme terapije simvastatinom.

Primjena simvastatina u kombinaciji sa gemfibrozilom je kontraindikovana (pogledati dio 4.3). Zbog povećanog rizika za pojavu miopatije i rabdomiolize, dnevna doza simvastatina ne sme da bude veća od 10 mg kod pacijenata koji primaju simvastatin zajedno sa drugim fibratima osim fenofibrata (pogledati djelove 4.2 i 4.5). U slučaju da se fenofibrat propisuje zajedno sa simvastatinom treba imati u vidu da i jedan i drugi lijek mogu da izazovu miopatiju kada se daju u monoterapiji.

Simvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kiseline ili tokom 7 dana od prestanka primjene fusidinske kiseline. Kod pacijenata kod kojih je neophodna sistemska primjena fusidinske kiseline, za vrijeme njenog trajanja treba prekinuti primjenu simvastatina. Zabilježeni su slučajevi rabdomiolize (neki sa fatalnim ishodom) kod pacijenata na kombinovanoj terapiji ovim ljekovima (pogledati dio 4.5). Pacijente treba savjetovati da odmah potraže savjet ljekara u slučaju pojave simptoma poput slabosti mišića, bola ili osetljivosti. Terapiju statinima treba započeti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U posebnim slučajevima, gde je neophodna produžena sistemska primjena fusidinske kiseline, npr. kod lečenja teških infekcija, istovremenu primjenu simvastatina i fusidinske kiseline treba razmatrati od slučaja do slučaja pod strogim medicinskim nadzorom.

Kombinovanu primjenu simvastatina u dozi većoj od 20 mg dnevno sa amjodaronom, amlodipinom, verapamilom ili diltiazemom treba izbjegavati. Kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom istovremenu primjenu simvastatina u dozi većoj od 40 mg dnevno sa lomitapidom treba izbjegavati (pogledati djelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Pacijenti koji, istovremeno sa simvastatinom, uzimaju druge ljekove za koje se zna da umjereno inhibiraju CYP3A4, a posebno ukoliko uzimaju više doze simvastatina, mogu da imaju povećan rizik za pojavu miopatije. Pri istovremenoj primjeni simvastatina sa umjerenim inhibitorima CYP3A4 (ljekovi koji povećavaju vrijednosti PIK približno 2 do 5 puta), može biti potrebno podešavanje doze simvastatina. Za određene umjerene CYP3A4 inhibitore, kao što je npr. diltiazem, preporučena maksimalna doza simvastatina je 20 mg (pogledati dio 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog transportnog proteina rezistencije raka dojke na ljekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)). Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir ili grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanja rizika za nastanak miopatije; stoga treba razmotriti prilagođavanje doze simvastatina. Istovremena primjena elbasvira ili grazoprevira sa simvastatinom nije ispitivana; međutim, doza simvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji sadrže elbasvir i grazoprevir ne smije biti veća od 20 mg dnevno (pogledati dio 4.5).

Primijećeni su rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize pri istovremenoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze sa niacinom (nikotinske kiseline) pri dozama niacina koje utiču na promjene vrijednosti lipida (≥ 1 g/dnevno), pri čemu svaki od njih može izazvati miopatiju kada se primjenjuje u monoterapiji.

U kliničkom ispitivanju (medijana vremena praćenja iznosila je 3,9 godina) koje je uključivalo pacijente sa povećanim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti, sa dobro kontrolisanim vrijednostima LDL-C holesterola sa simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno sa ezetimibom u dozi od 10 mg, ili bez njega, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih rezultata kada su se dodavale hipolipemičke doze niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno). Stoga, ljekari koji razmatraju primjenu kombinovane terapije simvastatinom sa dozama niacina (nikotinske kiseline) u dozama koje smanjuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) ili sa proizvodima koji sadrže niacin, treba pažljivo da procjene moguće koristi i rizike takve terapije i da pažljivo prate pacijenta na svaki znak i simptom bola u mišićima, osjetljivosti ili slabosti mišića, a naročito tokom početnih mjeseci terapije i kada se vrši povećanje doze bilo kog od ovih ljekova.

Dodatno, u ovom istraživanju, incidenca pojave miopatije je bila oko 0.24% kod pacijenata kineskog porijekla koji su koristili simvastatin u dozi od 40 mg ili kombinaciju ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg u poređenju sa incidencom od 1.24% kod pacijenata kineskog porekla koji su zajedno sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili kombinacijom ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg koristili i kombinaciju nikotinska kiselina sa modifikovanim oslobađanjem/laropiprant u dozi od 2000 mg /40 mg. Iako su pacijenti kineskog porijekla jedini predstavnici azijske populacije koji su učestvovali u ovoj studiji, a s obzirom na veću incidencu pojave miopatije kod pacijenata kineskog porijekla u odnosu na druge pacijente, istovremena primjena simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) se ne preporučuje kod pacijenata azijskog porekla.

Acipimoks je strukturno sličan niacinu. Iako acipimoks nije ispitivan, rizik od pojave neželjenih dejstava kao posledice muskularne toksičnosti, može biti sličan niacinu.

Daptomicin

Slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize su zabilježeni sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin) kada se istovremeno uzimaju sa daptomicinom. Treba biti oprezan prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom, jer bilo koji lijek može izazvati miopatiju i/ili rabdomiolizu ako se daje samostalno. Treba razmotriti prekid uzimanja simvastatina kod pacijenata koji uzimaju daptomicin, osim ukoliko korist od istovremene primjene oba lijeka, prevazilazi rizik. Potražite informacije o propisivanju daptomicina, da biste dobili dalje informacije o ovoj potencijalnoj interakciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin), kao i za dalje smjernice vezane za praćenje (pogledati dio 4.5).

Miastenija gravis i očna miastenija

U nekoliko slučajeva je prijavljeno da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili očnu miasteniju (pogledati dio 4.8). Lijek Cholipam treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primijenjen.

Hepatički efekti

Kod nekoliko odraslih pacijenata koji su dobijali simvastatin u kliničkim studijama došlo je do perzistentnog povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (na vrijednosti veće od 3 puta od GGN). Nakon trajnog ili privremenog obustavljanja terapije simvastatinom, kod ovih pacijenata je došlo do postepenog pada vrijednosti transaminaza na nivo prije terapije.

Preporučuje se da se testovi funkcije jetre sprovedu prije započinjanja terapije, a zatim uvijek kada je to klinički opravdano. Pacijente kod kojih je doza povećana do 80 mg treba dodatno testirati prije povećanja doze, 3 mjeseca nakon povećanja doze do 80 mg i zatim periodično (npr. na 6 mjeseci) u toku prve godine terapije. Treba obratiti posebnu pažnju na pacijente kod kojih dođe do porasta vrijednosti transaminaza u serumu i kod ovih pacijenata pretrage treba odmah ponoviti, a zatim ih češće ponavljati. Uzimanje simvastatina treba obustaviti ukoliko se pokaže da vrijednosti transaminaza rastu, a pogotovo ako njihove vrijednosti budu 3 puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti i ukoliko su trajne. Treba imati u vidu da ALT može poticati iz mišića i, stoga, porast vrijednosti ALT sa vrijednostima CK može da ukazuje na prisustvo miopatije (pogledati gore u tekstu dio Miopatija/rabdomioliza).

U postmarketinškom periodu nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi insuficijencije jetre sa i bez smrtnog ishoda, kod pacijenata koji su primali statine, uključujući simvastatin. Ukoliko se, tokom terapije simvastatinom, pojavi ozbiljno oštećenje funkcije jetre praćeno kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemija, ili žutica, treba odmah prekinuti terapiju. Ukoliko se ne dokaže da je neki drugi etiološki faktor uzrok ovih pojava, terapija simvastatinom ne smije ponovo da se započinje.

Simvastatin primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola.

Simvastatin, kao i drugi hipolipemijski ljekovi, može da dovede do umjerenog povećanja vrijednosti transaminaza u serumu (manje od 3 puta od GGN). Do ovih promjena dolazi brzo posle početka terapije simvastatinom, promjene su često prolazne, nisu praćene nikakvim simptomima i nije potrebno zbog njih obustaviti terapiju.

Diabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini, kao grupa ljekova (klasni efekat), dovode do povećanja nivoa glukoze u krvi i kod nekih pacijenata koji imaju visok rizik za pojavu dijabetesa u budućnosti, mogu da dovedu do pojave hiperglikemije koja podrazumeva primjenu antidijabetske terapije. Međutim, ovaj rizik je prevaziđen korišću od smanjenja rizika za pojavu vaskularnih problema kod terapije statinima i stoga ne treba da bude razlog za prekid terapije statinima. Ovako rizične pacijente (nivo glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povećane vrijednosti triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijskim testovima, a na osnovu nacionalnih smjernica.

Intersticijalna bolest pluća

Kod nekih statina, uključujući simvastatin, prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, posebno kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji (pogledati dio 4.8). Manifestacije ove bolesti mogu da uključuju dispneu, neproduktivni kašalj i opšte loše stanje (umor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ako se sumnja da je pacijent dobio intersticijalnu bolest pluća treba prekinuti terapiju statinima.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost simvastatina kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (dječaci u II ili većem stadijumu prema Tanner seksualnog sazrijevanja, a djevojčice makar jednu godinu nakon prve menstruacije) su procjenjivane u kontrolisanoj kliničkoj studiji. Pacijenti koji su primali simvastatin su imali profil neželjenih iskustava uopšteno sličan iskustvu pacijenata koji su primali placebo. Doze veće od 40 mg nisu proučavane u ovoj populaciji. U ovoj ograničenoj kliničkoj studiji, nije otkriven efekat mehanizma djelovanja na rast ili seksualno sazrijevanje kod adolescenata oba pola, niti bilo kakav efekat na dužinu menstrualnog ciklusa kod djevojčica (pogledati djelove 4.2, 4.8 i 5.1). Ženske osobe adolescentskog uzrasta bi trebalo posavjetovati da koriste odgovarajuće kontraceptivne metode u toku trajanja terapije simvastatinom (pogledati djelove 4.3 i 4.6). Kod pacijenata uzrasta < 18 godina, efikasnost i bezbednost nisu proučavane za periode terapije koji su trajali > 48 nedelja a dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrijevanje su nepoznati. Simvastatin nije proučavan kod pacijenata mlađih od 10 godina, kao ni kod djece u prepubertetskoj dobi ni kod djevojčica u periodu prije prve menstruacije.

Ekscipijensi

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lijek.

Višestruki mehanizmi mogu doprinijeti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG Co-A reduktaze. Ljekovi ili biljni proizvodi koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve prenosa (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi i mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Proučiti informacije o propisivanju svih ljekova koji se koriste istovremeno da bi se dobile dodatne informacije o njihovim potencijalnim interakcijama sa simvastatinom odnosno potencijalu za izmjene enzima ili transportera i mogućim korekcijama doze i režima doziranja.

Studije interakcije rađene su samo na odraslim ispitanicima.

Farmakodinamičke interakcije

Interakcije sa hipolipemijskim ljekovima koji mogu da izazovu miopatiju kada se daju u monoterapiji

Rizik od miopatije i rabdomiolize raste ukoliko se istovremeno koriste fibrati. Osim toga postoji farmakokinetička interakcija sa gemfibrozilom čiji rezultat je porast koncentracija simvastatina u plazmi (vidjeti Farmakokinetičke interakcije i djelove 4.3 i 4.4). Nema dokaza da je rizik od miopatije, u slučaju kada se simvastatin i fenofibrat daju u istovremenoj terapiji, veći od zbira rizika svakog od ova dva lijeka pojedinačno. Za druge fibrate ne postoje odgovarajući podaci o farmakovigilanci niti farmakokinetički podaci. Rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize bili su povezani sa istovremenom primjenom simvastatina i doza niacina koje modifikuju nivo lipida (≥ 1 g dnevno) (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Preporuke u vezi interakcija sa ljekovima date su u sljedećoj tabeli (potpuniji podaci nalaze se u samom tekstu, takođe pogledati djelove 4.2, 4.3 i 4.4):

Dejstvo drugih ljekova na simvastatin

Interakcije koje uključuju inhibitore CYP3A4

Simvastatin je supstrat za citohrom P450 3A4. Snažni inhibitori citohroma P450 3A4 povećavaju rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize tako što u toku terapije simvastatinom povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi, odnosno povećavaju inhibitornu aktivnost HMG-CoA reduktaze. U ove inhibitore spadaju itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i ljekovi koji sadrže kobicistat. Istovremena primjena itrakonazola povećava preko deset puta izloženost simvastatinskoj kiselini (aktivni beta-hidroksi-kiseli metabolit). Telitromicin je izazvao 11-struko povećanje izloženosti simvastatinskoj kiselini.

Istovremena primjena simvastatina sa itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i ljekovima koji sadrže kobicistat je kontraindikovana, što se takođe odnosi i na primjenu istovremeno sa gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je pacijentu neophodno dati snažan inhibitor CYP3A4 (proizvodi koji povećavaju PIK približno 5 ili više puta), terapija simvastatinom mora da se prijevremeno obustavi (i mora da se razmotri upotreba alternativnog statina) dok pacijent prima ove ljekove. Treba biti pažljiv prilikom istovremene primjene simvastatina sa nekim manje snažnim inhibitorima CYP3A4 kao što su flukonazol, verapamil ili diltiazem (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zabilježeni su rijetki slučajevi rabdomiolize povezani sa istovremenom primjenom simvastatina i flukonazola (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin

Rizik od miopatije/rabdomiolize raste prilikom istovremene primjene ciklosporina sa simvastatinom, stoga je istovremena primjena sa ciklosporinom kontraindikovana (pogledati djelove 4.3 i 4.4). Iako mehanizam ove pojave nije potpuno jasan, dokazano je da ciklosporin povećava površinu ispod krive (PIK) inhibitora HMG-CoAreduktaze. Porast PIK za simvastatinsku kiselinu je verovatno delimično posedica inhibicije CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize povećan je pri istovremenoj primjeni danazola sa simvastatinom, stoga je istovremena upotreba sa danazolom kontraindikovana. (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil za 1,9 puta povećava PIK simvastatinske kiseline što je verovatno posedica inhibicije puta glukuronidacije i/ili OATP1B1 (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Istovremena primjena sa gemfibrozilom je kontraindikovana.

Fusidinska kiselina

Rizik za pojavu miopatije uključujući rabdomiolizu, povećava se tokom istovremene primjene fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamika ili farmakokinetika u pitanju ili oboje) još uvijek nije poznat. Tokom istovremenog uzimanja simvastatina zabilježeni su izolovani slučajevi rabdomiolize (uključujući i neke fatalne ishode). Istovremena upotreba ove kombinacije može da izazove povećane koncentracije oba lijeka u plazmi.

Ukoliko je kombinovana sistemska terapija sa fusidinskom kiselinom neophodna, liječenje simvastatinom trebalo bi da se prekine tokom trajanja liječenja fusidinskom kiselinom. (Pogledati takođe dio 4.4).

Amjodaron

Rizik za pojavu miopatije/rabdomiolize raste prilikom istovremene primjene amjodarona sa simvastatinom (pogledati dio 4.4). U jednom kliničkom ispitivanju miopatija je zabilježena kod 6% pacijenata koji su primali simvastatin u dozi od 80 mg istovremeno sa amjodaronom. Stoga, kod pacijenata koji istovremeno primaju amjodaron, doza simvastatina ne smije da bude veća od 20 mg

dnevno.

Blokatori kalcijumskih kanala

• Verapamil

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize se povećava istovremenom primjenom verapamila sa simvastatinom u dozi od 40 mg ili 80 mg (pogledati dio 4.4). U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, kombinacija sa verapamilom dovela je do 2,3 puta veće izloženosti simvastatinskoj kiselini, vjerovatno delimično i zbog inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne smije da premaši 20 mg dnevno kod onih pacijenata koji istovremeno primaju verapamil.

