HEPARIN NATRIJUM PANPHARMA 25000i.j./5ml rastvor za injekciju

Ovaj lijek je standardni heparin koji se naziva nefrakcionisani heparin. On je indikovan za:

• Liječenje:
• Konstituisane duboke venske tromboze i akutne faze embolije pluća
• Infarkta miokarda sa Q-talasom i bez Q talasa i tokom akutne faze nestabilne angine
• Akutne periferne arterijske okluzije
• Određenih vrsta poremećaja koagulacije
• Prevenciju arterijskih tromboembolijskih događaja kod embologene bolesti srca, endovaskularnog tretmana, arterijske vaskularne hirurgije
• Profilaksu koagulacije kod vantjelesne cirkulacije i bubrežne dijalize

Doziranje

Koncentracija ovog rastvora heparina je 5 000 i.j./ml. Obzirom da svi preparati heparina ne sadrže istu koncentraciju, dozu heparina treba propisati u i.j.

• Liječenje radi prevencije arterijskih tromboembolijskih događaja kod embologene bolesti srca

Režim doziranja je sljedeći:

• Preporučeni režim doziranja nezavisno od poremećaja koagulacije:

Heparin treba davati kontinuiranom infuzijom preko električnog šprica.

Bolus u dozi od 50 i.j./kg se prethodno može dati direktnim intravenskim putem kako bi se dostigli, počevši od započinjanja tretmana, efikasni nivoi heparina u krvi.

Dnevnu dozu treba podijeliti na najmanje dva šprica na dan. Inicijalna doza je 20 i.j./kg/sat. Dozu heparin natrijuma treba dodatno prilagoditi prema rezultatima laboratorijskih analiza.

• Poremećaji koagulacije: doza koja se primjenjuje je obično niža zbog rizika od krvarenja.

Praćenje rezultata laboratorijskih analiza:

Rezultate laboratorijskih analiza treba pratiti najmanje jednom dnevno. Prvi uzorak treba uzeti 6 sati nakon početka tretmana. Potom, uzorke krvi treba uzimati 4-6 sati nakon svakog prilagođavanja doze.

Mogu se koristiti sljedeći laboratorijski testovi u zavisnosti od svakog individualnog slučaja:

Vrijednosti aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) treba održavati na nivou koji je 1,5-3 puta viši od kontrolne vrijednosti prema osjetljivosti reagensa koji se koristi (treba je odrediti u kliničkoj laboratoriji). Test anti-Xa aktivnosti (heparinemija) predstavlja specifičan test. Njegova vrijednost treba da se kreće između 0,2 i 0,6 i.j./ml. U prisustvu ranijih abnormalnosti aPTT, kod pacijenata u jedinicama intenzivne njege kao i ukoliko postoje dokazi o izraženom inflamatornom sindromu, poželjnije je uraditi ovaj test.

Prelazak sa heparina na oralne antikoagulanse:

Kad god je to moguće, terapiju oralnim antikoagulansima treba započeti između 1. i 3. dana liječenja tako da ono ne bude duže od maksimalno 7-10 dana.

Zbog latentnog perioda prije postizanja punog dejstva primijenjenih oralnih antikoagulanasa, heparin se mora održavati sve dok je to neophodno da se INR održi unutar željenih terapijskih vrijednosti za datu indikaciju tokom dva uzastopna dana. Terapijske vrijednosti INR zavise od bolesti koja se liječi.

Tokom ovog perioda, vrijednosti aPTT treba posebno pažljivo pratiti kako bi se spriječilo krvarenje.

• Prevencija arterijskih tromboembolijskih događaja kod endovaskularne terapije i vaskularne arterijske hirurgije.

Prevencija koagulacije krvi kod vantjelesne cirkulacije i hemodijalize.

U ovim situacijama dozu i potrebu za laboratorijskim praćenjem treba odrediti na osnovu svake pojedinačne kliničke situacije.

Rezistencija na heparin

Kod pacijenata s promijenjenim odgovorom na heparin ili s rezistencijom na heparin može biti potrebno primijeniti veće doze heparina da bi se postigao željeni efekat (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi).

Način primjene

INTRAVENSKA PRIMJENA.

Ovaj lijek ne treba primjenjivati intramuskularno.

Primjena ovog lijeka je kontraindikovana u sljedećim slučajevima:

• Preosjetljivost na heparin ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
• Prethodna istorija ozbiljne trombocitopenije tipa II (trombocitopenija izazvana heparinom ili HIT) koja je nastala tokom primjene nefraksionisanog heparina ili heparina niske molekularne težine (vidjeti dio 4.4 Predostrožnosti pri upotrebi - HTI)
• Konstitucioni poremećaji krvarenja
• Organske lezije podložne krvarenju
• Hemoragijski znaci ili sklonost u vezi sa poremećajima hemostaze: koagulopatije mogu biti izuzetak od ovog pravila (vidjeti dio 4.1) ukoliko ne predstavljaju komplikaciju HIT
• Intrakranijalna krvarenja
• Prijevremeno rođene bebe ili novorođenčad (sadrži benzil alkohol)

Spinalna i epiduralna anestezija se nikada ne smiju primjenjivati tokom tretmana heparinom.

Ovaj lijek se GENERALNO NE PREPORUČUJE u sljedećim slučajevima:

• U akutnoj fazi velikog ishemijskog moždanog udara sa ili bez kognitivnog oštećenja. Kada je ishemijski moždani udar embolijskog porijekla, period koga se treba pridržavati je 72 sata. Dokazi o efikasnosti heparina u kurativnim dozama do danas nijesu ustanovljeni bez obzira na uzrok, obim i kliničku težinu cerebralnog infarkta
• Nekontrolisana arterijska hipertenzija
• Akutni infektivni endokarditis (osim onih koji zahvataju mehaničku endoprotezu)

Sljedeći ljekovi se generalno ne preporučuju u kombinaciji sa heparinom (vidjeti dio 4.5):

• Acetilsalicilna kiselina (korišćena u analgetičkim i antipiretičkim dozama),
• NSAIL,
• Dekstran.

Upozorenja

Ukoliko se pacijent liječi heparinom (u kurativnim ili preventivnim dozama) i pati od trombotičkih događaja kao što su:

• Ishemijski moždani udar,
• Infarkt miokarda,
• Akutna ishemija donjih ekstremiteta,
• Embolija pluća,
• Flebitis,
• Pogoršanje tromboze od koje se pacijent liječi.

Trombocitopenija izazvana heparinom (HIT) se mora sistematično razmotriti, a broj trombocita se mora hitno odrediti (vidjeti dio Predostrožnosti pri upotrebi).

Mjere opreza

Rizične situacije:

Praćenje tretmana treba intenzivirati u slučaju prethodne istorije peptičkih ulkusa, horioretinalnih vaskularnih bolesti ili tokom postoperativnog perioda nakon operacija na mozgu ili kičmenoj moždini.

