FLUOROURACIL ACCORD 50mg/ml rastvor za injekciju/infuziju

Fluorouracil je indikovan za primjenu kod odraslih.

Fluorouracil je indikovan kod liječenja sljedećih malignih bolesti:

- u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma

- kao adjuvantna terapija kod carcinoma kolona i rektuma

- u liječenju uznapredovalog karcinoma želuca

- u liječenju uznapredovalog karcinoma pankreasa

- u liječenju uznapredovalog ezofagealnog karcinoma

- u liječenju uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke

- kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim primarnim invazivnim karcinom dojke

- u liječenju neoperabilnog lokalno uznapredovalog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata kod pacijenata koji nijesu prethodno liječeni

- u liječenju lokalno recidivnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata.

Doziranje

5 –fluorouracil treba davati samo pod nadzorom kvalifikovanog ljekara sa velikim iskustvom kod citostatske terapije. Pacijenti se moraju pažljivo i često pratiti tokom liječenja. Rizici i koristi se moraju pažljivo razmotriti pojedinačno za svakog pacijenta i prije svakog tretmana.

Način primjene

5-fluorouracil se može primijeniti intravenski kao bolus injekcija, infuzija ili kontinuirana infuzija tokom nekoliko dana.

Ovo su opšti savjeti, molimo Vas pogledajte lokalne ili internacionalne smjernice za novije (ažurirane) preporuke.

Za mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka i uputstvo za razrjeđivanje lijeka prije upotrebe, pogledati odjeljak 6.6.

Intravenska primjena

Doza 5-fluorouracila i raspored tretmana zavise od izabranog režima liječenja, indikacija, opšteg stanja i prethodne terapije pacijenta. Režimi terapije se razlikuju u kombinaciji 5-fluorouracila sa drugim citostatskim agensima ili kod istovremene upotrebe folinske kiseline.

Broj ciklusa treba da odredi ljekar koji vodi terapiju, u zavisnosti od lokalnih protokola liječenja i smjernica, uzimajući u obzir efikasnost terapije i podnošljivost kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Terapiju treba započeti u bolnici.

Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata koji imaju neko od sljedećih stanja:

1. kaheksiju

2. veliku operaciju tokom zadnjih 30 dana

3. smanjenu funkciju kostne srži

4. smanjenu funkciju jetre ili bubrega.

Kod odraslih i starijih pacijenata koji primaju 5-fluorouracil, potrebno je prije svake doze pratiti da li je došlo do pojave hematološke (broj trombocita, leukocita i granulocita), gastrointerstinalne (stomatitis, dijareja, krvarenja iz gastrointerstinalnog trakta) i neurološke toksičnosti i, ako je neophodno, doza 5- fluorouracila, može biti redukovana ili obustavljena.

Neophodnost prilagođavanja doze ili ukidanja lijeka zavisi od pojave neželjenih efekata. Hematološka toksičnost, kao što su smanjenje broja leukocita (< 3500/mm3) i/ili broja trombocita (< 10000 mm3) može zahtijevati prekid terapije. U zavisnosti od kliničkog toka, klinički ljekar mora da odluči o nastavku liječenja.

Kolorektalni kancer

5-fluorouracil se koristi u liječenju karcinoma kolona i rektuma u nizu terapijskih režima. Poželjna je upotreba 5-fluorouracila zajedno sa folinskom kiselinom. Obično se primjenjuje terapijski režim u kojem se kombinovani 5- fluouracil i folinska kiselina primjenjuju sa drugim hemoterapijskim ljekovima kao što je irinotekan (FOLFIRI i FLIRI), oksaliplatin (FOLFOX) ili oba irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).

Uobičajeni raspon doziranja fluorouracila varira od 200-600 mg/m2 tjelesne površine. Takođe, doza varira u zavisnosti od toga da li se primjenjuje kao intravenski bolus ili kao kontinuirana intravenska infuzija.

Raspored doza takođe varira u zavisnosti od režima hemoterapije a doza 5-fluorouracila može se ponoviti nedjeljno, dvomjesečno ili mjesečno.

Broj ciklusa varira u zavisnosti od terapijskog režima i takođe zavisi i od odluke ljekara koja se zasniva na efikasnosti terapije i podnošljivosti lijeka.