• Diltiazem

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize raste prilikom istovremene primjene diltiazema sa simvastatinom u dozi od 80 mg (pogledati dio 4.4). U jednoj farmakokinetičkoj studiji pokazalo se da istovremena primjena diltiazema povećava porast izloženosti simvastatinskoj kiselini 2,7 puta, što je najvjerovatnije posljedica inhibicije CYP3A4. Zbog toga doza simvastatina ne smije da premaši 20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno dobijaju i diltiazem.

• Amlodipin

Pacijenti koji istovremeno primaju amlodipin i simvastatin imaju povećan rizik za pojavu miopatije. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primjena sa amlodipinom dovela je do 1,6 puta veće izloženosti simvastatinskoj kiselini. Zbog toga doza simvastatina ne smije da bude veća od 20 mg dnevno kod onih pacijenata koji istovremeno primaju amlodipin.

Lomitapid

Rizik za pojavu miopatije i rabdomiolize raste prilikom istovremene primjene lomitapida sa simvastatinom (pogledati djelove 4.3 i 4.4). Zbog toga, doza simvastatina ne smije da bude veća od 40 mg dnevno kod pacijenata sa HoFH koji primaju istovremeno lomitapid.

Umjereni inhibitori CYP3A4

Pacijenti koji, istovremeno sa simvastatinom, uzimaju ljekove za koje se zna da posjeduju umjereni

inhibitorni efekat na CYP3A4, a posebno ako uzimaju simvastatin u višim dozama, mogu da imaju

povećan rizik za pojavu miopatije (pogledati dio 4.4).

Inhibitori transportnog proteina OATP1B1

Simvastatinska kiselina je supstrat transportnog proteina OATP1B1. Istovremena upotreba ljekova koji su inhibitori transportnog proteina OATP1B1 može dovesti do povećanih koncentracija simvastatinske kiseline u plazmi i povećanog rizika od miopatije (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori proteina rezistencije na rak dojke (BCRP)

Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori BCRP, uključujući proizvode koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do povećanih koncentracija simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Niacin (nikotinska kiselina)

Pri istovremenoj primjeni simvastatina sa dozama niacina (nikotinske kiseline) koje utiču na lipide (≥ 1 g/dan) prijavljeni su rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize. U jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremena primjena pojedinačne doze od 2 g nikotinske kiseline sa produženim oslobađanjem i simvastatina u dozi od 20 mg je rezultirala u umjerenom povećanju PIK-a simvastatina i simvastatinske kiseline i Cmax plazma koncentracija simvastatinske kiseline.

Tikagrelor

Istovremena primjena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax i PIK simvastatina za 81% odnosno 56%, kao i Cmax i PIK simvastatinske kiseline za 64% odnosno 52%, uz nekoliko pojedinačnih povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina koje premašuju 40 mg na dan mogla bi izazvati neželjene reakcije simvastatina i stoga ovaj rizik treba procijeniti u odnosu na moguće koristi. Simvastatin nije uticao na plazmatske nivoe tikagrelora. Ne preporučuje se istovremena primjena tikagrelora sa dozama simvastatina većima od 40 mg.

Sok od grejpfruta

Sok od grejpfruta inhibira citohrom P450 3A4. Istovremena upotreba velikih količina (preko 1 litar dnevno) soka od grejpfruta sa simvastatinom dovodi do 7-strukog porasta izloženosti simvastatinskoj kiselini. Unošenje 240 ml soka od grejpfruta ujutru i simvastatina uveče takođe dovodi do porasta izloženosti od 1,9 puta. Zbog toga je potrebno izbjegavati uzimanje soka od grejpfruta dok traje terapija simvastatinom.

Kolhicin

Tokom istovremene primjene kolhicina i simvastatina kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom zabilježeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Preporučuje se strogo kliničko praćenje pacijenata koji uzimaju ovu kombinaciju.

Daptomicin

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan pri istovremenoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatina) i daptomicina (pogledati dio 4.4.).

Rifampicin

Budući da je rifampicin snažan induktor citohrom P450 3A4 enzima, pacijenti koji istovremeno koriste simvastatin i rifampicin, u dugoročnoj terapiji (npr. prilikom liječenja tuberkuloze) mogu iskusiti gubitak efikasnosti simvastatina. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, površina ispod krive (PIK) u plazmi za simvastatinsku kiselinu smanjena je za 93% tokom istovremenog davanja rifampicina.

Efekat simvastatina na farmakokinetiku ostalih ljekova

Simvastatin ne inhibira citohrom P450 3A4. Zbog toga se ne očekuje da simvastatin djeluje na koncentracije u plazmi onih supstanci koje se metabolišu putem citohroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi

U dvije kliničke studije od kojih je jedna uključila zdrave dobrovoljce, a druga pacijente sa hiperholesterolemijom, simvastatin u dozi od 20 do 40 mg dnevno umjereno je pojačao dejstvo kumarinskih antikoagulanasa: protrombinsko vrijeme izraženo kao INR (eng. International Normalized Ratio), poraslo je sa 1,7 na 1,8 kod zdravih dobrovoljaca, odnosno sa 2,6 na 3,4 kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, u odnosu na početnu vrijednost. Opisani su veoma rijetki slučajevi povišenog INR-a. Kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka korišćenja simvastatina, a potrebno ga je često kontrolisati u ranom stadijumu terapije da bi se utvrdilo da li je došlo do značajnih promjena u protrombinskom vremenu. Kada se dokaže da je protrombinsko vrijeme stabilno, isto se može kontrolisati u uobičajenim intervalima preporučenim za pacijente koji primaju kumarinske antikoagulanse. Ukoliko se doza simvastatina promijeni ili se terapija obustavi, potrebno je ponoviti isti postupak. U toku terapije simvastatinom nije se javljalo krvarenje niti promjene protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Plodnost

Nisu na raspolaganju podaci kliničkih ispitivanja o efektima simvastatina na plodnost kod ljudi. Simvastatin nije imao dejstvo na plodnost kod muških i ženskih pacova (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Lijek Cholipam je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Nije utvrđena bezbjednost primjene lijeka kod trudnica. Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije o primjeni simvastatina kod trudnica. Dobijene su rijetke prijave o kongenitalnim anomalijama posle intrauterinog izlaganja ploda inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Međutim, u jednoj analizi oko 200 prospektivno praćenih trudnoća izloženih lijeku simvastatinu ili nekom drugom srodnom inhibitoru HMG-CoA reduktaze tokom prvog trimestra trudnoće, incidenca kongenitalnih anomalija bila je slična kao u opštoj populaciji. Broj ispitivanih trudnoća bio je statistički dovoljan da bi se isključio 2,5 puta ili veći porast kongenitalnih anomalija u odnosu na incidencu u opštoj populaciji.

Iako ne postoje dokazi da se učestalost pojave kongenitalnih anomalija kod potomaka pacijentkinja koje su koristile simvastatin ili neki drugi srodni inhibitor HMG-CoA reduktaze, razlikovala od učestalosti u opštoj populaciji, terapija majki simvastatinom može da smanji koncentraciju mevalonata kod fetusa, koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničnan proces na koji prekid hipolipemijske terapije u toku trudnoće ima malo uticaja u smislu dugoročnog rizika vezanog za primarnu hiperholesterolemiju. Zbog toga trudnice ne bi trebalo da koriste lijek Cholipam, kao ni žene koje planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Terapiju lijekom Cholipam treba obustaviti u toku trudnoće ili dok se ne dokaže da žena nije trudna (pogledati djelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se simvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčinom mlijeku kod ljudi. Žene koje uzimaju lijek Cholipam ne treba da doje pošto se u majčino mlijeko izlučuje mnogo ljekova, kao i zbog mogućnosti pojave veoma ozbiljnih neželjenih reakcija (pogledati dio 4.3).

Lijek Cholipam nema uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama, treba imati u vidu da je u postmarketinškom iskustvu opisana pojava vrtoglavice, mada u rijetkim slučajevima.