Primjenu lumbalne punkcije treba razmotriti uzimajući u obzir potencijalni rizik od intraspinalnog krvarenja. Kad god je moguće lumbalnu punkciju treba odložiti.

Praćenje broja trombocita:

Zbog rizika od HIT neophodno je praćenje broja trombocita bez obzira na indikaciju zbog koje se primjenjuje tretman i primijenjenu dozu.

Broj trombocita treba odrediti prije tretmana a zatim dva puta nedjeljno tokom 21 dana: nakon ovog perioda, ukoliko se terapija mora produžiti, broj trombocita se mora češće kontrolisati, odnosno jednom nedjeljno sve dok se terapija ne prekine.

Heparin može da suprimira adrenalnu sekreciju aldosterona što dovodi do periodične pojave hipoaldosteronizma sa hiperkalemijom i/ili metaboličkom acidozom. Ovo je posebno zabilježeno kod pacijenata sa povišenim nivoima kalijuma, kod visoko rizičnih pacijenata (pacijenata sa dijabetesom, pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, onih sa prethodno prisutnom metaboličkom acidozom, pacijenata koji uzimaju ljekove koji mogu da povećaju nivo kalijuma u krvi kao što su ACE inhibitorni i NSAIL). Rizik od hiperkalemije se povećava sa trajanjem terapije i obično je reverzibilan. Kod produžene terapije nivoi kalijuma u plazmi se mogu pratiti kod visoko rizičnih pacijenata.

Trombocitopenija izazvana heparinom (HIT):

Postoji rizik od ozbiljne trombocitopenije, koja ponekad prouzrokuje trombozu, koja je izazvana heparinom (nefrakcionisanim heparinom ili rjeđe heparinima niske molekularne težine) imunološkog porijekla, koja se naziva trombocitopenija tipa II (vidjeti dio 4.8). HIT se definiše brojem trombocita < 100 000 i/ili relativnim padom broja trombocita za 30-50% u dva uzastopna mjerenja. Ona se uglavnom razvija između 5. i 21. dana primjene heparina (sa maksimalnom incidencom oko 10. dana) ali može da se javi daleko ranije kod pacijenata sa prethodno prisutnom trombocitopenijom tokom tretmana heparinom. Shodno tome, ovakvu istoriju bolesti treba sistematično ispitati tokom detaljnog razgovora prije tretmana. Osim toga, rizik od recidiva u slučaju ponovnog izlaganja lijeku može da opstane nekoliko godina pa čak i tokom cijelog života (vidjeti dio 4.3).

U svim slučajevima, pojava HIT predstavlja hitnu situaciju i neophodan je savjet specijaliste.

Na svaki značajniji pad (30-50% inicijalne vrijednosti) broja trombocita treba gledati kao na upozorenje prije nego što njihova vrijednost ne dostigne kritičan nivo. Kada se primijeti pad broja trombocita to uvijek nalaže:

• Momentalno određivanje broja trombocita,
• Prekid terapije heparinom ukoliko se pri ovom određivanju potvrdi ili čak poveća opadanje broja trombocita. U ovim uslovima, momentalne mjere koje treba preduzeti ne zavise od rezultata ovih in vitro ili imunoloških testova agregacije trombocita: obzirom da se oni rutinski sprovode u veoma malom broju laboratorija i da se rezultati dobijaju u najboljem slučaju tek nakon nekoliko sati. Bez obzira na to, ove testove treba sprovesti kako bi se pomoglo dijagnostikovanje ove komplikacije. Ukoliko se tretman nastavi, postoji veliki rizik od tromboze.
• Prevencija ili tretman trombotičkih komplikacija HIT.
• Ukoliko se pokaže da je suštinski važno nastaviti antikoagulacionu terapiju, heparin se mora zamijeniti nekom drugom klasom antiagregacionih ljekova: danaparoid natrijumom ili hirudinom, koji se propisuju u profilaktičkim ili kurativnim dozama u zavisnosti od slučaja.
• Zamjena oralnim antikoagulansima (OAT) treba da se izvrši pošto se broj trombocita normalizuje, zbog rizika od pogoršanja trombotičkog fenomena usljed oralnih antikoagulanasa.

Rezistencija na heparin

Dokazana je interindividualna varijabilnost u antikoagulantnom odgovoru na heparin. Fenomen koji se naziva "heparinska rezistencija" ili "relativna neefikasnost heparina" definiše neadekvatan odgovor na heparin primijenjen u standardnoj dozi, kako bi se postigao željeni terapijski cilj antikoagulacije.

Ova rezistencija je uglavnom povezana s aktivnošću antitrombina (AT) manjom od 60% normalne i/ili sa smanjenjem dostupnosti heparina povećanjem njegovog vezivanja na proteine ​​što ga čini nedostupnim za vezivanje na AT i stoga smanjuje njegovu antikoagulantnu aktivnost.

Predisponirajući faktori za stope AT ispod 60% su:

• urođeni nedostatak
• stečeni deficit, posebno u slučaju:
• insuficijencija jetre
• potrošnja antitrombina prethodnim injekcijama heparina
• indukcija liječenjem nitroglicerinom.

Faktori koji predisponiraju povećanje vezivanja heparina za proteine ​​su:

• bilo koji inflamatorni sindrom (infekcija, hirurška trauma, operacija, vantjelesna cirkulacija, nekontrolisana hronična bolest, karcinom) / povećanje upalnih proteina koji vežu heparin)
• svaka situacija koja dovodi do porasta trombocita i fibrinogena (tromboembolijski poremećaji)
• volumen distribucije veći od standarda u slučajevima gojaznosti
• hipersplenizam
• insuficijencija jetre.

Heparinska rezistencija se takođe može javiti tokom trudnoće ili postporođajnog perioda, kod starijih osoba (iznad 65 godina), u slučajevima hipoalbuminemije ili u slučajevima trombocitoze.

Kako bi se ljekaru pomoglo u upravljanju heparinskom rezistencijom, mjerenje aktiviranog cefalinskog vremena (ACT) i doziranja anti-Xa moraju se sprovesti na istom uzorku. Osim toga, doziranje anti-Xa mora se sprovoditi s plazmom koja nije obogaćena AT. Kako bi se izbjegla potencijalno opasna eskalacija doza heparina, posebno u slučaju nepovišenja aPTT-a, doze heparina prilagodiće se prema nivou anti-Xa.

Konačno, pomno praćenje pacijenta je ključno kako bi se predvidio rizik od iznenadne hipokoagulacije jer je ta otpornost privremena i može iznenada popustiti, naročito desaturacijom svih mjesta vezivanja heparina ili njihovom redukcijom, tj. regresijom upalnog sindroma.

