GONAL-F 75i.j. prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Kod odraslih žena

• Anovulacija (uključujući policistični ovarijalni sindrom, PCOS) kod žena koje nijesu reagovale na terapiju klomifen citratom.
• Stimulacija razvoja multiplih folikula kod pacijentkinja koje su podvrgnute superovulaciji radi primjene tehnologija asistirane reprodukcije (ART) kao što su in vitro fertilizacija (IVF), intrafalopijalni transfer gameta (GIFT), i intrafalopijalni transfer zigota (ZIFT).
• Gonal-f, zajedno sa preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) indikovan je za stimulaciju folikularnog razvoja kod žena sa ozbiljnom deficijencijom LH i FSH.

Kod odraslih muškaraca

• Gonal-f je indikovan za stimulaciju spermatogeneze kod muškaraca koji imaju kongenitalni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam uz prateću terapiju humanim horionskim gonadotropinom (hCG).

Terapija lijekom Gonal-f treba da se započne pod nadzorom ljekara koji ima iskustva u liječenju fertiliteta.

Doziranje

Klinička procjena lijeka Gonal-f ukazuje da njegove dnevne doze, način davanja i procedure za praćenje terapije treba da budu individualizovane kako bi se optimizovao razvoj folikula i minimizirao rizik od neželjene hiperstimulacije jajnika. Savjetuje se pridržavanje preporučenoj početnoj dozi navedenoj dalje u tekstu.

Žene sa anovulacijom (uključujući PCOS)

Gonal-f može da se daje u vidu serije dnevnih injekcija. Kod pacijentkinja koje imaju menstruaciju terapiju lijekom treba započeti u toku prvih sedam dana menstrualnog ciklusa.

U registracionim studijama, uobičajeno korišćen režim počinje sa 75 do 150 i.j. FSH dnevno i povećava se, preporučljivo je, za 37.5 ili 75 i.j. u 7- dnevnim ili poželjno 14-dnevnim intervalima po potrebi, da bi se postigao odgovarajući, ali ne prenaglašeni odgovor.

U kliničkoj praksi, početna doza je tipično individualizovana na osnovu kliničkih karakteristika pacijenta, kao što su markeri ovarijalne rezerve, starost, indeks tjelesne mase i, ako je primjenljivo, prethodni odgovor jajnika na stimulaciju.

Početna doza

Početna doza se može postepeno prilagođavati tako da bude (a) niža od 75 i.j. dnevno ako se očekuje prekomjerni odgovor jajnika u smislu broja folikula na osnovu kliničkog profila pacijenta (starost, indeks tjelesne mase, ovarijalna rezerva); ili (b) više od 75 do maksimalno 150 i.j. dnevno što se može razmotriti ako se očekuje slab odgovor jajnika.

Odgovor pacijenta treba pažljivo pratiti mjerenjem veličine i broja folikula ultrazvukom i/ili lučenja estrogena.

Prilagođavanje doze

Ukoliko pacijentkinja ne odgovori adekvatno (bilo da je odgovor jajnika slab ili prekomjeran), potrebno je procijeniti nastavak tog ciklusa liječenja i dalje upravljati u skladu sa standardom njege. U slučajevima slabog odgovora, dnevna doza ne bi trebalo da prelazi 225 i.j. FSH..

Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor jajnika, u zavisnosti od procjene ljekara, terapija treba da se obustavi i hCG ne treba da se daje (vidjeti dio 4.4). Terapija treba ponovo da počne sljedećeg ciklusa sa nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Konačno sazrijevanje folikula

Kada se postigne optimalan odgovor jajnika, pojedinačna doza od 250 mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadortropina alfa (r-hCG) ili 5000 i.j. do 10000 i.j. hCG se daje 24 do 48 časova nakon posljednje injekcije lijeka Gonal-f. Pacijentkinji se preporučuje koitus na dan i dan nakon primjene hCG. Alternativno, može se izvršiti intrauterina inseminacija.

Žene koje su podvrgnute ovarijalnoj stimulaciji radi razvoja multiplih folikula prije in vitro fertilizacije ili druge asistirane reproduktivne tehnologije:

U registracionim studijama, uobičajeno korišćen režim za superovulaciju uključuje primjenu 150 do 225 i.j. lijeka Gonal-f dnevno, sa početkom terapije drugog ili trećeg dana ciklusa.