Sljedeća neželjena dejstva, koja su opisana u toku kliničkih studija i/ili postmarketinške upotrebe lijeka,

klasifikovana su na osnovu procjene učestalosti pojavljivanja u velikim, dugoročnim, placebo-kontrolisanim kliničkim studijama, uključujući HPS i 4S, na 20,536, odnosno 4,444 pacijenta (pogledati dio 5.1). U HPS su zabilježena samo ozbiljna neželjena dejstva, kao i mialgija, porast nivoa transaminaza i CK. Sva neželjena dejstva koje su zabeležena u 4S studiji prikazana su u daljem tekstu. Neželjeni događaji koji su uzročno posljedično povezani sa primjenom simvastatina a čija je stopa učestalosti bila manja ili slična kao kod placeba, okarakterisani su kao „rijetki“.

U petogodišnjoj HPS studiji (pogledati dio 5.1) kojom je obuhvaćeno 20,536 pacijenata liječenih sa 40 mg simvastatina dnevno (n=10,269) ili placebom (n=10,267) tokom prosečno 5 godina, profili bezbjednosti bili su međusobno slični. Učestalost prekida terapije zbog neželjenih dejstava bila je slična (4,8% kod pacijenata koji su dobijali 40 mg simvastatina i 5,1% kod pacijenata koji su dobijali placebo). Incidenca miopatije iznosila je <0,1% kod pacijenata liječenih sa 40 mg simvastatina. Povišene transaminaze (>3 x GG, potvrđene ponovljenim testom) javile su se kod 0.21% (n=21) pacijenata liječenih sa 40 mg lijeka simvastatina, u poređenju sa 0.09% (n=9) pacijenata koji su dobijali placebo.

Učestalost pojave neželjenih dejstava rangirana je prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1.000, <1/100), rijetko (≥1/10.000, <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne mogu biti procijenjena na osnovu postojećih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Rijetko: anemija

Poremećaji imunog sistema

Veoma rijetko: anafilaksa

Psihijatrijski poremećaji

Veoma rijetko: insomnia

Nepoznato: depresija

Poremećaji nervnog sistema

Rijetko: glavobolja, parestezija, vrtoglavica, periferna neuropatija

Veoma rijetko: poremećaj pamćenja

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka

Rijetko: zamagljen vid, oštećenje vida

Nepoznato: okularna miastenija (očna miastenija)

Respiratorni, mediastinalni i torakalni poremećaji

Nepoznato: intersticijalna bolest pluća (pogledati dio 4.4)

Gastrointestinalni poremećaji

Rijetko: konstipacija, bol u abdomenu, gasovi, dispepsija, dijareja, mučnina, povraćanje, pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Rijetko: hepatitis/žutica

Veoma rijetko: insuficijencija jetre sa smrtnim ishodom ili bez smrtnog ishoda

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: osip, svrab, alopecija

Vrlo rijetko: izbijanje lihenoidnih kožnih promjena uzrokovanih lijekom

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Rijetko: miopatija *(uključujući miozitis) rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje (pogledati dio 4.4), mialgija, grčevi mišića

*U kliničkom ispitivanju, pojava miopatije najčešće je zabilježena kod pacijenata lečenih lijekom sumvastatin u dozi 80 mg dnevno u odnosu na pacijente liječene dozama 20 mg dnevno (1.0% naspram 0.02%) (pogledati djelove 4.4 i 4.5)

Veoma rijetko: ruptura mišića

Nepoznato: tendinopatija, koja je u nekim slučajevima bila komplikovana zbog ruptura, imunološki posredovana nekrotizujuća miopatija (IMNM)**

**Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi imunološki posredovane nekrotizujuće miopatije (IMNM), autoimune miopatije, tokom ili nakon lečenja nekim od statina. IMNM klinički karakterišu: perzistentna slabost proksimalmog mišića i povećan nivo kreatin kinaze u serumu, koja perzistira i nakon prekida liječenja statinima; mišićna biopsija koja pokazuje nekrotizujuću miopatiju bez većih zapaljenja; poboljšanje uz imunosupresivne ljekove (pogledati dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Vrlo rijetko: ginekomastija

Nepoznato: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primene

Rijetko: astenija

Sindrom preosetljivosti je rijetko prijavljivan i obuhvatao je sedeće pojave: angioedem, sindrom sličan lupusu, reumatska polimialgija, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, ubrzana sedimentacija eritrocita, artritis i artralgija, urtikarija, fotosenzitivnost, groznica, crvenilo, dispnea i opšta slabost.

Laboratorijska ispitivanja

Rijetko: povišeni nivoi serumskih transaminaza (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, γ-glutamil transpeptidaza) (pogledati dio 4.4 – Dejstvo na jetru), povećane vrijednosti alkalne fosfataze, povećanje nivoa CK u serumu (pogledati dio 4.4).

Tokom primjene statina, uključujući lijek Cholipam, zabilježeni su slučajevi povećanja nivoa HbA1c i nivoa glukoze u serumu natašte.

U postmarketinškom periodu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su retki slučajevi kognitivnog oštećenja (na primer: gubitak pamćenja, zaboravnost, amnezija, poremećaj pamćenja, konfuznost) koji su bili povezani sa primenom statina, uključujući simvastatin. Ove neželjene reakcije obično nisu bile ozbiljne i bile su reverzibilne nakon prestanka uzimanja statina, uz razlike u vremenu proteklom do pojave simptoma (1 dan do nekoliko godina) i vremenu proteklom do rezolucije simptoma (srednje vrijeme od 3 nedelje).

Kod upotrebe nekih statina zabilježene su sljedeće dodatne neželjene reakcije:

• poremećaji spavanja, uključujući i noćne more
• seksualna disfunkcija
• Diabetes melitus: Učestalost ove pojave zavisi od toga da li ima ili nema prisustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi našte ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišen nivo triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Pedijatrijska populacija

U studiji koja je trajala 48 nedelja, a uključivala je djecu i adolescente uzrasta od 10 do 17 godina (dječake u adolescentskom dobu u Tarner stadijumu II ili više i djevojčice - najmanje jednu godinu posle menarhe) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (n = 175), profili bezbjednosti i podnošljivosti grupe koja je primala simvastatin su uopšteno bili slični profilima grupe koja je primala placebo. Dugotrajni efekti na fizičko, intelektualno i seksualno sazrijevanje su nepoznati. Nije dostupno dovoljno podataka nakon godinu dana terapije. (pogledati djelove 4.2, 4.4, i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Do danas je opisano samo nekoliko slučajeva predoziranja. Maksimalna unijeta doza bila je 3,6 grama. Svi pacijenti su se oporavili bez posljedica. U slučaju predoziranja nije potrebna specifična terapija već samo simptomatske i potporne mjere.

Farmakoterapijska grupa: inhibitor HMG-CoA reduktaze

ATC kod: C10AA01

Mehanizam dejstva

Nakon oralne primjene, simvastatin, koji predstavlja neakitivni lakton, hidrolizom u jetri pretvara se u aktivnu beta-hidroksi kiselinu koja posjeduje snažnu aktivnost za inhibiciju HMG-CoA reduktaze (3 hidroksi-3 metilglutaril CoA reduktaza). Ovaj enzim je katalizator konverzije HMG-CoA u mevalonat, koji predstavlja ranu fazu biosinteze holesterola.