Ne preporučuje se upotreba ovog lijeka u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom acetilsalicilnom kiselinom u analgetičkim, antipiretičkim ili antiinflamatornim dozama, NSAIL, defibrotidom, dekstranom 40 (vidjeti dio 4.5).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži približno 4,7 mg natrijuma po 1 ml rastvora (odnosno 23,5 mg natrijuma po bočici od 5 ml) što odgovara 1% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Benzil alkohol

Ovaj lijek sadrži oko 10 mg benzil alkohola po ml rastvora i može izazvati toksične reakcije i anafilaktičke reakcije kod beba i djece mlađe od tri godine.

Benzil alkohol povezan je sa rizikom od ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući probleme sa disanjem (nazvan "sindrom dahtanja") kod male djece.

Nemojte koristiti duže od nedjelju dana kod male djece (mlađe od 3 godine), osim ako to nije savjetovao ljekar.

Velike količine benzil alkohola mogu se nakupiti kod trudnica i dojilja i mogu izazvati neželjena dejstva (tzv. "metabolička acidoza").

Ovo neželjeno dejstvo je takođe primijećeno kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Bez obzira na dozu heparina:

• Defibrotid

Povećan rizik od krvarenja.

U kurativnim dozama heparina i/ili kod starijih:

• Acetilsalicilna kiselina u analgetičkim i antipiretičkim dozama (i na osnovu ekstrapolacije, drugi salicilati) (sistemska primjena)

Može da dođe do povećanog rizika od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita i agresivan uticaj salicilata na gastrointestinalnu sluzokožu)

Koristiti druge antiinflamatorne ljekove odnosno druge analgetike/antipiretike koji nijesu na bazi salicilata.

• Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)

Može da dođe do povećanog rizika od krvarenja (agresivan uticaj nesteroidnih antiinflamatornih ljekova na gastrointestinalnu sluzokožu)

Ukoliko se ova kombinacija ne može izbjeći, potrebno je pažljivo kliničko praćenje.

• Dekstran 40 (sistemska primjena)

Može da dođe do povećanog rizika od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita dekstranom 40).

Kombinacije koje iziskuju oprez pri upotrebi

• Oralni antikoagulansi

Povećava se rizik od krvarenja.

Oralni antikoagulansi direktnog dejstva ne treba da se primjenjuju zajedno sa heparinom.

Kada se smjenjuje doza, poštujte interval između doza.

Tokom liječenja heparinom/antivitaminom K (potrebno nekoliko dana), pojačati kliničko i biološko praćenje.

• Kobimetinib

Povećava se rizik od krvarenja. Pažljiv klinički nadzor.

Kombinacije koje treba uzeti u obzir dekstranafibrotidajavljanjeoli

Sa preventivnim dozama heparina:

• Kortikosteroidi (glukokortikosteroidi)

Kortikosteroidi (glukokortikosteroidi) (izuzev hidrokortizona koji se koristi kao supstituciona terapija

za liječenje Addisonove bolesti) (sistemska primjena i ponekad kod lokalne primjene: intramuskularna, intraatrikularna, kutana i rektalno ispiranje).

Pri primjeni visokih doza i kod liječenja dužeg od 10 dana heparin povećava rizik hemoragije koji je

specifičan za terapiju kortikosteroidima (sluznice želuca, osjetljivost krvnih žila).

Ukoliko se ova kombinacija ne može izbjeći, potrebno je klinički pratiti pacijenta.

• Acetilsalicilna kiselina

Istovremena upotreba ljekova koji djeluju na različite nivoe hemostaze povećava rizik od krvarenja. Na primjer, kod ispitanika mlađih od 65 godina, kombinaciju heparina u preventivnim dozama sa acetilsalicilnom kiselinom, bez obzira na dozu, treba uzeti u obzir održavanjem kliničkog i moguće biološkog nadzora.

Rizik od hemoragije može biti povećan. Neophodno je redovno praćenje.

• Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)

Povećan rizik od krvarenja.

Sa kurativnim dozama heparina i/ili kod starijih osoba:

• Acetilsalicilna kiselina za sprečavanje agregacije trombocita (doze 50 do 375 mg dnevno)

Moguće povećanje rizika od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita i agresivno dejstvo na sluzokožu želuca i dvanaestopalačnog crijeva putem acetilsalicilne kiseline).

• Trombolitički ljekovi

Rizik od hemoragije može biti povećan.

Bez obzira na dozu heparina:

• Kortikoidi (gluko-) (osim hidrokortizona)

Povećan rizik od krvarenja.

• Ljekovi za prevenciju agregacije trombocita

Povećan rizik od krvarenja.

Trudnoća

Heparin ne prolazi kroz placentu.

Do danas nijesu dokazana bilo kakva malformativna ili fetotoksična dejstva kod životinja ili ljudi.

Kod trudnica je potreban poseban oprez zbog rizika od uteroplacentalne hemoragije, posebno u vrijeme porođaja.

Terapija heparinom se mora obavezno prekinuti ukoliko se predviđa primjena epiduralne anestezije (vidjeti dio 4.5).

Dojenje

Heparin se ne izlučuje u humano mlijeko i ne prelazi gastrointestinalnu barijeru. Shodno tome, dojenje je moguće tokom tretmana heparinom.

Nije primjenljivo.

• Hemoragijski znaci faktora rizika kao što su povrede organa podložne krvarenju, bubrežna insuficijencija, određene kombinacije ljekova (vidjeti djelove 4.3, 4.5) mogu da pojačaju ove simptome.
• Zabilježeni su slučajevi trombocitopenije. Postoje dva tipa:
• najčešći, tipa I, su obično umjereni (>100,000/mm3), javljaju se rano (prije 5. dana) i ne iziskuju prekid tretmana,
• u rijetkim slučajevima, ozbiljna imuno-alergijska trombocitopenija tipa II (HIT). Prevalenca HIT je još uvek slabo procijenjena (vidjeti dio 4.3, 4.4).
• Zabilježeni su rijetki slučajevi nekroze kože na mjestu injekcije heparina. Ovim reakcijama može da prethodi purpura ili eritematozne, infiltrirane ili bolne mrlje. Tretman se mora odmah prekinuti.
• Rijetki slučajevi preosjetljivosti, posebno urtikarija, konjuktivitis, rinitis, astma, cijanoza, tahipneja, stezanje u grudima, povišena temperatura, jeza, angioneurotski edem i u rijetkim slučajevima anafilaktički šok koji u nekim slučajevima mogu da dovedu do prekida tretmana.
• Ostalo:
• Povećanje nivoa aminotransferaze i γGT;
• Eozinofilija ponekad praćena ospom;
• U veoma rijetkim slučajevima: alopecija, prijapizam;
• Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi hiperaldosteronizma sa hiperkalemijom i/ili metaboličkom acidozom posebno kod visoko rizičnih pacijenata (pacijenti sa dijabetesom, pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, pacijenti sa prethodno prisutnom metaboličkom acidozom, oni koji uzimaju ljekove koji mogu da povećaju nivo kalijuma u krvi kao što su ACE inhibitori i NSAIL). Rizik od hiperkalemije se povećava sa trajanjem terapije i obično je reverzibilan. U slučaju produženog tretmana nivoi kalijuma u plazmi se mogu pratiti kod visoko rizičnih pacijenata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Slučajno predoziranje nakon primjene visokih doza heparina niske molekularne težine može da izazove hemoragične komplikacije. Rizik od krvarenja je srazmjeran sa stepenom hipokoagulabilnosti (vrijednost aPTT) i sa vaskularnim integritetom svakog pacijenta.

