GRANPIDAM 20mg film tableta

Odrasli

Liječenje odraslih pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) funkcionalnog stepena II i III prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO), a u cilju poboljšanja tjelesne sposobnosti. Efikasnost je dokazana u primarnoj plućnoj hipertenziji i plućnoj hipertenziji povezanoj s bolešću vezivnog tkiva.

Pedijatrijska populacija

Liječenje pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina s plućnom arterijskom hipertenzijom. Efikasnost u smislu poboljšanja tjelesne sposobnosti ili plućne hemodinamike dokazana je u primarnoj plućnoj hipertenziji i plućnoj hipertenziji povezanoj s urođenom srčanom bolešću (vidjeti dio 5.1).

Liječenje smije započeti i nadzirati isključivo ljekar s iskustvom u liječenju plućne arterijske hipertenzije. U slučaju kliničkog pogoršanja uprkos liječenju lijekom Granpidam, treba razmotriti druge mogućnosti liječenja.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno. Ljekari bi trebalo da savjetuju pacijente koji zaborave da uzmu lijek Granpidam da uzmu dozu što prije, a zatim da nastave sa uobičajenom dozom. Pacijenti ne smiju uzeti duplu dozu kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija (1 do 17 godina)

Za pedijatrijske pacijente uzrasta od 1 do 17 godina preporučena doza kod pacijenata tjelesne težine ≤ 20 kg iznosi 10 mg tri puta dnevno, a kod pacijenata tjelesne težine > 20 kg ona iznosi 20 mg tri puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata s PAH ne smiju se primjenjivati više doze od preporučenih (vidjeti i djelove 4.4 i 5.1). Tableta od 20 mg se ne smije koristiti u slučajevima kada treba primijeniti 10 mg tri puta dnevno kod mlađih pacijenata. Drugi farmaceutski oblici su dostupni za primjenu kod pacijenata tjelesne težine ≤ 20 kg i drugih mlađih pacijenata koji ne mogu da progutaju tablete.

Pacijenti koji uzimaju druge ljekove

Generalno, bilo kakvo prilagođavanje doze treba primijeniti samo nakon pažljive procjene koristi i rizika. Treba razmotriti snižavanje doze na 20 mg dva puta dnevno kada se sildenafil istovremeno primjenjuje kod pacijenata koji već primaju inhibitore CYP3A4 poput eritromicina ili sakvinavira.

Preporučuje se snižavanje doze na 20 mg jednom dnevno u slučaju istovremene primjene sa snažnijim inhibitorima CYP3A4: klaritromicinom, telitromicinom i nefazodonom. Za informacije o primjeni sildenafila s najsnažnijim inhibitorima CYP3A4, vidjeti dio 4.3. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze sildenafila kada se primjenjuje istovremeno s induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Stariji (≥65godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata. Klinička efikasnost mjerena kao pređena udaljenost nakon 6 minuta hoda može biti manja kod starijih pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min). Snižavanje doze na 20 mg dva puta na dan treba razmotriti nakon pažljive procjene koristi i rizika samo ako pacijent dobro ne podnosi terapiju.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Snižavanje doze na 20 mg dva puta na dan treba razmotriti nakon pažljive procjene koristi i rizika samo ako pacijent ne podnosi dobro terapiju.

Lijek Granpidam je kontraindikovan kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (djeca mlađa od 1 godine i novorođenčad)

Sildenafil se ne smije primjenjivati kod novorođenčadi s perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta izvan odobrenih indikacija budući da rizici nadmašuju koristi (vidjeti dio 5.1). Bezbjednost i efikasnost sildenafila u drugim stanjima kod djece mlađe od 1 godine nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Prekid liječenja

Ograničeni podaci upućuju na to da nagli prekid primjene sildenafila nije povezan s povratnim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije. Međutim, kako bi se izbjeglo eventualno naglo pogoršanje kliničkog stanja tokom ukidanja terapije, treba razmotriti postepeno smanjivanje doze. Preporučuje se pojačan nadzor tokom perioda ukidanja lijeka.

Način primjene

Lijek Granpidam je namijenjen samo za peroralnu primjenu. Tablete treba uzimati u razmaku od oko 6 do 8 sati, s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena s donorima azot oksida (poput amil nitrita) ili nitratima u bilo kom obliku,

zbog hipotenzivnih efekata nitrata (vidjeti dio 5.1).

Istovremena primjena s PDE5 inhibitiorima, uključujnući sildenafil, zajedno sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riocigvat, je kontrainidikovana i može potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

Kombinacija s najsnažnijim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom) (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije,

bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).

Bezbjednost sildenafila nije ispitana u sljedećim podgrupama pacijenata te je njegova primjena stoga

kontraindikovana:

kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre,

kod pacijenata koji su nedavno imali moždani udar ili infarkt miokarda,

kod pacijenata koji kod uvođenja lijeka imaju tešku hipotenziju (krvni pritisak < 90/50 mmHg).

Nije utvrđena efikasnost sildenafila kod pacijenata s teškom plućnom arterijskom hipertenzijom (funkcionalni stepen IV). Ako se klinička situacija pogoršava, treba razmotriti primjenu ljekova koji se preporučuju u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) (vidjeti dio 4.2). Nije utvrđena ravnoteža koristi i rizika primjene sildenafila kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalnog stepena I prema SZO klasifikaciji.

Ispitivanja sildenafila vršena su u sljedećim oblicima plućne arterijske hipertenzije: primarnoj (idiopatskoj), onoj povezanoj s bolešću vezivnog tkiva i onoj povezanoj s urođenom bolešću srca (vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se primjena sildenafila u drugim oblicima PAH.

U dugoročnom produženju ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata zapažena je povećana smrtnost kod pacijenata koji su primali veće doze od preporučenih. Zato se kod pedijatrijskih pacijenata s PAH ne smiju primjenjivati više doze od preporučenih (vidjeti i djelove 4.2 i 5.1).

Retinitis pigmentosa

Bezbjednost sildenafila nije ispitivana kod pacijenata s poznatim nasljednim degenerativnim poremećajima mrežnjače, kakav je retinitis pigmentosa (manji dio tih pacijenata ima genetske poremećaje fosfodiesteraza mrežnjače) te se zato njegova primjena ne preporučuje.

Vazodilatatorno djelovanje

Kad propisuju sildenafil, ljekari treba pažljivo da razmotre hoće li blagi do umjereni vazodilatatorni efekti sildenafila štetno uticati na pacijente sa određenim pridruženim stanjima, kao što su hipotenzija, gubitak tečnosti, teška opstrukcija protoka kroz lijevu komoru ili autonomna disfunkcija (vidjeti dio 4.4).

Kardiovaskularni faktori rizika

Nakon stavljanja u promet sildenafila u liječenju muške erektilne disfunkcije prijavljeni su ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju, koji su bili vremenski povezani sa primjenom sildenafila. Kod većine, ali ne i kod svih tih pacijenata već su postojali kardiovaskularni faktori rizika. Prijavljeno je da su mnogi od tih događaja nastupili tokom ili ubrzo nakon polnog odnosa, a nekoliko ih je prijavljeno ubrzo nakon uzimanja sildenafila bez seksualne aktivnosti. Ne može se utvrditi jesu li ti događaji direktno povezani sa tim faktorima rizika ili sa drugim faktorima.

Prijapizam

Sildenafil treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa anatomskim deformitetima penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i kod pacijenata koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih ćelija, multiplog mijeloma ili leukemije).

U iskustvu nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeni su produžena erekcija i prijapizam. U slučaju erekcije koja traje duže od 4 sata, pacijent treba da zatraži hitnu medicinsku pomoć. Ako se prijapizam ne liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije (vidjeti dio 4.8).

Vazookluzivne krize kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija

Sildenafil se ne smije primjenjivati kod pacijenata s plućnom hipertenzijom koja je posljedica anemije srpastih ćelija. U jednom kliničkom ispitivanju događaji vazookluzivnih kriza koje su zahtijevale hospitalizaciju prijavljeni su češće kod pacijenata koji su primali sildenafil nego kod onih koji su primali placebo, što je dovelo do prevremenog prekida tog ispitivanja.

Poremećaji vida

Kod uzimanja sildenafila i drugih inhibitora PDE5 spontano su prijavljeni slučajevi oštećenja vida. Slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, što je rijetko stanje, prijavljeni su spontano i u opservacionim ispitivanjima a povezano sa unosom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (vidjeti dio 4.8). U slučaju iznenadnog poremećaja vida liječenje je potrebno odmah prekinuti i razmotriti alternativno liječenje (vidjeti dio 4.3).

Alfa-blokatori

Savjetuje se oprez kada se sildenafil primjenjuje kod pacijenata koji uzimaju alfa-blokatore jer istovremena primjena može kod osjetljivih osoba dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5). Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije, pacijenti treba da budu hemodinamički stabilni na terapiji alfa-blokatorom prije započinjanja liječenja sildenafilom. Ljekari treba da upute pacijente kako da postupaju u slučaju simptoma posturalne hipotenzije.

Poremećaji krvarenja

Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava antiagregacioni efekat natrijum nitroprusida in vitro. Nema podataka o bezbjednosti primjene sildenafila kod pacijenata s poremećajima krvarenja ili aktivnim čirem na želucu. Stoga sildenafil kod tih pacijenata treba primijeniti tek nakon pažljive procjene koristi i rizika.

Antagonisti vitamina K

Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kada se započinje liječenje sildenafilom kod pacijenata koji već uzimaju antagonist vitamina K, posebno kod onih pacijenata kod kojih je plućna arterijska hipertenzija posljedica bolesti vezivnog tkiva.

Venske okluzivne bolesti

Nema podataka o primjeni sildenafila kod pacijenata s plućnom hipertenzijom povezanom sa plućnom vensko-okluzivnom bolešću. Međutim, prijavljeni su slučajevi po život opasnog plućnog edema kod primjene vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) kod tih pacijenata. Stoga, pojave li se znakovi plućnog edema kod primjene sildenafila kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom, potrebno je uzeti u obzir moguću povezanost sa vensko-okluzivnom bolešću.