Karcinom dojke

5-fluorouracil se najčešće koristi u režimima hemoterapije u kombinaciji sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF), ili epirubicinom, ciklofosfamidom (FEC) ili metotreksatom i leukovorinom(MFL). Uobičajeni raspon doziranja je 500-600 mg/m2 tjelesne površine kao intravenski bolus i po potrebi se ponavlja se svake 3-4 nedjelje. U adjuvantnoj terapiji primarnog invazivnog karcinoma dojke, tretman se obično odvija u 6 ciklusa.

Karcinom želuca i gastroezofagealnog spoja

Trenutno se preporučuje perioperativna hemoterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil).Preporučena dnevna doza 5-fluorouracila je 200 mg/m2 tjelesne površine kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 3 nedjelje. Preporučuje se 6 ciklusa, ali to zavisi od uspjeha terapije i podnošljivosti lijeka.

Ezofagealni karcinom

5-fluorouracil se obično koristi u kombinaciji sa cisplatinom; ili cisplatinom i epirubicinom; ili epirubicinom i oksaliplatinom. Dnevna doza varira između 200 i 1000 mg/m2 tjelesne površine kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima. Kod karcinoma koji uključuju donji dio jednjaka, obično se preporučuje perioperativna hemoterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil). Preporučena doza 5-fluorouracila je 200mg/m2 tjelesne površine dnevno, primijenjeno kao kontinuirana intravenska injekcija, tokom 3 nedjelje i ponavlja se ciklično.

U vezi primjene 5-fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledati literaturu.

Kancer pankreasa

Poželjno je da se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom ili gemcitabinom. Dnevna doza varira između 200-500mg/m2 tjelesne povšine, primijenjeno kao intravenska bolus injekcija ili intravenska infuzija u zavisnosti od režima i ponavlja se ciklično.

Kancer glave i vrata

Poželjno je da se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom. Dnevna doza varira između 600-1200mg/m2 tjelesne površine, primijenjeno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se ciklično u zavisnosti od režima.

U vezi primjene 5-fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u kombinaciji sa radioterapijom, pogledati literaturu.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega ili jetre

Savjetuje se oprez i može biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Fluorouracil se ne preporučuje za upotrebu kod djece zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.

Starije osobe

Nije neophodno prilagođavanje doza.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedih u odjeljku 6.1.

Fluorouracil je kontraindikovan kod:

-ozbiljnih infekcija (npr.Herpes zoster, boginje)

-pacijenata koji su u lošem fizičkom stanju

-depresije kostne srži nakon radioterapije ili liječenja drugim antineoplasticima

-liječenja nemalignih bolesti

-ozbiljnih oštećenja jetre

-fluorouracil (5-FU) se ne smije davati u kombinaciji sa brivudinom, sorivudinom ili analozima. Brivudin, sorivudin i analozi su snažni inhibitori enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) koji metaboliše 5-FU (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

-fluorouracil (5FU) se ne smije davati kod pacijenata koji su homozigoti za dihidropiramidin dehidrogenaze (DPD).

-fluorouracil je strogo kontraindikovan kod trudnica i dojilja (vidjeti odjeljak 4.6)

-kod pacijenata sa poznatim nedostatkom aktivnosti dihidropiramidin dehidrogenaze (DPD) (vidjeti odjeljak 4.4)

Preporučuje se da se fluorouracil daje samo pod strogim nadzorom kvalifikovanog ljekara koji je upoznat sa

upotrebom potentnih antimetabolita i ima mogućnosti za redovno praćenje kliničkog, biohemijskog i hematološkog efekta tokom i nakon primjene.

Svi pacijenti moraju da budu primljeni na bolničko liječenje prije započinjanja terapije.

Odgovarajuća terapija sa fluorouracilom obično je praćena pojavom leukopenije, sa najnižom vrijednošću broja leukocita koja se javlja obično između 7-og i 14-og dana prvog ciklusa liječenja, ali ponekad i nakon 20 dana. Broj leukocita se obično normalizuje do 30-og dana terapije. Preporučuje se svakodnevno praćenje broja trombocita i leukocita, i ukoliko dođe do pada broja trombocita ispod 100000/mm3 ili leukocita ispod 3500/mm3, terapiju treba prekinuti. Ukoliko je ukupan broj leukocita manji od 2000/mm3 i posebno ako se javlja granulocitopenija, preporučuje se da se pacijent smjesti u izolaciju u bolnici i da se primijene odgovarajuće mjere kako bi se spriječila sistemska infekcija.

Liječenje fluorouracilom takođe treba prekinuti u slučaju pojave prvih znakova ulceracije u ustima ili ako se jave gastrointestinalna neželjena dejstva kao što su stomatitis, dijareja ili krvarenje iz gastrointestinalnog trakta ili hemoragija na bilo kom mjestu. Odnos između efektivne i toksične doze je mali, zbog toga je gotovo nemoguć terapijski odgovor bez određenog stepena toksičnosti. Zbog toga je potrebno obratiti pažnju prilikom izbora pacijenata i prilagođavanja doze. U slučaju ozbiljne toksičnosti, potrebno je prekinuti liječenje.

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost je povezana sa primjenom fluoropirimidinske terapije i uključuje pojavu infarkta miokarda, angine, aritmije, miokarditisa, kariogenog šoka, iznenadne smrti i promjena u elektrokardiogramu (uključujući veoma rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ova neželjena dejstva su mnogo češća kod pacijenata koji primaju kontinuiranu infuziju 5-fluorouracila, nego kod onih koji primaju bolus injekcije. Prethodna istorija bolesti koronarnih arterija može biti faktor rizika za nastanak srčanih neželjenih reakcija. Posebnu pažnju, dakle, treba obratiti na pacijente kod kojih se tokom terapijskih ciklusa javi bol u grudima, ili na pacijente kod kojih postoji istorija srčane bolesti. Potrebno je redovno pratiti srčanu funkciju tokom terapije fluorouracilom. U slučaju ozbiljne kardiotoksičnosti, potrebno je prekinuti terapiju.

Fluorouracil treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega, jetre ili žuticom.

Izolovani slučajevi angine, promjena na EKG-u i, rijetko, infarkt miokarda prijavljeni su nakon primjene fluorouracila. Treba obratiti pažnju na pacijente kod kojih se tokom terapijskih ciklusa javi bol u grudima, ili na pacijente kod kojih postoji istorija srčane bolesti.

Encefalopatija

Iz postmarketinških izvora, prijavljeni su slučajevi encefalopatija (uključujući hiperamonemičnu encefalaopatiju, leukoencefalopatiju) koji su povezani sa primjenom 5-fluorouracila. Znaci i simptomi encefalopatija su izmijenjen mentalni status, konfuzija, dezorijentacija, koma ili ataksija. Ukoliko se kod pacijenta razvije bilo koji od ovih simptoma, potrebno je zaustaviti terapiju i odmah ispitati nivo amonijaka u serumu. Ukoliko je povišen nivo amonijaka u serumu, potrebno je započeti terapiju za snižavanje nivoa amonijaka.

Fluorouracil treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega i/ili jetre. Pacijenti sa smanjenom funkcijom bubrega i/ili jetre imaju povećan rizik od pojave hiperamonemije ili hiperamonemične encefalopatije.

Deficijencija dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD)

U rijetkim slučajevima neočekivane, ozbiljne toksičnosti (stomatitis, dijareja, zapaljenje sluzokože, neutropenija, neurotoksičnost) povezane sa primjenom 5-fluorouracila, vezuju se za nedostatak aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).

Kod pacijenata sa niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a, enzima koji je uključen u proces razgradnje 5-fluoruracila, povećan je rizik za pojavu ozbiljnih, po život opasnih ili neželjenih reakcija sa smrtnim ishodom, izazvanih primjenom fluorouracila. Iako ne može biti precizno definisano, poznato je da pacijenti sa određenim homozigotnim ili određenim kombinovanim heterozigotnim mutacijama na lokusu gena DPYD (npr. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T i c1236GYA/HapB3 varijacije), koje mogu izazvati djelimični ili potpuni izostatanak DPD enzimske aktivnosti (što je utvrđeno laboratorijskim nalazima), imaju najveći rizik od pojave po život opasne ili toksičnosti sa smrtnim ishodom i kod ovih pacijenata ne bi trebalo primjenjivati 5-fluorouracil (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa potpunim nedostatkom DPD aktivnosti, nijedna doza nije dokazano bezbjedna za primjenu.

Pacijenti sa određenim heterozigotnim varijantama DPYD gena (uključujući DPYD*2A, c1679A>T i c1236G>A/HapB3 varijante), pokazali su povećan rizik od pojave ozbiljne toksičnosti kod terapije fluoropirimidinima.

Učestalost heterozigoze DPYD*2A genotipa na DPYD genu, kod pacijenata bijele rase, je oko 1%, 1,1% za c.2846A>T, 2,6-6,3% za c.1236G>A/HapB3 varijacije i 0,07-0,1% za c.1679T>G. Preporučuje se genotipizacija ovih alela, radi identifikacije pacijenata sa povećanim rizikom od pojave ozbiljne toksičnosti.

Podaci o učestalosti ovih DPYD varijanti kod drugih populacija su ograničeni. Ne može se isključiti mogućnost da i druge rijetke varijante takođe mogu biti povezane za povećanim rizikom od pojave ozbiljne toksičnosti.

Pacijente sa parcijalnim nedostatkom DPD (kao oni sa heterozigotnom mutacijom na DPYD genu) kod kojih se utvrdi da korist od upotrebe 5-fluoruracila prevazilazi rizike (uzimajući u obzir prikladnost primjene alternativnog ne-fluoropirimidinskog terapijskog režima), potrebno je liječiti sa posebnim oprezom i potrebno je sprovoditi učestali nadzor sa prilagođavanjem doze u skladu sa stepenom toksičnosti. Da bi se izbjegla ozbiljna toksičnost, može se razmotriti smanjenje početne doze. Nema dovoljno podataka da bi se preporučila određena doza kod pacijenata sa parcijalnom DPD aktivnošću. Prijavljeno je da DPYD*2A, c.1679T>G varijante dovode do veće redukcije enzimske aktivnosti u odnosu na druge varijante koje su pokazale veći rizik od pojave neželjenih dejstava. Posljedice smanjenja doze na efikasnost su trenutno neizvjesne. Stoga, u odsustvu ozbiljnih neželjenih dejstava, doza se može povećavati uz pažljivo praćenje pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih su rezulati nalaza gore pomenutih alela bili negativni, i dalje postoji mogućnost od pojave ozbiljnih neželjenih reakcija.

Kod pacijenata kod kojih nije prepoznat nedostatak DPD, a koji su liječeni sa 5-fluorouracilom, kao i kod pacijenata kod kojih su analize pokazale negativne rezultate na specifične DPD varijante, može se javiti po život opasna toksičnost, koja se manifestuje kao akutno predoziranje (vidjeti odjeljak 4.9). U slučaju akutne toksičnosti stepena 2-4, liječenje se odmah mora prekinuti. Trajni prekid terapije se može razmotriti na osnovu kliničke procjene, pojave, trajanja i ozbiljnosti ispoljene toksičnosti.

Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) igra važnu ulogu u metabolizmu 5-fluorouracila. Prijavljeni su slučajevi povećane toksičnosti fluorouracila kod pacijenata sa smanjenom aktivnošću/nedostatkom DPD: ukoliko je primjenjivo, determinacija aktivnosti DPD enzima je indikovana prije početka liječenja 5-fluoropirimidinima.

Analozi nukleozida, npr. brivudin i sorivudin, koji utiču na DPD aktivnost, mogu da uzrokuju povećanu koncentraciju u plazmi i povećanu toksičnost fluoropirimidina (vidjeti odjeljak 4.5). Iz tog razloga je neophodno da prođu barem četiri nedjelje između uzimanja fluorouracila i brivudina, sorivudina ili analoga. Ako dođe do slučajne primjene analoga nukleozida kod pacijenata koji su pod terapijom fluorouracilom, potrebno je sprovesti efikasne mjere u cilju smanjenja toksičnosti fluorouracila. Preporučuje se hitna hospitalizacija. Treba početi sa svim mjerama da se spriječe sistemska infekcija i dehidratacija.

Kod pacijenata koji primaju terapiju fluorouracila treba izbjegavati vakcinaciju živom vakcinom zbog potencijano ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Treba izbjegavati kontakt sa osobama koje su skoro primile vakcinu protiv polio virusa.

Ne preporučuje se produženo izlaganje sunčevoj svjetlosti zbog rizika od fotosenzibilnosti.

Koristiti oprezno kod pacijenata koji su primili visoku dozu zračenja u području karlice.

Kombinacija 5-fluorouracila i folinske kiseline

Profil toksičnosti 5-fluorouracila može biti poboljšan ili promijenjen primjenom folinske kiseline. Najčešće manifestacije toksičnosti su leukopenija, mukozitis, stomatitis i/ili dijareja koje mogu biti dozno zavisne.

Kada se 5-fluorouracil i folinska kiselina koriste u kombinaciji, doza 5-fluorouracila mora biti smanjena u većoj mjeri u slučajevima toksičnosti nego kada se 5-fluorouracil koristi sam. Toksičnosti koje su primijećene kod pacijenata koji su liječeni kombinacijom 5-fluorouracila i folinske kiseline su kvalitativno slične onima koje su primijećene kod pacijenata liječenih samo 5-fluorouracilom.

Gastrointestinalna toksičnost je češće primijećena i može biti teže ili čak životno-ugrožavajuća (naročito stomatitis i dijareja). U teškim slučajevima, treba prekinuti primjenu 5-fluorouracila i folinske kiseline, a započeti suportivnu intravensku terapiju. Pacijente treba savjetovati da se odmah obrate ordinirajućem ljekaru ako se javi stomatitis (blagi do umjereni ulkusi) i/ili dijareja (vodena stolica) dva puta dnevno.

Posebnu pažnju treba obratiti kod liječenja starijih i slabih pacijenata, jer kod njih može biti veći rizik od pojave teške toksičnosti.

Žene u reproduktivnom periodu i muškarci moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom i do šest mjeseci nakon terapije.

Pacijenti koji istovremeno uzimaju fenitoin i fluorouracil se moraju podvrgnuti redovnim testovima, zbog mogućnosti porasta koncentracije fenitoina u plazmi.

Natrijum:Injekcija Fluorouracil BP sadrži 7.78 mmol (178.2 mg) natrijuma po maksimalnoj dnevnoj dozi (600 mg/m2)

Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Bilo je slučajeva da različiti ljekovi biohemijski menjaju antitumorsku efikasnost ili toksičnost fluorouracila. Tu najčešće spadaju metotreksat, metronidazol, leukovorin interferon alfa i alopurinol.

Kada se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom može doći do povećanja i efikasnosti i toksičnosti 5-fluorouracila. Neželjena dejstva mogu biti izraženija i može doći do pojave teške dijareje. Životno-ugrožavajuće dijareje su primijećene pri primjeni 600 mg/m² 5-fluorouracila (i.v. bolus jednom nedjeljno) zajedno sa folinskom kiselinom.

U kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim ljekovima, neophodno je podešavanje doze. Može doći do povećanja kardiotoksičnosti antraciklina.

Treba izbjegavati primjenu fluorouracila u kombinaciji sa klozapinom jer može doći do povećanog rizika od pojave agranulocitoze.

Prijavljena je povećana incidencija cerebralnog infarkta kod pacijenata sa orofaringealnim karcinomom koji su liječeni fluorouracilom i cisplatinom.

Zabilježen je porast protrombinskog vremena i INR prilikom početnog režima doziranja fluorouracila kod nekoliko pacijenata na stalnoj terapiji varfarinom.

Enzim dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) igra važnu ulogu u metabolizmu fluorouracila. Nukleozidni analozi kao što su brivudin i sorivudin mogu izazvati nagli porast 5-fluorouracila ili drugih fluoropirimidina u plazmi, što je praćeno toksičnim reakcijama. Iz tog razloga je neophodno da prođu četiri nedjelje između uzimanja fluorouracila i brivudina, sorivudina i drugih hemijski srodnih analoga.

Ukoliko je moguće, prije primjene 5-fluorouracila određuje se aktivnost enzima dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).

Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati koncentraciju 5-fluorouracila u plazmi, čime se povećava toksičnost 5-fluorouracila.

Kod istovremene primjene fenitoina i fluorouracila zabilježen je porast koncentracije fenitoina u plazmi, što za posljedicu ima pojavu simptoma intoksikacije fenitoinom.

5-fluorouracil poboljšava djelovanje drugih citostatika i terapiju zračenjem (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata koji su primali ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil, dodatno uvođenje tijazidnih diuretika rezultovalo je izraženijim smanjenjem broja granulocita, u odnosu na pacijente koji nijesu primali tijazide.

Hepatotoksičnost (povećanje vrijednosti alkalnih fosfataza, transaminaza ili bilirubina) je primijećena uobičajeno kod pacijenata koji primaju 5-fluorouracil u kombinaciji sa levamisolom.

Kod pacijenata sa karcinomom dojke, prijavljeno je da kombinovana terapija ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilom i tamoksifenom povećava rizik od tromboembolijskih događaja.

Ozbiljno, potencijalno životno-ugrožavajuće zapaljenje sluzokože može se javiti nakon istovremene primjene vinorelbina i 5-fluorouracila/folinske kiseline.

Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati kod imunokompromitovanih pacijenata.

Trudnoća

Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije kod trudnica; međutim, prijavljena su oštećenja fetusa i spontani pobačaji pri primjeni lijeka.

Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju da zatrudne i da koriste efikasan metod kontracepcije tokom terapije 5-fluorouracilom i do 6 mjeseci nakon terapije (vidjeti odjeljak 4.4). Ako se lijek koristi tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja ostane trudna dok je na terapiji lijekom, pacijentkinja treba da bude potpuno informisana o potencijalnoj opasnosti za fetus i preporučuje se genetsko savjetovanje.

Fluoruracil treba koristiti tokom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za fetus.

Plodnost

Muškarcima liječenim fluorouracilom se ne savjetuje potomstvo tokom i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti odjeljak 4.4). Savjete o čuvanju sperme treba zatražiti prije početka liječenja zbog mogućnosti ireverzibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom fluorouracilom.

Dojenje

Budući da se ne zna da li se fluorouracil izlučuje u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti ako se majka

liječi fluorouracilom.

Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Fluorouracil može izazvati neželjena dejstva kao što su mučnina i povraćanje. Takođe, može izazvati poremećaje nervnog sistema i vizuelne promjene koje mogu ometati sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana prema sljedećoj konvenciji:

Veoma često (≥1/10)

Često (≥1/100 do <1/10)

Povremeno (≥1/1000 do <1/100)

Rijetko (≥1/10000 do <1/1000)

Veoma rijetko (<1/10000)

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često

Febrilna neutropenija

Veoma često

Mijelosupresija (početak: 7-10 dana; najniža tačka: 9-14 dana; oporavak: 21-28 dana), neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, anemija, pancitopenija.

Poremećaji imunog sistema

Veoma često

Bronhospazam, imunosupresija sa povećanim rizikom od infekcija

Rijetko

Generalizovane alergijske reakcije, anafilaksa, anafilaktički šok.

Infekcije i infestacije

Veoma često

Infekcije.

Endokrinološki poremećaji

Rijetko

Povišen nivo T4 (ukupan tiroksin), povišen nivo T3 (ukupan trijod-tironin).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često

Hiperurikemija.

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno

Euforija

Rijetko

Reverzibilno konfuzno stanje

Veoma rijetko

Dezorijentisanost.

Poremećaji nervnog sistema

Povremeno

Nistagmus, glavobolja., vrtoglavica, simptomi Parkinsonove bolesti, piramidalni znaci, euforija, pospanost

Veoma rijetko

Simptomi leukoencefalopatije uključujući ataksiju, akutni moždani sindrom, dizartriju, konfuziju, dezorijentaciju, mijasteniju, afaziju, konvulziju ili komu, otkazivanje bubrega

Nepoznato

Periferna neuropatija, hiperamonemična encefalopatija.

Poremećaji oka

Sistemska primjena fluorouracila povezana je sa pojavom okularne toksičnosti.

Povremeno

Prekomjerna lakrimacija, zamućenje vida, poremećaj očnih pokreta, optički neuritis, diplopija, smanjenje oštrine vida, fotofobija, konjuktivitis, blefaritis, ektropija, dakriostenoza.

Kardiološki poremećaji

Veoma često

Ishemijske EKG abnormalnosti

Često

Bol u grudima koji liči na anginozni bol

Povremeno

Aritmija, infarkt miokarda, ishemija miokarda, miokarditis, srčana insuficijencija, dilatativna kardiomiopatija, kardiogeni šok

Veoma rijetko

Srčani zastoj, iznenadna srčana smrt

Kardiotoksični neželjeni događaji se uglavnom javljaju tokom ili unutar nekoliko sati od prvog ciklusa liječenja. Postoji povećan rizik od kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim koronarnim srčanim oboljenjem ili kardiomiopatijom.

Nepoznato

Tahikardija, gubitak daha, perikarditis.

Vaskularni poremećaji

Rijetko

Cerebralna, intestinalna i periferna ishemija, Raynaud-ov sindrom, tromboembolija, tromboflebitis

Povremeno

Hipotenzija.

Poremećaji gastrointestinalnog sistema

Veoma često

Gastrointestinalni neželjeni događaji su veoma česti i mogu biti životno-ugrožavajući. Mukozitis (stomatitis, ezofagitis, faringitis, proktitis), anoreksija, vodena dijareja, mučnina, povraćanje.

Povremeno

Dehidratacija, sepsa, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje (može rezultovati prekidom terapije), kraste.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno

Oštećenje ćelija jetre.

Veoma rijetko

Nekroza jetre (slučajevi sa fatalnim ishodom), bilijarna skleroza, holecistitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često

U značajnom broju slučajeva javlja se alopecija, posebno kod žena, ali je reverzibilna.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (sindrom šaka-stopalo) je prijavljen kod produžene primjene i kontinuirane infuzije visoke doze 5-fluorouracila. Sindrom počinje sa dizestezijom dlanova i tabana koja progredira do bola i osjetljivosti. Ovo je povezano sa simetričnim otokom i eritemom šaka i stopala.

Povremeno

Dermatitis, promjene na koži (npr. suva koža, erozije/fisure, eritem, pruritusni makulopapulozni osip), egzantem, urtikarija, fotoosetljivost, hiperpigmentacija kože, prugasta hiperpigmentacija ili depigmentacija u blizini vena. Promjene na noktima (difuzna površinska plava pigmentacija, hiperpigmentacija, distrofija nokta, bol i zadebljanje nokatnog ležišta, paronihija) i oniholiza.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke

Rijetko

Spermatogeneza i poremećaj ovulacije.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često

Odloženo zarastanje rana, epistaksa, malaksalost, slabost, umor

Nepoznato

Groznica, diskoloracija vena proksimalno od mjesta primjene injekcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Simptomi i znaci predoziranja slični su neželjenim reakcijama, ali su često izraženiji. Mogu se pojaviti sljedeće neželjene reakcije: mučnina, povraćanje, dijareja, gastrointerstinalne ulceracije i krvarenje, depresija kostne srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju, agranulocitozu).

Terapija obuhvata prekid primjene fluorouracila i primjenu suportivnih mjera (vidjeti odjeljak 4.4).

Najmanje četiri nedjelje je potrebno pratiti hematološke parametre pacijenata koji su bili izloženi prekomjernim dozama fluorouracila. Ukoliko se jave abnormalnosti, potrebno je primijentiti odgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, Antimetaboliti, analozi pirimidina

ATC kod: L01BC02

Mehanizam djelovanja

Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline. Lijek djeluje kao antimetabolit. Nakon intracelularne konverzije u aktivan dezoksinukleotid, interferira sa sintezom DNK blokirajući konverziju dezoksiuridilske kiseline u timidinsku kiselinu, pomoću enzima timidilat sintetaze. Fluororuacil interferira i sa

sintezom RNK.

Nakon intravenske primjene, fluorouracil se distribuira kroz tjelesne tečnosti i nestaje iz krvi u roku od 3 sata. Fluorouracil se konvertuje u nukleotid, a zatim ga preuzimaju tkiva koja se intenzivno dijele i tumori.

Fluorouracil brzo prolazi u cerebrospinalnu tečnost i moždano tkivo.

Nakon intravenske primjene, prosječno poluvrijeme eliminacije, iznosi oko 16 minuta i dozno je zavisno. Nakon jedne intravenske doze fluorouracila, približno 15% doze se u nepromijenjenom obliku izluči urinom u roku od 6h; od toga se 90% izluči tokom prvog sata. Ostatak se uglavnom metaboliše u jetri u neaktivne metabolite, uobičajenim putevima za uracil. Oštećenje jetre može usporiti metabolizam fluorouracila i to može zahtijevati prilagođavaje doze.

5-fluorouracil se katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u mnogo manje toksičan dihidro-5-fluorouracil (FUH2). Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten čime se dobija 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cijepa FUPA u alfafluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost DPD-a je korak koji ograničava brzinu. Deficijencija DPD-a može dovesti do povećane toksičnosti 5-fluorouracila (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).

Pretkliničke informacije nijesu bile uključene zbog toga što je toksični profil fluorouracila utvrđen nakon

višegodišnje kliničke primjene.

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH);

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);

Voda za injekcije.

Fluorouracil je inkompatibilan sa folinskom kiselinom, karboplatinom, cisplatinom, citarabinom, diazepamom, doksorubicinom, droperidolom, filgrastimom, galijum nitratom, metotreksatom, metokloparamidom, morfinom, ondansetronom, parenteralnom ishranom, vinorelbinom i ostalim antraciklinima.

Pripremljeni rastvori su bazni i preporuka je da treba izbjegavati miješanje sa kiselim ljekovima.