Postoji antidot: protamin sulfat, koji neutrališe heparin formirajući jedan neaktivan kompleks sa heparinom.

100 anti-heparinskih jedinica protamina neutrališe aktivnost 100 i.j. heparina.

Efikasna doza protamina zavisi od:

• Primijenjene doze heparina u vidu injekcije,
• Vrijeme koje je proteklo od injekcije heparina uz moguće smanjenje doza antidota.

Međutim, kada se koristi antidot, neophodno je uzeti u obzir njegova potencijalna neželjena dejstva.

U slučaju masivne oralne ingestije heparina u principu se ne očekuju nikakve ozbiljne posljedice, s obzirom na to da je veoma mala gastrointestinalna resorpcija ovog lijeka.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), heparinski antikoagulansi

ATC kod: B01AB01

Ovaj lijek je nefrakcionisani heparin sa momentalnom antikoagulacionom aktivnošću.

Vezivanje heparina za antitrombin (ranije ime antitrombin III) značajno povećava (x 1000) aktivaciju prirodnog inhibitora trombina, faktora Xa i svih aktiviranih faktora koagulacije. To dovodi do snažne antikoagulacione aktivnosti koja zavisi od koncentracije heparina, koncentracije antitrombina i koncentracije faktora koagulacije. Termin «heparinemija» se koristi za mjerenje aktivnosti heparina koja je rezultat složenih interakcija.

Nakon intravenske primjene, jedna frakcija jedinjenja heparina se neutrališe uz pomoć nekoliko faktora (trombocitni faktor IV, proteini u krvi uključujući fibrinogen, retikuloendotelni sistem) a eliminiše se ćelijskim preuzimanjem. Višak se izlučuje putem bubrega. Pri primjeni uobičajenih doza, bubrezi ne učestvuju u izlučivanju heparina. Preostali dio podliježe razblaženju do nivoa koji variraju prema volumenu plazme, a posebno prema hematokritu i on se vezuje za heparinski kofaktor (antitrombin).

Poluvrijeme eliminacije heparina u plazmi je dozno zavisan i iznosi približno 60 do 120 min kod normalnih ispitanika.

Kod ovih različitih parametara neutralizacije, ekskrecije i kofaktora vezivanja zabilježene su interindividualne, intraindividualne kao i vremenske varijacije.

Nije primjenljivo.

- Benzil alkohol;

- natrijum hlorid;

- natrijum hidroksid ili hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);

- voda za injekcije.

S obzirom na to da nisu sprovedene studije kompatibilnosti, ovaj lijek ne treba miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 5 godina.

Rok upotrebe nakon otvaranja: upotrijebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon otvaranja, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I ili II sa gumenim (hlorobutil) čepom, koja sadrži 5 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Ovaj lijek pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi, oni utiču na način zgrušavanja krvi.

Lijek Heparin Natrijum Panpharma se koristi u terapiji:

-Upala vena (flebitis) ili plućne embolije (embolija je iznenadno začepljenje krvnih sudova krvnim ugruškom)

-Srčanog udara ili opasnosti od nastanka srčanog udara

-Određenih arterijskih začepljenja

-Određenih poremećaja koagulacije (zgrušavanja krvi)

Koristi se i za sprječavanje nastanka arterijskih začepljenja i stvaranja krvnih ugrušaka u krvotoku tokom operacije srca ili dijalize (kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega).

Lijek HEPARIN NATRIJUM PANPHARMA ne smijete koristiti:

• U slučaju poznate alergije na heparin ili neki od sastojaka lijeka (vidjeti dio 6),
• U slučaju prethodnog teškog pada broja trombocita izazvanog heparinom (trombociti su dio krvi i važni su za zgrušavanje krvi),
• Ako imate poremećaj u zgrušavanju krvi
• Kod akutnih posjekotina ili povreda koje su sklone krvarenju,
• Kod moždanog krvarenja
• Kod prijevremeno rođenih beba i novorođenčadi (1 bočica sadrži 50 mg benzil alkohola).

Tokom terapije heparinom ne smije se primjenjivati epiduralna ili spinalna anestezija.

Lijek Heparin Natrijum Panpharma ne treba da uzimate u sljedećim slučajevima, osim po preporuci ljekara:

• U toku prva tri dana nakon moždanog udara. Ako postoji i moždano krvarenje ovaj lijek se ne smije koristiti.
• Visok krvni pritisak koji nije pod kontrolom,
• Većina endokarditisa (zapaljenja opne srca i srčanih zalistaka)

Ne preporučuje se upotreba sljedećih ljekova u kombinaciji sa heparinom:

• Aspirin (koristi se protiv bolova i povišene temperature),
• Antiinflamatorni ljekovi (NSAIL),
• Dekstran
• Defibrotid.

Upozorenja i mjere opreza:

Zbog rizika od mogućeg krvarenja potrebno je pažljivo praćenje liječenja kod sljedećih stanja:

• Ranije poznati gastrointestinalni čir,
• Oboljenja oka (retine),
• Nakon operacije na mozgu ili kičmenoj moždini,
• Lumbalne punkcije.

Tokom liječenja ovim lijekom potrebno je ponovljeno uzimanje krvi radi redovne kontrole broja trombocita. Ovo je neophodno pošto, veoma rijetko, može doći do značajnog pada broja trombocita tokom terapije heparinom (vidjeti dio “Moguća neželjena dejstva”).

U tom slučaju potrebno je prekinuti primjenu heparina i pojačati nadzor pošto se mogu javiti ozbiljne komplikacije, naročito tromboza (ugrušci koji začepljuju venu ili arteriju).

Ovaj lijek sadrži benzil alkohol.

Benzil alkohol može izazvati alergijske reakcije.

Benzil alkohol je povezan sa rizikom od nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući problem sa disanjem kod mlađe djece (zvani „sindrom dahtanja“).

Nemojte ovaj lijek primjenjivati kod novorođenčadi (do 4 sedmice), osim ukoliko je ljekar savjetovao.

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako imate slabu funkciju jetre ili bubrega. Velike količine benzil alkohola mogu se nakupiti u vašem tijelu i uzrokovati neželjene reakcije (zvane „metabolička acidoza“).

Rezistencija na heparin

Neki pacijenti ne reaguju efikasno na heparin u standardnoj dozi, pa čak ni na veće doze. Mogu biti "otporni na heparin". Ljekar može dijagnostikovati otpornost na heparin pomoću specifičnih krvnih testova. Obavijestite svog ljekara ako je u prošlosti postojala sumnja da ste otporni na heparin ili da biste mogli biti.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste donedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta, naročito ako primate aspirin u dozama koje se koriste u terapiji bola ili povišene tjelesne temperature, dekstran ili neki antiinflamatorni lijek.