Informacije o pomoćnim supstancama

Galaktoza

Film omotač tablete sadrži laktozu hidrat. Pacijenti s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebalo da uzimaju

ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti. Pacijente koji su na dijeti sa smanjenim sadržajem natrijuma treba informisati da je ovaj lijek suštinski ,,bez natrijuma”.

Primjena sildenafila s bosentanom

Efikasnost sildenafila kod pacijenata već liječenih bosentanom još nije sa sigurnošću dokazana (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Istovremena primjena s drugim PDE5 inhibitorima

Kod pacijenata s PAH nije se ispitivala bezbjednost i efikasnost sildenafila primijenjenog istovremeno s drugim PDE5 inhibitorima, uključujući kombinovanu primjenu sildenafila za erektilnu disfunkciju, te se istovremena primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Efekti drugih ljekova na sildenafil

Ispitivanja in vitro

Sildenafil se prvenstveno metaboliše posredstvom izoformi (CYP) 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put) citohroma P450. Zato inhibitori tih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok ga njihovi induktori mogu povećati. Za preporuke o doziranju vidjeti djelove 4.2 i 4.3.

Ispitivanja in vivo

Procijenjeno je istovremeno liječenje peroralnim sildenafilom i intravenski primijenjenim epoprostenolom (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Efikasnost i bezbjednost sildenafila primijenjenog istovremeno s drugim ljekovima za plućnu arterijsku hipertenziju (npr. ambrisentan, iloprost) nije ispitana u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Zato se u slučaju istovremene primjene preporučuje oprez.

Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene sildenafila i drugih inhibitora PDE5 nije ispitana kod

pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.4).

Analiza podataka o populacionoj farmakokinetici iz kliničkih ispitivanja u plućnoj arterijskoj hipertenziji ukazala je na smanjen klirens i/ili povećanu bioraspoloživost sildenafila nakon peroralne primjene kada se ovaj lijek primjenjivao zajedno sa supstratima CYP3A4 i kombinacijom supstrata CYP3A4 i beta-blokatora. To su bili jedini faktori sa statistički značajnim uticajem na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom. Izloženost sildenafilu kod pacijenata koji su uzimali supstrate CYP3A4 bila je 43% veća, a kod onih koji su uzimali supstrate CYP3A4 sa beta- blokatorima 66% veća u poređenju s pacijentima koji nijesu uzimali ljekove iz navedenih grupa.

Izloženost sildenafilu pri dozi od 80 mg tri puta dnevno bila je pet puta veća u odnosu na izloženost pri dozi od 20 mg tri puta dnevno. Ovaj raspon koncentracija obuhvata povećanje izloženosti sildenafila zapaženo u posebno dizajniranim ispitivanjima interakcija s inhibitorima CYP3A4 (osim s najsnažnijim CYP3A4 inhibitorima, npr. ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom).

Izgleda da induktori CYP3A4 značajno utiču na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom, što je potvrđeno u in vivo ispitivanju interakcije s induktorom CYP3A4 bosentanom.

Istovremena primjena bosentana (umjerenog induktora CYP3A4, CYP2C9, a možda i CYP2C19) u dozi od 125 mg dva puta dnevno sa sildenafilom u dozi od 80 mg tri puta dnevno (u stanju dinamičke ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca rezultovala je smanjenjem AUC sildenafila od 63%. Analiza podataka o populacionoj farmakokinetici sildenafila kod odraslih pacijenata s PAH iz kliničkih ispitivanja, uključujući 12-nedjeljno ispitivanje za procjenu efikasnosti i bezbjednosti oralno primijenjenog sildenafila 20 mg tri puta dnevno koji se dodaje stabilnoj dozi bosentana (62,5 mg - 125 mg dva puta dnevno) pokazala je da se izloženost sildenafilu smanjila kod istovremene primjene bosentana, slično onome što je primijećeno kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Potrebno je pažljivo pratiti efikasnost sildenafila kod pacijenata koji istovremeno uzimaju snažne induktore CYP3A4, poput karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala, kantariona i rifampicina.

Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze ritonavira, koji je vrlo snažan inhibitor citohroma P450, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg) povećala je Cmax sildenafila za 300% (4 puta), a AUC sildenafila u plazmi za 1000% (11 puta). Nakon 24 sata su koncentracije sildenafila u plazmi još uvijek bile oko 200 ng/ml, u poređenju s približno 5 ng/ml kada se sildenafil primjenjivao sam. To je u skladu s izraženim efektima ritonavira na široki spektar supstrata P450. Na osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata kontraindikovana je istovremena primjena sildenafila s ritonavirom kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, koji je inhibitor CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa sildenafilom (jedna doza od 100 mg) povećala je Cmax sildenafila za 140%, a AUC sildenafila za 210%. Sildenafil nije uticao na farmakokinetiku sakvinavira. Za preporuke o doziranju vidjeti dio 4.2.

Kada je jedna doza od 100 mg sildenafila primijenjena s umjerenim inhibitorom CYP3A4, eritromicinom, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno tokom 5 dana), sistemska izloženost sildenafilu (AUC) povećala se za 182%. Za preporuke o doziranju vidjeti dio 4.2. Kod zdravih muških dobrovoljaca nije bilo dokaza o uticaju azitromicina (500 mg na dan tokom 3 dana) na AUC, Cmax, Tmax, konstantu brzine eliminacije ili posljedično, poluvrijeme eliminacije sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u cirkulaciji. Nije potrebno prilagođavati dozu. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, izazvao je povećanje koncentracije sildenafila u plazmi od 56% kada je primijenjen istovremeno sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Za očekivati je da će najsnažniji inhibitori CYP3A4, poput ketokonazola i itrakonazola, imati slične efekte kao ritonavir (vidjeti dio 4.3). Očekuje se da će efekat inhibitora CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon biti između efekta ritonavira i efekta inhibitora CYP3A4 poput sakvinavira ili eritromicina; pretpostavlja se da će izloženost porasti sedam puta. Zato se preporučuje prilagođavanje doze kod primjene inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom upućuje na to da istovremena primjena beta-blokatora u kombinaciji sa supstratima CYP3A4 može rezultovati dodatnim povećanjem izloženosti sildenafilu u poređenju sa primjenom samo supstrata CYP3A4.

Sok od grejpfruta je slab inhibitor CYP3A4 u zidu crijeva i može izazvati malo povećanje koncentracija sildenafila u plazmi. Nije potrebno prilagođavati dozu, ali se istovremena primjena sildenafila i soka od grejpfruta ne preporučuje.

Pojedinačne doze antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid) nijesu uticale na bioraspoloživost sildenafila.

Istovremena primjena oralnih kontraceptiva (etinilestradiol 30 µg i levonorgestrel 150 µg) nije uticala na farmakokinetiku sildenafila.

Nikorandil je hibrid aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog komponente nitrata moguća je ozbiljna

interakcija sa sildenafilom (vidjeti dio 4.3).

Efekti sildenafila na druge ljekove

Ispitivanja in vitro

Sildenafil je slab inhibitor izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 citohroma P450 (IC50 > 150 µm).

Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.

Ispitivanja in vivo

Nijesu zapažene značajne interakcije kada je sildenafil (50 mg) primijenjen istovremeno s tolbutamidom

(250 mg) ili varfarinom (40 mg), koji se metabolišu pomoću CYP2C9.

Sildenafil nije imao značajan efekat na izloženost atorvastatinu (AUC povećan za 11%), što ukazuje na to da sildenafil nema klinički značajan efekat na CYP3A4.

Nijesu zabilježene interakcije između sildenafila (jedna doza od 100 mg) i acenokumarola.

Sildenafil (50 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivne efekte alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa srednjom vrijednošću najveće koncentracije alkohola u krvi od 80 mg/dl.

U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca sildenafil je u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta dnevno) povećao AUC bosentana (125 mg dva puta na dan) za 50%. Populaciona farmakokinetička analiza podataka dobijenih iz ispitivanja kod odraslih pacijenata sa PAH kod kojih se kao osnovni lijek primjenjivao bosentan (62,5 mg - 125 mg dva puta na dan) pokazala je povećanje (20% (95% CI: 9,8 - 30,8) AUC bosentana kod istovremene primjene sildenafila u stanju dinamičke ravnoteže (20 mg tri puta dnevno) u odnosu na ono zapaženo u zdravim dobrovoljcima kada se istovremeno primjenjivao sa 80 mg sildenafila tri puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

U specifičnom ispitivanju interakcije, u kojem se sildenafil (100 mg) primjenjivao zajedno s amlodipinom kod hipertenzivnih pacijenata, zabilježeno je dodatno sniženje sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju iznosilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska bila su podjednako velika kao i kada se sildenafil primjenjivao sam kod zdravih dobrovoljaca.

U tri specifična ispitivanja interakcija, ljekovi alfa-blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) su istovremeno primijenjeni kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), stabilizovanim na terapiji doksazosinom. U populacijama pacijenata u ta tri ispitivanja zabilježena je srednja vrijednost dodatnog sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, odnosno 8/4 mmHg te srednja vrijednost dodatnog sniženja krvnog pritiska u stojećem položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, odnosno 4/5 mmHg. Kada su se sildenafil i doksazosin istovremeno primjenjivali kod pacijenata stabilizovanih na terapiji doksazosinom, bilo je rijetkih prijava o pacijentima kod kojih se pojavila simptomatska posturalna hipotenzija. Te prijave su uključivale vrtoglavicu i ošamućenost, ali ne i sinkopu. Istovremena primjena sildenafila kod pacijenata koji uzimaju alfa-blokatore može kod osjetljivih osoba dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije uticao na farmakokinetiku inhibitora HIV proteaze sakvinavira,

koji je supstrat/inhibitor CYP3A4, u stanju dinamičke ravnoteže.

U skladu sa njegovim poznatim efektima na signalni put azot oksida/cGMP-a (vidjeti dio 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivne efekte nitrata. Zato je kontraindikovana njegova istovremena primjena s donorima azot oksida ili nitratima u bilo kom obliku (vidjeti dio 4.3).