U kliničkoj praksi, početna doza je tipično individualizovana na osnovu kliničkih karakteristika pacijenta, kao što su markeri ovarijalne rezerve, starost, indeks tjelesne mase i, ako je primjenljivo, prethodni odgovor jajnika na stimulaciju.

Početna doza

Ako se očekuje slab odgovor jajnika, početna doza se može postepeno prilagođavati na dozu ne veću od 450 i.j dnevno. Nasuprot tome, ako se očekuje prekomjerni odgovor jajnika, početna doza se može smanjiti ispod 150 i.j.

Odgovor pacijenta treba pažljivo pratiti mjerenjem veličine i broja folikula ultrazvukom i/ili lučenja estrogena dok se ne postigne adekvatan razvoj folikula.

Lijek Gonal-f se može davati samostalno ili, kako bi se spriječila prevremena luteinizacija, u kombinaciji sa agonistom ili antagonistom gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH).

Prilagođavanje doze

Ukoliko pacijentkinja ne odgovori adekvatno (bilo da je odgovor jajnika slab ili prekomjeran), potrebno je procijeniti nastavak tog ciklusa liječenja i dalje upravljati u skladu sa standardom njege. U slučajevima slabog odgovora, dnevna doza ne bi trebalo da prelazi 450 i.j. FSH.

Konačno sazrijevanje folikula

Kada se postigne optimalan odgovor jajnika, pojedinačna doza od 250 mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadortropina alfa (r-hCG) ili 5000 i.j. do 10 000 i.j. hCG se daje 24 do 48 časova nakon posljednje injekcije lijeka Gonal-f da bi se indukovala finalna folikularna maturacija.

Žene sa teškom LH i FSH deficijencijom:

Kod žena sa LH i FSH deficijencijom, cilj terapije lijekom Gonal-f zajedno sa preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) je da se promoviše razvoj folikula praćen konačnim sazrijevanjem nakon primjene humanog horionskog gonadotropina (hCG ). Gonal-f treba davati u seriji dnevnih injekcija istovremeno sa lutropinom alfa. Ako su ove pacijentkinje amenoreične i imaju nisku endogenu sekreciju estrogena, terapija može da počne bilo kada.

Preporučena terapija počinje sa 75 i.j. lutropina alfa dnevno sa 75 do 150 i.j. FSH.

Terapija treba da bude prilagođena individualnom odgovoru pacijentkinje procijenjenog mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i odgovorom estrogena.

Ukoliko se povećanje doze FSH pokaže potrebnim, promjena doze treba da bude po mogućnosti u 7-dnevnim ili-14 – dnevnim intervalima i po mogućnosti sa povećanjem za 37.5 do 75 i.j.. Produženje trajanja stimulacije može da bude prihvatljivo u bilo kom ciklusu do 5 nedjelja.

Kada se dobije optimalni odgovor, pojedinačna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5 000 i.j. do 10 000 i.j. hCG treba da se da 24 do 48 časova nakon posljednje injekcije lijeka Gonal-f i lutropina alfa. Pacijentkinji se preporučuje da ima seksualni odnos na dan ili sljedećeg dana nakon hCG administracije. Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija ili neka druga procedura medicinski potpomognute reprodukcije, a na osnovu procjene ljekara o kliničkom slučaju.

Može se razmotriti podrška lutealnoj fazi jer nedostatak supstanci sa luteotrofnom aktivnošću (LH/hCG) nakon ovulacije može da dovede do preranog kolapsa žutog tijela.

Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor, terapija treba da bude obustavljena i hCG ne treba da se daje. Terapija treba ponovo da počne sljedećeg ciklusa sa nižom dozom FSH od one u prethodnom ciklusu (vidjeti dio 4.4).

Muškarci sa hipogonadotropnim hipogonadizmom:

Lijek Gonal-f treba dati u dozi od 150 i.j. tri puta nedjeljno, istovremeno sa hCG, minimum 4 mjeseca. Ukoliko u ovom periodu pacijent ne odreaguje, kombinovana terapija može da se nastavi; dosadašnje kliničko iskustvo ukazuje da terapija od najmanje 18 mjeseci može da bude neophodna da bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacijske grupe

Starija populacija

Upotreba lijeka Gonal-f nije relevantna za stariju populaciju. Bezbjednost i efikasnost Gonal-f kod starijih pacijenata nije ispitana.