Ipak, ukoliko primate aspirin kao predostrožnost od mogućeg srčanog udara, Vaš ljekar će vam možda propisati i istovremenu primjenu aspirina u odgovarajućoj dozi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta za savjet ako ste trudni ili dojite.

Velike količine benzil alkohola mogu se nakupiti u vašem tijelu i uzrokovati neželjene reakcije (poznatije kao „metabolička acidoza“).

Trudnoća

Ukoliko je neophodno, Vaš ljekar može odlučiti da Vam da terapiju heparinom u toku trudnoće. Epiduralna anestezija se u tom slučaju ne može primijeniti, naročito ne u toku porođaja.

Dojenje

Dojenje je moguće tokom tretmana heparinom.

Uticaj lijeka HEPARIN NATRIJUM PANPHARMA na na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nije primjenljivo.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka HEPARIN NATRIJUM PANPHARMA

Ovaj lijek sadrži 4,7 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u 1 ml rastvora,odnosno 23,5 mg natrijuma u bočici od 5 ml, što odgovara 1% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa za odraslu osobu prema smjernicama SZO.

Ovaj lijek sadrži oko 10 mg benzil alkohola u 1 ml rastvora odnosno 50 mg u 5 ml rastvora (pogledajte djelove „Upozorenje i mjere opreza“ i „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Doziranje

Koncentracija ovog rastvora heparina je 5 000 i.j./ml. Treba da znate da svi preparati heparina nijesu iste koncentracije.

Uobičajena primjena ovog lijeka je na neki od sljedećih načina:

• Kontinuirana primjena električnim špricem,
• Početak terapije sa dozom od 50 i.j./kg direktnim intravenskim putem kao brza (bolus) injekcija,
• Početna doza heparina, primijenjena električnim špricem je 20 i.j./kg/sat. Ovu dozu nakon toga treba prilagoditi prema laboratorijskim nalazima,
• Laboratorijske rezultate treba pratiti najmanje jednom dnevno. Prate se APTT (vrijednost aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena koja mjeri vrijeme koagulacije) ili nivo heparina u krvi,
• Ako se terapija heparinom zamjenjuje nekim drugim oralnim antikoagulansom, primjenu heparina treba nastaviti još nekoliko dana uporedo sa primjenom oralnog antikoagulansa. Tokom ovog perioda, morate uzimati dvije terapije istovremeno.Ovaj period je neophodan kako bi drugi lijek počeo da djeluje i za to vrijeme, ljekar će zahtijevati praćenje koagulacije krvi.

U nekim slučajevima potrebno je drugačije doziranje: Vaš ljekar će odrediti odgovarajuću dozu.

Nemojte koristiti ovaj lijek duže od jedne sedmice kod mlađe djece (uzrasta do 3 godine), osim ako ljekar nije preporučio.

Način primjene

INTRAVENSKA PRIMJENA.

Ovaj lijek ne treba davati intramuskularnim putem.

Trajanje terapije

Vaš ljekar će odrediti dužinu liječenja.

Ako ste uzeli više lijeka HEPARIN NATRIJUM PANPHARMA nego što je trebalo

Odmah se posavjetujte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom. Krvarenje može biti znak slučajnog predoziranja, u slučaju da se to dogodi odmah obavijestite bolničko osoblje o tome.

Ukoliko je neophodno, dejstvo heparina se može neutralisati intravenskom primjenom prikladne doze protamina.

Kao i svi ljekovi i lijek HEPARIN NATRIJUM PANPHARMA može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

• Krvarenja različitog intenziteta: morate odmah obavijestiti bolničko osoblje. Ova krvarenja mogu biti ubrzana postojanjem povreda podložnih krvarenju, oslabljenom funkcijom bubrega i/ili primjenom određenih ljekova,
• Pad broja trombocita koji može biti značajan u nekim slučajevima. Zato je neophodno redovno laboratorijsko praćenje,
• Rijetko, ozbiljne kožne reakcije na mestu primjene infuzije,
• Lokalna ili generalna alergijska reakcija.

Ostalo:

• Porast nivoa određenih enzima jetre u krvi,
• Porast nivoa određenih bijelih krvnih zrnaca (eozinofila) praćen osipom na koži,
• U izuzetnim slučajevima: gubitak kose, bolne i dugotrajne erekcije,
• Veoma rijetko: neuobičajene vrijednosti elektrolita u krvi (porast vrijednosti kalijuma, metabolička acidoza), naročito kod pacijenata sa dijabetesom ili oslabljenom funkcijom bubrega.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

HYPERLINK "https://primaryreporting.who-umc.org/ME" QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Nakon otvaranja: upotrijebiti odmah.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek HEPARIN NATRIJUM PANPHARMA

- Aktivna supstanca je heparin natrijum.

1 ml rastvora za injekciju sadrži 5 000 i.j. heparin natrijuma.

5 ml rastvora za injekciju sadrži 25 000 i.j. heparin natrijuma.

- Pomoćne supstance su: benzil alkohol; natrijum hlorid; natrijum hidroksid ili hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek HEPARIN NATRIJUM PANPHARMA i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju.

Bistar, bezbojan do svijetložut rastvor.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočici sa gumenim čepom (hlorobutil), koja sadrži 5 ml rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Panpharma GmbH,

Bunsenstrasse 4, 22946 Trittau, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/5761 - 8024 od 04.11.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine

__________________________________________________________________________________

Sljedeće informacije su namijenjene isključivo za medicinske profesionalce:

Terapijske indikacije

Ovaj lijek je standardni heparin koji se naziva nefrakcionisani heparin. On je indikovan za:

• Liječenje:
• Konstituisane duboke venske tromboze i akutne faze embolije pluća,
• Infarkta miokarda sa Q-talasom i bez Q talasa i tokom akutne faze nestabilne angine,
• Akutne periferne arterijske okluzije,
• Određenih vrsta poremećaja koagulacije.
• Prevenciju arterijskih tromboembolijskih događaja kod embologene bolesti srca, endovaskularnog tretmana, arterijske vaskularne hirurgije,
• Profilaksu koagulacije kod vantjelesne cirkulacije i hemodijalize.

Doziranje i način primjene

Koncentracija ovog rastvora heparina je 5 000 i.j./ml. Obzirom da svi preparati heparina ne sadrže istu koncentraciju, dozu heparina treba propisati u i.j.

• Liječenje radi prevencije arterijskih tromboembolijskih događaja kod embologene bolesti srca

Režim doziranja je sljedeći:

• Preporučeni režim doziranja nezavisno od poremećaja koagulacije:

Heparin treba davati kontinuiranom infuzijom preko električnog šprica.

Bolus u dozi od 50 i.j./kg se prethodno može dati direktnim intravenski putem kako bi se dostigli, počevši od započinjanja tretmana, efikasni nivoi heparina u krvi.

Dnevnu dozu treba podijeliti na najmanje dva šprica na dan. Inicijalna doza je 20 i.j./kg/sat. Dozu heparin natrijuma treba dodatno prilagoditi prema rezultatima laboratorijskih analiza.

• Poremećaji koagulacije: doza koja se primjenjuje je obično niža zbog rizika od krvarenja.

Praćenje rezultata laboratorijskih analiza:

Rezultate laboratorijskih analiza treba pratiti najmanje jednom dnevno. Prvi uzorak treba uzeti 6 sati nakon početka tretmana. Potom, uzorke krvi treba uzimati 4-6 sati nakon svakog prilagođavanja doze.

Mogu se koristiti sljedeći laboratorijski testovi u zavisnosti od svakog individualnog slučaja:

Vrijednosti aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) treba održavati na nivou koji je 1.5-3 puta viši od kontrolne vrijednosti prema osjetljivosti reagensa koji se koristi (treba je odrediti u kliničkoj laboratoriji),

Test anti-Xa aktivnosti (heparinemija), predstavlja specifičan test. Njegova vrijednost treba da se kreće između 0.2 i 0.6 i.j./ml. U prisustvu ranijih abnormalnosti aPTT, kod pacijenata u jedinicama intenzivne njege kao i ukoliko postoje dokazi o izraženom inflamatornom sindromu, poželjnije je uraditi ovaj test.

Prelazak sa heparina na oralne antikoagulanse:

Kad god je to moguće, terapiju oralnim antikoagulansima treba započeti između 1. i 3. dana liječenja tako da ono ne bude duže od maksimalno 7-10 dana.

Zbog latentnog perioda prije postizanja punog dejstva primijenjenih oralnih antikoagulanasa, heparin se mora održavati sve dok je to neophodno da se INR održi unutar željenih terapijskih vrijednosti za datu indikaciju tokom dva uzastopna dana. Terapijske vrijednosti INR zavise od bolesti koja se liječi.

Tokom ovog perioda vrijednosti aPTT treba posebno pažljivo pratiti kako bi se spriječilo krvarenje.

• Prevencija arterijskih tromboembolijskih događaja kod endovaskularne terapije i vaskularne arterijske hirurgije.

Prevencija koagulacije krvi kod vantjelesne cirkulacije i hemodijalize.

U ovim situacijama dozu i potrebu za laboratorijskim praćenjem treba odrediti na osnovu svake pojedinačne kliničke situacije.

Rezistencija na heparin

Kod pacijenata s promijenjenim odgovorom na heparin ili s rezistencijom na heparin može biti potrebno primijeniti veće doze heparina da bi se postigao željeni efekat (vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi).

INTRAVENSKA PRIMJENA.

Ovaj lijek ne treba primjenjivati intramuskularno.

Kontraindikacije

Primjena ovog lijeka je kontraindikovana u sljedećim slučajevima:

• Preosjetljivost na heparin,
• Prethodna istorija ozbiljne trombocitopenije tipa II (trombocitopenija izazvana heparinom ili HIT) koja je nastala tokom primjene nefraksionisanog heparina ili heparina niske molekularne težine (vidjeti dio 4.4 Predostrožnosti pri upotrebi - HTI),
• Konstitucioni poremećaji krvarenja,
• Organske lezije podložne krvarenju,
• Hemoragijski znaci ili sklonost u vezi sa poremećajima hemostaze: koagulopatije mogu biti izuzetak od ovog pravila (vidjeti dio 4.1 Sažetka karakteristika lijeka) ukoliko ne predstavljaju komplikaciju HIT,
• Intrakranijalna krvarenja
• Prijevremeno rođene bebe ili novorođenčad (sadrži benzil alkohol).

Spinalna i epiduralna anestezije se nikada ne smiju primjenjivati tokom tretmana heparinom. Ovaj lijek se GENERALNO NE PREPORUČUJE u sljedećim slučajevima:

• U akutnoj fazi velikog ishemijskog moždanog udara sa ili bez kognitivnog oštećenja. Kada je ishemijski moždani udar embolijskog porijekla, period koga se treba pridržavati je 72 sata. Dokazi o efikasnosti heparina u kurativnim dozama do danas nijesu ustanovljeni bez obzira na uzrok, obim i kliničku težinu cerebralnog infarkta,
• Nekontrolisana arterijska hipertenzija,
• Akutni infektivni endokarditis (osim onih koji zahvataju mehaničku endoprotezu).

Sljedeći ljekovi se generalno ne preporučuju u kombinaciji sa heparinom (vidjeti dio 4.5 Sažetka karakteristika lijeka):

• Acetilsalicilna kiselina (korišćena u analgetičkim i antipiretičkim dozama),
• NSAIL,
• Dekstran.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Upozorenja

Ukoliko se pacijent liječi heparinom (u kurativnim ili preventivnim dozama) i pati od trombotičkih događaja kao što su:

• Ishemijski moždani udar,
• Infarkt miokarda,
• Akutna ishemija donjih ekstremiteta,
• Embolija pluća,
• Flebitis,
• Pogoršanje tromboze od koje se pacijent liječi.

Trombocitopenija izazvana heparinom (HIT) se mora sistematično razmotriti a broj trombocita se mora hitno odrediti (vidjeti dio Predostrožnosti pri upotrebi).

Mjere opreza

Rizične situacije:

Praćenje tretmana treba intenzivirati u slučaju prethodne istorije peptičkih ulkusa, horioretinalnih vaskularnih bolesti ili tokom postoperativnog perioda nakon operacija na mozgu ili kičmenoj moždini.

Primjenu lumbalne punkcije treba razmotriti uzimajući u obzir potencijalni rizik od intraspinalnog krvarenja. Kad god je moguće lumbalnu punkciju treba odložiti.

Praćenje broja trombocita:

Zbog rizika od HIT neophodno je praćenje broja trombocita bez obzira na indikaciju zbog koje se primjenjuje tretman i primijenjenu dozu. Broj trombocita treba odrediti prije tretmana a zatim dva puta nedjeljno tokom 21 dana: nakon ovog perioda, ukoliko se terapija mora produžiti, broj trombocita se mora češće kontrolisati, odnosno jednom nedjeljno sve dok se terapija ne prekine.

Heparin može da suprimira adrenalnu sekreciju aldosterona što dovodi do periodične pojave hipoaldosteronizma sa hiperkalemijom i/ili metaboličkom acidozom. Ovo je posebno zabilježeno kod pacijenata sa povišenim nivoima kalijuma, kod visoko rizičnih pacijenata (pacijenata sa dijabetesom, pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, onih sa prethodno prisutnom metaboličkom acidozom, pacijenata koji uzimaju ljekove koji mogu da povećaju nivo kalijuma u krvi kao što su ACE inhibitorni i NSAIL). Rizik od hiperkalemije se povećava sa trajanjem terapije i obično je reverzibilan. Kod produžene terapije nivoi kalijuma u plazmi se mogu pratiti kod visoko rizičnih pacijenata.

Trombocitopenija izazvana heparinom (HIT):

Postoji rizik od ozbiljne trombocitopenije, koja ponekad prouzrokuje trombozu, koja je izazvana heparinom (nefrakcionisanim heparinom ili rjeđe heparinima niske molekularne težine) imunološkog porijekla, koja se naziva trombocitopenija tipa II (vidjeti dio 4.8 Sažetka karakteristika lijeka). HIT se definiše brojem trombocita < 100 000 i/ili relativnim padom broja trombocita za 30-50 % u dva uzastopna mjerenja. Ona se uglavnom razvija između 5. i 21. dana primjene heparina (sa maksimalnom incidencom oko 10. dana) ali može da se javi daleko ranije kod pacijenata sa prethodno prisutnom trombocitopenijom tokom tretmana heparinom. Shodno tome, ovakvu istoriju bolesti treba sistematično ispitati tokom detaljnog razgovora prije tretmana. Osim toga, rizik od recidiva u slučaju ponovnog izlaganja lijeku može da opstane nekoliko godina pa čak i tokom cijelog života (vidjeti dio 4.3 Sažetka karakteristika lijeka).

U svim slučajevima, pojava HIT predstavlja hitnu situaciju i neophodan je savjet specijaliste.

Na svaki značajniji pad (30-50 % inicijalne vrijednosti) broja trombocita treba gledati kao na upozorenje prije nego što njihova vrijednost ne dostigne kritičan nivo. Kada se primijeti pad broja trombocita to uvijek nalaže:

• Momentalno određivanje broja trombocita,
• Prekid terapije heparinom ukoliko se pri ovom određivanju potvrdi ili čak poveća opadanje broja trombocita. U ovim uslovima, momentalne mjere koje treba preduzeti ne zavise od rezultata ovih in vitro ili imunoloških testova agregacije trombocita: obzirom da se oni rutinski sprovode u veoma malom broju laboratorija i da se rezultati dobijaju u najboljem slučaju tek nakon nekoliko sati. Bez obzira na to, ove testove treba sprovesti kako bi se pomoglo dijagnostikovanje ove komplikacije. Ukoliko se tretman nastavi, postoji veliki rizik od tromboze.
• Prevencija ili tretman trombotičkih komplikacija HIT.
• Ukoliko se pokaže da je suštinski važno nastaviti antikoagulacionu terapiju, heparin se mora zamijeniti nekom drugom klasom antiagregacionih ljekova: danaparoid natrijumom ili hirudinom, koji se prepisuju u profilaktičkim ili kurativnim dozama u zavisnosti od slučaja.
• Zamjena oralnim antikoagulansima (OAT) treba da se izvrši pošto se broj trombocita normalizuje, zbog rizika od pogoršanja trombotičkog fenomena usljed oralnih antikoagulanasa.

Rezistencija na heparin

Dokazana je interindividualna varijabilnost u antikoagulantnom odgovoru na heparin. Fenomen koji se naziva "heparinska rezistencija" ili "relativna neefikasnost heparina" definiše neadekvatan odgovor na heparin primijenjen u standardnoj dozi, kako bi se postigao željeni terapijski cilj antikoagulacije.

Ova rezistencija je uglavnom povezana s aktivnošću antitrombina (AT) manjom od 60% normalne i/ili sa smanjenjem dostupnosti heparina povećanjem njegovog vezivanja na proteine ​​što ga čini nedostupnim za vezivanje na AT i stoga smanjuje njegovu antikoagulantnu aktivnost.

Predisponirajući faktori za stope AT ispod 60% su:

• urođeni nedostatak
• stečeni deficit, posebno u slučaju:
• insuficijencija jetre
• potrošnja antitrombina prethodnim injekcijama heparina
• indukcija liječenjem nitroglicerinom.

Faktori koji predisponiraju povećanje vezivanja heparina za proteine ​​su:

• bilo koji inflamatorni sindrom (infekcija, hirurška trauma, operacija, vantjelesna cirkulacija, nekontrolisana hronična bolest, karcinom) / povećanje upalnih proteina koji vežu heparin)
• svaka situacija koja dovodi do porasta trombocita i fibrinogena (tromboembolijski poremećaji)
• volumen distribucije veći od standarda u slučajevima gojaznosti
• hipersplenizam
• insuficijencija jetre.

Heparinska rezistencija se takođe može javiti tokom trudnoće ili postporođajnog perioda, kod starijih osoba (iznad 65 godina), u slučajevima hipoalbuminemije ili u slučajevima trombocitoze.

Kako bi se ljekaru pomoglo u upravljanju heparinskom rezistencijom, mjerenje aktiviranog cefalinskog vremena (ACT) i doziranja anti-Xa moraju se sprovesti na istom uzorku. Osim toga, doziranje anti-Xa mora se sprovoditi s plazmom koja nije obogaćena AT. Kako bi se izbjegla potencijalno opasna eskalacija doza heparina, posebno u slučaju nepovišenja aPTT-a, doze heparina prilagodiće se prema nivou anti-Xa.

Konačno, pomno praćenje pacijenta je ključno kako bi se predvidio rizik od iznenadne hipokoagulacije jer je ta otpornost privremena i može iznenada popustiti, naročito desaturacijom svih mjesta vezanja heparina ili njihovom redukcijom, tj. regresijom upalnog sindroma.

Ne preporučuje se upotreba ovog lijeka u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom u analgetičkim, antipiretičkim ili antiinflamatornim dozama, NSAIL, defibrotidom, dekstranom 40.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži približno 4,7 mg natrijuma po 1 ml rastvora (odnosno 23,5 mg natrijuma po bočici od 5 ml) što odgovara 1% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Benzil alkohol

Ovaj lijek sadrži oko 10 mg benzil alkohola po ml rastvora i može izazvati toksične reakcije i anafilaktičke reakcije kod beba i djece mlađe od tri godine.

Benzil alkohol povezan je sa rizikom od ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući probleme sa disanjem (nazvan "sindrom dahtanja") kod male djece.

Nemojte koristiti duže od nedelju dana kod male djece (mlađe od 3 godine), osim ako to nije savjetovao ljekar.

Velike količine benzil alkohola mogu se nakupiti kod trudnica i dojilja i mogu izazvati neželjena dejstva (tzv. "metabolička acidoza").

Ovo neželjeno dejstvo je takođe primijećeno kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Kombinacije koje se ne preporučuju

Bez obzira na dozu heparina:

• Defibrotid

Povećan rizik od krvarenja.

U kurativnim dozama heparina i/ili kod starijih:

• Acetilsalicilna kiselina u analgetičkim i antipiretičkim dozama (i na osnovu ekstrapolacije, drugi salicilati) (sistemska primjena)

Može da dođe do povećanog rizika od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita i agresivan uticaj salicilata na gastrointestinalnu sluzokožu)

Koristiti druge antiinflamatorne ljekove odnosno druge analgetike/antipiretike koji nijesu na bazi salicilata.

• Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL )

Može da dođe do povećanog rizika od krvarenja (agresivan uticaj nesteroidnih antiinflamatornih ljekova na gastrointestinalnu sluzokožu)

Ukoliko se ova kombinacija ne može izbjeći, potrebno je pažljivo kliničko praćenje.

• Dekstran 40 (sistemska primjena)

Može da dođe do povećanog rizika od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita dekstranom 40).

Kombinacije koje iziskuju oprez pri upotrebi

• Oralni antikoagulansi

Povećava se rizik od krvarenja.

Oralni antikoagulansi direktnog dejstva ne treba da se primjenjuju zajedno sa heparinom.

Kada se smjenjuje doza, poštujte interval između doza.

Tokom liječenja heparinom/antivitaminom K (potrebno nekoliko dana), pojačati kliničko i biološko praćenje.

• Kobimetinib

Povećava se rizik od krvarenja. Pažljiv klinički nadzor.

Kombinacije koje treba uzeti u obzir

Sa preventivnim dozama heparina:

• Kortikosteroidi (glukokortikosteroidi)

Kortikosteroidi (glukokortikosteroidi) (izuzev hidrokortizona koji se koristi kao supstituciona terapija

za liječenje Addisonove bolesti) (sistemska primjena i ponekad kod lokalne primjene: intramuskularna, intraatrikularna, kutana i rektalno ispiranje).

Pri primjeni visokih doza i kod liječenja dužeg od 10 dana heparin povećava rizik hemoragije koji je

specifičan za terapiju kortikosteroidima (sluznice želuca, osjetljivost krvnih žila).

Ukoliko se ova kombinacija ne može izbjeći, potrebno je klinički pratiti pacijenta.

• Acetilsalicilna kiselina Istovremena upotreba ljekova koji djeluju na različite nivoe hemostaze povećava rizik od krvarenja. Na primjer, kod ispitanika mlađih od 65 godina, kombinaciju heparina u preventivnim dozama sa acetilsalicilnom kiselinom, bez obzira na dozu, treba uzeti u obzir održavanjem kliničkog i moguće biološkog nadzora.

Rizik od hemoragije može biti povećan. Neophodno je redovno praćenje.

• Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)

Povećan rizik od krvarenja.

Sa kurativnim dozama heparina i/ili kod starijih osoba:

• Acetilsalicilna kiselina za sprečavanje agregacije trombocita (doze 50 do 375 mg dnevno)

Moguće povećanje rizika od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita i agresivno dejstvo na sluzokožu želuca i dvanaestopalačnog crijeva putem acetilsalicilne kiseline).

• Trombolitički ljekovi

Rizik od hemoragije može biti povećan.

Bez obzira na dozu heparina:

• Kortikoidi (gluko-) (osim hidrokortizona)

Povećan rizik od krvarenja.

• Ljekovi za prevenciju agregacije trombocita

Povećan rizik od krvarenja.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Heparin ne prolazi kroz placentu.

Do danas nijesu dokazana bilo kakva malformativna ili fetotoksična dejstva kod životinja ili ljudi.

Kod trudnica je potreban poseban oprez zbog rizika od uteroplacentalne hemoragije, posebno u vrijeme porođaja.

Terapija heparinom se mora obavezno prekinuti ukoliko se predviđa primjena epiduralne anestezije

Dojenje

Heparin se ne izlučuje u humano mlijeko i ne prelazi gastrointestinalnu barijeru. Shodno tome, dojenje je moguće tokom tretmana heparinom.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama

Nije primjenljivo.

Neželjena dejstva

• Hemoragijski znaci faktora rizika kao što su povrede organa podložne krvarenju, bubrežna insuficijencija, određene kombinacije ljekova (vidjeti djelove 4.3, 4.5 Sažetka karakteristika lijeka) mogu da povećaju ove simptome.
• Zabilježeni su slučajevi trombocitopenije. Postoje dva tipa:
• najčešći, tipa I, su obično umjereni (>100,000/mm3), javljaju se rano (prije 5. dana) i ne iziskuju prekid tretmana,
• u rijetkim slučajevima, ozbiljna imuno-alergijska trombocitopenija tipa II (HIT). Prevalenca HIT je još uvek slabo procijenjena (vidjeti djelove 4.3, 4.4 Sažetka karakteristika lijeka).
• Zabilježeni su rijetki slučajevi nekroze kože na mjestu injekcije heparina. Ovim reakcijama može da prethodi purpura ili eritematozne, infiltrirane ili bolne mrlje. Tretman se mora odmah prekinuti.
• Rijetki slučajevi preosjetljivosti, posebno urtikarija, konjuktivitis, rinitis, astma, cijanoza, tahipneja, stezanje u grudima, povišena temperatura, jeza, angioneurotski edem i u rijetkim slučajevima anafilaktički šok koji u nekim slučajevima mogu da dovedu do prekida tretmana.
• Ostalo:
• Povećanje nivoa aminotransferaze i γGT;
• Eozinofilija ponekad praćena ospom;
• U veoma rijetkim slučajevima: alopecija, prijapizam;

Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi hiperaldosteronizma sa hiperkalemijom i/ili metaboličkom acidozom posebno kod visoko rizičnih pacijenata (pacijenti sa dijabetesom, pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom, pacijenti sa prethodno prisutnom metaboličkom acidozom, oni koji uzimaju ljekove koji mogu da povećaju nivo kalijuma u krvi kao što su ACE inhibitori i NSAIL). Rizik od hiperkalemije se povećava sa trajanjem terapije i obično je reverzibilan. U slučaju produženog tretmana nivoi kalijuma u plazmi se mogu pratiti kod visoko rizičnih pacijenata.

Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Slučajno predoziranje nakon primjene visokih doza heparina niske molekularne težine može da izazove hemoragične komplikacije. Rizik od krvarenja je srazmjeran sa stepenom hipokoagulabilnosti (vrijednost aPTT) i sa vaskularnim integritetom svakog pacijenta.

Postoji antidot: protamin sulfat, koji neutrališe heparin formirajući jedan neaktivan kompleks sa heparinom.

100 anti-heparinskih jedinica protamina neutrališe aktivnost 100 i.j. heparina.

Efikasna doza protamina zavisi od:

•Primijenjene doze heparina u vidu injekcije,

•Vrijeme koje je proteklo od injekcije heparina uz moguće smanjenje doza antidota.

Međutim, kada se koristi antidot, neophodno je uzeti u obzir njegova potencijalna neželjena dejstva.

U slučaju masivne oralne ingestije heparina u principu se ne očekuju nikakve ozbiljne posljedice, s obzirom na to da je veoma mala gastrointestinalna resorpcija ovog lijeka.