Riocigvat: Pretklinička ispitivanja su pokazala dodatan efekat na sniženje sistemskog krvnog pritiska kada se PDE5 inhibitori koriste u kombinaciji sa riocigvatom. U kliničkim ispitivanjima, riocigvat je pokazao da pojačava hipotenzivni efekat PDE5 inhibitora. U ispitivanoj grupi nije dokazan povoljan klinički efekat kombinovane terapije. Istovremena upotreba riocigvata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)Sildenafil nije imao klinički značajan uticaj na koncentracije oralnih kontraceptiva u plazmi (etinilestradiol 30 µg i levonorgestrel 150 µg).

Dodavanje jednokratne doze sildenafila sakubitrilu/valsartanu u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata s hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog pritiska, u poređenju s primjenom samo sakubitrila/valsartana. Stoga je nužan oprez kada se započne liječenje sildenafilom kod pacijenata liječenih sakubitrilom/valsartanom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu i kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog nedostatka podataka o efektima sildenafila kod trudnica ne preporučuje se primjena lijeka Granpidam kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako istovremeno ne primjenjuju odgovarajuće mjere kontracepcije.

Plodnost

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja uticaja

na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni sildenafila kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću i razvoj embriona/fetusa. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksičnost za postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Zbog nedostatka podataka, lijek Granpidam se ne smije primjenjivati kod trudnica, osim ako to nije izričito potrebno.

Dojenje

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolisana ispitivanja vršena među dojiljama. Podaci dobijeni od jedne dojilje ukazuju na to da se sildenafil i njegov aktivni metabolit N-dezmetilsildenafil izlučuju u majčino mlijeko u veoma malim količinama. Nijesu dostupni klinički podaci povezani sa štetnim događajima kod odojčadi, ali ne očekuje se da će unesene količine prouzrokovati ikakva neželjena dejstva.

Ljekari koji propisuju lijek trebaju pažljivo procijeniti majčinu kliničku potrebu za sildenafilom i mogući nastanak bilo kakvih neželjenih dejstava kod odojčeta.

Sildenafil ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

S obzirom na to da su u kliničkim ispitivanjima sildenafila prijavljene vrtoglavica i promjene vida, pacijenti treba da budu svjesni kako lijek Granpidam može da utiče na njih prije vožnje ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U pivotalnom placebom kontrolisanom ispitivanju sildenafila u liječenju plućne arterijske hipertenzije ukupno je 207 pacijenata randomizovano na liječenje sildenafilom u dozi od 20 mg, 40 mg ili 80 mg tri puta dnevno (TID), dok je 70 pacijenata randomizovano na placebo. Liječenje je trajalo 12 nedjelja. Ukupna učestalost prekida liječenja kod pacijenata liječenih sildenafilom u dozama od 20 mg, 40 mg i 80 mg TID iznosila je 2,9%, 3,0% odnosno 8,5%, u odnosu na 2,9% kod primjene placeba. Od 277 ispitanika liječenih u pivotalnom ispitivanju, njih je 259 ušlo u dugotrajan produžetak ispitivanja. Primjenjivale su se doze do 80 mg tri puta na dan (4 puta više od preporučene doze od 20 mg tri puta na dan), a nakon 3 godine je 87% od 183 pacijenta liječenih ispitivanim lijekom primalo

sildenafil u dozi od 80 mg TID.

U placebom kontrolisanom ispitivanju sildenafila kao dodatka intravenskoj terapiji epoprostenolom u liječenju plućne arterijske hipertenzije, ukupno su 134 pacijenta liječena sildenafilom (u fiksnoj titraciji, počevši od 20 mg, zatim 40 mg te na kraju 80 mg tri puta dnevno, u zavisnosi od podnošljivosti) i epoprostenolom, dok je 131 pacijent primao placebo i epoprostenol. Liječenje je trajalo 16 nedjelja. Ukupna učestalost prekida liječenja zbog neželjenih dejstava iznosila je 5,2% kod pacijenata liječenih sildenafilom/epoprostenolom, u odnosu na 10,7% kod pacijenata koji su primali placebo/epoprostenol. Novoprijavljena neželjena dejstva koja su se javljala češće u grupi liječenoj sildenafilom/epoprostenolom bila su okularna hiperemija, zamagljen vid, kongestija nosa, noćno znojenje, bol u leđima i suva usta. Učestalost poznatih neželjenih dejstava: glavobolje, naleti crvenila, bola u ekstremitetima i edema bila je veća kod pacijenata liječenih sildenafilom/epoprostenolom u poređenju s pacijentima koji su primali placebo/epoprostenol. Od ispitanika koji su završili prvobitno ispitivanje, 242 su ušla u dugoročno produženo ispitivanje. Primjenjivale su se doze do 80 mg tri puta dnevno te je nakon 3 godine 68% od 133 pacijenta liječenih ispitivanim lijekom primalo sildenafil u dozi od 80 mg TID.

U ta dva placebom kontrolisana ispitivanja neželjena dejstva su generalno bila blaga do umjerena u težini. Najčešće prijavljena neželjena dejstva koja su se javila (10% ili više) kod liječenja sildenafilom u odnosu na placebo bila su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, dijareja i bol u ekstremitetu.

U ispitivanju u kojem su se procjenjivali efekti različitih nivoa doza sildenafila podaci o bezbjednosti primjene za sildenafil u dozi od 20 mg TID (preporučena doza) i za sildenafil u dozi od 80 mg TID (4 puta veća doza od preporučene doze) bili su dosljedni bezbjednosnom profilu sildenafila utvrđenom u prethodnim ispitivanjima primjene kod odraslih osoba s PAH-om.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U sljedećoj su tabeli navedena neželjena dejstva koja su nastupila kod > 1% pacijenata liječenih sildenafilom i koja su se javila češće (razlika > 1%) uz primjenu sildenafila u dozama od 20, 40 ili 80 mg TID u pivotalnom ispitivanju ili u kombinovanim podacima za sildenafil iz oba placebom kontrolisana ispitivanja u plućnoj arterijskoj hipertenziji. Neželjena dejstva su popisana prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti (veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i ≤ 1/100) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Prijave primljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u kurzivu.

Tabela 1: Neželjena dejstva opažena kod odraslih osoba u placebo kontrolisanim ispitivanjima primjene sildenafila kod PAH-a i nakon stavljanja lijeka u promet

* Ova neželjena dejstva prijavljena su kod pacijenata koji su uzimali sildenafil za liječenje muške erektilne disfunkcije.

Pedijatrijska populacija

U placebom kontrolisanom ispitivanju sildenafila kod pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom ukupno su 174 pacijenta tri puta dnevno primala nisku (10 mg kod pacijenata tjelesne težine > 20 kg; niti jedan pacijent tjelesne težine ≤ 20 kg nije primao nisku dozu), srednju (10 mg kod pacijenata tjelesne težine ≥ 8-20 kg, 20 mg kod pacijenata tjelesne težine ≥ 20-45 kg, 40 mg kod pacijenta tjelesne težine > 45 kg) ili visoku dozu (20 mg kod pacijenata tjelesne težine ≥ 8-20 kg, 40 mg kod pacijenata tjelesne težine ≥ 20-45 kg; 80 mg kod pacijenata tjelesne težine > 45 kg) sildenafila, dok je 60 pacijenata primalo placebo.

Profil neželjenih dejstava zabilježen u ovom pedijatrijskom ispitivanju bio je uglavnom u skladu s onim zabilježenim kod odraslih osoba (vidjeti prethodnu tabelu). Najčešća neželjena dejstva su (sa učestalošću ≥ 1 %) kod pacijenata liječenih sildenafilom (u kombinovanom liječenju) i sa učestalošću > 1 % u odnosu na pacijente na placebu bile su povišena tjelesna temperatura, infekcija gornjih disajnih puteva (svako 11,5 %), povraćanje (10,9%), pojačana erekcija (uključujući spontanu erekciju genitalija kod muških pacijenata) (9%), mučnina, bronhitis (svako 4.6%), faringitis (4,0%), curenje iz nosa (3,4%) i pneumonija, rinitis (svako 2,9%).

Od 234 pedijatrijskih ispitanika liječenih u kratkotrajnom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju, 220 ispitanika ušlo je u dugotrajan produžetak ispitivanja. Ispitanici na aktivnoj terapiji sildenafilom nastavili su sa istim režimom liječenja, dok su oni koji su bili u grupi koja je primala placebo u kratkotrajnom ispitivanju bili ponovno randomizovani za liječenje sildenafilom.

Najčešća neželjena dejstva prijavljena tokom trajanja kratkotrajnog i dugotrajnog ispitivanja bila su generalno slična neželjenim dejstvima koja su zapažene u samom kratkotrajnom ispitivanju. Neželjena dejstva prijavljena kod >10% od 229 ispitanika liječenih sildenafilom (grupa koja je primala kombinovanu dozu, uključujući 9 pacijenata koji nijesu nastavili da dugotrajnim ispitivanjem) bila su infekcija gornjih disajnih puteva (31%), glavobolja (26%), povraćanje (22%), bronhitis (20%), faringitis (18%), pireksija (17%), proliv (15%) te grip i epistaksa (12% svako). Većina neželjenih dejstava bila je blage ili umjerene težine.

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljena su kod 94 (41%) od 229 ispitanika koji su primali sildenafil. Od 94 ispitanika koja su prijavila ozbiljno neželjeno dejstvo, 14/55 (25,5%) ispitanika bili su u grupi s niskom dozom, 35/74 (47,3%) u grupi sa srednjom dozom, i 45/100 (45%) u grupi s visokom dozom. Najčešća ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila s učestalošću od ≥1% pacijenta koji su primali sildenafil (kombinovane doze) bila su pneumonija (7,4%), srčana insuficijencija, plućna hipertenzija (svako po 5,2%), infekcije gornjeg disajnog sistema (3,1%), insuficijencija desne komore, gastroenteritis (svako po 2,6%), sinkopa, bronhitis, bronhopneumonija, plućna arterijska hipertenzija (svako 2,2%), bol u grudima, zubni karijes (svako 1,7%) i kardiogeni šok, virusni gastroenteritis, infekcija urinarnog trakta (svako 1,3%).

