GITRABIN® 1g prašak za rastvor za infuziju

Gemcitabin je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćne bešike u kombinaciji sa cisplatinom.

Takođe je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa.

Gemcitabin, u kombinaciji sa cisplatinom, indikovan je kao prvi terapijski izbor za terapiju lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Primjena gemcitabina u monoterapiji može doći u obzir kod starijih pacijenata ili kod pacijenata sa performans statusom 2.

Gemcitabin je indikovan za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom ovarijuma epitelnog porijekla, u kombinaciji sa karboplatinom, kod pacijenata koji imaju relaps bolesti nakon perioda bez bolesti od najmanje 6 mjeseci poslije primjene terapije zasnovane na preparatima platine, kao prve terapijske linije.

Gemcitabin, u kombinaciji sa paklitakselom, indikovan je za primjenu kod pacijenata sa karcinomom dojke koga je nemoguće operativno ukloniti, lokalnim rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke sa recidivom bolesti poslije adjuvantne/neoadjuvantne hemoterapije.

Prethodna hemoterapija trebalo je da sadrži lijek iz grupe antraciklina, osim u slučaju postojanja kliničkih kontraindikacija.

Gemcitabin treba da propisuje samo ljekar koji je kvalifikovan za primjenu ljekova za terapiju karcinoma.

Preporučeno doziranje:

Karcinom mokraćne bešike

Kombinovana terapija

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 i primjenjuje se tokom infuzije od 30 minuta. Doza se daje prvog, osmog i petnaestog dana svakog ciklusa od 28 dana, u kombinaciji sa cisplatinom. Preporučena doza cisplatina od 70 mg/m2 primjenjuje se prvog dana (nakon gemcitabina) ili drugog dana svakog ciklusa koji traje 28 dana. Ovaj ciklus od četiri nedjelje se zatim ponavlja. Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 i primjenjuje se u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Primjenu ove doze lijeka treba ponavljati jednom nedjeljno tokom perioda do najviše 7 nedjelja, nakon čega slijedi nedjelju dana pauze. Sljedeći ciklusi se moraju sastojati od injekcija koje se primjenjuju jednom nedjeljno tokom tri uzastopne nedjelje nakon čega slijedi pauza od nedjelju dana (ciklusi od četiri nedjelje). Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 i primjenjuje se u vidu intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Primjenu ove doze lijeka treba ponavljati jednom nedjeljno tokom tri nedjelje, nakon čega slijedi nedjelju dana pauze. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedjelje ponavlja. Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta.

Kombinovana terapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1250 mg/m2 površine tijela i primjenjuje se u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta. Lijek se daje prvog i osmog dana terapijskog ciklusa (21 dan). Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta.

Cisplatin se primjenjuje u doznom rasponu od 75-100 mg/m2 jednom na svake 3 nedjelje.

Karcinom dojke

Kombinovana terapija

Gemcitabin, u kombinaciji sa paklitakselom, daje se tako što se paklitaksel (175 mg/m2) daje prvog dana u intravenskoj infuziji približnog trajanja od tri sata, a zatim gemcitabin (1250 mg/m2) u intravenskoj infuziji u trajanju od 30 min. prvog i osmog dana svakog ciklusa koji traje 21 dan. Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta.

Prije početka primjene ove kombinovane terapije (gemcitabin+paklitaksel), broj granulocita kod pacijenata mora biti najmanje 1500 (x 106/l).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana terapija

Gemcitabin, u kombinaciji sa karboplatinom, primjenjuje se tako što se gemcitabin u dozi od 1000 mg/m2 daje u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 min. prvog i osmog dana svakog ciklusa od 21 dan. Poslije gemcitabina, karboplatin se daje prvog dana prema ciljnoj površini ispod krive (PIK) od 4 mg/ml*min. Doza lijeka se može smanjiti u narednom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta.

Praćenje toksičnosti i promjena doze usljed postojanja toksičnosti

Promjena doze usljed nehematološke toksičnosti

Periodične ljekarske preglede i provjeru funkcije bubrega i jetre treba sprovoditi sa ciljem otkrivanja znakova nehematološke toksičnosti. Doza lijeka se može smanjiti u svakom ciklusu ili u okviru ciklusa, u zavisnosti od stepena toksičnosti izražene kod pacijenta. Uopšteno, kod teških oblika (Stepen 3 ili 4) nehematološke toksičnosti, osim mučnine/povraćanja, terapiju gemcitabinom treba privremeno prekinuti ili smanjiti dozu u zavisnosti od procjene ljekara. Primjenu lijeka treba privremeno obustaviti, dok se po mišljenju ljekara ne izgube znaci toksičnosti.

Za prilagođavanje doze cisplatina, karboplatina i paklitaksela u kombinovanoj terapiji, pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika lijeka.

Promjena doze usljed postojanja hematološke toksičnosti

Početak ciklusa

Za sve indikacije, pacijentima se, prije svake primijenjene doze lijeka, mora odrediti broj trombocita i granulocita. Prije započinjanja terapijskog ciklusa broj granulocita treba da bude najmanje 1500 (x106/l) a broj trombocita 100 000 (x106/l).

Tokom trajanja ciklusa

Promjenu doziranja gemcitabina tokom trajanja ciklusa treba sprovoditi prema sljedećim tabelama:

* Prekinuta terapija ne smije se ponovo započeti tokom ciklusa sve dok apsolutni broj granulocita ne dostigne vrijednost od najmanje 500 (x106/l) i broj trombocita od 50 000 (x106/l).

*Prekinuta terapija ne smije se ponovo započeti unutar istog ciklusa. Liječenje treba započeti 1. dana sljedećeg ciklusa, ako apsolutni broj granulocita dosegne vrijednost od najmanje 1500 (x106/l) i broj trombocita od

100 000 (x106/l).

*Prekinuta terapija ne smije se ponovo započeti unutar istog ciklusa. Liječenje treba započeti 1. dana sljedećeg ciklusa, ako apsolutni broj granulocita dosegne vrijednost od najmanje 1500 (x106/l) i broj trombocita od

100 000 (x106/l).

Promjene doziranja u odnosu na hematološku toksičnost u sljedećim ciklusima, za sve indikacije

Dozu gemcitabina treba smanjiti na 75% od doze primijenjene u ciklusu kojim se započela terapija, u slučaju postojanja sljedećih znakova hematološke toksičnosti:

• Broj granulocita manji od 500x106/l tokom više od 5 dana
• Broj granulocita manji od 100x106/l tokom više od 3 dana
• Febrilna neutropenija
• Broj trombocita manji od 25000x106/l
• Odlaganje ciklusa za više od nedjelju dana zbog toksičnosti

Način primjene

Gitrabin se dobro podnosi tokom infuzije i može se primjenjivati ambulantno. U slučaju pojave ekstravazacije, infuzija se mora odmah prekinuti i započeti ponovo na drugom krvnom sudu. Pacijenta treba pažljivo nadzirati nakon primjene lijeka.

O uputsvima za rekonstituciju vidjeti odjeljak 6.6.

Posebne grupe pacijenata

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Gemcitabin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega, s obzirom da ne postoji dovoljno podataka iz kliničkih studija, na osnovu kojih bi se donijele jasne preporuke u vezi doziranja lijeka kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Starije osobe (>65 godina)

Gemcitabin je pokazao dobru podnošljivost kod pacijenata starijih od 65 godina. Nema podataka koji bi ukazivali na potrebu promjene u doziranju lijeka kod starijih, sem onih koje su već napomenute i odnose se na sve pacijente (vidjeti odjeljak 5.2).

Djeca (<18 godina)

Ne preporučuje se primjena gemcitabina kod djece mlađe od 18 godina, jer ne postoji dovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti primjene lijeka kod ovih pacijenata.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih materija
• Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6)

Pokazano je da produženje vremena trajanja infuzije i povećanje učestalosti doziranja dovode do povećane toksičnosti.

Hematološka toksičnost

Gemcitabin može izazvati supresiju funkcije koštane srži što se ispoljava kao leukopenija, trombocitopenija i anemija.

Pacijentima koji primaju gemcitabin, prije svake doze lijeka treba odrediti broj trombocita, leukocita i granulocita. Prestanak ili promjenu terapije treba uzeti u razmatranje kada se otkrije supresija funkcije koštane srži izazvana primjenom lijeka (vidjeti odjeljak 4.2). Međutim, mijelosupresija je kratkog trajanja i obično ne zahtijeva smanjenje doze lijeka, a rijetko i prekid primjene.

Smanjenje broja pomenutih ćelija krvi može se nastaviti i poslije prestanka primjene gemcitabina. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom koštane srži, terapiju treba započeti sa oprezom. Kao i kod drugih citotoksičnih terapijskih postupaka, mora se uzeti u obzir postojanje rizika od kumulativne mijelotoksičnosti, kada se gemcitabin daje u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim agensima.

Insuficijencija jetre i bubrega

Gemcitabin treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega jer kliničke studije nijesu dale dovoljno informacija, na osnovu kojih bi se donijele jasne preporuke u vezi doziranja lijeka kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).

Primjena gemcitabina kod pacijenata sa metastazama u jetri ili kod pacijenata koji u anamnezi imaju hepatitis, alkoholizam ili cirozu jetre može dovesti do pogoršanja već postojeće insuficijencije jetre.

Periodično treba vršiti laboratorijsku procjenu funkcije bubrega i jetre (uključujući i virološke testove).

Istovremena primjena radioterapije

Istovremena primjena radioterapije (u isto vrijeme ili sa razmakom ≤ 7 dana): Zabilježena je pojava toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.5. za detalje i preporuke za primjenu).

Žive vakcine

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju kod pacijenata koji dobijaju gemcitabin (vidjeti odjeljak 4.5.).

Kardiovaskularni sistem

Usljed rizika od nastanka srčanih i/ili vaskularnih poremećaja prilikom primjene gemcitabina, posebna pažnja se mora posvetiti pacijentima koji imaju kardiovaskularne događaje u anamnezi.

Sindrom povećane propustljivosti kapilara

Sindrom povećane propustljivosti kapilara prijavljen je kod pacijenata koji su primali gemcitabin kao monterapiju ili u kombinovanoj terapiji. Stanje je obično moguće izlječiti ako se prepozna rano i tretira na odgovarajući način, ali prijavljeni su i slučajevi sa smrtnim ishodom. Ovaj sindrom uključuje sistemsku povećanu propustljivost, usljed čega tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora prelaze u intersticijum. Klinička slika uključuje generalizovani edem, dobitak na težini, hipoalbuminemiju, tešku hipotenziju, akutnu bubrežnu insuficijenciju i edem pluća. Liječenje gemcitabinom treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće suportivne mjere ako se sindrom povećane propustljivosti kapilara javi tokom terapije. Ovaj sindrom se može javiti i u kasnijim ciklusima i u literaturi ga povezuju sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Pluća

Reakcije na plućima, ponekad teške (npr. edem pluća, intersticijalni pneumonitis, respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS)), zabilježene su u vezi sa terapijom gemcitabinom. Ako dođe do razvoja ovih promjena, treba uzeti u obzir mogućnost prekida primjene gemcitabina. Rana primjena suportivnih mjera može biti od pomoći.

Bubrezi

Hemolitičko-uremijski sindrom

Klinički nalazi konzistentni sa hemolitičko-uremijskim sindromom (HUS) su rijetko bilježeni kod pacijenata na terapiji gemcitabinom (vidjeti odjeljak 4.8.). HUS je poremećaj koji potencijalno može ugroziti život. Primjenu gemcitabina treba obustaviti već prilikom pojave prvih znakova mikroangiopatske hemolitičke anmije, kao što su brz pad hemoglobina istovremeno sa trombocitopenijom, elevacija serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree u krvi ili LDH. Bubrežna insuficijencija može biti ireverzibilna poslije prekida primjene lijeka i može zahtijevati dijalizu.

Fertilitet

U studijama fertiliteta, gemcitabin je izazivao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji uzimaju gemcitabin savjetuje da ne začinju djete tokom i 6 mjeseci poslije završetka liječenja. Takođe, treba da potraže dodatna objašnjenja i savjete u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije početka liječenja, zbog mogućnosti nastanka infertiliteta usljed primjene gemcitabina (vidjeti odjeljak 4.6.).

Natrijum

Gitrabin 200 mg sadrži 3,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, tj. može se smatrati da ne sadrži natrijum.

Gitrabin 1000 mg sadrži 17,5 mg (< 1 mmol) natrijuma po bočici, tj. može se smatrati da ne sadrži natrijum.

Nijesu sprovedene specifične studije interakcija (vidjeti odjeljak 5.2).

Radioterapija

Istovremena primjena (daje se zajedno sa lijekom ili sa razmakom ≤ 7 dana): Toksičnost koja je povezana sa ovom vrstom multimodalne terapije zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, učestalost primjene gemcitabina, dozu radijacije, radioterapijsku tehniku, ciljno tkivo i ciljni volumen. Pretklinička i klinička ispitivanja su pokazala da gemcitabin posjeduje radiosenzibilišuću aktivnost. U jednom ispitivanju, u kojem se gemcitabin u dozi od 1000 mg/m2 davao do 6 uzastopnih nedjelja u kombinaciji sa radioterapijom grudnog koša kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, uočena je značajna toksičnost u vidu teškog i potencijalno po život opasnog mukozitisa, naročito ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primili radioterapiju većeg volumena (srednji terapijski volumen 4795 cm3). Dodatna ispitivanja upućuju na mogućnost primjene gemcitabina u manjim dozama istovremeno sa radioterapijom predvidive toksičnosti, kao što je rađeno u II fazi kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, kada su primjenjivani radioterapija grudnog koša od 66 Gy u kombinaciji sa gemcitabinom (600 mg/m2, četiri puta) i cisplatinom (80 mg/m2, dva puta) tokom 6 nedjelja. Optimalni protokol neškodljive primjene gemcitabina u kombinaciji sa terapijskim dozama radioterapije još nije određen za sve tipove tumora.

Sekvencijalna primjena (daju se u razmaku > 7 dana): Analiza dostupnih podataka ne ukazuje na bilo kakav porast toksičnosti kada se gemcitabin primijeni u periodu dužem od 7 dana prije ili poslije radioterapije, osim postojećih neželjenih pojava izazvanih samom radioterapijom. Podaci sugerišu da se gemcitabin može početi davati nakon nestanka akutnih efekata radioterapije, ili najmanje nedjelju dana poslije zračenja.

Oštećenja izazvana zračenjem su zabilježena u ciljnim tkivima (npr. ezofagitis, kolitis i pneumonitis) nezavisno od istovremene primjene gemcitabina.

Ostalo

Ne preporučuje se primjena vakcine protiv žute groznice, kao ni drugih živih atenuisanih vakcina zbog sistemskih, potencijalno fatalnih oboljenja, posebno kod pacijenata sa imunosupresijom.

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primjeni gemcitabina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3.). Na osnovu rezultata studija na životinjama i mehanizma dejstva gemcitabina, ovaj lijek ne treba koristiti u trudnoći, osim ako to nije zaista neophodno. Žene treba savjetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom liječenja gemcitabinom, a da ako se to ipak desi, odmah obavijeste svog ljekara.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mlijeko i pojava neželjenih dejstava kod odojčeta se ne može isključiti. Dojenje se mora prekinuti tokom terapije gemcitabinom.

Fertilitet

U studijama fertiliteta, gemcitabin je izazivao hipospermatogenezu kod mužjaka miševa (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog toga se muškarcima koji uzimaju gemcitabin ne savjetuje da začinju dijete tokom i do 6 mjeseci poslije završetka liječenja. Takođe, treba da potraže dodatna objašnjenja i savjete u vezi sa kriokonzervacijom sperme prije početka liječenja, zbog mogućnosti nastanka infertiliteta usljed primjene gemcitabina.

Nijesu rađena ispitivanja uticaja gemcitabina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, zabilježeno je da gemcitabin izaziva blagu do umjerenu somnolenciju, posebno ako se uzima istovremeno sa alkoholnim pićima. Pacijenti treba da budu oprezni sa vožnjom i rukovanjem mašinama dok se ne utvrdi da lijek kod njih ne izaziva somnolenciju.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva povezana sa primjenom Gitrabin®-a su: mučnina sa ili bez povraćanja, porast transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, što je prijavljeno kod približno 60% pacijenata;proteinurija i hematurija su zabilježeni kod oko 50% pacijenata, dispnea kod 10-40% pacijenata (veća učestalost kod pacijenata sa karcinomom pluća), alergijska kožna ospa kod približno 25% pacijenata i bila je udružena sa pojavom svraba kod 10% pacijenata.

Učestalost i težina neželjenih dejstava su zavisili od primjenjene doze, brzine infuzije i intervala između doza (vidjeti odjeljak 4.4.). Neželjena dejstva koja ograničavaju doziranje su smanjeni broj trombocita, leukocita i granulocita (vidjeti odjeljak 4.2.).

Podaci iz kliničkih ispitivanja

Učestalost je definisana kao: Veoma česta (≥ 1/10), Česta (≥ 1/100 i < 1/10), Povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), Rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i Veoma rijetka (<1/10 000).

Sljedeća tabela neželjenih dejstava i učestalosti je zasnovana na podacima dobijenih u kliničkim ispitivanjima. U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti .

Kombinovana terapija karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti Gradusa 3 i 4, naročito neutropenije, povećava se kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, porast učestalosti ovih neželjenih dejstava nije povezan sa povećanom učestalošću pojave infekcije ili hemoragijskih neželjenih događaja. Zamor i febrilna neutropenija se javljaju mnogo češće kada se gemcitabin koristi u kombinaciji sa paklitakselom. Zamor, koji nije povezan sa anemijom, obično prolazi poslije prvog ciklusa.

* Neutropenija Gradus 4 koja je trajala više od 7 dana javila se kod 12.6% pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju i kod 5 % pacijenata u grupi koja je primala paklitaksel

Kombinovana terapija karcinoma mokraćne bešike

Kombinovana upotreba u terapiji karcinoma ovarijuma

Senzorna neuropatija se takođe mnogo češće javljala u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju, u poređenju sa grupom pacijenata koja je dobijala samo karboplatin.

Nije poznat antidot za terapiju predoziranja gemcitabinom. Doze do 5700 mg/m2, primjenjivane u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, svake dvije nedjelje, dovodile su do klinički prihvatljive toksičnosti. U slučaju sumnje na predoziranje, pacijente treba pratiti, provjeriti broj odgovarajućih ćelija krvi i po potrebi sprovesti suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa:

Analozi pirimidina

ATC kod:

L01BC05

Citotoksična aktivnost u ćelijskim kulturama

Gemcitabin pokazuje značajne citotoksične efekte prema različitim kulturama mišijih i humanih tumorskih ćelija. Njegovo dejstvo je specifično za određenu fazu ćelijskog ciklusa, tako da gemcitabin prvenstveno ubija ćelije u kojima se događa sinteza DNK (S faza) i, pod određenim okolnostima, blokira ćelijski ciklus na prelazu G1 u S fazu. Citotoksični efekt gemcitabina, u in vitro uslovima, zavisi i od koncentracije i od vremena.

Antitumorska aktivnost u pretkliničkim modelima

U modelima tumora kod životinja, antitumorska aktivnost gemcitabina zavisi od režima primjene. Kada se gemcitabin daje svakodnevno, uočava se visoka smrtnost životinja uz minimalnu antitumorsku aktivnost. Međutim, ako se gemcitabin daje na svaka tri ili četiri dana, može se primjenjivati u dozama koje nijesu letalne, a imaju značajnu antitumorsku aktivnost prema širokom spektru mišijih tumora.

Mehanizam dejstva

Ćelijski metabolizam i mehanizam dejstva: Gemcitabin (dFdC), pirimidinski antimetabolit, metaboliše se intracelularno posredstvom nukleozid-kinaze u aktivne difosfatne (dFdCDP) i trifosfatne (dFdCTP) nukleozide. Citotoksični efekt gemcitabina nastaje usljed inhibicije sinteze DNK putem dva mehanizma kojim djeluju dFdCDP i dFdCTP. Prvo, dFdCDP inhibiše ribonukleotid-reduktazu koja katalizuje samo reakcije u kojima nastaju deoksinukleotid trifosfati (dCTP) neophodni za sintezu DNK. Inhibicijom ovog enzima od strane dFdCDP, uopšteno dolazi do sniženja koncentracije deoksinukleozida, a naročito koncentracije dCTP. Drugo, dFdCTP stupa u kompeticiju sa dCTP za inkorporaciju u DNK (samopojačavanje).

Slično tome, mala količina gemcitabina se može ugraditi i u RNK. Zbog toga se smanjenjem intraćelijske koncentracije dCTP potencira ugradnja dFdCTP u DNK. DNK polimeraza epsilon nema sposobnost eliminacije gemcitabina i popravke lanaca DNK koji se uvećavaju. Poslije ugradnje gemcitabina u DNK, rastući lanac DNK se povećava za još jedan nukleotid. Poslije ovog dodavanja potpuno se inhibira dalja sinteza DNK (maskirani završetak lanca). Poslije ugradnje u DNK, izgleda da gemcitabin indukuje programiranu ćelijsku smrt poznatu kao apoptoza.

Klinički podaci

Karcinom mokraćne bešike

U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja u koju je bilo uključeno 405 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinom urotelijalnih ćelija, pokazala je da nema razlike između dva terapijska postupka, gemcitabin/cisplatin u odnosu na metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), u pogledu prosječnog preživljavanja (12,8 u odnosu na 14,8 mjeseci; p=0,547), vremena do progresije bolesti (7,4 u odnosu na 7,6 mjeseci; p=0,842) i odgovoru na terapiju (49,4% u odnosu na 45,7%; p=0,512). Međutim, kombinacija gemcitabina i cisplatina je imala bolji profil toksičnosti u poređenju sa MVAC.

Karcinom pankreasa

U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja u koju je bilo uključeno 126 pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pankreasa, gemcitabin je pokazao statistički značajno veći povoljan klinički odgovor u poređenju sa 5-fluorouracilom (23,8% u odnosu na 4,8%; p=0,0022). Takođe, kod pacijenata koji su primali gemcitabin zapaženo je statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 0,9 na 2,3 mjeseca (p<0,0002) i statistički značajno produženje prosječnog preživljavanja od 4,4 na 5,7 mjeseci (p<0,0024), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali 5-fluorouracil.

Nemikrocelularni karcinom pluća

U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja u koju je bilo uključeno 522 pacijenta sa inoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC, pokazano je da gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom dovodi do statistički značajno većeg odgovora u poređenju sa samim cisplatinom (31% u odnosu na 12%; p<0,0001). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 3,7 do 5,6 mjeseci (p<0,012) i statistički značajno produženje prosječnog preživljavanja od 7,6 do 9,1 mjeseci (p<0,004) primijećeno je kod pacijenata liječenih kombinacijom gemcitabin/cisplatin u poređenju sa pacijentima liječenih samo cisplatinom.

U drugom randomizovanom kliničkom ispitivanju, u fazu III je bilo uključeno 135 pacijenata sa stadijumom IIIB ili IV NSCLC. Kombinacija gemcitabina i cisplatina dovodila je do statistički značajno većeg terapijskog odgovora u poređenju sa kombincijom cisplatina i etopozida (40,6% u odnosu na 21,2%; p=0,025). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 4,3 na 6,9 mjeseci (p=0,014) uočeno je kod pacijenata koji su liječeni sa kombinacijom gemcitabina i cisplatina u poređenju sa pacijentima koji su dobijali kombinaciju cisplatina i etopozida. U oba ispitivanja, podnošljivost između terapijskih grupa je bila slična.

Karcinom ovarijuma

U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja, 356 pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma epitelnog porijekla koje su bile u relaps fazi najmanje 6 mjeseci poslije završene terapije zasnovane na preparatima platine, randomizacijom su podijeljene u dvije terapijske grupe: gemcitabin/karboplatin (GCb) i karboplatin (Cb). Statistički značajno produženje vremena do progresije bolesti od 5,8 do 8,6 mjeseci (p=0,0038) primijećeno je u grupi pacijenata liječenih sa GCb u poređenju sa grupom koja je dobijala Cb. Razlike koje su uočene u terapijskom odgovoru (47,2% GCb grupa i 30,9% Cb grupa; p=0,0016) i prosječnom preživljavanju (18 mjeseci GCb i 17, 3 mjeseci u Cb; p=0,73), favorizovale su kombinovanu primjenu gemcitabina i karboplatina (GCb).

Karcinom dojke

U III fazi randomizovanog kliničkog ispitivanja sa 529 pacijenata sa inoperabilnim, lokalnim rekurentnim ili metastatskim karcinomom dojke u fazi relapsa bolesti poslije adjuvantne/neoadjuvantne hemoterapije, pokazano je da gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom dovodi do statistički značajnog produženja vremena do potvrđene progresije bolesti od 3,98 do 6,14 mjeseci (p=0,0002), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali samo paklitaksel. Poslije 377 smrtnih ishoda, ukupno preživljavanje je iznosilo 18,6 mjeseci (grupa koja je dobijala gemcitabin i paklitaksel), odnosno 15,8 mjeseci (grupa koja je dobijala samo paklitaksel) (p=0,0489; HR= 0,82). Ukupni odgovor na terapiju je bio 41,4% (kombinovana terapija) odnosno 26,2% (samo paklitaksel) (p=0,0002).

Farmakokinetika gemcitabina ispitivana je u sedam studija u kojima je bilo uključeno 353 pacijenata, od čega je bilo 121 osoba ženskog, a 232 osobe muškog pola, uzrasta od 29 do 79 godina. Oko 45% pacijenata imalo je nemikrocelularni karcinom pluća, a kod 35% dijagnoza je bila karcinom pankreasa. Farmakokinetički parametri su dobijeni poslije ispitivanja doza u rasponu od 500 do 2592 mg/m2, a vrijeme infuzije se kretalo od 0,4 do 1,2h.

Maksimalne koncentracije u plazmi (dostignute u okviru 5 min. od završetka infuzije) bile su od 3,2 do 45,5μg/ml. Koncentracije u plazmi polaznog jedinjenja poslije primjene doze od 1000 mg/m2 tokom 30 minuta bile su više od 5 μg/ml poslije približno 30 minuta nakon završetka infuzije i više od 0,4 μg/ml poslije dodatnih sat vremena.

Distribucija

Volumen distribucije (centralni kompartment) iznosio je 12,4 l/m2 kod žena i 17,5 l/m2 kod muškaraca (interindividualna varijabilnost iznosila je 91,9%). Volumen distribucije u perifernom kompartmentu iznosio je 47,4 l/m2 i bio je nezavisan od pola.

Vezivanje za proteine plazme bilo je zanemarljivo.

Poluvrijeme eliminacije kretalo se od 42 do 94 minuta, u zavisnosti od uzrasta i pola. Prilikom primjene u preporučenom doznom režimu, gemcitabin se skoro potpuno eliminiše unutar 5 do 11 h od početka infuzije. Ne dolazi do kumulacije gemcitabina kada se primjenjuje jednom nedjeljno.

Metabolizam

Gemcitabin se brzo metaboliše posredstvom citidin-deaminaze u jetri, bubrezima, krvi i ostalim tkivima. Intraćelijskim metabolizmom gemcitabina nastaju gemcitabin mono-, di- i trifosfati (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP) od kojih se dFdCDP i dFdCTP smatraju aktivnim. Ovi intracelularni metaboliti nisu nađeni u plazmi ni u urinu. Glavni metabolit, 2’-deoksi-2’,2’-difluorouridin (dFdU) nije aktivan, a nađen je u plazmi i u urinu.

Izlučivanje

Ukupni klirens se kretao u rasponu od 29,2 l/h/m2 do 92,2 l/h/m2, u zavisnosti od pola i uzrasta (interindividualna varijabilnost iznosila je 52,2%). Klirens kod žena je približno 25% manji nego kod muškaraca. Iako brz, čini se da se klirens, i kod žena i kod muškaraca, usporava sa godinama života. Prilikom primjene gemcitabina u preporučenoj dozi od 1000 mg/m2 u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, niže vrijednosti klirensa kod osoba oba pola, ne zahtijevaju smanjenje doze gemcitabina.

Izlučivanje putem urina: manje od 10% nepromijenjenog lijeka se izluči.

Bubrežni klirens je iznosio 2-7 l/h/m2.

Tokom nedjelju dana nakon primjene, 92% do 98% primijenjenog gemcitabina se pojavilo, 99% u urinu, uglavnom u obliku dFdU, a 1% doze se izlučio putem fecesa.

Farmakokinetika dFdCTP

Ovaj metabolit se može naći u mononuklearima periferne krvi i informacije koje slijede odnose se na ove ćelije. Intracelularna koncentracija raste proporcionalno sa dozom gemcitabina u rasponu od 35 do 350 mg/m2/30 min, što daje koncentraciju u stanju ravnoteže od 0,4 do 5 μg/ml. Kada koncentracija gemcitabina u plazmi pređe 5 μg/ml, koncentracija dFdCTP prestaje da raste, što sugeriše da je došlo do saturacije u ćelijama.

Terminalno poluvrijeme eliminacije: 0,7-12h.

Farmakokinetika dFdU

Maksimalna koncentracija u plazmi (3-15 minuta poslije završetka infuzije u trajanju od 30 min; doza lijeka 1000 mg/m2): 28-52 μg/ml. Najniža koncentracija poslije doziranja lijeka jednom nedjeljno: 0,07-1,12 μg/ml, bez kumulacije lijeka. Na krivoj koja pokazuje koncentraciju u plazmi u vremenu, koja ima tri faze, srednje poluvrijeme eliminacije u terminalnmoj fazi iznosi 65 h (raspon 33-84 h).

Nastanak dFdU od polaznog jedinjenja: 91%-98%.

Srednji volumen distribucije u centralnom kompartmentu: 18 l/m2 (raspon 11-22 l/m2).

Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss): 150 l/m2 (raspon 96-228 l/m2).

Distribucija u tkivima: u velikoj mjeri.

Srednji klirens: 2,5 l/h/m2 (raspon 1-4 l/h/m2)

Izlučivanje urinom: potpuno.

Kombinovana terapija gemcitabinom i paklitakselom

Kombinovana terapija ne utiče na farmakokinetiku gemcitabina i paklitaksela.

Kombinovana terapija gemcitabinom i karboplatinom

Kada se daje u kombinaciji sa karboplatinom, farmakokinetika gemcitabina se ne mijenja.

Oštećenje bubrežne funkcije

Blaga do umjerena bubrežna insuficijencija (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nema značajnih efekata na farmakokinetiku gemcitabina.

U ispitivanju višekratnih doza primjenjivanih do 6 mjeseci, kod miševa i pasa, glavni nalaz je bila vremenski i dozno-zavisna, reverzibilna supresija hematopoeze.

Gemcitabin je ispoljio mutageni potencijal u in vitro testu mutacije, kao i u in vivo mikronukleusnom testu koštane srži. Dugotrajne karcinogene studije na životinjima nijesu rađene.

U studijama fertiliteta, gemcitabin je izazivao reverzibilnu hipospermatogenezu kod mužjaka miševa. Nijesu otkriveni efekti na fertilitet kod ženki.

Procjenom eksperimentalnih animalnih ispitivanja uočena je reproduktivna toksičnost npr. defekti pri rođenju i drugi efekti na razvoj embriona ili fetusa, proces gestacije ili perinatalnog i postnatalnog razvoja.

Manitol, natrijum acetat trihidrat, natrijum hidroksid (za podešavanje pH).

Gemcitabin treba rekonstituisati samo sa sterilnim rastvorom natrijum hlorida (0,9%) (vidjeti odjeljak 6.6). Kompatibilnost sa drugim ljekovima nije ispitivana.

Rok upotrebe neotvorene bočice:

3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Hemijska i fizička stabilnost rastvora održava se tokom 24 sata na 25°C. S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor bi trebalo primijeniti odmah poslije pripreme. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme za upotrebu rastvora ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na 25°C, ukoliko je njegova priprema obavljena u kontrolisanim i aseptičkim uslovima. Rastvor ne bi trebalo držati u frižideru da ne dođe do kristalizacije.

Držati lijek van domašaja djece!

Preparat ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Lijek ne treba koristiti poslije isteka datuma koji je naznačen na spoljašnjem, kartonskom pakovanju.

Prašak (200 mg) se nalazi u bezbojnim staklenim bočicama od 10 mL (tip I, Ph. Eur.) sa bromobutilnim gumenim čepom. Bočica se pakuje opciono sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Prašak (1000 mg) se nalazi u bezbojnim staklenim bočicama od 50 mL (tip I, Ph. Eur.) sa bromobutilnim gumenim čepom. Bočica se pakuje opciono sa ili bez dodatnog, plastičnog, providnog, zaštitnog omotača.

Veličina pakovanja

Jedna bočica sadrži 200 mg gemcitabina.

Jedna bočica sadrži 1000 mg gemcitabina.

Upotreba:

Treba preduzeti uobičajene mjere predostrožnosti kada se priprema i uništava rastvor za infuziju koji

sadrži citostatske agense. Rukovanje rastvorom za infuziju treba vršiti u komori uz upotrebu zaštitnih

rukavica i mantila. Ukoliko ne postoji komora, uz pomenutu opremu treba koristiti zaštitnu masku i

naočare.

Ukoliko preparat dođe u kontakt sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah dobro

isprati vodom. Ukoliko iritacija ne prođe, obratite se ljekaru. Ukoliko se rastvor prospe po koži, isprati

dobro vodom.

Uputstvo za rastvaranje (i dalje razblaživanje):

Za rekonstituciju gemcitabina sterilnog praška upotrebljava se samo rastvor natrijum hlorida za

injekcije 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa. Uzimajući u obzir rastvorljivost, maksimalna

koncentracija gemcitabina nakon rastvaranja je 40 mg/mL. Više koncentracije od 40 mg/mL mogu

dovesti do nepotpunog rastvaranja i stoga ih treba izbjegavati.

1. Prilikom rekonstitucije i daljeg razblaživanja gemcitabina za primenu intravenskom infuzijom

treba koristiti aseptični metod.

2. Preparat se priprema dodavanjem 5mL sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (bez

konzervansa) na 200 mg, odnosno 25 mL sterilnog rastvora natrijum hlorida 9 mg/mL (bez

konzervansa) na 1000 mg lijeka. Ukupna zapremina nakon rekonstitucije je 5,26 mL

(za bočicu sa 200 mg), odnosno 26,3 mL (za bočicu sa 1000 mg). Na taj način se dobija

koncentracija gemcitabina od 38 mg/mL. Promućkati da se rastvori. Može se uraditi dalje

razblaživanje sa sterilnim rastvorom natrijum hlorida za injekcije koncentracije 9 mg/mL

(0,9%), bez konzervansa. Rekonstituisani rastvor je bistar, bezbojan do svijetlo žuti rastvor.

3. Nakon rastvaranja rastvor za infuziju treba vizuelno prekontrolisati prije upotrebe na prisustvo

čestica ili promjenu boje. Ukoliko ima prisutnih nerastvorenih čestica rastvor ne treba

primijeniti.

Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadni materijal nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa

važećim propisima.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.