Dokazano je da simvastatin snižava normalnu i povišenu koncentraciju LDL-C. LDL se stvara od lipoproteina vrlo male gustine (VLDL) i katabolišu ga uglavnom receptori koji imaju veliki afinitet za LDL. Mehanizam dejstva simvastatina na sniženje koncentracije LDL može da obuhvata kako sniženje koncentracije VLDL holesterola (VLDL-C) tako i indukciju LDL receptora, što sve vodi ka smanjenoj produkciji i povećanoj razgradnji LDL-C. Apolipoprotein B takođe značajno opada tokom terapije lijekom Cholipam. Osim toga, lijek Cholipam umjereno povećava nivo HDL-C i smanjuje nivo TG u plazmi. Kao rezultat ovih promjena smanjuje se odnos ukupnog/ HDL-C i odnos LDL/HDL-C holesterola.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Visok rizik za pojavu koronarne bolesti srca (CHD) ili već postojeća koronarna bolest srca

U HPS studiji (studija zaštite srca) - ispitivan je efekat terapije simvastatinom na 20,536 pacijenata (starosti 40-80 godina), sa ili bez hiperlipidemije i sa koronarnom bolešću srca ili drugim okluzivnim bolestima arterija ili diabetes melitusom. U ovoj studiji 10, 269 pacijenata je dobijalo simvastatin u dozi od 40 mg dnevno i još 10,267 pacijenata dobijalo je placebo tokom prosječno 5 godina. Na početku ispitivanja 6,793 pacijenta (33%) imalo je koncentraciju LDL-C ispod 116 mg/dl, 5,063 pacijenata (25%) imalo je koncentraciju između 116 i 135 mg/dl i 8,680 pacijenata (42%) imalo je nivo veći od 135 mg/dl.

Terapija simvastatinom u dozi od 40 mg dnevno u poređenju sa placebom značajno je smanjila rizik od

mortaliteta od svih uzroka (1,328 [12.9%] u grupi liječenoj simvastatinom u odnosu na 1,507 [14.7%] pacijenata koji su dobijali placebo, p=0,0003), zahvaljujući smanjenju stope mortaliteta od koronarne bolesti za 18% (587 [5.7%] prema 707 [6.9%], p=0,0005, apsolutno smanjenje rizika od 1,2%). Smanjenje nevaskularnog mortaliteta nije dostiglo statistički značajan nivo. Simvastatin je takođe smanjio rizik od velikih koronarnih događaja (kompozitni ishod koji se sastojao od nefatalnog infarkta miokarda (IM) ili smrti zbog koronarne bolesti srca) za 27% (p<0,0001). Simvastatin je smanjio potrebu za koronarnom revaskularizacijom (uključujući i koronarni by-pass ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku) kao i za postupcima periferne i druge nekoronarne revaskularizacije za 30% (p<0,0001), odnosno 16% (p=0,006). Simvastatin je smanjio rizik za pojavu moždanog udara za 25% (p<0,0001) koji se može pripisati redukciji ishemijskog moždanog udara za 30% (p<0,0001). Osim toga, u podgrupi pacijenata sa dijabetesom, simvastatin je smanjio rizik za nastanak makrovaskularnih komplikacija, uključujući i hiruršku perifernu revaskularizaciju (hirurška intervencija ili angioplastika), amputaciju donjih ekstremiteta, ili ulkuse na nozi za 21% (p=0,0293). Proporcionalna redukcija stope ovih događaja bila je slična u svakoj podgrupi ispitivanih pacijenata, uključujući i one bez koronarne bolesti, ali koji su patili od cerebrovaskularnih oboljenja ili oboljenja perifernih arterija, oba pola, koji su na početku studije bili ili mlađi ili stariji od 70 godina, sa ili bez hipertenzije, a posebno one čiji je LDL holesterol bio ispod 3,0 mmol/l u vrijeme uključenja u studiju.

U Skadinavskoj studiji preživljavanja sa simvastatinom (4S), efekat terapije simvastatinom na ukupni mortalitet procenjivan je kod 4,444 pacijenata sa koronarnom bolesti srca i početnim vrijednostima ukupnog holesterola između 212 i 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). U ovoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji, pacijenti koji su bolovali od angine ili su prethodno imali IM lečeni su dijetom, standardnom terapijom i ili simvastatinom (u dozi od 20 do 40 mg dnevno, n=2.221) ili placebom (n=2.223), u prosječnom trajanju od 5,4 godina. Simvastatin je smanjio rizik od smrti za 30 % (apsolutni rizik smanjen je za 3,3%). Rizik od smrti od koronarne bolesti srca bio je smanjen za 42% (apsolutni rizik smanjen je za 3,5%). Simvastatin je takođe smanjio rizik za pojavu velikih koronarnih događaja (smrt od koronarne bolesti srca plus nefatalni, „tihi“ IM potvrđen u bolnici) za 34%. Osim toga simvastatin je značajno smanjio rizik za pojavu fatalnih i nefatalnih cerebrovaskularnih događaja (moždani udar i tranzitorni ishemijski atak) za 28%. Nije bilo statistički značajne razlike između dve ispitivane grupe u odnosu na mortalitet koji nije kardiovaskularnog porijekla.

Studija efektivnosti dodatnog smanjenja nivoa holesterola i homocisteina (SEARCH) procjenjivala je efekat terapije simvastatinom u dozi od 80 mg u poređenju sa dozom od 20 mg (srednja dužina perioda praćenja nakon završetka terapije: 6,7 godina) na velike vaskularne događaje (veliki vaskularni događaji definišu se kao fatalna koronarna bolest srca, nefatalni infarkt miokarda, koronarna revaskularizacija, nefatalni ili fatalni moždani udar, ili periferna revaskularizacija) kod 12,064 pacijenta sa infarktom miokarda u anamnezi. Nije bilo značajne razlike u incidenci velikih vaskularnih događaja između dvije grupe - simvastatin u dozi od 20 mg (n=1.553; 25,7%) u poređenju sa simvastatinom u dozi od 80 mg (n=1.447; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika u nivoima LDL-C između dvije grupe tokom cijele studije bila je 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profil bezbjednosti primjene lijeka bio je sličan između dvije ispitivane grupe, osim što je incidenca miopatije bila oko 1,0% kod pacijenata koji su dobijali simvastatin u dozi od 80 mg u poređenju sa 0,02% kod pacijenata koji su primali lijek u dozi od 20 mg. Oko polovina od ovih slučajeva miopatije pojavila se tokom prve godine primanja terapije. Incidenca miopatije u svakoj narednoj godini terapije bila je oko 0,1%.

Primarna hiperholesterolemija i kombinovana hiperlipidemija

U ispitivanjima u kojima je poređena bezbjednost i efikasnost simvastatina u dozama od 10, 20, 40 i 80 mg dnevno kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, prosječno smanjenje koncentracije LDL-C iznosilo je 30, 38, 41, odnosno 47%. U studijama na pacijentima sa kombinovanom (mješovitom) hiperlipidemijom koji su dobijali simvastatin u dozi od 40 i 80 mg, prosječno smanjenje nivoa triglicerida iznosilo je 28%, odnosno 33% (placebo 2%), a prosečan porast nivoa HDL-C iznosio je 13%, odnosno 16% (placebo 3%).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 175 pacijenata (99 dečaka u adolescentskom dobu u Tarner fazi II i 76 devojčica - najmanje jednu godinu poslije menarhe) uzrasta od 10 do 17 godina (prosječna starost 14,1 godina) sa familijarnom heterozigotnom hiperholesterolemijom (heFH) je randomizirano na simvastatin ili placebo u periodu od 24 nedelje (osnovna studija). Za uključivanje u studiju zahtijevan je LDL-C početni nivo između 160 i 400 mg/dl i najmanje jedan roditelj sa LDL-C nivoom > 189 mg/dl. Doza simvastatina (jednom dnevno uveče) iznosila je 10 mg tokom prvih 8 nedelja, 20 mg u toku drugih 8 nedelja, i 40 mg poslije toga. U produžetku koji je trajao 24 nedelje, 144 pacijenta su izabrana da nastave sa terapijom su primala simvastatin 40 mg ili placebo.

Simvastatin je značajno snizio nivoe LDL-C, TG i Apo B u plazmi. Rezultati dobijeni u produžetku u 48 nedelji su bili slični rezultatima dobijenim u osnovnoj studiji. Nakon 24 nedelje terapije, postignuta srednja vrednost LDL-C iznosila je 124,9 mg/dl (opseg: 64,0-289,0 mg/dl) u grupi koja je primala simvastatin 40 mg u poređenju sa 207,8 mg/dl (opseg: 128,0-334,0 mg/dl) u placebo grupi.

