5-FLUOROURACIL EBEWE® 250mg/5ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

Fluorouracil je indikovan u terapiji sljedećih malignih oboljenja:

• terapija metastatskog kolorektalnog karcinoma
• kao adjuvantna terapija kod karcinoma kolona i rektuma
• terapija uznapredovalog karcinoma želuca
• terapija uznapredovalog karcinoma pankreasa
• terapija uznapredovalog karcinoma ezofagusa
• terapija uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke
• kao adjuvantna terapija kod pacijenata sa operabilnim primarno invazivnim karcinomom dojke
• u terapiji inoperabilnog lokalno uznapredovalog skvamocelularnog karcinoma glave i vrata kod prethodno nelečenih pacijenata
• terapija lokalno rekurentnog ili metastatskog skvamocelularnog karcinoma glave i vrata

Liječenje fluorouracilom bi trebalo da primjenjuje samo ljekar sa velikim iskustvom u terapiji karcinoma.

Pacijenti se moraju pažljivo u često pratiti tokom terapije. Prije svake terapije potrebno je pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika primjene lijeka kod svakog pacijenta ponaosob.

5-fluorouracil se može primjenjivati kao intravenska injekcija kao bolus, infuzija ili kontinuirana infuzija do nekoliko dana.

„Ovo su opšte preporuke. Za dodatne (ažurirane) podatke molimo Vas da pogledate lokalne ili internacionalne smjernice.“

Intravenska primjena

Doza fluorouracila i terapijska shema zavise od izabranog terapijskog režima, indikacija, opšteg stanja i prethodne terapije pacijenta. Terapijski režimi se razlikuju u kombinaciji fluorouracila sa drugim citostaticima ili dozi istovremeno primijenjene folinske kiseline.

O broju primijenjenih ciklusa treba da odluči ordinirajući ljekar uzimajući u obzir lokalne protokole i smjernice o liječenju; uzimajući u obzir uspjeh liječenja i podnošljivost kod svakog pacijenta ponaosob.

Inicijalu terapiju bi trebalo primijeniti u bolnici.

Smanjenje doze se savjetuje kod pacijenata sa bilo kojim od sljedećih stanja:

• Kaheksija
• Velike hirurške intervencije u roku od 30 dana
• Smanjena funkcija kostne srži
• Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Odrasle i starije pacijenti koji dobijaju 5-fluorouracil bi trebalo pratiti prije svake doze zbog hematološke (broj trombocita, leukocita i granulocita), gastrointestinalne (stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta) i neurološke toksičnosti i, ako je neophodno, dozu fluorouracila treba smanjiti ili obustaviti njegovu primjenu.

Neophodnost prilagođavanje doze ili prekida terapije zavisi od pojave neželjenih efekata. Hematološka toksičnost kao što je smanjenje leukocita (≤ 3500/mm³) i/ili broj trombocita (≤ 100 000/mm³) zahtijeva prekid liječenja. O nastavku terapije bi trebalo da odluči ordinirajući ljekar u zavisnosti od kliničkog scenarija.

Kolorektalni karcinom:

5-fluorouarcil se primjenjuje u terapiji karcinoma kolona i rektuma u brojnim terapijskim režimima. Poželjno je da se fluorouracil primjenjuje zajedno sa folinskom kiselinom. Terapijski režimi koji se obično primjenjuju takođe kombinuju fluorouracil i folinsku kiselinu sa drugim cirostaticima kao što su irinotekan (FOLFIRI i FLIRI), oksaliplatin (FOLFOX) ili irinotekan i oksaliplatin (FOLFIRINOX).

Dozni opseg koji se obično primjenjuje se kreće između 200-600 mg/m² tjelesne površine. Doza takođe zavisi od toga kako se lijek primjenjuje, kao intravenska bolus injekcija ili kontinuirana intravenska infuzija.

Sheme doziranja se takođe dosta razlikuju u zavisnosti od terapijskog režima, a dozu fluorouracila treba ponavljati jednom nedjeljno, dva puta mjesečno ili jednom mjesečno.

Broj ciklusa se razlikuje kod svakog terapijskog režima i takođe zavisi od kliničke odluke bazirane na uspjehu terapije i podnošljivosti lijeka.

Karcinom dojke:

5-fluorouracil se obično primjenjuje u hemoterapijskim režimima u kombinaciji sa ciklofosfamidom i metotreksatom (CMF) ili epirubicinom, ciklofosfamidom (FEC) ili metotreksatom i leukovorinom (MFL). Uobičajeni dozni opseg je 500-600 mg/m² tjelesne površine kao intravenska bolus injekcija i ponavlja se na svake 3-4 nedjelje po potrebi. Kod adjuvantne terapije primarnog invazivnog karcinoma dojke, terapije će se nastaviti tokom 6 ciklusa.

Karicnom želuca i karcinom gastroezofagusnog spoja:

Trenutno se preporučuje perioperativna hemoterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil). Preporučena doza 5-fluorouracila je 200 mg/m² tjelesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom tri nedjelje. Preporučuje se 6 ciklusa ali ovo zavisi od uspjeha terapije i podnošljivosti lijeka od strane pacijenta.

Karcinom ezofagusa:

5-fluorouracil se obično primjenjuje u kombinaciji sa cisplatinom; ili cisplatin i epirubicin; ili epirubicin i oksaliplatin. Doze se kreću od 200-1000 mg/m² tjelesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana koja se ponavlja u ciklusima u zavisnosti od terapijskog režima.

Za karcinome koji zahvataju donje partije ezofagusa, obično se preporučuje perioperativna hemoterapija sa ECF režimom (epirubicin, cisplatin, 5-fluorouracil). Preporučena doza 5-fluorouracila je 200 mg/m² tjelesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 3 nedjelje i ponavlja se u ciklusima.

Ako razmišljate o primjeni 5-fluorouracila/cisplatina u kombinaciji sa radioterapijom, molimo da pogledate u odgovarajućoj literaturi.

Karcinom pankreasa:

Poželjno je da se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa folinskom kiselinom ili gemcitabinom. Doza se kreće između 200-500 mg/m² tjelesne površine dnevno kao intravenska bolus injekcija ili intravenska infuzija, u zavisnosti od terapijskog režima i ponavlja se u ciklusima.

Karcinom glave i vrata:

Poželjno je da se 5-fluorouracil koristi u kombinaciji sa cisplatinom ili karboplatinom. Doza se kreće između 600-1200 mg/m² tjelesne površine dnevno kao kontinuirana intravenska infuzija tokom nekoliko dana i ponavlja se u ciklusima u zavisnosti od terapijskog režima.

Ako razmišljate o primjeni 5-fluorouracila/cisplatina ili karboplatina u kombinaciji sa radioterapijom, molimo da pogledate u odgovarajućoj literaturi.

Posebne grupe populacije

Oštećenje jetre ili bubrega

Savjetuje se oprez, a doza će morati da se smanji kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.

Pedijatrijska populacija

Fluorouracil se ne preporučuje kod djece zbog nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Stariji

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Preosjetljivost na fluorouracil ili bilo koji sastojak lijeka.

Primjena fluorouracila je kontraindikovana kod:

• ozbiljnih infekcija (npr. herpes zoster, varičela)
• pacijenata koji su lošeg opšteg stanja
• depresije kostne srži nakon radioterapije ili terapije sa drugim citostaticima
• liječenja ne-malignih oboljenja
• ozbiljnih oštećenja jetre
• fluorouracil se ne smije davati u kombinaciji sa brivudinom, sorivudinom i analozima. Brivodin, sorivudin i njihovi analozi su moćni inhibitori enzima koji metaboliše 5-fluorouracil- dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).
• fluorouracil se ne smije primjenjivati kod pacijenata homozigota za dihidropirimidin dehidrogenazu (DPD)
• fluorouracil je strogo kontraindikovan kod trudnica ili žena koje doje

Preporučuje se da se fluorouracil daje samo od strane, ili pod strogim nadzorom, kvalifikovanog ljekara koji je upoznat sa upotrebom snažnih antimetabolita i ima opremu za redovno praćenje kliničkih, biohemijskih i hematoloških efekata tokom i nakon primjene lijeka.

Svi pacijenti bi trebalo da dobiju inicijalu terapiju u bolnici.

Odgovarajuću terapiju sa fluorouracilom obično prati leukopenija, najniži broj leukocita (WBC) se obično uočava između 7. i 14. dana od prve kure, ali se povremeno odloži do 20 dana. Broj leukocita se obično vraća na normalu do 30.dana. Dnevno praćenje broja trombocita i WBC se preporučuje a terapiju bi trebalo

prekinuti ako broj trombocita padne ispod 100 000/mm³ ili WBC padne ispod 3500 /mm³. Ako je ukupni broj manji od 2000/mm³ i posebno ako postoji granulocitopenija, preporuka je da se pacijent smjesti u izolaciju u bolnici i liječi na odgovarajući način kako bi se spriječila sistemska infekcija.

Terapiju bi takođe trebalo prekinuti pri pojavi prvih znakova ulceracije u ustima ili ako postoje dokazi o gastrointestinalnim neželjenim efektima kao što su stomatitis, dijareja, krvarenje iz gastrointestinalnog trakta i hemoragije na bilo kom mjestu. Odnos između doze i efekta je mali pa je terapijski odgovor malo vjerovatan bez određenog stepena toksičnosti. Zbog toga je neophodan oprez, pri odabiru pacijenata i prilagođavanja doze. Terapiju bi trebalo prekinuti u slučaju teške toksičnosti.

Fluorouracil bi trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili jetre ili žuticom. Nakon primjene fluorouracila prijavljeni su izolovani slučajevi angine, poremećaja na EKG-u i rijetko, infarkt miokarda. Zbog toga je neophodan oprez kod pacijenata kod kojih se javi bol u grudima tokom terapijske kure ili kod pacijenata sa anamnezom, srčanih oboljenja.

Enzim dihidropirimidin dehidrogenaza (DHD) igra važnu ulogu u metabolizmu fluorouracila. Postoje izvještaji o povećanoj toksičnosti fluorouracila kod pacijenata sa smanjenom funkcijom/deficijencijom DPD. Ako je moguće, indikovano je određivanje enzimske aktivnosti DPD prije terapije 5-fluoropirimidinima.

Nukleozidni analozi, npr. brivudin i sorivudin, koji utiču na aktivnost DPD mogu uzrokovati povećanje koncentracije i povećanje toksičnosti fluoropirimidina (vidjeti odjeljak 4.5). Zbog toga je potrebno da postoji vremenski razmak od najmanje 4 nedjelje između primjene fluorouracila i brivudina, sorivudina ili analoga. U slučaju nenamjerne primjene nukleozidnih analoga kod pacijenata koji dobijaju fluorouracil, potrebno je sprovesti efikasne mjere kako bi se smanjila toksičnost fluorouracila. Preporučuje se da se pacijent odmah hospitalizuje. Potrebno je sprovesti sve mjere kako bi se spriječila sistemska infekcija i dehidratacija.

Vakcinaciju živim vakcinama bi trebalo izbjegavati kod pacijenata koji dobijaju fluorouracil zbog mogućih ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Potrebno je izbjegavati kontakt sa osobama koje su nedavno dobile vakcinu protiv poliovirusa.

Ne savjetuje se produženo izlaganje sunčevim zracima zbog rizika od fotosenzitivnosti.

Primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su dobijali visoke doze zračne terapije karlične regije.

Kombinacija 5-fluorouracila i folinske kiseline

Profil toksičnosti 5-fluorouracila može biti pojačan ili pomjeren folinskom kiselinom. Najčešće manifestacije su leukopenija, mukozitis, stomatitisi/ili dijareja koje mogu ograničiti primijenjenu dozu. Kada se fluorouracil i folinska kiselina primjenjuju u kombinaciji, dozu fluorouracila bi trebalo smanjiti više u slučaju toksičnosti nego kada se fluorouracil primjenjuje sam. Toksičnosti zabilježena kod pacijenata liječenih ovom kombinacijom su kvalitativno slične onima uočenim kod pacijenata liječenih samo 5-fluorouarcilom.

Gastrointestinalna toksičnost je uočena češće i može biti teža ili čak životno-ugrožavajuća (posebno stomatitis i dijareja). U težim slučajevima, potrebno je prekinuti sa primjenom fluorouracila i folinske kiseline i započeti potpornu intravensku terapiju. Pacijente treba savjetovati da odmah kontaktiraju svog ordinirajućeg ljekara ako se jave stomatitis (blage do umjerene ulceracije) i/ili dijareja (vodene stolice ili pokreti crijeva).

Potreban je poseban oprez u terapiji starijih ili nemoćnih pacijenata, s obzirom da ovi pacijenti mogu biti pod povećanim rizikom od teške toksičnosti.

Žene u generativnoj dobi i muškarci moraju da koriste efikasne mjere kontracepcije tokom i do 6 mjeseci nakon terapije.

Pacijenti koji uzimaju fenitoin zajedno sa fluorouracilom bi trebalo da obavljaju redovne analize zbog mogućeg povećanja vrijednosti fenitoina u plazmi.

Lijek 5-Fluorouarcil Ebewe sadrži natrijum, što treba uzeti u obzir kod primjene lijeka kod pacijenata koji su na dijeti sa smanjenim unosom natrijuma.

Pokazano je da različite supstance mogu da biohemijski mijenjaju antitumorsku efikasnost ili toksičnost fluorouracila. Uobičajeni ljekovi su metotreksat, metronidazol, lekovorin, interferon alfa i alopurinol.

Pri istovremenoj primjeni 5fluorouracila i folinske kiseline mogu biti povećani efikasnot i toksičnost 5-fluorouracila. Neželjeni efekti mogu biti više izraženi i može se javiti teška dijareja. Životno-ugrožavajuće dijareje su uočene ako je primjenjivana doza fluorouracila od 600 mg/m² (i.v. bolus jednom nedjeljno) i folinska kiselina.

U kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim supstancama, potrebno je prilagođavanje doze. Istovremena ili prethodna radioterapija može zahtijevati smanjenje doze. Može biti povećana kardiotoksičnost antraciklina.

Potrebno je izbjegavati kombinaciju fluorouracila sa klozapinom zbog povećanog rizika od agranulocitoze.

Prijavljen je povećan rizik od cerebralnih infarkta kod pacijenata sa orofaringealnim karcinomom koji su liječeni fluorouracilom i cisplatinom.

Nakon započinjanja terapije fluorouracilom kod nekoliko pacijenata stabilnih na varfarinu uočen je značajan porast protrombinskog vremena i INR.

Enzim dihidropirimidin dehidrogenaza (DHD) igra važnu ulogu u metabolizmu fluorouracila. Nukleozidni analozi, npr. brivudin i sorivudin mogu indukovati porast koncentracije 5-FU ili drugih fluoropirimidina u plazmi, što je povezano sa reakcijama toksičnosti. Zbog toga je potrebno da postoji vremenski razmak od najmanje 4 nedjelje između primjene fluorouracila i brivudina, sorivudina ili analoga.

Ako je moguće, indikovano je određivanje enzimske aktivnosti DPD prije terapije 5-fluoropirimidinima.

Cimetidin, metronidazol i interferon mogu povećati plazma vrijednosti 5-fluorouracila i time povećati toksičnost 5-fluorouracila.

Kod pacijenata koji dobijaju fenitoin i fluorouracil istovremeno, prijavljen je porast koncentracije fenitoina u plazmi što je dovelo do pojave simptoma toksičnosti fenitoina.

Fluorouracil pojačava djelovanje drugih citostatika i zračne terapije (vidjeti odjeljak 4.2).

Kod pacijenata koji dobijaju ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil, dodavanje tiazidnih diuretika dovodi do izraženijeg smanjenja broja granulocita u poređenju sa pacijentima koji nijesu dobijali tiazide.

Često je uočena hepatotoksičnost (porast alkalne fosfataze, transaminaze ili bilirubina) kod pacijenata koji dobijaju 5-fluorouracil u kombinaciji sa levamizolom.

Kod pacijenata sa karcinomom dojke je prijavljeno da kombinovana terapija sa ciklofosfamidom, metotreksatom, 5-fluorouracilom i tamoksifenom povećava rizik od tromboembolijskih događaja.

Ozbiljno, potencijalno životno ugrožavajući mukozitis se može javiti nakon istovremene primjene vinorelbina i 5-fluorouracila/folinske kiseline.

Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati kod imunokompromitovanih pacijenata.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuće i dobro kontrolisane studije kod trudnica, međutim, prijavljeni su defekti ploda i spontani pobačaji.

Žene u generativnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da koriste efikasne mjere kontracepcije tokom terapije fluorouracilom i 6 mjeseci nakon toga (vidjeti odjeljak 4.4). Ako se lijek primjenjuje tokom trudnoće i ako pacijentkinja zatrudni tokom uzimanja lijeka, potrebno je da bude u potpunosti informisana o mogućim štetnim efektima za fetus a preporučuje se i genetsko savjetovalište.

Fertlitet

Muškarcima koji su na terapiji fluorouracilom se savjetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom i do 6 mjeseci nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak 4.4). Trebalo bi potražiti savjet o zamrzavanju sperme prije terapije zbog mogućih ireverzibilnog steriliteta zbog terapije fluorouracilom.

Dojenje

S obzirom da nije poznato da li 5-fluorouracil prolazi u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti ako majka dobija ovaj lijek.

Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju fluorouracila na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Fluorouracil može uzrokovati neželjene efekte kao što su mučnina i povraćanje. Takođe može prouzrokovati neželjene događaje na nervni sistem i vizuelne promjene koje mogu djelovati štetno na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Učestalost neželjenih dejstava je definisana na sljedeći način:

Veoma česta (≥1/10)

Česta (≥1/100 do <1/10)

Povremena (≥1/1,000 do < 1/100)

Rijetka ≥1/10,000 do <1/1,000)

Veoma rijetka (<1/10,000)

Nije poznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma često: mijelosupresija ( pojava: 7.-10.dana, nadir: 9.-14.dana, opravak: 21.-28.dana), neutropenija, trombocitopenija, leukopenija, agranulocitoza, anemija i pancitopenija.

Imunološki poremećaji

Veoma često: bronhospazam, imunosupresija sa povećanim rizikom od infekcije

Rijetko: generalizovane alergijske reakcije, anafilaksa, anafilaktički šok

Endokrini poremećaji

Rijetko: porast T4 (ukupni tiroksin), porast T3 (ukupni trijodtironin)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma često: hiperurikemija

Psihijatrijski poremećaji

Rijetko: konfuzija

Poremećaji nervnog sistema:

Povremeno: nistagmus, glavobolja, ošamućenost, simptomi Parkinsonove bolesti, piramidalni znaci, euforija, somnolencija

Veoma rijetko: prijavljeni su simptomi leukoencefalopatije uključujući ataksiju, akutni cerebelarni sindrom, dizartrija, konfuzija, dezorijentacija, miastenija, afazija, konvulzija ili koma kod pacijenata koji dobijaju visoke doze 5-fluorouracila i kod pacijenata sa nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze ili oštećenjem bubrega.

Nije poznata: može se javiti periferna neuoropatija

Poremećaji na nivou oka

Povremeno: izražena lakrimacija, zamućenje vida, poremećaj očnih pokreta, optički neuritis, diplopija, smanjenje oštrine vida, fotofobija, konjuktivitis, zapaljenje očnih kapaka, ektropion, dakriostenoza.

Kardiološki poremećaji

Veoma često: ishemijske promjene na EKG-u

Često: bol u grudima koji liči na anginozni bol

Povremeno: aritmija, infarkt miokarda, ishemija miokarda, miokarditis, srčana insuficijencija, dilatativna kardiomiopatija, kardijalni šok.

Veoma rijetko: srčani zastoj, iznenadna srčana smrt.

Kardiotoksični neželjeni događaji u većini slučajeva se javljaju tokom i u roku od nekoliko sata od prvog terapijskog ciklusa. Postoji povećan rizik od kardiotoksičnosti kod pacijenata sa prethodnim srčanim koronarnim oboljenjem ili kardiomiopatijom.

Vaskularni poremećaji

Povremeno: hipotenzija

Rijetko: cerebralna, intestinalna i periferna ishemija, Reynaud-ov sindrom, tromboembolija, tromboflebitis

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: Gastrointestinalni poremećaji su veoma česti i mogu biti životno-ugrožavajući.

Mukozitis (stomatitis, faringitis, ezofagitis, proktitis), anoreksija, vodena dijareja, mučnina, povraćanje Povremeno: dehidratacija, sepsa, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje, nekroza.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: oštećenje ćelija jetre

Veoma rijetko: nekroza jetre (slučajevi sa fatalnim ishodom), bilijarna skleroza, holecistitis

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma često: alopecija

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (sindrom šaka-stopalo) zabeležen je kod produžene primjene i kontinuirane infuzije visokih doza lijeka.

Sindom počinje sa dizestezijom dlanova i stopala koji progredira do bola i osjetljivosti. Ovo je povezano sa simetričnim oticanjem i eritemom šaka i stopala.

Povremeno: Dermatitis, promjene na koži (npr. suva koža, erozije/fisure, eritem, pruritozni makulopapulozni osip), egzantem, urtikarija, fotosenzitivnost, hiperpigmentacija kože, prugasta hiperpigmentacija ili depigmentacija u blizini vena. Promjene noktiju (npr. difuzna superficijalna plava pigmentacija, hiperpigmentacija, distrofija nokta), bol i zadebljanje nokatnog ležišta, paronihija) i oniholiza.

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Povremeno: poremećaji ovulacije i spermatogeneze

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma često: odloženo zarastanje rana, epistaksa, zamor, opšta slabost, umor, nedostatak energije

Nije poznata: groznica

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjelenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Simptomi i znaci predoziranja su kvalitativno slični neželjenim reakcijama ali su često izraženiji. Mogu se javiti sljedeće neželjene reakcije:

mučnina, povraćanje, dijareja, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje, depresija kostne srži (uključujući trombocitopeniju, leukopeniju, agranulocitozu).

Liječenje se sastoji od prekida primjene lijeka i primjene potpornih mjera (vidjeti odjeljak 4.4).

Ne postoji specifičan antidot.

Kod pacijenata kod kojih se desilo predoziranje fluorouracilom treba pratiti hematološke parametre tokom najmanje 4 nedjelje. Ako se jave neke abnormalnosti, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju.

Farmakoterapijska grupa: analozi piramidina

ATC kod: L01BC02

Fluorouracil je analog uracila, komponente ribonukleinske kiseline. Smatra se da lijek djeluje kao antimetabolit. Nakon intracelularne konverzije do aktivnog deoksinuklida, ometa sintezu DNK time što blokira konverziju deoksiuridinske kiseline u timidinsku kiselinu pomoću celularnog enzima timidilat sintetaze. Fluorouracil može takođe da remeti sintezu RNK.

Nakon intravenske primjene, fluorouracil se distribuira kroz tjelesne tečnosti i nestaje iz krvi u roku od 3 sata. Prije svega ga preuzimaju tkiva koja se aktivno dijele i tumori nakon konverzije u nukleotidni oblik. Fluorouracil prolazi u cerebrospinalnu tečnost i tkivo mozga.

Nakon intravenske primjene, poluvrijeme eliminacije iz plazme je prosječno oko 16 minuta i dozno je zavisno. Nakon pojedinačne intravenske doze fluorouracila, oko 15% doze se izlučuje u neizmijenjenom obliku u urin u roku od 6 sati; preko 90% od ove količine se izluči tokom prvog sata. Ostatak se uglavnom metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita uobičajenim mehanizmama za uracil. Oštećenje jetre može dovesti do usporavanja metabolizma fluorouracila i može zahtijevati prilagođavanje doze.

Pretkliničke informacije nijesu navedene, s obzirom da je klinički toksikološki profil fluorouracila utvrđen nakon višegodišnje kliničke primjene.

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Lijek se mora razblažiti sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

5-fluorouracil se ne smije razblaživati sa jako puferovanim rastvorima čiji je pH<8, s obzirom da u ovim uslovima dolazi do stvaranja precipitata 5-fluorouracila. Ne miješati sa drugim hemoterapeutskim rastvorima.

Nema podataka o stabilnosti mješavina. Zbog toga fluorouracil rastvor za injekciju/infuziju ne smije se miješati sa drugim ljekovima.

2 godine

Nakon prvog otvaranja: Sadžaj bočice treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Neiskorišćeni rastvor treba baciti.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti. Ne čuvati u frižideru, niti zamrzavati.

Ako dođe do formiranja precipitata kao rezultat izlaganju niskim temperaturama, ponovo rastvoriti zagrijevanjem na temperaturi od 60°C uz snažno miješanje. Prije upotrebe ostaviti da se ohladi do temperature tijela.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda razblaženog sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida i 5% rastvorom glukoze, potvrđena je tokom 24 sata na temperaturi do 25C. S mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ukoliko su se stvorili precipitati usled izlaganja niskim temperaturama, isti će se razložiti zagrijevanjem do 60°C uz snažno mućkanje. Zatim ostavite da se prohladi do tjelesne temperature prije upotrebe.

Ne upotrebljavati ukoliko rastvor postane tamno žute ili braon boje.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica boje ćilibara, hidrolitičkog stakla (tip I), zatvorene gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem.

U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 1 bočica zapremine 5 ml, 10 ml ili 20 ml.

Zbog mogućeg mutagenog i karcinogenog efekta, neophodan je pojačan oprez za osoblje bolnice i ljekare.

Mora se izbjeći kontakt sa kožom i sluzokožom. Ukoliko dođe do takvog kontakta neophodno je zahvaćenu površinu dobro oprati vodom i sapunom. U slučaju kontakta sa očima obilno isprati vodom i odmah tražiti medicinsku pomoć. Potrebno je sprovesti sve mjere kako bi se omogućio rad u aseptičnim uslovima. Preporučuje se korišćenje radne površine sa laminiranom podlogom. Tokom rukovanja 5-fluorouracilom mora se nositi zaštitna odjeća.

Trudnice ne smiju rukovati fluorouracilom.

Inaktivacija: - 700°C

- natrijum-hipohlorit razblažen sa 10 djelova vode

- koncentrovani NaOH tokom nekoliko sati.

Upotrijebite rastvor neposredno nakon razblaživanja. Ako dođe do formiranja precipitata kao rezultat izlaganju niskim temperaturama, ponovo rastvoriti zagrijevanjem na temperaturi od 60°C uz snažno miješanje. Prije upotrebe ostaviti da se ohladi do temperature tijela.

Neiskorišćeni materijal i otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.

Lijek 5-fluorouracil Ebewe je lijek za liječenje karcinoma i sadrži fluorouracil kao aktivnu supstancu.

Lijek F-fluoruracil Ebewe se primjenjuje za liječenje mnogih tumora koji se često javljaju (malignih tumora), naročito tumora debelog crijeva, jednjaka, pankreasa, želuca, glave i vrata i dojke. Može se primjenjivati u kombinaciji sa drugim antitumorskim ljekovima i radioterapijom.

Lijek 5-Fluorouracil Ebewe ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na fluorouracil ili bilo koji sastojak lijeka naveden u odjeljku 6.
• ako imate ozbiljnu infekciju (npr. herpes zoster, ovčije boginje)
• ako imate ne-maligni tumor
• ako ste veoma slabi zbog dugotrajne bolesti
• ako je Vaša kostna srž oštećena drugim terapijama (uključujući radioterapiju)
• ako dobijate brivudin, sorivudin i njihove analoge (antivirusni ljekovi)
• ako ste trudni ili dojite
• ako imate ozbiljno oštećenje jetre
• ako ste homozigot za enzim dihidropirimidin dehidrogenazu (DPD)

Kada uzimate lijek 5-Fluorouracil Ebewe, posebno vodite računa:

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom prije uzimanja ovog lijeka.

Posebno vodite računa:

• ako broj ćelija krvi u Vašoj krvi postane suviše mali (imaćete analize krvi koje će ovo pokazati)
• ako imate ulceracije u ustima, groznicu ili krvarenje na bilo kom mjestu ili slabost (ovi simptomi mogu nastati kao posljedica veoma niskog broja ćelija krvi)
• ako imate problema sa bubrezima
• ako imate problema sa jetrom uključujući žuticu (žuta prebojenost kože)
• ako imate problema sa srcem. Obavijestite ljekara ako osjetite bol u grudima tokom terapije.
• ako imate smanjenu aktivnost/nedostatak enzima DPD (dihidropirimidin dehidrogenaza)
• ako ste dobijali visoke doze zračne terapije
• ako imate gastrointestinalne neželjene reakcije (zapaljenje usne duplje (stomatitis), proliv, krvarenje iz digestivnog trakta) ili krvarenje na bilo kom mjestu.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta ili ako planirate da koristite druge ljekove.

Od izuzetne važnosti je da obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate sljedeće ljekove:

• metotreksat (antitumorski ljekovi)
• metronidazol (antibiotik)
• kalcijum leukovorin (takođe se naziva i kalcijum folinat- koristi se za smanjivanje štetnih efekata antitumorskih ljekova)

• alopurinol (koristi se u terapiji gihta)
• cimetidin (koristi se za liječenje čira na želucu)
• varfarin (koristi se protiv zgrušavanja krvi)
• interferon alfa-2a; brivudin, sorivudin i analozi (antivirusni ljekovi)
• cisplatin (antitumorski lijek)
• fenitoin (koristi se za kontrolu epilepsije i/ili za liječenje aritmija)
• vakcine
• vinorelbin (antitumorski lijek)
• ciklofosfamid (antitumorski lijek)
• levamizol (lijek za liječenje infekcija izazvanih parazitima)
• tamoksifen (antitumorski lijek)

Gore pomenuti ljekovi utiču na efekte fluorouracila.

Uzimanje lijeka 5-Fluorouracil Ebewe sa hranom ili pićima

Lijek se može primjenjivati nezavisno od uzimanja obroka.

Primjena lijeka 5-Fluorouracil Ebewe u periodu trudnoće i dojenja

Ovaj lijek ne smijete uzimati ako ste trudni ili planirate trudnoću. Ako ste žena koja može da ostvaruje potomstvo morate da koristite efikasne mjere kontracepcije tokom uzimanja lijeka i najmanje 6 mjeseci nakon toga.

Ako ostanete trudne tokom ove terapije morate obavijestiti ljekara o tome i otići u genetsko savjetovalište.

S obzirom da nije poznato da li fluorouracil prolazi u majčino mlijeko, dojenje se mora prekinuti prije započinjanja terapije ovim lijekom.

Ako ste muškarac potrebno je da ne planirate potomstvo tokom, kao i 6 mjeseci nakon prekida terapije fuorouracilom. Zbog mogućeg trajnog steriliteta uzrokovanog terapijom sa fluorouracilom, potražite savjet o zamrzavanju sperme prije započinjanja terapije.

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Uticaj lijeka 5-Fluorouracil Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama zbog toga što fluorouracil može dovesti do neželjenih efekata kao što su mučnina i povraćanje. Takođe, može imate neželjene događaje i na nervni sistem i dovesti do vizuelnih smetnji. Ako se kod Vas jave bilo koji od navedenih neželjenih efekata, nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka 5-Fluorouracil Ebewe

Nema dodatnih važnih informacija.

Doza lijeka koju ćete dobijati zavisi od Vašeg medicinskog stanja, tjelesne mase, da li ste imali u skorije vrijeme hiruršku intervenciju i kakva je funkcija Vaše jetre ili bubrega. Takođe će zavisiti i od rezultata testova krvi. Prva terapijska kura se može primjenjivati svakoga dana ili na nedjelju dana. Dalje terapijske kure se primjenjuju u zavisnosti od odgovora na terapiju. Takođe možete dobijati lijek u kombinaciji sa radioterapijom.

Lijek se mora razblažiti sa rastvorom glukoze ili natrijum-hlorida prije primjene. Lijek ćete dobiti u venu.

Lijek se može primijeniti kao uobičajena injekcija ili kao spora intravenska infuzija.

Ako dobijete više lijeka 5-Fluorouracil Ebewe nego što je trebalo

S obzirom da ćete lijek dobijati tokom boravka u bolnici, malo je vjerovatno da ćete dobiti premalo ili previše lijeka. Međutim, ako imate bilo kakvih nedoumica obratite se ljekaru.

Tokom terapije, kao i nakon završetka terapije moraćete da dajete krv na analizu kako bi se provjeravao broj ćelija u krvi. U slučaju da je broj bijelih krvnih zrnaca suviše mali, terapije će možda morati da bude prekinuta.

Ako dobijete veću dozu lijeka nego što je potrebno može se javiti mučnina, povraćanje, proliv, teški mukozitis (oštećenje sluzokoža) i gastrointestinalne ulceracije i krvarenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek 5-Fluorouracil Ebewe

Vodite računa o tome da se redovno javljate na zakazane terapijske kure.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek 5-Fluorouracil Ebewe

Nemojte sami prekidati sa uzimanjem lijeka, već se o tome posavjetujte sa svojim ljekarom.

Da bi efekat terapije bio potpun, terapija bi trebala da se sprovede do kraja.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek 5-Fluorouracil Ebewe , kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Ako se bilo šta od navedenog javi kod Vas, odmah obavijestite ljekara:

• teške alergijske reakcije- možete osjetiti iznenadni svrab i osip (koprivnjača), oticanje šaka, stopala, zglobova, lica, usana, usta ili grla (što može dovesti do otežanog gutanja ili disanja) i možete osjetiti nesvjesticu
• bol u grudima
• krvava ili crna stolica
• ranice u ustima ili ulceracije
• trnjenje, bockanje ili podrhtavanje šaka ili stopala
• ubrzan srčani rad i nedostatak vazduha
• osjećaj konfuzije ili osjećaj nestabilnosti u nogama, problemi sa koordinacijom u rukama i nogama, problemi sa razmišljanjem ili govorom, problemi sa vidom ili pamćenjem

Ovo su ozbiljna neželjena dejstva. Može Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć.

Veoma često (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijanata):

• promjene na EKG-u (električni zapis srčane aktivnosti) -nedovoljno snabdjevanje krvi do organa, obično zbog zatvaranja arterije)
• neutropenija (nizak broj vrste bijelih krvnih zrnaca-neutrofila u krvi)
• leukopenija (nizak broj bijelih krvnih zrnaca u krvi)
• anemija (nizak broj crvenih krvnih zrnaca)
• pancitopenija (poremećaj u kojem kostna srž značajno smanjuje ili prestaje sa stvaranjem krvnih ćelija)
• smanjeno stvaranje ćelija krvi
• jaka groznica i nagli pad granulocita - vrsta bijelih krvnih zrnaca-
• zapaljenje usne duplje i digestivnog trakta
• farnigitis (zapaljenje sluznice ždrijela)
• zapaljenje rektuma i anusa
• gubitak apetita
• vodeni prolivi
• mučnina
• povraćanje
• gubitak kose
• „sindrom šaka-stopalo“ (toksična reakcija kože sa crvenilom, oticanjem, bolom i ljuštenjem kože šaka i stopala)
• odloženo zarastanje rana
• krvarenje iz nosa
• zamor
• opšta slabost
• iscrpljenost
• gubitak energije
• zapaljenje sluznice bilo kog dijela usne duplje
• zapaljenje jednjaka
• porast mokraćne kiseline u krvi

Često (javljaju se kod 1 do 10 na 100 pacijanata):

• angina pektoris (izraženi bol u grudima povezan sa nedovoljnim snabdjevanjem srca krvlju)

Povremeno (javljaju se kod 1 do 10 na 1,000 pacijenata):

• poremećaj srčanog ritma
• srčani udar
• ishemija miokarda (nedostatak priliva kiseonika u srčani mišić)
• miokarditis (zapaljenje srčanog mišića)
• srčana insuficijencija
• dilatativna kardiomiopatija (vrsta srčanog oboljenja u koje je srčani mišić nenormalno uvećan, zadebljao i/ili krut)
• kardijalni šok
• nizak krvni pritisak
• pospanost
• dehidratacija
• bakterijska infekcija krvi ili tkiva
• ulceracije i krvarenje u digestivnom traktu, ljušćenje kože
• ritmični pokreti očnih jabučica (nistagmus)
• glavobolja
• osećaj nestabilnosti i neravnoteže
• simptomi Parkinsonove bolesti (progresivni poremećaj pokreta koji karakteriše podrhtavanje, rigidnost, usporeni pokreti)
• piramidalni znaci
• mučnina
• zapaljenje kože
• promjene na koži npr. suva koža, fisure, erozije, crvenilo kože, makulopapularni osip koji svrbi (osip koji počinje od nogu i širi se na ruke a zatim na grudi)
• erupcije na koži udružene sa određenim infektivnim bolestima
• pojava masnica na koži koje svrbe
• osetljivost na svetlost
• pojačana pigmentacija kože
• pojačana ili smanjena pigmentacija duž vena
• promjene na noktima (npr. difuzna površinska plava pigmentacija, pojačana pigmentacija; distrofija nokta, bol i zadebljanje nokatnog ležišta)
• paronihija (zapaljenje tkiva oko nokta)
• zapaljenje matriksa nokta sa stvaranjem gnoja i razgradnjom nokta
• poremećaj stvaranje sperme ili jajne ćelije
• stvaranje suza
• zamućenje vida
• zapaljenje ili crvenilo beonjača i unutrašnjeg dijela očnog kapka
• poremećaj očnih pokreta
• optički neuritis (poremećaj vida koji karakteriše zapaljenje optičkog nerva)
• dvostruke slike
• smanjenje oštrine vida
• izražena osjetljivost na svjetlost i nepodnošljivost sunčeve svjetlosti ili dobro osvijetljenih prostora
• oboljenje očiju koje karakteriše hronično zapaljenje ivice očnih kapaka
• izvrtanje na spolja donjeg očnog kapka
• zapušenje suznog kanala
• sloj ili masa mrtvog tkiva izdvojeno od okolnog živog tkiva, poput rana, ranice ili zapaljenja
• oštećenje jetre

Rijetko (javljaju se kod 1 do 10 na 10,000 pacijenata):

• generalizovane alergijske reakcije
• nedovoljan protok krvi kroz mozak, tanko crevo i periferne organe
• promjena boje prstiju šaka i stopala i povremeno drugih djelova
• nastanak krvnog ugruška u krvnim sudovima, može se pojaviti u venama i arterijama
• oticanje (zapaljenje) vena uzrokovano krvnim ugruškom
• teške, generalizovane alergijske reakcije (anafilaksa)
• sistemska vazodilatacija (širenje krvnih sudova) što dovodi do smanjenja krvnog pritiska
• konfuzija
• porast T4 (ukupni tiroksin), porast T3 (ukupni trijodtironin)

Veoma rijetko (javljaju se kod manje od 1 na 10,000 pacijenata):

• srčani zastoj (iznenadni prekid rada srca i srčane funkcije)
• iznenadna srčana smrt (neočekivana smrt usljed srčanih problema)
• simptomi leukoencefalopatije (oboljenje koje utiče na bijelu moždanu masu) uključujući ataksiju (gubitak sposobnost koordinacije pokreta mišića)
• otežana artikulacija riječi
• konfuzija
• mentalna konfuzija ili poremećaj svijesti posebno u odnosu na vrijeme, mjesto ili identitet
• nenormalna mišićna slabost ili zamor
• akutni cerebelarni sindrom
• delimični ili potpuni gubitak mogućnosti verbalne komunikacije ili korišćenja pisanih riječi
• konvulzija ili koma kod pacijenata koji dobijaju visoke doze fluorouracila i kod pacijenata sa nedostatkom enzima dihidropirimidin dehidrogenaze
• bubrežna slabost
• oštećenje ćelija jetre (slučajevi sa smrtnim ishodom)
• zapaljenje žučne kese
• sporo progresivna destrukcija malih žučnih izvodnih kanala

Nije poznata (učestalost se ne može procjeniti na osnovu raspoloživih podataka):

• groznica
• utrnulost ili slabost u šakama i stopalima

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

2 godine

Nakon prvog otvaranja: Sadržaj bočice treba upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Neiskorišćeni rastvor treba baciti.

Nemojte koristiti lijek 5-Fluorouracil Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetlosti. Ne čuvati u frižideru, niti zamrzavati.

Ako dođe do formiranja precipitata kao rezultat izlaganju niskim temperaturama, ponovo rastvoriti zagrevanjem na temperaturi od 60°C uz snažno miješanje. Prije upotrebe ostaviti da se ohladi do temperature tijela.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Hemijska i fizička stabilnost proizvoda razblaženog sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida i 5% rastvorom glukoze, potvrđena je tokom 24 sata na temperaturi do 25C. S mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba odmah primijeniti. Ako se ne upotrijebi odmah, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, osim ako se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ukoliko su se stvorili precipitati usled izlaganja niskim temperaturama, isti će se razložiti zagrijevanjem do 60°C uz snažno mućkanje. Zatim ostavite da se prohladi do tjelesne temperature prije upotrebe.

Ne upotrebljavati ukoliko rastvor postane tamno žute ili braon boje.

Sav neiskorišćen lijek ili otpadni materijal, treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek 5-Fluorouracil Ebewe

Aktivna supstanca je: fluorouracil.

1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 50 mg fluorouracila.

5-Fluorouracil Ebewe®, 250mg/5ml, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

Bočica od 5 ml sadrži 250mg fluorouracila.

5-Fluorouracil Ebewe®, 500mg/10ml, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

Bočica od 10 ml sadrži 500mg fluorouracila.

5-Fluorouracil Ebewe®, 1000mg/20ml, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

Bočica od 20 ml sadrži 1000mg fluorouracila.

Ostali sastojci su:

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Kako izgleda lijek 5-Fluorouracil Ebewe i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica boje ćilibara, hidrolitičkog stakla (tip I), zatvorene gumenim čepom i aluminijumskim zatvaračem.

U složivoj kartonskoj kutiji nalazi se 1 bočica zapremine 5 ml, 10 ml ili 20 ml.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevica 76 Podgorica

Proizvođač:

Ebewe Pharma Ges.m.b.h.Nfg.KG

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2014. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

5-Fluorouracil Ebewe®, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 250mg/5ml, bočica, 1x5ml:

2030/14/496 – 4031 od 10.06.2014. godine

5-Fluorouracil Ebewe®, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 500mg/10ml, bočica, 1x10ml: 2030/14/497 – 4033 od 10.06.2014. godine

5-Fluorouracil Ebewe®, koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju, 1000mg/20ml, bočica, 1x20ml: 2030/14/498 – 4032 od 10.06.2014. godine