Sljedeća ozbiljna neželjena dejstva, za koje se smatra da su povezane sa terapijom su enterokolitis, konvulzije, preosjetljivost, stridor, hipoksija, neurosenzorna gluvoća i ventrikularna aritmija.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka

U ispitivanjima na dobrovoljcima sa primjenom jedne doze do 800 mg neželjena dejstva su bila slična onima zapaženim pri nižim dozama, ali se povećala stopa incidencije i težina. Kod primjene pojedinačnih doza od 200 mg povećala se incidencija neželjenih dejstava (glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, kongestija nosa i promjene vida).

U slučaju predoziranja, po potrebi je potrebno primijeniti standardne suportivne mjere. Nije za očekivati da će se dijalizom ubrzati klirens jer se sildenafil u velikoj mjeri vezuje za proteine u plazmi i ne eliminiše se mokraćom.

Farmakoterapijska grupa: Urologici; ljekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije,

ATC kod: G04BE03.

Mehanizam djelovanja

Sildenafil je snažan i selektivan inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) specifične za ciklični guanozin monofosfat (cGMP). PDE5 je enzim odgovoran za razgradnju cGMP-a. Osim u kavernoznom tijelu penisa, enzim PDE5 se nalazi i u plućnim krvnim sudovima. Sildenafil, stoga, povećava količinu cGMP-a u glatkim mišićnim ćelijama krvnih sudova u plućima, što dovodi do njihovog opuštanja. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom to može dovesti do vazodilatacije plućnih krvnih sudova te, u manjoj mjeri, do vazodilatacije u sistemskom krvotoku.

Farmakodinamički efekti

Ispitivanja in vitro su pokazala da sildenafil selektivno djeluje na enzim PDE5. Njegov efekat na PDE5 snažniji je nego na druge poznate fosfodiesteraze. Selektivnost za PDE5 je 10 puta veća nego za PDE6, enzim odgovoran je za fototransdukciju u mrežnjači. Sildenafil je 80 puta selektivniji za PDE5 nego za PDE1, a više nego 700 puta selektivniji za PDE5 nego za PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno, sildenafil ima više od 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE3, izoformu fosfodiesteraze specifičnu za ciklični adenozin monofosfat (cAMP), koja je uključena u kontrolu kontraktilnosti srca.

Sildenafil uzrokuje blago i prolazno sniženje sistemskog krvnog pritiska, koje u većini slučajeva ne izaziva kliničke efekte. Nakon hronične primjene doze od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata sa sistemskom hipertenzijom, srednja vrijednost promjene u odnosu na početne vrijednosti bila je sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska za 9,4 mmHg, odnosno 9,1 mmHg. Nakon hronične primjene doze od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom zapaženi su slabiji efekti na sniženje krvnog pritiska (sniženje i sistolnog i dijastolnog pritiska za 2 mmHg). Pri preporučenoj dozi od 20 mg tri puta dnevno nije zabilježeno sniženje sistolnog ni dijastolnog pritiska. Primjena jednokratne peroralne doze sildenafila do 100 mg kod zdravih dobrovoljaca nije proizvela klinički značajne efekte na EKG-u. Nakon dugotrajne primjene doze od 80 mg tri puta dnevno kod pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom nijesu prijavljeni klinički značajni efekti na EKG.

U ispitivanju hemodinamičkih efekata jedne peroralne doze od 100 mg sildenafila kod 14 pacijenata sa teškom bolešću koronarnih arterija (stenoza > 70% u barem jednoj koronarnoj arteriji), srednja vrijednost sistolnog krvnog pritiska u mirovanju snižena je za 7%, a dijastolnog za 6% u odnosu na početne vrijednosti. Srednja vrijednost plućnog sistolnog krvnog pritiska snižena je za 9%. Sildenafil nije pokazao efekat na minutni volumen srca i nije ometao protok krvi kroz stenotične koronarne arterije.

Primjenom Farnsworth-Munsellovog testa 100 nijansi kod nekih ispitanika je otkriven blag i prolazan poremećaj razlikovanja boja (plava/zelena) 1 sat nakon primjene doze od 100 mg. Nakon 2 sata od primjene doze ti efekti više nijesu bili primjetni. Pretpostavlja se da je mehanizam ove promjene u razlikovanju boja povezan s inhibicijom enzima PDE6, koji je uključen u fototransdukcionu kaskadu u mrežnjači. Sildenafil nema efekta na oštrinu vida niti na osjetljivost na kontraste. U malom, placebom kontrolisanom ispitivanju kod pacijenata s dokumentovanom, ranom, starosnom degeneracijom makule (n = 9), sildenafil (jedna doza od 100 mg) nije pokazao značajne promjene u sprovedenim testovima vida (oštrina vida, Amslerova mreža, razlikovanje boja simulacijom semafora, Humphreyev perimetar i fotostres test).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost kod odraslih pacijenata s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH)

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod 278 pacijenata sa primarnom plućnom hipertenzijom, PAH povezanim sa bolešću vezivnog tkiva i PAH koji je nastao nakon hirurške intervencije urođenih srčanih lezija. Pacijenti su randomizovani u jednu od četiri terapijske grupe da primaju placebo, sildenafil u dozi od 20 mg, sildenafil u dozi od 40 mg ili sildenafil u dozi od 80 mg tri puta dnevno. Od 278 randomizovanih pacijenata, 277 ih je primilo najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka. Populaciju uključenu u ispitivanje činilo je 68 (25%) muškaraca i 209 (75%) žena, prosječnog uzrasta od 49 godina (raspon: 18 do 81 godine), a početna 6-minutna udaljenost postignuta hodom bila je između 100 i 450 metara (prosječno: 344 metra). 175 uključenih pacijenata (63%) imalo je dijagnozu primarne plućne hipertenzije, 84 (30%) dijagnozu PAH povezaneg sa bolešću vezivnog tkiva, a 18 (7%) dijagnozu PAH nastale nakon hirurške intervencije urođenih srčanih lezija. Većina pacijenata je imala bolest funkcionalnog stepena II (107/277, 39%) ili III (160/277, 58%) prema klasifikaciji SZO. Srednja vrijednost 6-minutne udaljenosti postignute hodom na početku ispitivanja iznosila je 378 metara kod funkcionalnog stepena II te 326 metara kod funkcionalnog stepena III. Manji broj pacijenata na početku ispitivanja je imao bolest funkcionalnog stepena I (1/277, 0.4%) ili IV (9/277, 3%). Pacijenti sa ejekcionom frakcijom lijeve komore od < 45% ili skraćenom frakcijom lijeve komore od < 0,2 nijesu ispitivani.

Sildenafil (ili placebo) se dodavao pacijentovoj osnovnoj terapiji, koja je mogla uključivati kombinaciju antikoagulansa, digoksina, blokatora kalcijumovih kanala, diuretika ili kiseonika. Nije bila dopuštena primjena prostaciklina, analoga prostaciklina ni antagonista endotelinskih receptora kao dodatne terapije, kao ni suplementacija argininom. U ispitivanje nijesu uključeni pacijenti koji nijesu odgovorili na prethodno liječenje bosentanom.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promjena od početne 6-minutne udaljenosti postignute hodom (engl. 6-minute walk distance, 6MWD) u 12. nedjelji. Statistički značajno povećanje 6MWD zabilježeno je u sve tri grupe koje su primale različite doze sildenafila u odnosu na grupu koja je primala placebo. Povećanje 6MWD korigovano za placebo iznosilo je 45 metara (p <0,0001) u grupi liječenoj sildenafilom u dozi od 20 mg TID, 46 metara (p <0,0001) u grupi liječenoj sildenafilom u dozi od 40 mg TID te 50 metara (p <0,0001) u grupi liječenoj sildenafilom u dozi od 80 mg TID. Efekat se nije značajno razlikovao između različitih doza sildenafila. Kod pacijenata čiji je početni 6MWD bio < 325 metara zabilježena je poboljšana efikasnost kod primjene većih doza (poboljšanje korigovano za placebo za 58 metara pri dozi od 20 mg TID, za 65 metara pri dozi od 40 mg TID te za 87 metara pri dozi od 80 mg TID).

Prilikom analize prema SZO funkcionalnom stepenu zapaženo je statistički značajno povećanje 6MWD u grupi koja je primala dozu od 20 mg. Zapaženo povećanje korigovano za placebo je u funkcionalnom stepenu II iznosilo 49 metara (p = 0,0007), a u stepenu III 45 metara (p = 0,0031).

Poboljšanje 6MWD bilo je vidljivo nakon nedjelje liječenja i taj je efekat bio održan u 8. i u 12. nedjelji. Rezultati su generalno bili dosljedni u podgrupama prema etiologiji (primarna i PAH povezana sa bolešću vezivnog tkiva), funkcionalnom stepenu po SZO, polu, rasi, lokaciji, prosječnom plućnom arterijskom pritisku i indeksu plućnog vaskularnog otpora.

U poređenju sa pacijentima koji su primali placebo, kod pacijenata na svim dozama sildenafila postignuto je statistički značajno sniženje srednje vrijednosti plućnog arterijskog pritiska i plućnog vaskularnog otpora. Efekti liječenja na srednju vrijednost plućnog arterijskog pritiska, korigovani za placebo, bili su -2,7 mmHg (p = 0,04) kod primjene sildenafila u dozi od 20 mg TID, -3,0 mmHg (p = 0,01) kod primjene sildenafila u dozi od 40 mg TID te 5,1 mmHg (p < 0,0001) kod primjene sildenafila u dozi od 80 mg TID. Efekti liječenja na plućni vaskularni otpor, korigovani za placebo, bili su -178 dyn.s/cm5 (p=0,0051) kod primjene sildenafila u dozi od 20 mg TID, -195 dyn.s/cm5 (p=0,0017) kod primjene sildenafila u dozi od 40 mg TID te -320 dyn.s/cm5 (p < 0,0001) kod primjene sildenafila u dozi od 80 mg TID. Procentualno smanjenje plućnog vaskularnog otpora nakon 12 nedjelja primjene sildenafila u dozama od 20 mg, 40 mg odnosno 80 mg TID (11,2%, 12,9% odnosno 23,3%) bilo je proporcionalno veće od smanjenja sistemskog vaskularnog otpora (7,2%, 5,9%, odnosno 14,4%). Nije poznat efekat sildenafila na smrtnost.