Nakon 24 nedelje terapije simvastatinom (u dozama koje su rasle od 10, 20 pa do 40 mg dnevno, u intervalima od 8 nedelja), simvastatin je snizio srednji LDL-C za 36,8 % (placebo: 1,1 % povećanja u odnosu na početnu vrednost), Apo B za 32,4 % (placebo: 0,5 %), i medijanu TG nivoa za 7,9 % (placebo: 3,2 %) i povisio srednje vrijednosti HDL-C za 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dugoročna korist upotrebe simvastatina na kardiovaskularne događaje kod djece sa heFH je nepoznata.

Bezbjednost i efikasnost doza iznad 40 mg dnevno nije proučavana kod djece sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Dugoročna efikasnost terapije simvastatinom u detinjstvu na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije ustanovljena.

Simvastatin je neaktivan lakton koji se hidrolizom brzo razlaže in vivo u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu koja je snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se odigrava uglavnom u jetri, dok je hidroliza u plazmi kod ljudi veoma spora.

Farmakokinetički podaci su procjenjivani kod odraslih. Farmakokinetički podaci kod dece i adolescenata nisu dostupni.

Resorpcija

Simvastatin se dobro resorbuje kod ljudi i pri prvom prolazu kroz jetru dolazi do intenzivne ekstrakcije.

Ekstrakcija u jetri zavisi od krvotoka u jetri. Jetra je primarno mjesto djelovanja aktivnog oblika lijeka. Poslije oralnog doziranja, manje od 5% unijete doze lijeka nalazi se u sistemskoj cirkulaciji u obliku beta-hidroksi kiseline. Maksimalne koncentracije aktivnih inhibitora u plazmi dostižu se za oko 1 do 2 sata nakon uzimanja simvastatina. Istovremeno uzimanje hrane i lijeka ne utiče na resorpciju.

Farmakokinetika pojedinačne i višestrukih doza simvastastina pokazala je da posle davanja višestrukih doza ne dolazi do akumulacije lijeka.

Distribucija

Vezivanje simvastatina i njegovog aktivnog metabolita za proteine plazme iznosi više od 95%.

Eliminacija

Simvastatin je supstrat CYP3A4 (vidjeti tačke 4.3 i 4.5). Glavni metaboliti simvastatina prisutni u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi kiselina i još četiri aktivna metabolita. Nakon davanja oralne doze radioaktivno obilježenog simvastatina kod čoveka, 13% radioaktivnosti izlučuje se putem urina, a 60 % putem fecesa u roku od 96 sati. Količina lijeka nađena u fecesu predstavlja resorbovan ekvivalent lijeka izlučen u žuči, kao i neresorbovani lijek. Posle intravenske injekcije metabolita beta-hidroksi kiseline, prosečno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 1,9 sati. U proseku je samo 0,3% doze koja je data i.v. izlučeno putem urina u obliku inhibitora.

Hepatociti aktivno preuzimaju simvastatinsku kiselinu putem transportera OATP1B1.

Simvastatin je supstrat efluksnog transportera BCRP.

Specijalne populacije

SLCO1B1 polimorfizam

Nosioci SLCO1B1 gena c.521T>C alel imaju nižu OATP1B1 aktivnost. Srednja izloženost (PIK) glavnog aktivnog metabolita, simvastatinske kiseline je 120% kod heterozigotnih nosioca (CT) C alela i 221% kod homozigotnih (CC) nosioca u odnosu na procenat kod pacijenata koji imaju najčešći genotip (TT). Učestalost C alela kod evropske populacije je 18%. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (pogledati dio 4.4).

Na osnovu konvencionalnih studija na životinjama u vezi farmakodinamike, toksičnosti ponavljanih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti, nema nikakvih drugih rizika po pacijenta koji bi se mogli očekivati zbog farmakološkog mehanizma. Pri maksimalno tolerisanim dozama i kod pacova i kod kunića, simvastatin nije izazivao malformacije kod fetusa i nije imao uticaja na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

Cholipam, film tableta, 10 mg:

Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna;

skrob, preželatinizovan;

celuloza, mikrokristalna;

talk;

magnezijum stearat;

butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete:

hidroksipropilceluloza;

hipromeloza;

titan dioksid (E171);

talk

Cholipam, film tableta, 20 mg:

Jezgro tablete:

laktoza, bezvodna;

skrob, preželatinizovan;

celuloza, mikrokristalna;

talk;

magnezijum stearat;

butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete:

hidroksipropilceluloza;

hipromeloza;

titan dioksid (E-171);

talk

Nije primjenljivo.

2 godine

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Cholipam, film tableta, 10 mg

Unutrašnje pakovanje je bijeli Al/PVC-PVdC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Cholipam, film tableta, 20 mg

Unutrašnje pakovanje je bijeli Al/PVC-PVdC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Cholipam sadrži aktivnu suptancu simvastatin. Lijek Cholipam se koristi za smanjenje vrijednosti ukupnog holesterola, "lošeg" holesterola (LDL-holesterola) i masnih materija koje se zovu trigliceridi u Vašoj krvi. Pored toga, lijek Cholipam povećava vrijednosti "dobrog" holesterola (HDL holesterola). Lijek Cholipam pripada grupi ljekova koji se zovu statini.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih supstanci koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni holesterol se sastoji uglavnom od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva "loš" holesterol jer može da se ugradi u zidove arterija i tako formira plak. Dugotrajnim prisustvom i taloženjem plaka može da dođe do sužavanja arterija. Ovo sužavanje može da uspori ili blokira protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak. Blokiranje protoka krvi može imati za posljedicu pojavu srčanog napada ili moždanog udara.

HDL holesterol se često zove "dobar" holesterol, jer sprječava da se loš holesterol ugradi u arterije i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koje mogu povećati rizik od nastanka bolesti srca.

Dok uzimate ovaj lijek treba da se pridržavate režima ishrane koji doprinosi smanjenju vrijednosti holesterola.

Lijek Cholipam se koristi kao dodatak dijeti za snižavanje holesterola, kada imate:

• povećane vrijednosti holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija) ili povećane vrijednosti masti u krvi (mješovita hiperlipidemija)
• naslednu bolest (homozigotna porodična hiperholesterolemija) zbog koje su povećane vrijednosti holesterola u Vašoj krvi. Za liječenje ove bolesti takođe možete da koristite i neke druge dodatne ljekove.
• koronarnu bolest srca (KBS) ili imate visok rizik za pojavu koronarne bolesti srca (zato što imate šećernu bolest, prethodni moždani udar ili neko drugo oboljenje krvnih sudova). Lijek Cholipam može da Vam produži život tako što smanjuje rizik za razvoj srčanih oboljenja, bez obzira na vrijednosti holesterola u Vašoj krvi.

Kod većine ljudi simptomi povećanih vrijednosti holesterola u krvi nisu odmah uočljivi. Vaš ljekar može da izmjeri vrijednosti holesterola u Vašoj krvi pomoću jednostavnog biohemijskog testa krvi. Treba da idete na redovne preglede kod Vašeg ljekara, da pratite vrijednosti holesterola i da sa Vašim ljekarom razgovarate o tome koje su to ciljne vrijednosti holesterola koje treba da postignete.

Lijek Cholipam ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na simvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (pogledati dio 6: Sadržaj pakovanja i ostale informacije)
• ukoliko trenutno imate oboljenje jetre
• ukoliko ste trudni ili dojite
• ukoliko istovremeno već uzimate ljekove koji sadrže jedan ili više sledećih aktivnih sastojaka:
• itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (za liječenje gljivičnih infekcija)
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (antibiotici, ljekovi za liječenje bakterijskih infekcija)
• inhibitore HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (ljekovi koji se koriste za liječenje infekcija izazvanih HIV virusom)
• boceprevir ili telaprevir (ljekovi koji se koriste kod infekcije izazvane virusom hepatitisa C)
• nefazodon (lijek koji se koristi za liječenje depresije)
• kobicistat
• gemfibrozil (lijek koji se koristi za snižavanje vrijednosti holesterola)
• ciklosporin (lijek koji se koristi kod pacijenata sa transplantacijom nekog organa)
• danazol (sintetski hormon koji se koristi liječenje endometrioze, stanja u kome sluzokoža materice raste izvan materice)
• ukoliko uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzimali lijek pod nazivom fusidinska kiselina (za liječenje bakterijskih infekcija), oralno ili u vidu injekcije. Istovremena primjena simvastatina i fusidinske kiseline može dovesti do ozbiljnog problema sa mišićima (rabdomioliza)

Ne uzimajte lijek Cholipam u dozi većoj od 40 mg ukoliko istovremeno uzimate lomitapid (koji se koristi za liječenje ozbiljnog i rijetkog genetskog poremećaja metabolizma holesterola).

Ako niste sigurni da li se lijek koji Vi uzimate nalazi na gore navedenoj listi, obratite se za pomoć Vašem ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Cholipam:

• o svim zdravstvenim tegobama koje imate uključujući i alergije
• ukoliko uzimate znatne količine alkohola
• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, jer lijek Cholipam možda nije pravi lijek za vas
• ukoliko treba da se podvrgnete nekom hirurškom zahvatu. Možda će biti potrebno da u tom slučaju prekinete sa upotrebom lijeka Cholipam na kraće vrijeme
• ukoliko imate ili ste imali miasteniju (bolest sa opštom slabošću mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja), ili očnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost mišića oka) upotreba statina ponekad može pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (pogledati dio 4)
• ukoliko ste azijskog porijekla, zato što je možda drugačija doza lijeka potrebna za Vas.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Cholipam, ljekar treba da Vam uradi laboratorijske testove krvi i ukoliko imate bilo koji od simptoma koji ukazuje na probleme sa jetrom dok uzimate lijek Cholipam. Ovi laboratorijski testovi rade se da bi se utvrdilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Takođe, nakon početka uzimanja lijeka Cholipam, ljekar može od Vas da zatraži da ponovo uradite pomenute testove da bi se utvrdilo koliko dobro funkcioniše Vaša jetra.

Sve dok uzimate ovaj lijek Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate šećernu bolest ili imate rizik za razvoj šećerne bolesti. Vjerovatno postoji rizik za razvoj šećerne bolesti ukoliko imate visok nivo šećera i povećane vrijednosti masti u krvi, ukoliko imate prekomjernu tjelesnu masu ili ako imate visok krvni pritisak.

Obavijestite ljekara ukoliko imate težak oblik bolesti pluća.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko osjetite neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost ili slabost mišića. Ovo se zahtjeva zbog toga što u rijetkim slučajevima postoji rizik od pojave mišićnih problema koji mogu biti veoma ozbiljni, uključujući i razgradnju mišića koja može dovesti do oštećenja bubrega, a veoma rijetko i do smrti.

Rizik od oštećenja mišićnog tkiva je veći pri višim dozama lijeka Cholipam, posebno kod doze od 80 mg. Takođe, rizik od razgradnje mišićnog tkiva je veći kod nekih pacijenata. Recite svom ljekaru ako se nešto od niže pomenutog odnosi na Vas.

• konzumirate velike količine alkohola
• imate oboljenje bubrega
• imate problema sa štitastom žlijezdom
• imate 65 godina ili više
• ukoliko ste ženskog pola
• ukoliko ste ranije imali problem sa mišićima tokom uzimanja ljekova za smanjenje vrijednosti holesterola koji se zovu statini ili fibrati
• ukoliko Vi ili neko od članova Vaše uže porodice ima neki nasledni mišićni poremećaj.

Takođe, se obratite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako osjećate slabost mišića koja je konstantna. Dodatni testovi i ljekovi će možda biti neophodni da bi se dijagnostikovalo i liječilo ovo stanje.

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efektivnost simvastatina je ispitivana kod dječaka uzrasta 10 - 17 godina i djevojčica nakon dobijanja prve menstruacije, najmanje godinu dana ranije (pogledati dio 3: Kako se uzima lijek Cholipam). Simvastatin nije ispitivan kod djece mlađe od 10 godina. Za dodatne informacija, obratite se Vašem ljekaru.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji od niže navedenih ljekova. Uzimanje lijeka Cholipam istovremeno sa ovim ljekovima može da poveća rizik od nastanka problema sa mišićima (neki od ovih ljekova već su navedeni u prethodnom odjeljku "Lijek Cholipam ne smijete uzimati"):

• ukoliko morate da uzimate oralno fusidinsku kiselinu za liječenje bakterijske infekcije moraćete privremeno da prestanete sa korišćenjem ovog lijeka. Vaš ljekar će Vam reći kada je bezbjedno da ponovo počnete da uzimate lijek Cholipam. Uzimanje lijeka Cholipam sa fusidinskom kiselinom može rijetko da dovede do slabosti mišića, osjetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi vidite dio 4.
• ciklosporin (lijek koji se koristi kod pacijenata sa transplantacijom nekog organa)
• danazol (sintetski hormon koji se koristi za liječenje endometrioze, stanja u kome sluzokoža materice raste izvan materice)
• itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol ili vorikonazol (ljekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija)
• fibrati, poput gemfibrozila i bezafibrata (ljekovi koji se koriste za smanjenje vrijednosti holesterola u krvi)
• eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (ljekovi koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija)
• inhibitori HIV proteaze, kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (ljekovi koji se koriste za liječenje AIDS-a)
• lekovi za liječenje virusnog hepatitisa C kao što su boceprevir, telaprevir, elbasvir ili grazoprevir (koji se koristi za liječenje infekcije izazvane virusom hepatitisa C)
• nefazodon (lijek za liječenje depresije)
• ljekove koji sadrže aktivnu supstancu kobicistat
• amjodaron (lijek koji se koristi za liječenje nepravilnog rada/otkucaja srca)
• verapamil, diltiazem ili amlodipin (ljekovi koji se koriste za liječenje povećanog krvnog pritiska, bola u grudnom košu pridruženog srčanom oboljenju, ili drugih oboljenja srca)
• lomitapid (lijek koji se koristi za liječenje ozbiljnog i rijetkog genetskog poremećaja metabolizma holesterola)
• daptomicin (lijek koji se koristi za liječenje komplikovanih infekcija kože, kožnih struktura i bakterijemije). Postoji veća vjerovatnoća za pojavu neželjenih dejstava na nivou mišića ukoliko se ovaj lijek uzima istovremeno sa lijekom Cholipam. Vaš ljekar će možda odlučiti da privremeno prestanete da uzimate lijek Cholipam.
• kolhicin (lijek koji se koristi za liječenje gihta)
• tikagrelor (antitrombocitni lijek).

Kao i za gore navedene ljekove, takođe obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste u skorije vrijeme uzimali bilo koje druge ljekove uključujući i one koji se mogu kupiti bez ljekarskog recepta. Posebno je važno da obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate sledeće ljekove:

• ljekove koji kao aktivne sastojke sadrže one koji sprječavaju zgrušavanje krvi, kao što su varfarin, fenoprokumon ili acenokumarol (antikoagulansi)
• fenofibrate (ljekove koji se takođe koriste za smanjenje vrijednosti holesterola u krvi)
• niacin (lijek koji se takođe koristi za smanjenje vrijednosti holesterola u krvi)
• rifampicin (lijek koji se koristi za liječenje tuberkuloze).

Ljekaru koji Vam propisuje neki novi lijek takođe treba da kažete da uzimate lijek Cholipam.

Uzimanje lijeka Cholipam sa hranom ili pićem

Sok od grejpfruta sadrži jednu ili više komponenti koje utiču na to kako tijelo metaboliše pojedine ljekove, uključujući lijek Cholipam. Izbjegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati lijek Cholipam ukoliko ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili mislite da ste trudni. Ako zatrudnite tokom terapije lijekom Cholipam odmah prekinite sa uzimanjem lijeka i obratite se Vašem ljekaru.

Ne smijete da uzimate lijek Cholipam dok dojite, zato što nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.

Prije početka uzimanja bilo kojeg lijeka posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Cholipam na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lijek Cholipam može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilom i rukujete mašinama. Međutim, treba uzeti u obzir da se kod nekih ljudi nakon uzimanja lijeka Cholipam može javiti vrtoglavica.

Lijek Cholipam sadrži laktozu

Tablete lijeka Cholipam sadrže šećer koji se naziva laktoza. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Vaš ljekar će utvrditi odgovarajuću jačinu (dozu) lijeka u zavisnosti od Vašeg zdravstvenog stanja, trenutne terapije i individualnog stepena rizika.

Tokom terapije lijekom Cholipam treba i dalje da se pridržavate redukovanog režima ishrane za smanjenje vrijednosti holesterola.

Doziranje

Preporučene doze simvastatina su 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg, dnevno, uzete oralnim putem.

Odrasli

Preporučena početna doza lijeka Cholipam je jedna tableta od 10 mg, 20 mg ili u nekim slučajevima 40 mg dnevno. Vaš ljekar može da prilagodi dozu lijeka nakon najmanje 4 nedjelje od početka terapije, a do najviše 80 mg dnevno. Nemojte uzimati više od 80 mg dnevno.

Vaš ljekar Vam može propisati nižu dozu, posebno ukoliko uzimate određene gore navedene ljekove ili imate određene probleme sa bubrezima.

Doza od 80 mg se preporučuje samo kod odraslih pacijenata sa veoma visokim vrijednostima holesterola i sa velikim rizikom za nastanak srčanog oboljenja, koji korišćenjem manjih doza nisu postigli odgovarajuće smanjenje vrijednosti holesterola.

Primjena kod djece i adolescenata

Kod djece (uzrasta od 10 do 17 godina), uobičajena preporučena početna doza je 10 mg jednom dnevno, uzeta u večernjim časovima. Maksimalno preporučena doza je 40 mg na dnevno.

Način primjene

Lijek Cholipam uzimajte uveče. Možete ga uzeti nezavisno od obroka. Uzimajte lijek Cholipam sve dok Vam ljekar ne preporuči drugačije.

Ukoliko Vam je ljekar propisao lijek Cholipam zajedno sa drugim lekovima za smanjenje vrijednosti holesterola iz grupe ljekova koji vezuju žučne kiseline, lijek Cholipam bi trebalo da uzimate najmanje 2 sata prije ili 4 sata poslije uzimanja tih ljekova.

Ako ste uzeli više lijeka Cholipam nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više lijeka Cholipam nego što bi trebalo, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Cholipam

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu. Nastavite sa uobičajenim uzimanjem lijeka prema utvrđenom redosledu doziranja narednog dana.

Ako prestanete da uzimate lijek Cholipam

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom, prije prekida terapije, jer može doći do ponovnog povećanja vrijednosti Vašeg holesterola.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Cholipam može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana na sledeći način:

• Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek)
• Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek)
• Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Ukoliko se pojavi bilo koja od navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija odmah prestanite sa uzimanjem lijeka i obavijestite Vašeg ljekara ili se uputite u odjeljenje za prijem hitnih slučajeva u najbližoj bolnici.

Prijavljena su sledeća rijetka ozbiljna neželjena dejstva:

• bolovi u mišićima, osjetljivost, slabost ili grčevi u mišićima. U rijetkim slučajevima, oštećenje mišića može biti ozbiljno, uključujući i razgradnju mišića sa posledičnim oštećenjem bubrega, a veoma rijetko su zabilježeni i smrtni slučajevi.
• reakcije preosjetljivost (alergijske reakcije), koje mogu uključiti:
• otok lica, jezika i grla što može dovesti do otežanog disanja (angioedem),
• jak bol u mišićima posebno u predjelu ramena i kukova,
• osip i slabost mišića ekstremiteta i vrata,
• bol ili zapaljenje u zglobovima (polymyalgia rheumatica),
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis),
• pojava neuobičajenih modrica, erupcija i otoka na koži (dermatomyositis), koprivnjača, osjetljivosti kože na sunce, povišena tjelesna temperatura, crvenilo,
• nedostatak daha (dispneja) i osjećaj opšte slabosti organizma-malaksalost,
• skup simptoma sličnih lupusu (uključujući ospu, poremećaj zglobova i uticaj na krvne ćelije),
• zapaljenje jetre sa sledećim simptomima: žuta prebojenost kože i beonjača, svrab, tamna prebojenost mokraće ili blijeda boja stolice, osjećaj umora ili slabosti, gubitak apetita; otkazivanje jetre (veoma rijetko),
• zapaljenje gušterače (pankreasa) često praćeno jakim bolom u trbuhu.

Veoma rijetko prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

• ozbljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice (anafilaksa),
• osip koji može da se javi na koži ili ranice u ustima (lihenoidna reakcija na ljekove),
• ruptura mišića (kidanje mišića),
• ginekomastija (uvećanje dojki kod muškaraca).

Rijetko su prijavljena sledeća neželjena dejstva:

• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija),
• trnjenje ili slabost ruku i nogu,
• glavobolja, osjećaj peckanja, vrtoglavica,
• zamagljen vid, oštećenje vida,
• poremećaji varenja (bol u trbuhu, otežano pražnjenje crijeva, gasovi, poremećaj varenja, proliv, mučnina, povraćanje),
• osip, svrab, gubitak kose,
• slabost,
• problemi sa spavanjem (nesanica) (veoma rijetko),
• poremećaj pamćenja (veoma rijetko), gubitak pamćenja, stanje konfuzije.

Takođe su zabilježene i sledeće neželjene reakcije, ali njihova učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost):

• nesposobnost postizanja erekcije,
• depresija,
• zapaljenje pluća koje izaziva probleme sa disanjem uključujući perzistentni kašalj i/ili nedostatak vazduha ili groznicu,
• problemi sa tetivama, koji su ponekad uz komplikacije kao što je kidanje tetive.
• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja),
• očna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića).

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako osjetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruka slika ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratak dah.

Dodatna neželjena dejstva koja se mogu javiti kod upotrebe nekih statina:

• poremećaj spavanja, uključujući noćne more,
• problemi tokom seksualnog odnosa,
• šećerna bolest. Ovo je vjerovatnije, ako su nivoi šećera i masti u Vašoj krvi povećane, ako imate prekomjernu tjelesnu masu i ako imate visok krvni pritisak. Vaš ljekar će pratiti Vaše stanje sve vrijeme dok uzimate ovaj lijek,
• bol u mišićima, osjetljivost ili slabost koja je konstantna i koja ne prestaje nakon prestanka terapije simvastatinom (nepoznata učestalost).

Laboratorijske vrijednosti

Uočene su povećane vrijednosti u nekim laboratorijskim testovima krvi za ispitivanje funkcije jetre i mišićnih enzima (kreatin kinaza).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Cholipam

Cholipam, film tableta 10 mg

- Aktivna supstanca je simvastatin. Jedna film tableta sadrži 10 mg simvastatina.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, bezvodna; skrob, preželatinizovani; celuloza, mikrokristalna; talk; magnezijum stearat; butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza; hipromeloza; titan dioksid (E171); talk.

Cholipam, film tableta 20 mg

- Aktivna supstanca je simvastatin. Jedna film tableta sadrži 20 mg simvastatina.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, bezvodna; skrob, preželatinizovani; celuloza, mikrokristalna; talk; magnezijum stearat; butilhidroksianizol

Film (obloga) tablete: hidroksipropilceluloza; hipromeloza; titan dioksid (E171); talk.

Kako izgleda lijek Cholipam i sadržaj pakovanja

Cholipam, film tableta, 10 mg

Unutrašnje pakovanje je bijeli Al/PVC-PVdC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Cholipam, film tableta, 20 mg

Unutrašnje pakovanje je bijeli Al/PVC-PVdC blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hemomont d.o.o.

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Hemofarm AD Vršac,

Beogradski put bb, Vršac, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Cholipam, film tableta, 10 mg, 30 (3x10) film tableta: 2030/24/1799 – 8304 od 01.04.2024. godine

Cholipam, film tableta, 20 mg, 30 (3x10) film tableta: 2030/24/1800 – 8305 od 01.04.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine