FLUOROURACIL ACCORD 50mg/ml rastvor za injekciju/infuziju

Fluorouracil je indikovan kod odraslih.

Fluorouracil je indikovan za lečenjesledećih malignih i dijagnostikovanih bolesti: - metastatskii kolorektalnikancer;

- kao adjuvantna terapija kod kancera kolona i rektuma; - uznapredovali kancer želuca;

- uznapredovali kancer pankreasa;

- uznapredovali ezofagealnikancer;

- uznapredovaliili metastatskikancer dojke;

- kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operativnim primarnim invazivnim kanceromdojke;

- neoperabilni lokalno uznapredovali kancer skvamoznih ćelija glave i vrata kod prethodno nelečenih pacijenata;

- lokalnirecidivni ili metastatskikancer skvamoznih ćelija glave i vrata.

Doziranje

5-fluorouracil treba primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara sa velikim iskustvom primene u hemioterapiji antineoplasticima. Pacijenti se moraju pažljivo i često pratiti tokom lečenja. Rizici i koristi se moraju pažljivo razmotriti pojedinačno za svakog pacijenta i pre svaketerapije.

Način primene

5-fluorouracil se može primeniti kao intravenska bolus injekcija, infuzija ili kontinuirana infuzija od nekoliko dana.

Ovo su uopštene preporuke. Molimo vas da pogledate lokalne ili međunarodne smernice za najnovije preporuke.

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka kao iuputstvo za razblaženje leka pre primene pogledati odeljak 6.6.

Intravenska primena

Doza leka 5-fluorouracil i raspored terapija zavise od izabranog režima lečenja, indikacija, opšteg statusa i prethodne terapije pacijenta.Režimi terapije variraju kodkombinacija 5-fluorouracila sa drugim citostatskim lekovima ili istovremenom upotrebomfolinskekiseline.

Broj ciklusa treba da odredi lekar koji vodi terapiju u zavisnosti od lokalnih protokola i smernica lečenja, uzimajući u obzir efikasnost i podnošljivost terapije pojedinih pacijenata.

Početak terapije treba sprovoditi u bolničkim uslovima.

Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata koji imaju neko od sledećih stanja: 1. kaheksiju

2. kompleksnu hiruršku intervenciju tokom zadnjih 30 dana 3. smanjenu funkciju koštane srži

4. oštećenu funkciju jetre ili bubrega.

Odrasle i starije pacijentekoji primaju 5-fluorouracil potrebno je pratiti pre svake doze zboghematološke (brojtrombocita, leukocita igranulocita), gastrointestinalne(stomatitis, dijareja, krvarenja iz gastrointestinalnog trakta) i neurološke toksičnostii ako je neophodno, doza fluorouracila može biti smanjena ili obustavljena.

Neophodnost prilagođavanja doze ili ukidanje leka zavisi odpojave neželjenih dejstava na lek. Hematološka toksičnost kao što jesmanjenibroj leukocita (< 3500/mm3 ) i/ili broj trombocita (< 100000 mm3) mogu zahtevati prekid terapije. U zavisnosti od kliničkog toka, ordinirajućilekar mora da donese odluku o daljem toku lečenja.

Kolorektalni kancer

5-Fluorouracil se koristi u lečenju kancera kolona i rektuma u brojnim terapijskimrežimima.

5-Fluorouracil je poželjno primenjivatisa folinskom kiselinom. Uobičajeni terapijski režimje da se kombinuju 5-fluorouracilifolinska kiselina sa drugim hemioterapijskim lekovima kao što su Irinotekan (FOLFIRI i FLIRI), Oksaliplatin(FOLFOX) ili istovremeno Irinotekan i Oksaliplatin (FOLFIRINOX).

Najčešće korišćena doza fluorouracila varira od 200-600 mg/m2 telesne površine. Takođe doza varira od načina primene, putemintravenskogbolusa ili kao kontinuirana intravenska infuzija. Raspored doza takođe varira od režima hemioterapije, a doza fluorouracila se može ponoviti nedeljno, dva puta mesečnoili mesečno.

Broj ciklusa varira u zavisnosti od terapijskog režima koji se koristikao i odkliničke odlukezasnovane na uspešnosti i podnošljivosti terapije.

Kancer dojke

U režimima hemioterapije, 5-fluorouracil se najčešće koristi u kombinaciji sa ciklofosfamidom,

i metotreksatom (CMF), ili epirubicinom, ciklofosfamidom (FEC) ili metotreksatom i leukovorinom (MFL). Uobičajeni raspon doziranja je500- 600 mg/m2 telesne površinekao intravenoznibolus i po potrebi

ponavlja se svake3-4 nedelje. U adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog kancera dojketrajanje terapijese obično odvija u 6 ciklusa.

Kancer želuca i kancer gastroezofagealnog spoja

Trenutno se preporučuje perioperativna hemioterapija sa ECF režimom(epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil) Preporučena dnevna doza 5-fluorouracila je200 mg/m2 telesne površine kaokontinuirana intravenska

infuzija tokom 3 nedelje. Preporučuje se 6 ciklusa, ali to zavisi od uspeha terapije i podnošljivosti leka od strane pacijenta.

Kancer ezofagusa

5-Fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili cisplatinomi epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Dnevna doza varira između 200 i 1000 mg/m2 telesne površine kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana iponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

Kod kancera koji uključuju donji deo jednjaka, perioperativna hemioterapija sa ECF režimom(epirubicin, cisplatin, fluorouracil) se najčešće primenjuje.

Preporučena dnevna doza 5-fluorouracila je 200 mg/m2 telesne površine tokom 3 nedelje i ponavljanje je ciklično. U vezi primene 5-fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledati literaturu.

Kancer pankreasa

Poželjno je da se 5-fluorouracil primenjujeu kombinaciji sa folinskom kiselinom ili gemcitabinom. Dnevna doza varira između 200-500 mg/m2 telesne povšine kao intravenska bolusna injekcija ili intravenska infuzija u zavisnosti od režima doziranja i ponavlja se ciklično.

Kancer glave i vrata

Poželjno je da se 5-fluorouracil primenjujeu kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom. Dnevna doza varira između 600-1200 mg/m2 telesne površine dnevnokao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana iponavljanje je ciklično u zavisnosti od režima doziranja. U vezi primene 5-fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledati literaturu.

Posebne populacije

Oštećenjefunkcijebubrega ili jetre

Preporučuje se oprez i može biti potrebno smanjenjedozekod pacijenata sa oštećenjemfunkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod dece zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti leka.

Starije osobe

Kod starijih pacijenata fluorouracil treba primenjivati u uobičajenim dozama, preporučenim za odrasleali treba paziti da se uzmu u obzir sve konkomitantne bolesti pri određivanju doze.

-preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1. -teške infekcija (npr. herpes zoster, varičela),

- loše fizičko stanje(ozbiljno oslabljeno stanje) ,

- depresija koštane srži nakon radioterapije ili lečenje sa drugim antineoplasticima, - u terapija nemalignih oboljenja,

- teško oštećenja funkcijejetre,

- fluorouracil (5-FU) se ne sme davati u kombinaciji sa brivudinom, sorivudinom ili analozima. Brivudin, sorivudin ianalozi su potencijalni inhibitori 5-FU-metabolizovanog enzima dihidropirimidin

dehidrogenaze(DPD) (videti odeljke4.4 i 4.5). Fluorouracil se ne sme koristiti u periodu od četiri nedelje nakon primene brivudina, sorivudina ili njihovih hemijski sličnih analoga,

- Fluorouracil (5FU) se ne sme davati kod pacijenata koji su homozigotni za dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD),

- Fluorouracil je strogo kontraindikovan kod trudnica i dojilja (videti odeljak 4.6),

- kod pacijenata sa poznatim potpunim odsustvom dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) (videti odeljak 4.4).

Preporuka je da se fluorouracil primenjujesamo pod strogim nadzorom kvalifikovanoglekara koji je upoznat sa primenompotentnih antimetabolita i ima mogućnosti za redovno kliničko, biohemijsko i hematološko praćenje u toku inakon primeneterapije.

Svi pacijenti moraju da budu primljeni na bolničko lečenje pre započinjanja terapije. Hematološki efekti

Fluorouracil može izazvati supresiju koštane srži (uključujući, ali ne ograničavajući se na, leukopeniju, granulocitopeniju, pancitopeniju i trombocitopeniju).

Terapija fluorouracilom obično je praćena pojavom leukopenije, najmanji broj leukocita javlja senegde između 7. i 14. dana tokom prvog ciklusa lečenja, ali povremeno se taj period produži na 20 dana. Broj leukocita se obično normalizuje do 30-og dana terapije. Preporučuje se dnevno praćenje broja trombocita i leukocita iukoliko se broj trombocita smanji na 100000/mm3 ili broj leukociti bude ispod 3500/mm3 terapiju treba prekinuti.

Ukoliko je broj leukocita manji od 2000/mm3 i posebno ako se javlja granulocitopenija, preporučuje se da se pacijent stavi u izolaciju u bolnicii primeni odgovarajuća terapija kako bi se izbegla sistemska infekcija. Kliničke posledice teške supresije koštane srži uključuju infekcije. Ove infekcije mogu biti blage, ali mogu biti i ozbiljne i ponekad fatalne.

Gastrointestinalni efekti

Lečenje fluorouracilom treba prekinuti sa pojavom prvih znakova ulceracije u ustima ili ako se jave gastrointestinalna neželjena dejstva kaošto su stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili hemoragija na bilo kom mestu. Odnos između efikasne i toksične dozeje mali, zbog toga je gotovo nemoguć terapijski odgovor bez određenog stepena toksičnosti. Nega mora biti uzeta u obzir pri selekciji pacijenata i prilagođavanju doze. Terapiju treba prekinuti u slučaju tešketoksičnosti.

Pacijenti sa posebnim rizikom

Fluorouracil treba koristiti s velikim oprezom kod pacijenata koji su prethodno primali visokodoznu zračenje karlice ili alkilacione agense, kao i kod onih koji imaju široko rasprostranjeno zahvatanje koštane srži metastatskim tumorima. Terapija fluorouracilom može pojačati nekrozu izazvanu zračenjem.

Pacijenti koji istovremeno koriste fenitoin i fluorouracil treba redovno pratiti koncentracije fenitoina u plazmi zbog mogućnosti njegovog povećanja (videti odeljak 4.5).

Posebnu pažnju treba posvetiti lečenju starijih ili iscrpljenih pacijenata, jer ovi pacijenti mogu biti pod povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Poremećaji funkcije bubrega i jetre

Fluorouracil treba koristiti s oprezom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre ili sa žuticom.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana sa fluoropirimidinskom terapijom, i uključuje infarkt miokarda, anginu, aritmije, miokarditis, kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promene (uključujući i veoma retke slučajeve produženja QT intervala). Ovi neželjeni događaji su češći kod pacijenata koji primaju kontinuiranu infuziju fluorouracila umesto bolusne injekcije. Prethodna istorija bolesti koronarnih arterija može biti faktor rizika za neželjene reakcije na srcu. Stoga treba voditi računa o lečenju pacijenata koji su imali bolove u grudima tokom ciklusa terapije ili pacijenata sa srčanim oboljenjima u istoriji bolesti. Srčanu funkciju treba redovno pratiti tokom terapije fluorouracilom. U slučaju teške kardiotoksičnosti terapiju treba prekinuti.

Imunosupresivni efekat

Kod pacijenata koji primaju terapiju fluouracila treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama zbog potencijano ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Potrebno je izbegavati kontakt sa osobama koje su nedavno primile vakcinu protiv polio virusa.. Nežive ili oslabljene vakcine se mogu primiti, mada će odgovor na vakcinu biti umanjen.

Palmarno-plantarni sindrom

Primena fluorouracila povezana je sa pojavom sindroma palmarno-plantarne eritrodisestezije, poznatog i kao sindrom ruku i stopala. Kontinuirana infuzija fluorouracila može povećati učestalost i ozbiljnost ovog sindroma. Prekid terapije obično dovodi do postepenog povlačenja simptoma u periodu od 5 do 7 dana.

Encefalopatija

Slučajevi encefalopatija (uključujući hiperamonemičnu encefalopatiju, leukoencefalopatiju, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), Vernikeovu encefalopatiju (Wernicke’s encephalopathy)) povezani sa terapijom 5-fluorouracilom prijavljeni su iz postmarketinških izvora. Znaci ili simptomi encefalopatije su izmenjeni mentalni status, konfuzija, dezorijentacija, koma ili ataksija. Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji od ovih simptoma, odmah prekinuti terapiju i proveriti koncentraciju amonijaka i vitamina B1 u serumu. U slučaju povećane koncentracije amonijaka ili nedostatka vitamina B1 u serumu, započeti odgovarajuću terapiju . Hiperamonijemijska encefalopatija često se javlja zajedno sa laktatnom acidozom.

Potreban je oprez pri davanju fluorouracila pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i/ili jetre mogu imati povećan rizik od hiperamonemije i hiperamonemične encefalopatije.

Sindrom lize tumorskih ćelija

Slučajevi sindroma lize tumorskih ćelija povezani sa terapijom 5-fluorouracilom prijavljeni su iż postmarketinških izvora. Pacijenti sa povećanim rizikom od sindroma lize tumorskih ćelija (TLS), kao što su oni sa bubrežnim oštećenjem, hiperuricemijom, velikim tumorima ili brzim napredovanjem bolesti, treba da budu pažljivo praćeni. Preporučuju se preventivne mere, uključujući hidrataciju i korekciju visokih koncentracija mokraćne kiseline.

Deficijencija dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

DPD aktivnost ograničava brzinu katabolizma fluorouracila (videti odeljak 5.2). Zbog toga su pacijenti sa deficijencijom DPD-a pod povećanim rizikom od toksičnosti povezane sa fluoropirimidinima, kao što su stomatitis, dijareja, zapaljenje sluzokože, neutropenija i neurotoksičnost.

Toksičnost uzrokovana DPD deficijencijom se obično javlja tokom prvog terapijskog ciklusa ili nakon povećanja doze.

Potpuna deficijencija DPD-a

Potpuna deficijencija DPD-a je retka (0,01-0,5% pripadnika bele rase). Pacijenti sa potpunom deficijencijom DPD-a imaju povećan riziku od po život opasne, ili toksičnosti sa smrtnim ishodom i ne smeju bili lečeni fluorouracilom (videti odeljak 4.3).

Delimična deficijencija DPD-a

Procenjuje se da delimičnu deficijenciju DPD-a ima 3-9% pripadnika bele rase. Pacijenti sa delimičnom deficijencijom DPD-a imaju povećan rizik od teške i potencijalno po život opasne toksičnosti. Smanjenje početne doze kod ovih pacijenata treba razmotriti da bi se izbegla ozbiljna toksičnost. Deficijencija DPD-a je parametar koji se mora uzeti u obzir zajedno sa drugim rutinskim merama za smanjenje doze. Smanjenje početne doze može da utiče na efikasnost terapije. Ukoliko nije prisutna ozbiljna toksičnost, naredne doze se mogu povećavati uz pažljivo praćenje.

Ispitivanja deficijencije DPD-a

Preporučuje se da se izvrši fenotipska i/ili genotipska procena pre započinjanja terapije fluorouracilom, čak i ako postoje nedoumice vezane za optimalne metode testiranja pre terapije. Potrebno je uzeti u obzir važeće kliničke smernice.

Poremećena funkcija bubrega može dovesti do povećanja koncentracije uracila u krvi, što rezultira povećanim rizikom od pogrešne dijagnoze kod pacijenata sa deficijencijom DPD-a i umerenim ili teškim oštećenjembubrega.

Genotipska karakterizacija deficijencije DPD-a

Testiranjem na retke mutacije gena DPYD pre započinjanja terapije mogu se identifikovati pacijenti sa deficijencijom DPD-a.

Četiri varijante gena DPYD c.1905+1G>A (takođe poznate kao DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T, i c.1236G>A/HapB3 mogu uzrokovatipotpuni izostanak ili smanjene enzimske aktivnosti DPD-a. Druge retke varijante mogu takođe da budu povezane sa povećanim rizikom od teške do po život opasne toksičnosti.

Poznato je da određene homozigotne i složene heterozigotne mutacije u lokusu gena DPYD (npr. kombinacije četiri varijante sa najmanje jednim alelom c.1905+1G>A ili c.1679T>G) mogu da rezultiraju potpunim ili skoro potpunim izostankom enzimske aktivnosti DPD-a.

Pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama gena DPYD (uključujući c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3 varijante) pokazali su povećan rizik od teške tokičnosti prilikom lečenja fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigotnog c.1905+1G>A genotipa u genu DPYD kod pacijenata bele rase iznosi približno 1 %, 1,1 % za c.2846A>T, 2,6% -6,3% za c.1236G>A/HapB3 varijante i od 0,07% do 0,1% za c.1679T>G.

Podaci o učestalosti ovih DPYD varijanti u populacijama drugih rasa osim bele, su ograničeni. Trenutno se smatra da četiri DPYD varijante (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T i c.1236G>A/HapB3) praktično ne postoje u populaciji afričkog (afroameričkog) ili azijskog porekla.

Fenotipska karakterizacija deficijencije DPD-a

Za fenotipsku karakterizaciju deficijencije DPD-a, preporučuje se merenje vrednosti endogenog DPD supstrata uracila (U) u plazmi se preporučuje pre započinjanja terapije. Povećana vrednost uracila pre lečenja povezana je sa povećanim rizikom od toksičnosti. Bez obzira na nedoumice oko graničnih vrednosti uracila kojima se definiše potpuna ili delimična deficijencija DPD-a, vrednost uracila u krvi ≥ 16 nanograma/mL i <150 nanograma/mL treba smatrati indikatorom delimične deficijencije DPD-a i povećanim rizikom od nastanka toksičnosti fluoropirimidina. Vrednost uracila u krvi ≥ 150 nanograma/mL treba posmatrati kao pokazatelj potpune deficijencije DPD-a i kao povezane sa rizikom od toksičnosti fluoropirimidina opasne po život ili one sa smrtnim ishodom. Koncentracije uracila u krvi treba pažljivo tumačiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (pogledajte odeljak „Ispitivanja deficijencije DPD-a“ gore).

Primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su primiliterapiju visokih doza zračenja u terapiji karlice.

Terapijsko praćenje koncentracije lekova koji sadrže 5-fluorouracil

Terapijsko praćenje koncentracije lekova koji sadrže 5-fluorouracil smanjuje toksičnost i povećava efikasnost, te može poboljšati kliničke ishode kodbolesnika koji primaju kontinuirane infuzije 5-fluorouracila. Vrednost AUC-a treba da se kreće između 20 i 30 mg x h/L.

Reakcije fotosenzibilnosti

Ne preporučuje se produženo izlaganje sunčevoj svetlosti zbog rizika od fotosenzibilnosti. Preporučuje se da pacijenti budu upozoreni da izbrgavaju duże izlaganje sunčevojsvetlosti (videti odeljak 4.8)

Kombinacija 5-fluorouracila i folinske kiseline

Profil toksičnosti 5-fluorouracila može biti poboljšan ili se možepromeniti primenomfolinskekiseline. Najčešće manifestacije toksičnosti su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja,što može biti dozno ograničavajući faktor. Kada se5-fluorouracil i folinska kiselina koriste u kombinaciji, doza 5- fluorouracila mora biti smanjena u slučajevima toksičnosti u većoj meri nego kada se 5 - fluorouracil koristi sam.

Toksičnost koja jeprimećena kod pacijenata koji su lečeni kombinacijom 5-fluorouracila i folinske kiseline su kvalitativno slični onima koji su primećeni kod pacijenata lečenih samo 5-fluorouracilom.

Gastrointestinalnetoksičnostisu češće primećene i mogu biti teže ili čak i životno ugrožavajuća (naročito stomatitis i dijareja). U teškim slučajevima, kombinovana terapija 5-fluorouracilomi folinskom kiselinom mora da bude prekinuta i započeti suportivnu intravensku terapiju. Pacijente treba odmah uputiti da se jave lekaru, ako je stomatitis (blagi do umereni čirevi) i/ili dijareja (vodena stolica ili pokreti creva) dva puta dnevno.

Posebnu pažnju treba posvetiti lečenju starijih pacijenata ili kod pacijenata sa oslabljenim nutritivnim statusom, koji mogu biti pod povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Lek Fluorouracil Accordsadrži natrijum:

1 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 178,2 mg (7,78 mmol) natrijuma po maksimalnoj dnevnoj dozi (600 mg/m2). Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Brivudine i sorivudin

Brivudin, sorivudin i njihovi hemijski slični analozi ireverzibilno inhibiraju enzim DPD (dihidropirimidindehidrogenazu), što dovodi do značajnog povećanja izloženosti fluorouracilu. Ova interakcija može prouzrokovati povećanu toksičnost povezanu sa fluoropirimidinima, koja može imati potencijalno fatalan ishod. Zbog toga, ili treba koristiti drugu antivirusnu terapiju, ili između primene brivudina, sorivudina ili njihovih analoga i početka terapije fluorouracilom treba da prođe najmanje 4 nedelje (pogledati odeljak 4.3).

U slučaju slučajne primene nukleozidnih analoga koji inhibiraju DPD aktivnost kod pacijenata koji se leče fluorouracilom, treba preduzeti efikasne mere za smanjenje toksičnosti fluorouracila. Preporučuje se hitna hospitalizacija.

Ako je moguće, odrediti aktivnost enzima DPD pre terapije sa 5-fluoropirimidinom.

Citotoksični agensi

Pokazano je da različiti lekovi vrše biohemijsku modulaciju anti tumorske efikasnosti ili toksičnosti fluorouracila, kao što su metotreksat, metronidazol, leukovorin, interferon alfa i alopurinol.

Kalcijum folinat (folinska kiselina)

Folinska kiselina pojačava vezivanje fluorouracila za timidilat sintazu. Efikasnost i toksičnost 5-fluorouracila se povećava kada se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom. Neželjena dejstva mogu biti više naglašena i može doći do teške dijareje.

Uočene su dijareje koje su opasne po život ako se 600 mg/m² fluorouracila (primenjuje intravenskom bolus injekcijom jednom nedeljno) daje istovremeno sa folinskom kiselinom.

U kombinaciji sa drugim mijelosuprivnim supstancama neophodno je prilagoditi dozu.

Prateća ili prethodna terapija zračenjem može zahtevati smanjenje doze. Kardiotoksičnost antraciklina može biti povećana.

Kombinaciju fluorouracila sa klozapinom treba izbegavati zbog povećanog rizika od agranulocitoze.

Povećana učestalost cerebralnog infarkta je zabeležena kod pacijenata sa orofaringealnim kancerom koji su primali fluorouracil i cisplatin.

Fenitoin

Preporučuje se redovno praćenje koncentracija fenitoina u krvi kod pacijenata koji ga uzimaju zajedno sa 5-fluorouracilomkako bise doza prilagodila. Možda će biti potrebno smanjenje doze. Toksičnost povezana sa povišenim plazmatskim koncentracijama fenitoina zabeležena je tokom istovremene primene fenitoina sa fluorouracilom ili njegovim analogima. Formalne studije interakcije lek–lek sa fenitoinom nisu sprovedene, ali se pretpostavlja da je mehanizam interakcije inhibicija izoenzima CYP2C9 ili CYP2C19 od strane fluorouracila (videti odeljak 4.4).

Varfarin

Značajno produženje protrombinskog vremena i INR a zabeleženo je kod pojedinih pacijenata stabilizovanih na terapiji varfarinom nakon započinjanja terapije fluorouracilom. Kod pacijenata koji primaju fluorouracil, odgovor na antikoagulantnu terapiju varfarinom i drugim derivatima kumarina mora se redovno pratiti.

Cimetidin, metronidazoli interferoni mogu povećati vrednosti 5-fluorouracila u plazmi, čime se povećava toksičnost 5-fluorouracila.

Fluorouracil pojačava delovanje drugih citostatika i terapiju zračenjem(videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata koji primaju ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil, dodavanjemdiuretika tiazida dovelo je do značajnog smanjenja broja granulocita u odnosu na pacijente koji ne primaju tiazide.

Kod pacijenata koji su primali 5-fluorouracil u kombinaciji sa levamisolom uočena je hepatotoksičnost (povećanje alkalnih fosfataza, transaminaza ili bilirubina).

Kod pacijenata sa kanceromdojke koji dobijaju kombinovanu terapiju sa ciklofosfamidom, metotreksatom, fluorouracilom i tamoksifenom pokazan je povećan rizik od pojave tromboembolijskih događaja.

U slučaju istovremeneprimene vinorelbina i fluorouracila/folinske kiseline, može se javiti ozbiljni, potencijalnoživotno ugrožavajući mukozitis.

Vakcinisanje živim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata koji imaju oslabljeni imunski sistem.

Žene u generativnom periodu

Žene u generativnom periodu treba savetovati da izbegavaju da zatrudne i da koriste efikasan metod kontracepcije tokom terapije fluorouracilom i do 6 meseci nakon primenjene terapije. Ako se lek primenjuje tokom trudnoće, ili ukoliko pacijentkinja ostane trudna dok je na terapiji ovim lekom, treba u potpunosti da bude informisana o potencijalnoj opasnosti za fetus i preporučuje se genetsko savetovanje.

Trudnoća

Fluorouracil może izazvati smrtonosna oštećenja fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Nema adekvatnihi dobro kontrolisanih studija kod trudnica, ali su zabeležena oštećenja fetusa i spontanipobačajipri primeni leka. Na osnovu teratogenih efekata u životinjskim studijama, fluorouracil se može smatrati agensom koji može izazvati malformacije fetusa (pogledati odeljak 5.3). Fluorouracil treba koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus. Izveštaji o uspešnim trudnoćama postoje kod pacijentkinja koje su primale hemoterapiju tokom drugog i trećeg trimestra.

Dojenje

S obzirom na to da nije poznato da li se fluorouracil izlučuje u majčino mleko, dojenje se mora prekinuti ako je majka na terapiji 5-fluorouracilom(videti odeljak 4.3).