Poboljšanje za najmanje jedan SZO funkcionalni stepen pokazao je u 12. nedjelji veći procenat pacijenata na svakoj dozi sildenafila (tj. kod 28% ispitanika koji su primali dozu od 20 mg, kod 36% koji su primali dozu od 40 mg i kod 42% ispitanika koji su primali dozu od 80 mg TID), u poređenju s placebom (7%). Odgovarajući odnosi šansi bili su 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).

Podaci o dugoročnom preživljavanju u populaciji prethodno neliječenih pacijenata

Pacijenti uključeni u pivotalno ispitivanje bili su pogodni za ulazak u dugotrajan produžetak otvorenog ispitivanja. Nakon 3 godine je 87% pacijenata primalo dozu od 80 mg TID. U pivotalnom ispitivanju sildenafilom liječeno je ukupno 207 pacijenata te je procjenjivano njihovo dugoročno preživljavanje tokom najmanje 3 godine. U ovoj populaciji je jednogodišnje preživljavanje procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom iznosilo 96%, dvogodišnje 91%, a trogodišnje 82%. Kod pacijenata sa SZO funkcionalnim stepenom II na početku ispitivanja jednogodišnje preživljavanje je iznosilo 99%, dvogodišnje 91%, a trogodišnje 84%, dok je kod pacijenata sa SZO funkcionalnim stepenom III jednogodišnje preživljavanje iznosilo 94%, dvogodišnje 90%, a trogodišnje 81%.

Efikasnost kod odraslih pacijenata sa PAH (kada se primjenjuje u kombinaciji s epoprostenolom) Srovedeno je randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje sa 267 pacijenata sa PAH-om koji su bili stabilizovani na intravenskoj terapiji epoprostenolom. Obuhvaćeni su bili pacijenti sa primarnom plućnom arterijskom hipertenzijom (212/267, 79%) i PAH povezanom sa bolešću vezivnog tkiva (55/267, 21%). Većina pacijenata imala je bolest funkcionalnog stepena II (68/267, 26%) ili III (175/267,66%) prema SZO klasifikaciji. Manji broj pacijenata je na početku ispitivanja imao bolest funkcionalnog stepena I (3/267, 1%) ili IV (16/267, 6%), dok za nekoliko pacijenta nije bio poznat funkcionalni stepen bolesti (5/267, 2%). Pacijenti su randomizovani na placebo ili sildenafil (u fiksnoj titraciji počevši od 20 mg, zatim 40 mg te na kraju 80 mg tri puta na dan, zavisno od podnošljivosti) u kombinaciji sa epoprostenolom koji se primjenjivao intravenski.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promjena od početne 6-minutne udaljenosti postignute hodom u 16. nedjelji. Ustanovljena je statistički značajna korist primjene sildenafila u poređenju sa placebom u 6- minutnoj postignutoj udaljenosti hodom. Zapaženo je prosječno, za placebo korigovano povećanje pređene udaljenosti od 26 metara u korist sildenafila (95% CI: 10,8; 41,2) (p = 0,0009). Kod pacijenata koji su na početku ispitivanja mogli preći udaljenost od ≥ 325 metara, efekat liječenja iznosio je 38,4 metra u korist sildenafila; kod pacijenta koji su na početku ispitivanja mogli preći udaljenost od < 325 metara, efekat liječenja iznosio je 2,3 metra u korist placeba. Kod pacijenata sa primarnom PAH je efekat liječenja bio 31,1 metar, u poređenju sa 7,7 metara kod pacijenata sa PAH povezanom sa bolešću vezivnog tkiva. S obzirom na mali uzorak, razlika u rezultatima između ovih randomizovanih podgrupa mogla je nastati slučajno.

Kod pacijenata liječenih sildenafilom postignuto je statistički značajno sniženje srednje vrijednosti plućnog arterijskog pritiska u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Zapažena je srednja, placebo korigovana, vrijednost, efekta liječenja od -3,9 mmHg u korist sildenafila (95% CI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Sekundarni parametar praćenja bilo je vrijeme do kliničkog pogoršanja, definisano kao vrijeme od randomizacije do prve pojave događaja kliničkog pogoršanja (smrt, transplantacija pluća, započinjanje terapije bosentanom ili kliničko pogoršanje koje je zahtijevalo promjenu terapije epoprostenolom).

Liječenje sildenafilom značajno je odložilo vrijeme do kliničkog pogoršanja PAH u poređenju sa placebom (p = 0,0074). U grupi koja je primala placebo epizode kliničkog pogoršanja doživjela su 23 ispitanika (17,6%), u poređenju sa 8 ispitanika u grupi liječenoj sildenafilom (6,0%).

Podaci o dugoročnom preživljavanju u ispitivanju u kojem se kao osnovni lijek primjenjivao epoprostenol

Pacijenti uključeni u ispitivanje dodatnog liječenja epoprostenolom bili su pogodni za ulazak u dugotrajan produžetak otvorenog ispitivanja. Nakon 3 godine je 68% pacijenata primalo dozu od 80 mg TID. U inicijalnom ispitivanju sildenafilom je liječeno ukupno 134 pacijenta te je praćeno njihovo dugoročno preživljavanje tokom najmanje 3 godine. U ovoj populaciji jednogodišnje preživljavanje procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom iznosilo je 92%, dvogodišnje 81%, a trogodišnje 74%.

Efikasnost i bezbjednost kod odraslih pacijenata s PAH (kada se primjenjuje u kombinaciji s bosentanom)

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje sprovedeno je kod 103 klinički stabilna pacijenata sa PAH (WHO FC II i III) koji su se liječili bosentanom najmanje tri mjeseca. Pacijenti sa PAH obuhvatali su one sa primarnom PAH i one s PAH povezanom sa bolešću vezivnog tkiva. Pacijenti su randomizovani u grupe sa placebom ili sa sildenafilom (20 mg tri puta dnevno) u kombinaciji s bosentanom (62,5-125 mg dva puta dnevno). Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je promjena od početne vrijednosti 6MWD u 12. nedjelji. Rezultati pokazuju da nema značajne razlike u srednjoj vrijednosti promjene u 6MWD u odnosu na početne vrijednosti između sildenafila (20 mg tri puta dnevno) i placeba (13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12) odnosno 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95).

Razlike u 6MWD zapažene su između pacijenata sa primarnom PAH i pacijenata sa PAH povezanom sa bolešću vezivnog tkiva. Za ispitanike sa primarnom PAH (67 ispitanika), srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti bile su 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) za grupu koja je primala sildenafil odnosno 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) za grupu koja je primala placebo. Međutim, za ispitanike sa PAH povezanom sa bolešću vezivnog tkiva (36 ispitanika), srednje vrijednosti promjena u odnosu na početne vrijednosti bile su -18,32 m (95% CI: - 65,66 do 29,02) za grupu koja je primala sildenafil odnosno 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41), za grupu koja je primala placebo.

Ukupno rečeno, generalno su neželjena dejstva bile slična između dvije terapijske grupe (sildenafil plus bosentan u odnosu na sam bosentan) i saglasne sa poznatim bezbjednosnim profilom sildenafila kada je primijenjen kao monoterapija (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Efekti na smrtnost kod odraslih osoba s PAH-om

Ispitivanje za istraživanje efekata različitih nivoa doza sildenafila na smrtnost kod odraslih osoba s

PAH-om sprovedeno je nakon opažanja većeg rizika od smrtnosti kod pedijatrijskih pacijenata koji su

uzimali visoku dozu sildenafila TID, na osnovu tjelesne težine, u poređenju s onim pacijentima koji

su uzimali nižu dozu u dugotrajnom produžetku pedijatrijskog kliničkog ispitivanja (vidjeti ispod dio

„Pedijatrijska populacija“ – „Plućna arterijska hipertenzija“ – „Podaci iz dugotrajnog produžetka

ispitivanja“).

Ispitivanje je bilo randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje s paralelnim grupama kod 385 odraslih

osoba s PAH-om. Pacijenti su bili nasumice dodijeljeni u odnosu 1:1:1 jednoj od tri grupe formirane

prema doziranju (5 mg TID (4 puta niža doza od preporučene doze), 20 mg TID (preporučena doza) i

80 mg TID (4 puta veća doza od preporučene doze)). Ukupno, većina ispitanika nije prethodno bila

liječena radi PAH-a (83,4 %). Kod većine ispitanika je etiologija PAH-a bila idiopatska (71,7 %).

Najčešća funkcionalna klasa prema kriterijumima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) bila je

funkcionalna klasa III (57,7 % ispitanika). Sve tri ispitivane grupe bile su dobro uravnotežene s

obzirom na početne vrijednosti demografskih karakteristika podgrupa vezane za istoriju liječenja

PAH-a i etiologiju PAH-a, kao i kategorije funkcionalnih klasa prema kriterijumiima SZO-a.

Stope smrtnosti iznosile su 26,4 % (n = 34) za dozu od 5 mg TID, 19,5 % (n = 25) za dozu od 20 mg

TID i 14,8 % (n = 19) za dozu od 80 mg TID.