Oštećenje bubrega ili jetre

Bezbjednost, efikasnost i farmakokinetika lijeka Gonal-f kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre nijesu ispitani.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primjena lijeka Gonal-f u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Lijek Gonal-f je namijenjen za supkutanu primjenu. Injekciju treba primjeniti svakog dana u isto vrijeme.

Primjena prve injekcije lijeka Gonal-f treba da bude pod direktnim medicinskim nadzorom. Samo pacijenti koji su dobro motivisani, odgovarajuće obučeni i kojima je savjet stručnjaka lako dostupan mogu samostalno primjenjivati lijek Gonal-f.

Mjesto injektovanja treba mijenjati svakodnevno.

Za instrukcije o rekonstituciji i administraciji lijeka, vidjeti dio 6.6. i uputstvo za upotrebu lijeka.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Opšte preporuke

Lijek Gonal-f je snažna gonadotropna supstanca koja može da izaziva blage do teške neželjenje reakcije, i treba da se koristi jedino od strane ljekara koji su potpuno upoznati sa problemima infertiliteta i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obavezu ljekara i zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajuće opreme za praćenje. Kod žena, bezbjedna i efikasna upotreba lijeka Gonal-f zahtijeva praćenje odgovora jajnika samo ultrazvukom, ili po mogućnosti, u kombinaciji sa redovnim određivanjem koncentracije estradiola u serumu. Između pacijenata mogu postojati razlike u odgovoru na primjenu FSH, pri čemu kod nekih pacijenata odgovor na FSH može biti slab, a dok kod drugih veoma snažan. Treba koristiti najnižu efektivnu dozu lijeka u odnosu na cilj terapije kako kod žena tako i kod muškaraca.

Porfirija

Pacijenti sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba da budu pažljivo praćeni tokom terapije lijekom Gonal-f. Deterioracija ili prva pojava ovog stanja može da zahtijeva obustavljanje terapije.

Terapija kod žena

Prije početka terapije, infertilitet para treba da se procijeni kao odgovarajući i treba procijeniti postojanje kontraindikacija za trudnoću. Posebno, treba ispitati postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i tumora hipofize ili hipotalamusa i dati odgovarajuću specifičnu terapiju.

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, bilo u okviru terapije za anovulatorni infertilitet ili u sklopu ART procedure, može doći do uvećanja jajnika ili razvoja hiperstimulacije. Pridržavanjem preporučenog režima doziranja lijeka Gonal-f i pažljivim praćenjem terapije može se smanjiti incidenca ovakvih pojava. Brzo prepoznavanje znakova folikularnog razvoja i maturacije zahtjeva ljekara koji je iskusan u tumačenju relevantnih testova.

U kliničkim studijama, povećanje ovarijalne senzitivnosti na Gonal-f je pokazano kada se primjenjuje zajedno sa lutropinom alfa. Ukoliko se ukaže potreba za povećanjem doze FSH, adaptacija doze po mogućnosti treba da bude u 7- ili 14-dnevnim intervalima i to za 37.5 do 75 i.j..

Nije izvedeno direktno poređenje Gonal-f/LH i humanog menopauzalnog gonadotropina (hMG). Poređenje sa podacima iz literature sugeriše da je stopa dobijene ovulacije sa Gonal-f/LH slična onoj dobijenoj sa hMG.

Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS)

Određeni stepen uvećanja jajnika je očekivani efekat kontrolisane stimulacije jajnika. Češće se dešava kod žena sa sindromom policističnih jajnika i obično se povlači bez terapije.

Za razliku od nekomplikovanog uvećanja jajnika, SOHS je stanje koje može da se manifestuje rastućim stepenom ozbiljnosti. Obuhvata znatno uvećanje jajnika, visok nivo polnih steroida u serumu i povećanje vaskularnog permeabiliteta koje može da dovede do nakupljanja tečnosti u peritonealnoj, pleuralnoj i, rijetko, perikardijalnoj šupljini.

U ozbiljnim slučajevima SOHS mogu se uočiti sljedeći simptomi: abdominalni bol, abdominalna distenzija, ozbiljno uvećanje jajnika, povećanje tjelesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procjena može da pokaže postojanje hipovolemije, hemokoncentraciju, disbalans elektrolita, ascit, hemoperitoneum, pleuralnu efuziju, hidrotoraks ili akutni plućni distres. Veoma rijetko, teški SOHS može da bude komplikovan torzijom jajnika ili tromboembolijskim poremećajima kao što je plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Nezavisni faktori rizika za razvoj SOHS uključuju mlađi uzrast, nisku tjelesnu masu, sindrom policističnih jajnika, veće doze egzogenih gonadotropina, visok apsolutni ili brzo rastući nivo estradiola u serumu i prethodne epizode SOHS, veliki broj folikula jajnika u razvoju i veliki broj oocita dobijenih u ciklusima potpomognute reproduktivne tehnologije (ART).

Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene lijeka Gonal-f, smanjuje se mogućnost hiperstimulacije jajnika (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvukom kao i određivanje koncentracije estradiola se preporučuju radi ranog otkrivanja rizika od pojave ovarijalne hiperstimulacije.

Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG ima glavnu ulogu u izazivanju SOHS i da ovaj sindrom može biti još ozbiljniji i izraženiji ukoliko dođe do trudnoće. Stoga, ukoliko se pojave znaci ovarijalne hiperstimulacije, pacijentu se savjetuje da se uzdrži od koitusa ili da koristi metode zaštite najmanje 4 dana. SOHS može brzo da napreduje (u 24h) ili tokom nekoliko dana i da postane ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće, SOHS se javlja nakon prekida hormonske terapije i dostiže maksimum otprilike sedmog do desetog dana nakon terapije. Pacijente zbog toga treba pratiti najmanje dvije nedjelje nakon davanja hCG-a.

Kod ART-a, aspiracija svih folikula prije ovulacije može smanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni oblici SOHS obično spontano prolaze. Ukoliko dođe do pojave teškog oblika SOHS, preporučuje se da se obustavi terapija gonadotropinom, ukoliko još traje, i da se pacijentkinja hospitalizuje i započne odgovarajuća terapija.

Višestruka trudnoća

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute indukciji ovulacije, incidenca višestruke trudnoće je povećana u poređenju sa prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća su blizanačke. Višestruke trudnoće, posebno one sa većim brojem plodova, nose povećani rizik od neželjenih matrenalnih i perinatalnih ishoda.

Da bi se smanjio na minimum rizik od višestruke trudnoće, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute ART procedurama, rizik od višestruke trudnoće je povezan uglavnom sa brojem vraćenih embriona, njihovim kvalitetom i starošću pacijentkinje.

Pacijentkinjama treba predočiti rizik od višestrukih rođenja prije početka terapije.

Neuspjela trudnoća

Incidenca neuspjelih trudnoća pobačajima ili abortusima je viša kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji folikularnog rasta radi indukcije ovulacije ili ART nego u normalnoj populaciji.

Ektopična trudnoća

Žene sa anamnezom oboljenja jajovoda su izložene riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usljed terapije fertiliteta. Prevalencija ektopične trudnoće poslije ART je viša u poređenju sa istom u normalnoj populaciji.

Neoplazme reproduktivnog sistema

Zabilježene su neoplazme jajnika i druge neoplazme reproduktivnog sistema, kako benigne tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute multiplim primjenama ljekova u terapiji infertiliteta. Još uvijek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih tumora kod žena sa infertilitetom ili ne.

Kongenitalna malformacija

Prevalenca kongenitalnih malformacija poslije ART može da bude neznatno viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je ovo posljedica razlike u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike sperme) i usljed višestrukih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

Kod žena sa nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili kod žena sa opšte prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su lična i porodična anamneza, terapija gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. Kod ovih žena, koristi od primjene gonadotropina treba uporediti sa rizicima. Takođe treba imati u vidu i da trudnoća sama po sebi, baš kao i SOHS, takođe nosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Terapija kod muškaraca

Povišeni nivo endogenog FSH ukazuju na primarnu testikularnu insuficijenciju. Takvi pacijenti ne reaguju na Gonal-f/hCG terapiju. Gonal-f ne treba koristiti kada se ne može dobiti željeni odgovor.

Analiza sperme se preporučuje 4 do 6 mjeseci nakon započinjanja terapije radi procjene odgovora.

Sadržaj natrijuma

Lijek Gonal-f sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Istovremena upotreba lijeka Gonal-f sa drugim agensima koji stimulišu ovulaciju (npr. hCG, klomifen citrat) može da potencira folikularni odgovor, dok istovremena upotreba GnRH agonista radi izazivanja hipofizne desenzitizacije može da poveća dozu lijeka Gonal-f koja je neophodna da izazove adekvatni ovarijalni odgovor. Nijedna druga klinički značajna interakcija sa ljekovima nije prijavljena tokom terapije lijekom Gonal-f.

Trudnoća

Nema indikacije za upotrebu lijeka Gonal-f tokom trudnoće. Ograničeni podaci kod trudnica (manje od 300 ishoda trudnoća) ukazuju da folitropin alfa nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.

U studijama na životinjama nije zabilježen teratogeni efekat (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti tokom trudnoće, klinički podaci nijesu dovoljni da isključe teratogeni efekat lijeka Gonal-f.

Dojenje

Lijek Gonal-f nije indikovan za primjenu tokom dojenja.

Plodnost

Lijek Gonal-f je indikovan za liječenje neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

Lijek Gonal-f nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ovarijalne ciste i lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije).

Blagi ili umjereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije je često prijavljivan i treba ga smatrati rizikom procedure stimulacije jajnika. Ozbiljan SOHS je povremen (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolizam se može dogoditi veoma rijetko (vidjeti dio 4.4).

Lista neželjenih reakcija:

Neželjene reakcije su prema njihovoj učestalosti definisane na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); veoma rijetko (< 1/10 000).

Terapija kod žena

Poremećaji imunog sistema

Veoma rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući analfilaktičke reakcije i šok

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: Glavobolja

Vaskularni poremećaji

Veoma rijetko: Tromboembolizam (povezan ili nepovezan sa SOHS)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma rijetko: Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Gastrointestinalni poremećaji

Često: Abdominalni bol, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu, mučnina, povraćanje, dijareja

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Veoma često: Ovarijalne ciste

Često: Blag ili umjeren SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju)

Povremeno: Težak SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju) (vidjeti dio 4.4)

Rijetko:Komplikacija teškog SOHS

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene)

Terapija kod muškaraca

Poremećaji imunog sistema

Veoma rijetki: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma rijetko: Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: Akne

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Često: Ginekomastija, varikocele

Opšti poremećaji i reakcije ne mjestu primjene

Veoma često: Reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok i/ili iritacija na mjestu primjene injekcije)

Ispitivanja

Često: Povećanje tjelesne mase

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Efekti predoziranja lijekom Gonal-f su nepoznati, bez obzira može se očekivati pojava sindroma ovarijalne hiperstmulacije (SOHS) (vidjeti dio 4.4).

Farmakoterapijska grupa: polni hormoni i modulatori genitalnog sistema, gonadotropini

ATC kod: G03GA05

Mehanizam dejstva

Folikulostimulirajući hormon (FSH) i luteinizirajući hormon (LH) se luče iz prednjeg dijela hipofize kao odgovor na gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) i igraju komplementarnu ulogu u razvoju folikula i ovulaciji. FSH stimuliše razvoj folikula jajnika, dok LH učestvuje u razvoju folikula, steroidogenezi i sazrijevanju.

Farmakodinamski efekti

Nivoi inhibina i estradiola (E2) se povećavaju nakon primjene r-hFSH, sa naknadnom indukcijom razvoja folikula. Povećanje nivoa inhibina u serumu je brzo i može se primijetiti već trećeg dana primjene r-hFSH, dok nivoima E2 treba više vrijemena, a povećanje se primjećuje tek od četvrtog dana liječenja. Ukupni volumen folikula počinje da se povećava nakon 4 do 5 dana dnevnog doziranja r-hFSH i, u zavisnosti od odgovora pacijenta, maksimalni efekat se postiže nakon oko 10 dana od početka primjene r-hFSH.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod žena

U kliničkim studijama, pacijenti sa teškom FSH i LH deficijencijom su definisani serumskim nivoom endogenog LH <1.2 i.j./l mjerenim u centralnoj laboratoriji. Međutim, treba uzeti u obzir da postoje varijacije između LH mjerenja izvedenim u različitim laboratorijama.

Tokom kliničkih studija koje su poredile r-hFSH (folitropin alfa) i urinarni FSH, u procesu tehnologije asistirane reprodukcije (vidjeti tabelu u nastavku) i indukciji ovulacije, Gonal-f je pokazao veću efikasnost od urinarnog FSH u smislu niže ukupne doze i kraćeg perioda terapije potrebnog za pokretanje sazrijevanja folikula.

Tokom tehnologije asistirane reprodukcije, Gonal-f je u manjoj dozi i u kraćem vremenskom periodu u odnosu na urinarni FSH, omogućio dobijanje značajno većeg broja oocita.

Tabela: Rezultati studije GF 8407 (randomizovana studija sa paralelnim grupama koja poredi efikasnost i bezbjednost lijeka Gonal-f sa urinarnim FSH kod ART).

Razlike između 2 grupe su bile statistički značajne (p< 0.05) za sve navedene kriterijume.

Klinička efikasnost i bezbjednost kod muškaraca

Kod FSH deficijentnih muškaraca, Gonal-f davan istovremeno sa hCG najmanje 4 mjeseca indukuje spermatogenezu.

Ne postoji farmakokinetička interakcija između folitropina alfa i lutropina alfa kada se daju istovremeno.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, folitropin alfa se distribuira u prostor ekstracelularne tečnosti sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od približno 2 sata i eliminiše se iz organizma sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 14 do 17 sati. Volumen distribucije u stanju ravnoteže je u opsegu od 9 do 11 l.

Nakon supkutane primjene, apsolutna biološka raspoloživost je 66%, a očigledno terminalno poluvrijeme eliminacije je u opsegu od 24 do 59 sati. Proporcionalnost doze nakon supkutane primjene je pokazana do 900 i.j.. Nakon ponovljene primjene, folitropin alfa se akumulira 3 puta postižući stanje ravnoteže u roku od 3 do 4 dana.

Eliminacija

Ukupni klirens je 0,6 l/h i oko 12% doze folitropina alfa se izlučuje urinom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza, genotoskičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi pored onih navedenih u drugim djelovima ovog Sažetka karakteristika lijeka.

Oštećenje fertiliteta je prijavljeno kod pacova izloženih farmakološkim dozama folitropina alfa (>40 i.j./kg/dnevno) u produženim periodima, kroz smanjenu plodnost.

Primijenjen u visokim dozama (više od 5 i.j./kg/dnevno) folitropin alfa uzrokuje smanjenje broja vijabilnih fetusa bez teratogenosti, i otežane porođaje slično onima koji su primijećeni kod primjene urinarnog menopauzalnog gonadotropina (hMG). Međutim, kako lijek Gonal-f nije indikovan u trudnoći, ovi podaci su od ograničenog kliničkog značaja.

Prašak:

saharoza

natrijum dihidrogen fosfat monohidrat

dinatrijum fosfat dihidrat

metionin

polisorbat 20

fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)

natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Rastvarač:

voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima izuzev onih koji su pomenuti u dijelu 6.6.

3 godine.

Odmah upotrijebiti nakon prvog otvaranja i rekonstitucije.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Farmaceutski oblik lijeka Gonal-f 75 i.j. je prašak i rastvarač za rastvor za injekciju. Prašak se nalazi u bočicama od 3 ml (staklo tip I), sa gumenim čepom (bromobutil guma) i aluminijumskim ,,flip-off“ zatvaračem. Rastvarač za rekonstituciju se nalazi u napunjenom injekcionom špricu od 1 ml (staklo tip I), sa gumenim čepom.

Sadržaj pakovanja: jedna bočica sa praškom koja sadrži 75 i.j. folitropina alfa, jedan napunjeni injekcioni špric sa 1 ml vode za injekcije i Uputstvo za lijek.

Za jednokratnu upotrebu.

Prije upotrebe Gonal-f treba rekonstituisati sa datim rastvaračem (vidjeti dio ,,Uputstvo za pripremu rastvora za injekciju i načina korišćenja Gonal-f praška i rastvarača“ u uputstvu za lijek).

Gonal-f se može rekonstituisati zajedno sa lutropinom alfa i primjeniti kao jedna injekcija. U ovom slučaju prvo treba rekonstituisati lutropin alfa, a onda taj rastvor koristiti za rekonstituciju praška Gonal-f.

Studije su pokazale da istovremena primjena sa lutropnom alfa, ne utiče značajno na aktivnost, stabilnost, farmakokinetiku i farmakodinamiku aktivnih supstanci.

Rekonstituisani rastvor ne treba koristiti ukoliko nije bistar ili sadrži vidljive čestice.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

• Važno je da Vaše ruke i predmeti koje ćete koristiti budu što čistiji.
• Pogodno mjesto je čist sto ili kuhinjska površina.

• 1 unaprijed napunjen špric sa rastvaračem (bistar rastvor)
• 1 bočicu koja sadrži lijek Gonal-f (bijeli prašak)
• 1 iglu za rastvaranje
• 1 finu bore iglu za supkutano injektovanje

Pakovanje ne sadrži:

• 2 alkoholna tupfera
• 1 kontejner za oštre predmete

• Uklonite zaštitni poklopac sa bočice sa praškom i sa unaprijed napunjenog šprica.
• Stavite iglu za rastvaranje na unaprijed napunjen špric i polako injektujte sav rastvarač u bočicu koja sadrži prašak. Nježno okrenite bez uklanjana igle. Ne miješati.
• Provjerite da li je nastali rastvor bistar i ne sadrži bilo koje čestice.
• Okrenite bočicu naopačke i polako uvucite rastvor u špric povlačenjem klipa na špricu.
• Izvucite špric iz bočice i pažljivo ga spustite. Vodite računa da ne dotaknete iglu i da igla ne dotakne radnu površinu.

(Ukoliko Vam je propisano više od jedne bočice lijeka Gonal-f, polako re-injektujte rastvor u drugu bočicu sa praškom, dok ne budete imali propisan broj bočica sa praškom rastvorenih u rastvoru. Ukoliko Vam je, pored lijeka Gonal-f, propisan i lutropin alfa, možete da pomiješate dva lijeka umjesto da ubrizgavate svaki posebno. Poslije rastvaranja lutropin alfa praška, uvucite rastvor u šric i re-injektujte u bočicu koja sadrži lijek Gonal-f. Jednom kada se prašak rastvorio, uvucite rastvor u špric. Provjerite da li ima čestice kao što je prethodno opisano i ne koristite ukoliko ratsvor nije bistar. Do tri bočice praška mogu da budu rastvorene u 1 ml rastvarača.)

• Zamijenite iglu finom boro iglom.
• Uklonite vazdušne mjehuriće: Ukoliko vidite vazdušne mjehuriće u špricu, držite špric tako da je igla usmjerena na gore i nježno udarajte špric dok se sav vazduh ne nakupi na vrhu. Istisnite klipom sve vazdušne mjehuriće.

• Odmah injektujte rastvor: Vaš ljekar ili sestra su Vas već posavjetovali gdje da injektujete (npr. stomak, prednja strana butine). Da bi oštećenja kože bila što manja, svakog dana izabrite drugo mjesto.
• Obrišite izabranu oblast alkoholnim tupferom.
• Čvrsto uštinite kožu i ubodite iglu pod uglom od 45° do 90° koristeći pokret nalik pokretu za bacanje strelice.
• Nježnim pritiskom na klip šprica ubrizgajte ispod kože, kao što su Vas naučili. Ne ubrizgavajte direktno u venu. Uzmite koliko god Vam je potrebno vrijemena da ubrizgate sav rastvor.
• Odmah izvucite iglu i očistite kožu alkoholnim tupferom kružnim pokretima.

Uklonite sve korišćene predmete: Jednom kada ste završili sa injekcijom, odmah uklonite sve igle i prazne staklene bočice u kontejner za oštre predmete. Bilo koji neiskorišćen rastvor mora da se ukloni.