Plodnost

Efekti fluorouracila na gonade i reproduktivnu sposobnost ljudi nisu potpuno poznati. Međutim, studije na životinjama ukazuju na oštećenje plodnosti kod mužjaka i ženki (pogledati odeljak 5.3). Takođe, lekovi koji inhibiraju sintezu DNK, RNK i proteina (kao što je fluorouracil) verovatno ometaju gametogenezu.

Muškarcima koji su na terapiji fluorouracilom se savetuju da ne ostvaruju potomstvo tokom i do 3meseca nakon prestanka terapije.

Savet o čuvanju sperme treba zatražiti pre lečenja zbog mogućnosti ireverzibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom 5-fluorouracilom.

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i povraćanje. Takođe, može izazvati

neželjena dejstva na nervni sistem i vizuelne promene koje mogu ometati sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana prema sledećoj konvenciji: Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do<1/10) Povremeno (≥1/1000 do <1/100) Retko (≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Poremećaji krvi i limfnog sistema–

Veoma često: mijelosupresija (početak:7-10 dana, nadir:9-14 dana, oporavak: 21-28 dana), neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, anemija i pancitopenija.

Često: febrilna neutropenija Nepoznato: granulocitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Veoma često:bronhospazam, imunosupresija sa povećanim rizikomod infekcija Retko: generalizovana alergijska reakcija, anafilaksa, anafilaktički šok.

Infekcije i infestacije

Veoma često: infekcije, faringitis Često: sepsa

Nepoznato: septički šok, neutropenijska sepsa, pneumonija, infekcija urinarnogtrakta, celulitis.

Poremećaji u dijagnostici:

Često: promene u elektrokariogramu

Endokrini poremećaji

Retko:povećanje vrednostiT4 (ukupni tiroksin), povećanje vrednosti T3 (ukupni tri-jod-tironin).

Poremećaji metabolizma i ishrane: Veoma često: hiperurikemija Povremeno: dehidratacija

Nepoznato: smanjenje apetita, laktoacidoza, sindrom lize tumorskih ćelija, hipetrigliceridemija, deficit vitamina B1.

Psihijatrijski poremećaji Povremeno: euforija.

Retko: reverzibilno stanje konfuzije. Veoma retko:dezorijentisanost.

Poremećaji nervnog sistema

Povremeno: nistagmus, glavobolja, vrtoglavica, simptomi Parkinson-ove bolesti, piramidalni znaci i pospanost.

Veoma retko: simptomi leukoencefalopatije, akutni moždani sindrom, dizartija, mijastenija, afazija, kovulzija ili koma.

Nepoznato:periferna neuropatija, epilepsija, hiperamonemična encefalopatija, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), Vernikeovu encefalopatiju.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta Retko: Insuficijencija bubrega

Poremećaji oka

Sistemska terapija fluorouracila povezana je sa pojavomrazličitih vrsta toksičnostiočiju. Povremeno:prekomerna lakrimacija, zamućenvid, poremećaj pokreta očiju, optički neuritis, diplopija, smanjenje oštrine vida, fotofobija, konjuktivitis, blefaritis, ektropija,dakriostenoza.

Kardiološki poremećaji

Veoma često: ishemijski poremećaji na elektrokardiogramu EKG-u. Često: infarkt mioarda, bol u grudima nalikangini pektoris.

Povremeno: aritmija, ishemija miokarda, miokarditis, insuficijencija srca,dilatativna kardiomiopatija,kardiogenišok.

Veoma retko: srčani zastoj i iznenadna srčana smrt.

Kardiotoksični neželjeni događaji se najčešće javljaju tokom ili u okviru nekoliko satinakon prvog ciklusa lečenja.Postoji povećani rizik od kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim koronarnim srčanim oboljenjemili kardiomiopatijom(videti odeljak 4.4).

Nepoznato: Intrakardijalni trombus, perikarditis i stresna kardiomiopatija (takotsubo sindrom) Vaskularni poremećaji

Retko: cerebralna, intestinalna i periferna ishemija, Raynaud-ov sindrom, tromboembolija, tromboflebitis. Povremeno: hipotenzija

Nepoznato: krvarenje.

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: Gastrointerstinalni poremećaji su veoma česti i mogu biti životno ugrožavajući: mukozitis, stomatitis, ezofagitis, proktitis, anoreksija, vodena dijareja, povraćanje, mučnina.

Povremeno: gastrointestinalna ulceracija i krvarenje, eksfolijacija gastrointestinalne sluzokože(može dovesti do prekida terapije)

Nepoznato: melena, pneumotosis intestinalis (gasne ciste u crevima), enterokolitis, kolitis (uključujući i nekrotizirajući kolitis).

Hepatobilijarni poremećaji Retko: oštećenje ćelija jetre.

Veoma retko:nekroza jetre (slučajevi sa fatalnim ishodom) bilijarna skleroza, holecistitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: U značajnom broju slučajeva javlja se alopecija i to posebno kod žena, ali je reverzibilna. Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (sindrom šaka-stopalo) jezabeležen kod

produžene primene i kontinuirane infuzije velikihdoza leka. Sindrom počinje sa dizestezijom dlanova i tabana koja progredira do bola i osetljivosti. Ovo je povezano sa simetričnim otokom i eritemomšaka i stopala.

Povremeno: Dermatitis, (na pr. suva koža, erozija fisura, eritem, makulopapularni osip sa svrabom, egzantem, fotoosetljivost, hiperpigmentacija kože, prugasta hiperpigmentacija ili depigmentacija u blizini vena. Promene na noktima (npr. difuzna površinska plava pigmentacija, hiperpigmentacija, distrofija noktiju, bol i zadebljanje nokatnog ležišta, zanoktice, infekcija kože oko nokta) i oniholiza

Nepoznato: lupus eritomatozus kože.

Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki Retko: Poremećaj spermatogeneze iovulacije.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često:odloženo zaceljivanje rana, epistaksa, slabost, malaksalost, umor.

Nepoznato:povišena telesna temperatura, bol u grudima, promena boje vena proksimalno od mesta primene injekcije, lokalna reakcija izazvana ekstravazacijom ( bol, otok, eritem) .

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi i znaci predoziranja fluorouracilom su kvalitativno slični neželjenim reakcijama na lek, ali su obično više izraženi, i to naročito, sledeće neželjene reakcije: mučnina, povraćanje, dijareja, gastrointestinalne ulceracije i krvarenja, supresija koštane srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu).

Terapija obuhvata prekid primene fluorouracila i primenu suportivnih mera (videti odeljak 4.4)

Najmanje četiri nedelje je potrebno pratiti hematološke parametre pacijenata koji su bili izloženi prekomernim dozama fluorouracila. Ukoliko se jave poremećaji u laboratorijskim rezultatima krvi, potrebno je primenitiodgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, Antimetaboliti, analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC02

Mehanizam delovanja

Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline. Lek deluje kao antimetabolit. Nakon intracelularne konverzije u aktivan dezoksinukleotid, on ometa sintezu DNK blokirajući konverziju deoksiuridinske kiseline u timidinsku kiselinu, putem enzima timidilat sintetaze. Fluororuacil takođe može ometati sintezu RNK.

Apsorpcija

Nakon brze intravenske primjene (10–15 mg/kg), maksimalne plazmatske koncentracije (24–125 µg/mL) postižu se unutar nekoliko minuta.

Distribucija

Posle intravenske primene, fluorouracil se distribuira kroz telesne tečnosti i nestaje iz krvi u roku od 3 sata. Fluorouracil se konvertuje u nukleotid, a zatim ga preuzimaju tumori i tkiva koja se intenzivno dele.

Fluorouracil brzo prolazi u cerebrospinalnu tečnost i moždano tkivo.

Biotransformacija

5-fluorouracil kataboliše enzim dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u mnogo manje toksično jedinjenje dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cepa pirimidinski prsten čime se dobija 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cepa FUPA u alfafluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost DPD-a je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD-a može dovesti do povećane toksičnosti 5-fluorouracila (videti odeljke4.3 i 4.4). najvećim delom se brzo metabolize u jetri u farmakološki inaktivne metabolite.

Eliminacija

Prosečno poluvreme eliminacije, posle intravenske primene, iznosi oko 16 minuta i dozno je zavisno. Posle jedne intravenske doze fluorouracila približno 15% doze se izluči u nepromenjenom obliku urinom u toku 6 sati; od toga se 90% izluči tokom prvog sata. Ostatak se uglavnom metaboliše u jetri, uobičajenim putevima za uracil.

Specifične populacije

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijomjetre metabolizam i/ili eliminacija fluorouracila može biti usporena i to zahteva prilagođavanje doze(videti odeljke 4.2 i 4.4).

Neželjeniefekti fluorouracila zabeleženi su u ponovljenim dozama kod pacova, mačaka i pasa. Glavni organski sistemi pogođeni toksičnošću kod pacova uključuju gastrointestinalni trakt, hematolimpfopoezu, jetru, bubrege i testise. Kardiotoksičnost je primećena kod pacovaa, dok je neurotoksičnost zabeležena kod mačaka i pasa.

Fluorouracil je pokazao genotoksičnost u većini in vitro i in vivostudija.

Međutim, podaci iz nekliničkih istraživanja nisu dovoljno uverljivi u pogledu kancerogenosti. Ipak, rizik od kancerogenosti ne može se potpuno isključiti.

Ponovljene doze fluorouracila kod pacova ukazuju na potencijalniuticaj na reproduktivnu funkciju i plodnost mužjaka. Fluorouracil je toksičan za muške reproduktivne organe, uzrokujući promene u hromozomskoj organizaciji spermatogonija, inhibiciju diferencijacije spermatogonija i privremenu neplodnost kod mužjaka pacova. Primena doze ≥ 25 mg/kg (0,33 puta ljudska doza od 12 mg/kg, prema površini tela) nedeljno tokom 3 nedelje ženki pacova rezultirala je smanjenom plodnošću, gubitkom pre implantacije i povećanim hromozomskim anomalijama embriona.

Fluorouracil je fetotoksičan i teratogen kod miševa, pacova i hrčaka. Na osnovu teratogenih efekata u studijama na životinjama (u kojima su korišćene doze 1 do 3 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude), fluorouracil se može smatrati sredstvom koje može izazvati malformacije fetusa. Malformacije fetusa uključuju rascep nepca, skeletne defekte i deformisane udove i repove. Potencijalni efekti fluorouracila na peri- i postnatalni razvoj nisu proučavani na životinjama. Međutim, u štakora je fluorouracil pronađen u krvi i izaziva smrt fetusa.

Natrijum-hidroksid (sredstvo za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina (sredstvo za podešavanje pH); azot;

voda za injekcije.

Fluorouracilje inkompatibilan sa folnom kiselinom, Karboplatinom, Cisplatinom, Citarabinom, Diazepamom, Doxorubicinom, Filgrastimom, Droperidolom, Galijum nitratom, Metotreksatom, Metokloparamidom, Morfinom, Ondansetronom, parenteralnom ishranom, Vinorelbinom i ostalim antraciklinima. Pripremljeni rastvori su baze i preporuka je da treba izbegavati mešanje sa kiselim lekovima. U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe neotvorene bočice: 24 meseca (2 godine).

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja bočice: Upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaživanja infuzionim rastvorima:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon razblaživanja, u 5 % rastvoru glukoze i 0,9% rastvoru natrijum-hlorida ili vode za injekcije koncetracije 0,98mg/mL fluorouracila tokom 24 sata, ako se čuva na temperaturi do 25 °C.

U mikrobiološkom pogledu, pripremljenirastvor bi trebalo odmah iskoristiti. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati na temperaturido 25 ˚C, ne čuvatiu frižideru i ne zamrzavati. Čuvati u originalnompakovaju, radi zaštite od svetlosti.

pH Fluorouracila je 8,9 a maksimalna stabilnost leka je u opsegu 8,6-9,4. Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Ukoliko usled izlaganja niskim temperaturama dođe do formiranja taloga, talog ponovo rastvoriti zagrevanjem na temperaturi do 60°C uz snažno mućkanje, a zatim hladiti do temperature tela pre primene. Proizvod treba odbaciti ukoliko je rastvor smeđe ili tamnožute boje.

Unutrašnje pakovanje je providna staklena bočica (staklo tip I) sa gumenim čepomi aluminijuskim prstenom “flip off” poklopcem, boje lavande. Veličina pakovanja: 100 mL.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj senalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Uputstvo za rukovanje

Pratiti uputstva za rukovanje citotoksičnim lekovima.

Fluorouracilrastvor za injekciju-infuziju, trebalo bi da se priprema i primenjuje isključivo u prisustvu kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u primeni hemioterapijskih lekova.

Takođe, pripremanje leka bi trebalo da izvodi stručno lice, osoba posebno obučena za sigurnu primenu citostatika.

Pripremanje rastvora za primenu bi trebalo vršiti u aseptičnoj komoriili u posebno izdvojenoj prostoriji za tu namenu.

U slučaju prosipanja, osoblje treba da koristi rukavice, maske za lice, zaštitu za oči, jednokratne uniforme i da ukloni prosutisadržaj upijajućim materijalom u prostor određen za tusvrhu. Zatim, taj deo treba očistiti i sav kontaminiran materijal prebaciti u citotoksične vreće ili kante, i zapečatiti za insineraciju(spaljivanje).

Kontaminacija

Fluorouracil je iritans. Treba izbegavati kontakt sa kožom ili mukoznim membranama.

U slučaju kontakta sa očima ili kožom, oštećenu površinu je neophodno isprati većom količinom vode ili fiziološkog rastvora.

Lakša oštećenja kože se mogu lečitisa 1% Hydrokortizonkremom za negu.

Neophodno je potražiti medicinski savet ukoliko je lek došao u kontakt sa očima ili ukoliko je došlo do inhalacije ili ingestije leka.

Prva pomoć

Kontakt sa očima: Odmah isprati vodom i potražiti savet lekara.

Kontakt sa kožom: Temeljno oprati sapunom ivodom i ukloniti kontaminiranu odeću. Udisanje, gutanje: Potražiti savet lekara.

Preporuke za bezbedno rukovanje:

- Hemioterapijske lekove isključivo treba da priprema posebno obučena osoba za sigurnu primenu ovih lekova.

- Operacije kao što su rekonstituisanje praškova i njihov transfer u špriceve treba vršiti pod aseptičnim uslovima i u prostorijama posebno namenjenim za ovu svrhu.

-Osoblje koje obavlja ove procedure mora biti adekvatno zaštićeno upotrebom odgovarajuće opreme, dva para rukavica od lateksa, jedne su od PVC-a (pokriva se latex ispod PVC-a), na ovaj način pokrivaju se različite propustljivosti za različite neoplastike i štiti oči. Luerlock špricevei pribor je neophodno uvek koristitiu pripremi citotoksičnih lekova kao itokom same primene.

-Za vreme trudnoće se ne preporučuje rukovanje hemioterapijskimlekovima.

Odlaganje:

Špricevi, posude, upijajući materijali, rastvor i bilo koji drugi kontaminirani materijal treba da se odložiu debelu plastičnu kesu iliu nepropusni kontejner označenkao citotoksični otpad. Spaljivanje ovakvog materjala obavlja se na temperaturi od najmanje 700 °C. Hemijska inaktivacija se može postići pomoću 5% natrijum hipohlorita u toku 24 sata.

Rastvarači:

Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rastvora nakon razblaživanja, u 5 %rastvoru glukoze, 0,9% rastvoru natrijum-hlorida ili vode za injekcije koncetracije 0,98 mg/mL fluorouracila tokom 24 sata, ako se čuva na temperaturi do 25 °C.

U mikrobiološkom pogledu, pripremljeni rastvor bi trebalo odmah iskoristiti. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Rastvor se sme koristiti samo ukoliko je bistar, bezbojan do bledožute boje. Rastvor treba odbaciti ukoliko je rastvor smeđe ili tamnožute boje.

Nakon upotrebe: ostatak rastvora odbaciti.

Pripremljeni rastvor ne treba koristiti kao višedozni preparat.