U nedostatku studija kompatibilnosti, proizvod se ne smije miješati sa drugim proizvodima.

Rok upotrebe neotvorene bočice

2 godine

Bočica nakon otvaranja:

Upotrijebiti odmah nakon otvaranja.

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24h na 25 °C sa 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0,9%-tnim rastvorom natrijum hlorida ili vodom za injekcije pri koncentraciji 0,98 mg/ml fluorouracila.

U mikrobiološkom pogledu, lijek bi trebalo primijeniti odmah. Ukoliko se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo biti duže od 24 časa na temperaturi 2-8°C, osim ukoliko je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek čuvati na temperaturi do 25˚C. Lijek ne čuvati u frižideru niti zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti.

pH fluorouracila je 8,9 a maksimalna stabilnost lijeka je u opsegu 8,6-9,4

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3.

Ukoliko usljed izlaganja niskim temperaturama dođe do formiranja taloga, talog rastvoriti zagrijavanjem na temperaturi do 60°C uz snažno mućkanje, a zatim ohladiti do tjelene temperature prije primjene.

Proizvod treba odbaciti ukoliko dođe do pojave braon ili tamno žute boje u rastvoru.

Unutrašnje pakovanje je bočica od 5 ml.

Bočice su od stakla (tip I), sa gumenim čepom.

U pakovanju se nalazi jedna bočica od 5ml.

Fluorouracil bi trebalo da se priprema i primjenjuje isključivo u prisustvu kvalifikovanog ljekara koji ima iskustvo u primjeni hemioterapijskih antikancerogenih ljekova.

Takođe, pripremu lijeka bi trebalo da izvodi profesionalac, osoba obučena za sigurnu upotrebu citostatika.

Pripremanje rastvora za primjenu bi trebalo vršiti u aseptičnoj komori ili u posebno izdvojenoj prostoriji za

tu svrhu.

U slučaju prosipanja, osoblje treba da koristi rukavice, maske za lice, zaštitu za oči, jednokratne uniforme i

da ukloni prosut materijal nekim upijajućim materijalom koji se čuva u prostoru određenom za te svrhe. Zatim, taj dio treba očistiti i sav kontaminiran materijal prebaciti u citotoksične vreće ili kante i zapečatiti za insineraciju.

Kontaminacija

Fluorouracil je iritans. Treba izbjegavati kontakt sa kožom ili mukoznim membranama.

U slučaju kontakta sa očima ili kožom, oštećenu površinu je neophodno isprati sa većom količinom vode ili

fiziološkog rastvora.

Lakša oštećenja kože se mogu tretirati kremom sa 1% hidrokortizona.

Neophodno je potražiti medicinski savjet ukoliko je došlo do oštećenja očiju ili ukoliko je došlo do

inhalacije ili ingestije preparata.

Prva pomoć

Kontakt sa očima: Odmah isprati sa vodom i potražiti medicinski savjet.

Kontakt sa kožom: Temeljno oprati vodom i sapunom i ukloniti kontaminiranu odjeću.

Inhalacija, ingestija: Zatražiti medicinsku pomoć.

Preporuke za bezbjedno rukovanje:

-Hemioterapijske ljekove isključivo treba da priprema profesionalac obučen za sigurnu primjenu ovih

ljekova.

-Operacije kao što su rekonstitucija praškova i njihov transfer u špriceve treba vršiti samo u za to namijenjenim prostorijama

-Osoblje koje obavlja ove procedure mora biti adekvatno zaštićeno upotrebom odgovarajuće odjeće, dva para rukavica, od kojih je jedan od lateksa, jedan od PVC-a, (lateks se nose ispod PVC), na taj način se pokrivaju razlike u propustljivosti za različite antineoplastike, i zaštita za oči.

-Za vrijeme trudnoće se ne preporučuje rukovanje hemioterapijskim ljekovima.

-Prije početka primjene, provjeriti lokalne smjernice

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.

Rastvarači

Hemijska i fizička stabilnost dokazana je tokom 24h na 25°C sa 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili vodom za injekcije pri koncentraciji 0,98 mg/ml fluorouracila.

Sa mikrobiološke tačke gledište, lijek bi trebalo primijeniti odmah. Ukoliko se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Ostatak pripremljenog rastvora treba ukloniti odmah nakon upotrebe. Ostatak rastvora ne treba koristiti kao višedozni preparat.