Pedijatrijska populacija

Plućna arterijska hipertenzija

U randomizovanom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontrolisanom ispitivanju raspona doza s paralelnim grupama liječena su ukupno 234 ispitanika uzrasta od 1 do 17 godina. Ispitanici (38% muškog i 62% ženskog pola) su imali tjelesnu težinu ≥8 kg, a imali su primarnu plućnu hipertenziju (PPH) [33%] ili PAH kao posljedicu urođene bolesti srca [sistemsko-plućni šant u 37%, a hirurški zahvat u 30% slučajeva]. U tom ispitivanju, 63 od 234 (27%) pacijenta bila su mlađa od 7 godina (niska doza sildenafila = 2; srednja doza = 17; visoka doza = 28; placebo = 16), dok je 171 od 234 (73%) pacijenata imao 7 ili više godina (niska doza sildenafila = 40; srednja doza = 38, visoka doza = 49; placebo = 44). Većina ispitanika imala je bolest funkcionalnog stepena I (75/234, 32%) ili II (120/234, 51%) prema SZO klasifikaciji. Manji broj pacijenata je na početku ispitivanja imao bolest funkcionalnog stepena III (35/234, 15%) ili IV (1/234, 0,4%), dok za nekoliko pacijenata nije bio poznat funkcionalni stepen bolesti.

Pacijenti prethodno nijesu primali terapiju specifičnu za PAH, a u ispitivanju nije bila dopuštena primjena prostaciklina, analoga prostaciklina i antagonista endotelinskih receptora kao ni uzimanje suplemenata arginina, nitrata, alfa-blokatora i snažnih inhibitora izoenzima CYP3A4 citohroma P450.

Primarni cilj istraživanja bio je procijeniti efikasnost 16-nedjeljnog hroničnog peroralnog liječenja sildenafilom kod pedijatrijskih ispitanika na poboljšanje tjelesne sposobnosti, mjereno testom srčano- plućnog opterećenja (CPET test) kod ispitanika koji su s obzirom na stepen razvoja bili sposobni da urade taj test (n = 115). Sekundarni parametri praćenja obuhvatali su praćenje hemodinamskog statusa, procjenu simptoma, SZO funkcionalni stepen, promjene osnovne terapije i mjerila kvaliteta života.

Ispitanici su razvrstani u jednu od tri grupe koje su primale sildenafil: nisku (10 mg), srednju (10-40 mg) ili visoku dozu (20-80 mg) sildenafila tri puta dnevno, ili u grupu koja je primala placebo. Stvarne primijenjene doze unutar pojedine grupe su zavisile od tjelesne težine pacijenta (vidjeti dio 4.8). Udio ispitanika koji su na početku liječenja primali suportivnu terapiju (antikoagulanse, digoksin, blokatore kalcijumovih kanala, diuretike i/ili kiseonik) bio je podjednak u kombinovanoj grupi liječenoj sildenafilom (47,7%) i grupi koja je primala placebo (41,7%).

Primarni parametar praćenja bila je za placebo korigovana procentualna promjena maksimalne vrijednosti VO2 od početka ispitivanja do 16. nedjelja, procijenjena CPET testom u grupama koje su primale kombinovane doze (Tabela 2). CPET test se mogao sprovesti kod ukupno 106 od 234 ispitanika (45%), koji su obuhvatali djecu uzrasta od ≥ 7 godina i razvojno sposobnu za izvođenje testa. Kod djece mlađe od 7 godina (kombinovane doze sildenafila = 47; placebo = 16) mogli su se procijeniti samo sekundarni parametri praćenja. Srednja vrijednost maksimalnog volumena potrošnje kiseonika (VO2) na početku ispitivanja bila je uporediva u svim grupama liječenima sildenafilom (17,37 do 18,03 ml/kg/min), a nešto veća u grupi koja je primala placebo (20,02 ml/kg/min). Rezultati glavne analize (kombinovane doze sildenafila u odnosu na placebo) nijesu bili statistički značajni (p = 0,056) (vidjeti Tabelu 2). Procijenjena razlika između srednje doze sildenafila i placeba iznosila je 11,33% (95% CI: 1,72 do 20,94) (vidjeti Tabelu 2).

Tabela 2: Za placebo korigovana procentualna (%) promjena maksimalnog VO2 u odnosu na početne vrijednosti po aktivno liječenim grupama

n = 29 za grupu koja je primala placebo

Procjene su zasnovane na metodi ANCOVA, uz prilagodjenje za kovarijante: maksimalni VO2 na početku ispitivanja, etiologija i grupa tjelesnoj masi

Zapažena su s dozom povezana poboljšanja indeksa plućnog vaskularnog otpora i srednje vrijednosti plućnog arterijskog pritiska. U grupi koja je primala srednju dozu sildenafila uočeno je smanjenje indeksa plućnog vaskularnog otpora u odnosu na placebo za 18% (95% CI: 2% do 32%), a u grupi koja je primala visoku dozu smanjenje za 27% (95% CI: 14% do 39%), dok u grupi koja je primala nisku dozu sildenafila nije zabilježena značajna razlika u odnosu na placebo (razlika od 2%). Promjena srednje vrijednosti plućnog arterijskog pritiska od početne vrijednosti je u grupi koja je primala srednju dozu sildenafila iznosila -3,5 mmHg (95% CI: -8,9, 1,9), a u grupi koja je primala visoku dozu -7,3 mmHg (95% CI: -12,4, -2,1) u odnosu na placebo, dok se u grupi koja je primala nisku dozu sildenafila pokazala mala razlika od grupe koja je primala placebo (razlika od 1,6 mmHg). Poboljšanja srčanog indeksa zapažena su u sve tri grupe liječene sildenafilom u odnosu na placebo: 10% u grupi koja je primala nisku dozu, 4% u grupi koja je primala srednju dozu i 15% u skupini koja je primala visoku dozu sildenafila.

Značajna poboljšanja u pogledu funkcionalnog stepena bolesti u odnosu na placebo postigli su samo ispitanici na visokoj dozi sildenafila. Odnos vjerovatnoće u odnosu na placebo iznosio je 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01) za grupu koja je primala nisku dozu sildenafila, 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) za grupu koja je primala srednju dozu sildenafila, odnosno 4,52 (95% CI: 1,56, 13,10) za grupu koja je primala visoku dozu sildenafila.

Podaci iz dugotrajnog produžetka ispitivanja

Od 234 pedijatrijskih ispitanika liječenih u kratkotrajnom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju, 220 ispitanika ušlo je u dugotrajan produžetak ispitivanja. Ispitanici koji su bili u grupi koja je primala placebo u kratkotrajnom ispitivanju, bili su ponovo randomizovani za liječenje sildenafilom; ispitanici tjelesne težine ≤ 20 kg uključeni su u grupe sa srednjom ili visokom dozom (1:1), a ispitanici tjelesne težine > 20 kg uključeni su u grupe s niskom, srednjom ili visokom dozom (1:1:1). Od ukupno 229 ispitanika koji su primali sildenafil, 55 ispitanika bilo je u grupi s niskom, 74 ispitanika u grupi sa srednjom i 100 ispitanika u grupi s visokom dozom. Tokom kratkotrajnog i dugotrajnog ispitivanja, ukupno trajanje liječenja od početka dvostruko slijepog ispitivanja za pojedine pacijente kretalo se u rasponu od 3 do 3129 dana. U grupi liječenoj sildenafilom, medijana trajanja liječenja sildenafilom bila je 1696 dana (izuzevši 5 ispitanika koji su primali placebo u dvostruko slijepom ispitivanju i nijesu liječeni u dugotrajnom produžetku ispitivanja).

Kaplan-Meier-ove procjene trogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata tjelesne težine > 20 kg na početku ispitivanja bile su: 94% za grupu koja je primala nisku dozu, 93% za grupu koja je primala srednju dozu i 85% za grupu koja je primala visoku dozu sildenafila. Kod pacijenata tjelesne težine ≤ 20 kg na početku ispitivanja procjene preživljavanja bile su: 94% za grupu koja je primala srednju dozu i 93% za grupu koja je primala visoku dozu sildenafila (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.).

Tokom sprovođenja ispitivanja, prijavljena su ukupno 42 smrtna slučaja. 37 smrtnih slučajeva nastupilo je prije odluke Komisije za praćenje podataka o smanjivanju doze kod ispitanika, na osnovu zapažene neravnoteže u smrtnosti kod povećanja doza sildenafila. Od tih 37 smrtnih slučajeva, broj (%) smrtnih slučajeva bio je 5/55 (9,1%) u grupi s niskom, 10/74 (13,5%) u grupi sa srednjom i 22/100 (22%) u grupi s visokom dozom sildenafila. Naknadno je prijavljeno još 5 smrtnih slučajeva. Uzroci smrti bili su povezani sa PAH. Kod pedijatrijskih pacijenata sa PAH ne smiju se primjenjivati više doze od preporučenih (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Maksimalna vrijednost VO2 procjenjivana je nakon godinu dana od početka placebom kontrolisanog ispitivanja. Od ispitanika liječenih sildenafilom koji su bili razvojno sposobni za izvođenje CPET testa, kod

59/114 ispitanika (52%) nije došlo do pogoršanja maksimalnog VO2 od početka uzimanja sildenafila. Slično tome, kod 191 od 229 ispitanika (83%) koji su primali sildenafil, funkcionalni stepen bolesti po SZO procijenjen nakon godine dana održao se ili poboljšao.

Perzistentna plućna hipertenzija kod novorođenčadi

Randomizovano dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje sa dvije paralelne grupe, bilo je sprovedeno kod 59 novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom novorođenčeta (engl. persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) ili hipoksičnom insuficijencijom pluća (engl. hypoxic respiratory failure, HRF) i sa rizikom za PPHN sa indeksom oksigenacije (OI) >15 i <60.

Primarni cilj je bio procjena efikasnosti i bezbjednosti i.v. primijenjenog sildenafila kad se doda inhaltornom azot oksidu u poređenju sa azot oksidom kad je primijenjen sam.

Koprimarni parametri praćenja bili su stopa neuspjeha u liječenju, definisanog kao potreba za dodatnim liječenjem PPHN, potreba za ekstrakorporalnom membranskom oksigenacijom (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ili smrt tokom ispitivanja; kao i trajanje liječenja inhalatornim azot oksidom (iNO) nakon početka i.v. primjene ispitivanog lijeka kod pacijenata koji nijesu imali neuspjeh u liječenju. Razlika u stopi neuspjeha u liječenju nije bila statistički značajna između dvije liječene grupe (27,6% u grupi koja je primala iNO + i.v. sildenafil i 20,0% u grupi koja je primala iNO + placebo). Za pacijente koji nijesu imali neuspjeh u liječenju, srednja vrijednost trajanja primjene iNO terapije nakon početka i.v. primjene ispitivanog lijeka bila je ista, otprilike 4,1 dan, za obje grupe.

Neželjena dejstva nastala tokom liječenja i ozbiljna neželjena dejstva prijavljena su kod 22 (75,9%) odnosno 7 (24,1%) ispitanika u grupi liječenoj sa iNO + i.v. sildenafil, i kod 19 (63,3%) odnosno 2 (6,7%) ispitanika u grupi liječenoj sa iNO + placebo. Najčešće prijavljena neželjena dejstva nastala tokom liječenja u grupi liječenoj sa iNO + i.v. sildenafil bila su hipotenzija (8 [27,6%] ispitanika), hipokalemija (7 [24,1%] ispitanika), anemija i sindrom apstinencije od lijeka (4 [13,8%] ispitanika) te bradikardija (3 [10,3%] ispitanika), dok su u grupi liječenoj sa iNO + placebo prijavljena neželjena dejstva bili pneumotoraks (4 [13,3%] ispitanika), anemija, edem, hiperbilirubinemija, povećane vrijednosti C-reaktivnog proteina i hipotenzija (3 [10,0%] ispitanika) (vidjeti dio 4.2).

Resorpcija

Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalne zabilježene koncentracije u plazmi dostižu se u roku od 30 do 120 minuta (medijana 60 minuta) nakon primjene peroralne doze natašte. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti nakon peroralne primjene je 41% (raspon 25-63%). Nakon peroralne primjene sildenafila tri puta dnevno, AUC i Cmax povećavaju se proporcionalno dozi u rasponu doza od 20-40 mg. Nakon peroralne primjene doze od 80 mg tri puta dnevno zabilježen je porast koncentracije sildenafila u plazmi veći od proporcionalnog dozi. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom bioraspoloživost sildenafila nakon peroralne primjene doze od 80 mg tri puta dnevno bila je u prosjeku 43% (90% CI: 27% - 60%) veća u poređenju s nižim dozama.

Kada se sildenafil uzima s hranom, brzina resorpcije se smanjuje, uz srednju vrijednost odlaganja Tmax za 60 minuta i prosječno smanjenje Cmax za 29%; međutim, nema značajnog uticaja na stepen resorpcije (AUC smanjen za 11%).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije sildenafila u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) je 105 l, što ukazuje na to da se on raspodjeljuje u tkiva. Nakon peroralnih doza od 20 mg tri puta dnevno, srednja vrijednost najveće ukupne koncentracije sildenafila u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 113 ng/ml. Sildenafil i njegov glavni N-demetil metabolit u cirkulaciji se približno 96% vezuju za proteine plazme. Vezivanje za proteine ne zavisi od ukupne koncentracije lijeka.

Biotransformacija

Sildenafil se pretežno metaboliše pomoću mikrozomalnih izoenzima jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Glavni metabolit u cirkulaciji nastaje N-demetilacijom sildenafila. Ovaj metabolit ima profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan sildenafilu, a njegova in vitro potencija za PDE5 iznosi oko 50% potencije matičnog jedinjenja. N-demetil metabolit se dalje metaboliše, uz terminalno poluvrijeme eliminacije od približno 4 sata. Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom koncentracije N- demetil metabolita u plazmi iznose približno 72% koncentracije sildenafila nakon primjene doze od 20 mg tri puta dnevno (što čini doprinos od 36% farmakološkim efektima sildenafila). Nije poznat posljedični uticaj na efikasnost.

Eliminacija

Ukupan klirens sildenafila iz tijela iznosi 41 l/h, uz posljedično poluvrijeme eliminacije u terminalnoj fazi od 3-5 sati. Nakon peroralne ili intravenske primjene sildenafil se izlučuje u obliku metabolita pretežno fecesom (oko 80% primijenjene peroralne doze) te u manjoj mjeri urinom (oko 13% primijenjene peroralne doze).

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Starije osobe

Zdravi stariji dobrovoljci (65 ili više godina) su imali smanjen klirens sildenafila, što je rezultovalo približno 90% višim koncentracijama sildenafila i aktivnog N-demetil metabolita u plazmi u odnosu na one kod zdravih mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog uzrastom uslovljenihrazlika u vezanju za proteine u plazmi, odgovarajuće povećanje koncentracije slobodnog sildenafila u plazmi iznosilo je oko 40%.

Insuficijencija bubrega

Kod dobrovoljaca sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina = 30-80 ml/min) farmakokinetika sildenafila nije se promijenila nakon jedne peroralne doze od 50 mg. Kod dobrovoljaca sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) klirens sildenafila je bio smanjen, što je rezultovalo srednjom vrijednošću povećanja AUC od 100%, a Cmax od 88% u poređenju s dobrovoljcima bez oštećenja funkcije bubrega podudarnima s obzirom na uzrast. Osim toga, vrijednosti AUC i Cmax N-demetil metabolita bile su značajno povećane (200% odnosno 79%) kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Insuficijencija jetre

Kod dobrovoljaca sa blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh klasa A i B) klirens sildenafila je bio smanjen, što je rezultovalo povećanjem AUC (85%) i Cmax (47%) u poređenju sa dobrovoljcima bez oštećenja funkcije jetre podudarnima s obzirom na uzrast. Osim toga, vrijednosti AUC i Cmax N- demetil metabolita bile su značajno povećane (154% odnosno 87%) kod ispitanika sa cirozom u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Nije ispitivana farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Populacijska farmakokinetika

Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, prosječne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su u ispitivanom rasponu doza od 20-80 mg tri puta dnevno bile 20-50% više nego kod zdravih dobrovoljaca. Vrijednosti Cmin bile su dvostruko veće nego kod zdravih dobrovoljaca. Oba nalaza upućuju na manji klirens i/ili veću bioraspoloživost sildenafila nakon peroralne primjene kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Pedijatrijska populacija

Iz analize farmakokinetičkog profila sildenafila kod pacijenata uključenih u pedijatrijska klinička ispitivanja proizlazi da je tjelesna težina dobar pokazatelj izloženosti lijeku kod djece. Poluvrijeme eliminacije sildenafila u plazmi procjenjuje se na između 4,2 i 4,4 sata za raspon tjelesne težine od 10-70 kg te nijesu uočene razlike koje bi mogle biti od kliničkog značaja. Procjenjuje se da nakon jedne peroralne doze od 20 mg sildenafila Cmax iznosi 49 ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 70 kg, 104 ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 20 kg, odnosno 165 ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 10 kg. Procjenjuje se da nakon jedne peroralne doze od 10 mg sildenafila Cmax iznosi 24 ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 70 kg, 53 ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 20 kg, odnosno 85 ng/ml kod pacijenata tjelesne težine 10 kg. Procjenjuje se da Tmax iznosi približno 1 sat i da je gotovo nezavisan od tjelesne težine.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Kod mladunčadi pacova koji su prije i nakon okota primali 60 mg/kg sildenafila zapaženi su smanjena veličina legla, manja težina mladunaca 1. dana te smanjeno 4-dnevno preživljavanje, pri koncentracijama izloženosti koje su bile približno 50 puta veće od očekivane izloženosti kod ljudi pri dozi od 20 mg tri puta dnevno. U pretkliničkim ispitivanjima efekti su zapaženi pri koncentracijama izloženosti koje se smatraju dovoljno većim od maksimalne izloženosti lijeku kod ljudi, što ukazuje na mali značaj za kliničku primjenu.

Pri klinički relevantnim koncentracijama izloženosti, kod životinja nijesu zabilježena neželjena dejstva koja bi mogla biti značajna za kliničku primjenu, a koja nijesu zabilježena i u kliničkim ispitivanjima.

Lijek Granpidam sadrži aktivnu supstancu sildenafil, koji pripada grupi ljekova koji se nazivaju inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5).

Lijek Granpidam snižava krvni pritisak u plućima tako što širi krvne sudove u plućima.

Lijek Granpidam se koristi za liječenje odraslih pacijenata te djece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina koji imaju visok krvni pritisak u krvnim sudovima u plućima (plućnu arterijsku hipertenziju).

Lijek Granpidam ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na sildenafil ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).
• ako uzimate ljekove koji sadrže nitrate ili donore azot oksida poput amil nitrata. Ti ljekovi se često daju za ublažavanje bola u grudima ("angine pectoris"). Lijek Granpidam može uzrokovati ozbiljno pojačanje efekata tih ljekova. Obavijestite svog ljekara ako uzimate neki od tih ljekova. Ako nijeste sigurni, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.
• ako uzimate riocigvat. Ovaj lijek se koristi u liječenju plućne arterijske hipertenzije (kod visokog krvnog pritiska u plućima) i hronične tromboembolijske plućne hipertenzije (kod visokog krvnog pritiska u plućima kao posljedica stvaranja krvnih ugrušaka). PDE5 inhibitori, kao što je sildenafil su pokazali da povećavaju hipotenzivne efekte ovog lijeka. Ako uzimate riocigvat ili nijeste sigurni obratite se svom ljekaru.
• ako ste nedavno imali moždani udar ili srčani udar, ili ako imate tešku bolest jetre ili vrlo nizak krvni pritisak (< 90/50 mmHg).
• ako uzimate ljekove za liječenje gljivičnih infekcija, kao što su ketokonazol ili itrakonazol, ili ljekove koji sadrže ritonavir (za liječenje HIV infekcije).
• ako ste ikada doživjeli gubitak vida zbog problema s dotokom krvi u očni živac - stanja koje se zove nearterijska prednja ishemijska neuropatija vidnog živca.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Granpidam ako:

• imate bolest koja je posljedica začepljenja ili suženja vene u plućima, a ne začepljenja ili suženja arterije
• imate teške srčane tegobe
• imate tegobe sa srčanim komorama koje pumpaju krv
• imate visok krvni pritisak u krvnim sudovima u plućima
• imate nizak krvni pritisak u mirovanju
• izgubite veliku količinu tjelesne tečnosti (dehidracija), što se može dogoditi kad se jako znojite ili ne pijete dovoljno tečnosti. To se može dogoditi ako ste bolesni i imate povišenu tjelesnu temperaturu, povraćate ili imate proliv.
• imate rijetku nasljednu bolest oka (retinitis pigmentosa).
• imate poremećaj crvenih krvnih ćelija (anemiju srpastih ćelija), rak krvnih ćelija (leukemiju), rak koštane srži (multipli mijelom) ili bilo kakvu bolest ili deformitet penisa
• trenutno imate čir na želucu, poremećaj krvarenja (poput hemofilije) ili tegobe s krvarenjem iz nosa.
• uzimate ljekove za erektilnu disfunkciju

Kod primjene inhibitora PDE5, uključujući sildenafil, u liječenju muške erektilne disfunkcije prijavljena su sljedeća neželjena dejstva na očima: djelimično, iznenadno, privremeno ili trajno smanjenje ili gubitak vida na jednom ili oba oka. Učestalost tih neželjenih dejstava je nepoznata.

Ako osjetite iznenadno smanjenje ili gubitak vida, prestanite da uzimate lijek Granpidam i odmah se javite svom ljekaru (pogledajte i dio 4.).

Produžene i ponekad bolne erekcije zabilježene su kod muškaraca nakon uzimanja sildenafila. Ako imate erekciju, koja neprekidno traje duže od 4 sata, prestanite da uzimate lijek Granpidam i odmah se javite ljekaru (pogledajte i dio 4).

Posebna upozorenja za pacijente sa tegobama bubrega ili jetre

Treba da obavijestite svog ljekara ako imate tegoba s bubrezima ili jetrom jer će možda biti neophodno da Vam se prilagodi doza lijeka.

Djeca i adolescenti

Lijek Granpidam se ne smije davati djeci mlađoj od 1 godine.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove:

• ljekove koji sadrže nitrate ili donore azot oksida poput amil nitrata. Ti ljekovi se često daju za ublažavanje angine pectoris, odnosno "bola u grudima" (vidjeti dio 2. Nemojte uzimati lijek Granpidam).
• obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako već uzimate riocigvat.
• ljekove za liječenje plućne hipertenzije (npr. bosentan, iloprost).
• ljekove koji sadrže kantarion (biljni lijek), rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija), karbamazepin, fenitoin i fenobarbital (koriste se, između ostalog, za liječenje epilepsije).
• ljekove za razrjeđivanje krvi (npr. varfarin), iako oni nijesu izazivali neželjena dejstva.

ljekove koji sadrže eritromicin, klaritromicin, telitromicin (to su antibiotici koji se koriste za liječenje nekih bakterijskih infekcija), sakvinavir (za liječenje HIV infekcije) ili nefazodon (za liječenje depresije), jer će možda biti neophodno da Vam se prilagodi doza.

• alfa-blokatore (npr. doksazosin) za liječenje visokog krvnog pritiska ili tegoba sa prostatom, jer kombinacija ova dva lijeka može izazvati simptome niskog krvnog pritiska (npr. vrtoglavicu, ošamućenost).
• ljekove koji sadrže sakubitril/valsatran i koriste se za liječenje srčane slabosti.

Uzimanje lijeka Granpidam sa hranom i pićem

Ne smijete piti sok od grejpa dok se liječite lijekom Granpidam.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Lijek Granpidam se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije izričito neophodno.

Lijek Granpidam se ne smije davati ženama u reproduktivnom periodu ako ne koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Lijek Granpidam se izlučuje u majčino mlijeko u vrlo malim količinama i ne očekuje se da bi mogao da naškodi Vašem odojčetu.

Uticaj lijeka Granpidam na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Granpidam može izazvati vrtoglavicu i može uticati na vid. Trebalo bi da znate kako reagujete na ovaj lijek prije nego što počnete da vozite ili upravljate mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Granpidam

Lijek Granpidam sadrži laktozu.

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, posavjetujte se s ljekarom prije uzimanja ovog

lijeka.

Lijek Granpidam sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je ,,bez natrijum”

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Za odrasle pacijente preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno (u razmaku od 6 do 8 sati), a može se

uzimati sa hranom ili bez nje.

Primjena kod djece i adolescenata

Za djecu i adolescente uzrasta od 1 do 17 godina preporučena doza je ili 10 mg tri puta dnevno ako im je tjelesna težina ≤ 20 kg, ili 20 mg tri puta dnevno ako im je tjelesna težina > 20 kg. Lijek se može uzimati sa hranom ili bez nje. Kod djece se ne smiju primjenjivati veće doze. Ovaj lijek treba uzimati samo kada se radi o primjeni 20 mg tri puta dnevno. Drugi farmaceutski oblici mogu biti pogodniji za primjenu kod pacijenata koji imaju 20 kg ili manje i kod drugih mlađih pacijenata koji ne mogu progutati tablete.

Ako ste uzeli više lijeka Granpidam nego što je trebalo

Ne smijete uzimati više lijeka nego što Vam je preporučio ljekar.

Ako uzmete više lijeka nego što Vam je preporučeno, odmah se javite svom ljekaru. Uzimanje više lijeka Granpidam nego što je potrebno može povećati rizik od poznatih neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Granpidam

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Granpidam, uzmite dozu čim se sjetite, a zatim nastavite da uzimate lijek u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Granpidam

Nagli prekid liječenja lijekom Granpidam može dovesti do pogoršanja simptoma. Nemojte prestati da uzimate lijek Granpidam ako Vam tako ne kaže ljekar. Ljekar će Vam možda reći da smanjite dozu tokom nekoliko dana prije nego što potpuno prestanete da uzimate lijek.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Granpidam može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako osjetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, morate prestati da uzimate lijek Granpidam i odmah se javite ljekaru (pogledajte i dio 2.):

• ako osjetite iznenadno smanjenje ili gubitak vida (učestalost nepoznata)
• ako imate erekciju koja traje neprekidno duže od 4 sata. Kod muškaraca su nakon uzimanja sildenafila prijavljene dugotrajne i ponekad bolne erekcije (učestalost nepoznata).

Odrasli

Neželjena dejstva koja su prijavljena veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba) bila su: glavobolja, naleti crvenila, poremećaj varenja, proliv i bol u rukama ili nogama.

Neželjena dejstva koja su prijavljena često (mogu da se jave kod do 1 na 10 osoba) bila su: infekcija ispod kože, simptomi nalik gripu, upala sinusa, smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija), zadržavanje tečnosti, poteškoće sa spavanjem, tjeskoba, migrena, drhtavica, osjećaj bockanja i trnjenja, osjećaj žarenja, smanjen osjećaj dodira, krvarenje u zadnjem dijelu oka, efekti na vid, zamagljen vid i osjetljivost na svjetlost, efekti na raspoznavanje boja, iritacija očiju, zakrvavljene oči/crvene oči, vrtoglavica, bronhitis, krvarenje iz nosa, curenje iz nosa, kašalj, začepljen nos, upala želuca, gastroenteritis, gorušica, hemoroidi, nadimanje trbuha, suvoća usta, gubitak kose, crvenilo kože, noćno znojenje, bolovi u mišićima, bol u leđima i povišena tjelesna temperatura.

Neželjena dejstva koja su prijavljena povremeno (mogu da se jave kod do 1 na 100 osoba) bila su: smanjena oštrina vida, duple slike, neuobičajeni osjećaji u oku, krvarenje iz penisa, prisustvo krvi u spermi i/ili mokraći i povećanje dojki kod muškaraca.

Prijavljeni su i kožni osip, naglo smanjenje ili gubitak sluha te sniženje krvnog pritiska. Njihova učestalost je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Djeca i adolescenti

Sljedeća ozbiljna neželjena dejstva prijavljena su često (mogu da se jave kod do 1 na 10 osoba): upala pluća, srčana insuficijencija (slabost), insuficijencija (slabost) desnog srca, šok povezan sa srcem, visoki krvni pritisak u plućima, bol u grudima, nesvjestica, infekcija disajnih puteva, bronhitis, virusne infekcije u trbuhu i crijevima, infekcije mokraćnih puteva i zubni karijes.

Za sljedeća ozbiljna neželjena dejstva se smatra da su povezana sa liječenjem i prijavljene su povremeno (mogu da se jave kod do 1 na 100 osoba): alergijska reakcija (kao što je kožni osip, oticanje lica, usana i jezika, zviždanje pri disanju, poteškoće s disanjem ili gutanjem), konvulzije, nepravilan rad srca, oštećenje sluha, nedostatak vazduha, upala digestivnog trakta, zviždanje zbog poremećenog protoka vazduh.

Neželjena dejstva koja su prijavljena veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba) bila su glavobolja, povraćanje, infekcije grla, povišena tjelesna temperatura, proliv, grip i krvarenje iz nosa.

Neželjena dejstva koja su prijavljena često (mogu da se jave kod do 1 na 10 osoba) su bila mučnina, pojačana erekcija, upala pluća i curenje iz nosa.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

HYPERLINK "http://www.cinmed.me/" www.cinmed.me

HYPERLINK "mailto:[email protected]" [email protected]

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru iza oznake "Rok upotrebe" i "EXP". Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Granpidam

• Aktivna supstanca je sildenafil. Jedna tableta sadrži 20 mg sildenafila (u obliku sildenafil citrata).
• Pomoćne supstance su:

Jezgra tablete: celuloza, mikrokristalna, kalcijum hidrogenfosfat, kroskarmeloza natrijum, hipromeloza (5cp) (E464), magnezijum stearat.

Film omotač: hipromeloza (15cp) (E464), titan dioksid (E171), laktoza, monohidrat, triacetin.

Kako izgleda lijek Granpidam i sadržaj pakovanja

Bijele do gotovo bijele, okrugle, bikonveksne, film tablete promjera od približno 6,6 mm s utisnutom oznakom „20“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Granpidam 20 mg film tablete isporučuju se u PVC/Alu blister pakovanjima koja sadrže 90 (9x10) film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o

Magazyn Importera, ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/813 – 7027 od 22.02.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine