FLUDARABIN EBEWE 50mg/2ml koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju

Terapija hronične limfocitne leukemije (HLL) B ćelija kod odraslih pacijenata sa očuvanom funkcijom kostne srži.

Prvu liniju terapije ovim lijekom treba započeti samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijent ima simptome povezane sa bolešću ili dokaz o progresiji bolesti.

Doziranje

Preporučena doza fludarabin fosfata je 25 mg/m²/dan primijenjeno intravenskim putem, tokom 5 uzastopnih dana (= 1 ciklus), na svakih 28 dana.

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tijela pacijenta) se uvlači u špric. Za intravensku bolus injekciju ova doza se dalje rastvara u 10 ml 9 mg/ml (0.9%) rastvora natrijum hlorida. Alternativno, potrebna doza se može rastvoriti u 100 ml 9 mg/ml (0.9%) rastvora natrijum hlorida i primijeniti intravenski u vidu infuzije, tokom perioda od oko 30 minuta (vidjeti dio 6.6).

Optimalno trajanje terapije nije jasno utvrđeno. Dužina terapije zavisi od uspješnosti terapije i podnošljivosti lijeka.

Preporučuje se da se lijek Fludarabin Ebewe primjenjuje do postizanja odgovora (obično 6 ciklusa). Nakon toga terapiju treba prekinuti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nema dostupnih podataka koji se tiču primjene lijeka Fludarabin Ebewe kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod ove grupe pacijenata, fludarabin fosfat treba koristiti sa oprezom (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Doze treba prilagoditi za pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatinina između 30 i 70 ml/min, doza se mora smanjiti do 50% i sprovesti pažljivo hematološko praćenje kako bi se procijenila toksičnost (vidjeti dio 4.4).

Terapija ovim lijekom je kontraindikovana ako je klirens kreatinina < 30 ml/min. (vidjeti dio 4.3)

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efikasnost primjene fludarabin fosfata kod djece mlađe od 18 godina nije utvrđena, stoga se njegova primjena ne preporučuje u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti

S obzirom na ograničene podatke o upotrebi fludarabin fosfata kod starijih osoba (> 75 godina), potreban je oprez prilikom primjene lijeka kod ovih pacijenata.

Kod pacijenata starijih od 65 godina treba mjeriti klirens kreatinina (vidjeti „Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega“ i dio 4.4).

Način primjene

Lijek Fludarabin Ebewe treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u oblasti primjene antineoplastične terapije.

Lijek Fludarabin Ebewe koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju namijenjen je samo za intravensku primjenu. Nijesu prijavljeni slučajevi u kojima je paravenska primjena fludarabin fosfata dovela do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, neophodno je izbjegavati nenamjernu paravensku primjenu.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom.

Za uputstva o rukovanju i rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Fludarabin fosfat je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su pokazali preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka,
• kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens kreatinina ispod 30 ml/min,
• kod pacijenata sa dekompenzovanom hemolitičkom anemijom,
• tokom dojenja.

Neurotoksičnost

Nije poznat efekat hronične primjene fludarabina na CNS. Međutim, pacijenti su u nekim ispitivanjima podnosili preporučenu dozu relativno dugo (do 26 ciklusa terapije).

Pacijente je potrebno pažljivo pratiti radi pojave znakova neuroloških efekata.

Kada se koristio u velikim dozama, u studijama sa povećanjem doze, kod pacijenata sa akutnom leukemijom, primjena fludarabin fosfata intravenskim putrem bila je udružena sa teškim neurološkim efektima, uključujući sljepilo, komu i smrt. Simptomi se javljaju u periodu od 21. do 60. dana od posljednje doze. Ova teška toksična neželjena dejstva na CNS javljala su se kod 36% pacijenata liječenih intravenskim dozama oko četiri puta većim (96 mg/m2/dan tokom 5-7 dana) od preporučenih. Kod pacijenata liječenih dozama koje su u doznom rasponu preporučenom za terapiju HLL, teška toksičnost CNS javljala se rijetko (koma, napadi i agitacija) ili povremeno (konfuzija) (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pažljivo posmatrati u cilju otkrivanja neuroloških efekata.

Prema postmarketinškom iskustvu prijavljeno je da se neurotoksičnost javlja ranije ili kasnije nego što je zabilježeno u kliničkim studijama.

Primjena fludarabina može se povezati sa leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS).

One se mogu javiti:

pri preporučenoj dozi

• kada se fludarabin primjenjuje nakon ili u kombinaciji sa ljekovima za koje se zna da su povezani sa LE-om, ATL-om ili RPLS-om,
• ili kada se fludarabin daje pacijentima sa drugim faktorima rizika kao što su zračenje lobanje ili cijelog tijela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest kalema protiv domaćina, oštećenje bubrega ili encefalopatija jetre.

pri dozama višim od preporučene doze

Simptomi LE-a, ATL-a ili RPLS-a mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napade, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmijenjena čula i fokalni neurološki deficiti. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, zbunjenost, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju.

LE/ATL/RPLS može biti reverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, liječenje fludarabinom treba zaustaviti. Pacijente treba pratiti i podvrgnuti snimanju mozga, poželjno pomoću MR-a. Ako se dijagnoza potvrdi, liječenje fludarabinom mora se trajno prekinuti.

Poremećaj opšteg zdravstvenog stanja

Kod pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem, fludarabin treba primjenjivati oprezno i nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi. Ovo se posebno odnosi na pacijente sa teškim poremećajima funkcije kostne srži (trombocitopenija, anemija i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili na one kod kojih postoje anamnestički podaci o oportunističkim infekcijama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre fludarabin fosfat treba primjenjivati sa oprezom jer može dovesti do hepatičke toksičnosti. Fludarabin fosfat treba primjenjivati samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalni rizik. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu izražene toksičnosti i prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu lijeka (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Ukupni klirens glavnog metabolita 2F-ara-A je u korelaciji sa klirensom kreatinina, što ukazuje na značaj izlučivanja lijeka putem bubrega. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega povećano je ukupno izlaganje lijeku (AUC metabolita 2F-ara-A). Dostupni klinički podaci o korišćenju lijeka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 70 ml/min) su ograničeni.

Fludarabin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata sa bubrežnom slabošću. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 ml/min i 70 ml/min) dozu treba smanjiti do 50% i pacijenta pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2). Kada je vrijednost klirensa kreatinina manja od 30 ml/min, kontraindikovana je primjena fludarabina (vidjeti dio 4.3).

Mijelosupresija

Teška supresija kostne srži, značajna anemija, trombocitopenija i neutropenija, prijavljena je kod pacijenata liječenih fludarabin fosfatom. U studije intravenske primjene faze I kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima, srednje vrijeme do pojave najnižih vrijednosti bilo je 13 dana (opseg 3-25 dana) za granulocite i 16 dana (opseg 2-32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološka oštećenja na početku liječenja bilo kao posljedicu bolesti ili kao rezultat prethodne mijelosupresivne terapije.

Može se vidjeti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija indukovana hemoterapijom često reverzibilna, primjena fludarabin fosfata zahtijeva pažljivo hematološko praćenje.

Fludarabin fosfat je moćan antineoplastik sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim efektima. Pacijente koji su na terapiji ovim lijekom treba pažljivo pratiti zbog hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se periodična procjena broja krvnih ćelija u perifenoj krvi kako bi se detektovala pojava anemije, neutropenije i trombocitopenije.

Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije kostne srži ili aplazije koja je dovela do pancitopenije, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod odraslih pacijenata. Dužina trajanja klinički značajne citopenije u prijavljenim slučajevima kretala se u rasponu od oko 2 mjeseca do oko 1 godine. Ove epizode javile su se i kod prethodno liječenih i kod neliječenih pacijenata.

Kao i kod drugih citostatika, potreban je oprez sa fludarabin fosfatom prilikom razmatranja budućih uzimanja uzoraka hematopoeznih matičnih ćelija.

Transfuzija povezana sa bolešću grafta protiv domaćina (GVHD)

GVDH povezana sa transfuzijom (reakcija imunokompetentnih limfocita prenijetih transfuzijom domaćinu) uočena je nakon transfuzije neozračene krvi kod pacijenata liječenih fludarabin fosfatom. Fatalni ishod kao posljedica ove bolesti zabilježen je sa visokom učestalošću. Zbog toga je, da bi se minimizirao rizik od GVDH povezane sa transfuzijom, potrebno da pacijenti, kojima je potrebna transfuzija krvi i koji dobijaju ili su ranije dobijali fludarabin fosfat, dobijaju samo ozračenu krv.

Karcinom kože

Pogoršanje ili razbuktavanje postojećih kožnih kancerskih lezija, kao i pojava novog kancera kože, prijavljen je kod nekih pacijenata u toku terapije ili poslije primjene fludarabin fosfata.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumorskih ćelija udružen sa terapijskom primjenom fludarabina prijavljen je kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem. S obzirom da fludarabin može izazvati terapijski odgovor već u prvoj nedjelji liječenja, treba preduzeti mjere opreza kod pacijenata kod kojih postoji rizik od nastanka ove komplikacije, a hospitalizacija može biti preporučena za ove pacijente tokom prvog ciklusa liječenja.

Autoimuna oboljenja

Bez obzira na postojanje prethodnog autoimunog procesa ili rezultata Coombs-ovog testa, autoimuni poremećaji koji mogu ugroziti život a ponekad dovesti i do fatalnog ishoda (vidjeti dio 4.8) opisani su tokom i poslije terapije fludarabin fosfatom. Kod najvećeg broja pacijenata kod kojih je došlo do pojave hemolitičke anemije, dolazilo je do ponovne pojave hemolitičkih procesa nakon ponovne primjene fludarabin fosfata. Pacijente koji se liječe fludarabin fosfatom treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova hemolize.

U slučaju pojave hemolize, preporučuje se prekid terapije. Transfuzija krvi (ozračene, vidjeti u prethodnom tekstu) i primjena adrenokortikoida su najčešće terapijske mjere koje se preduzimaju u cilju liječenja autoimune hemolitičke anemije.

Stariji pacijenti

Zbog nepostojanja potpunih podataka o primjeni fludarabina kod starijih pacijenata (> 75 godina života), treba biti posebno oprezan prilikom primjene lijeka kod ove populacije pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata starosti 65 godina ili starijih, prije započinjanja terapije potrebno je izmjeriti vrijednosti klirensa kreatinina, vidjeti „Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega“ i dio 4.2.

Djeca i adolescenti

Nema podataka o primjeni fludarabin fosfata kod djece i adolescenata. Zbog toga se terapija fludarabin fosfatom ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Trudnoća

Pokazalo se da je fludarabin fosfat genotoksičan. Takođe se pokazalo da je fludarabin fosfat embriotoksičan i fetotoksičan kod kunića i pacova (vidjeti dio 5.3). Fludara može izazvati štetu na fetusu kada se daje trudnicama. Zbog toga se Fludarabin Ebewe ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalne rizike za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju Fludarabin Ebewe treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da odmah obavijeste ljekara ako se to dogodi (vidjeti djelove 4.6 i 5.3).

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Zbog rizika od genotoksičnosti žene u reproduktivnom dobu moraju primjenjivati efektivne mjere kontracepcije tokom terapije fludarabin fosfatom i najmanje šest mjeseci poslije završetka terapije. Pacijenti muškog pola moraju da koriste efikasne metode kontracepcije i da im se savetuje da ne budu očevi dok primaju lijek Fludarabin Ebewe, a najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.6).

Vakcinacija

Tokom i poslije završetka terapije fludarabin fosfatom, treba izbjegavati vakcinaciju živim vakcinama.

Terapijske mogućnosti poslije inicijalne terapije fludarabin fosfatom

Prelazak sa početne terapije fludarabinom na hlorambucil kod pacijenata kod kojih nije došlo do terapijskog odgovora na fludarabin treba izbjegavati, jer je većina pacijenata rezistentnih na fludarabin rezistentna i na hlorambucil.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) po dozi, tj. u suštini ne sadrži natrijum.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o primjeni fludarabin fosfata kod djece i adolescenata. Zbog toga se terapija fludarabin fosfatom ne preporučuje kod djece i adolescenata.

U kliničkim ispitivanjima sa fludarabin fosfatom u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicin) u terapiji refraktorne hronične limfocitne leukemije (HLL), postojala je neprihvatljivo visoka incidenca fatalne pulmonalne toksičnosti. Zbog toga se primjena fludarabin fosfata u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.

Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost fludarabin fosfata.

Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazale su da tokom upotrebe fludarabina u kombinaciji sa citarabinom dolazi do porasta intracelularne maksimalne koncentracije i intracelularne izloženosti Ara-CTP (aktivni metabolit citarabina) u leukemijskim ćelijama. Nije bilo uticaja na koncentracije Ara-C u plazmi i brzinu eliminacije Ara-CPT.

Plodnost

Fludarabin Ebewe utiče na plodnost i kod muškaraca i kod žena. Prije liječenja lijekom Fludarabin Ebewe, pacijentima koji planiraju trudnoću savjetuje se da potraže genetsko savjetovanje. Prije liječenja lijekom Fludarabin Ebewe, muški pacijenti moraju da traže savjet o opcijama za očuvanje plodnosti.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaviještene o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Zbog genotoksičnog rizika fludarabin fosfata žene u reproduktivnom periodu moraju da preduzmu efikasne mjere kontracepcije tokom i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije.

Pacijenti muškog pola moraju da koriste efikasne metode kontracepcije i da im se savjetuje da ne budu očevi dok primaju lijek Fludarabin Ebewe, i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o upotrebi fludarabin fosfata kod trudnica. Pokazalo se da je fludarabin fosfat genotoksičan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Fludarabin Ebewe može izazvati štetu na fetusu kada se daje trudnicama. Zbog toga se lijek Fludarabin Ebewe ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalne rizike za fetus.

Ženama u reproduktivnom periodu koje primaju lijek Fludarabin Ebewe treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da odmah obavijeste ljekara ako se to dogodi (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se fludarabin fosfat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin fosfat i/ili metaboliti prenose iz krvi majke u mlijeko.

Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija na lijek Fludarabin Ebewe kod dojenih beba, lijek Fludarabin Ebewe je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Nijesu rađene studije o dejstvu na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Fludarabin može smanjiti sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama, s obzirom da su zabilježeni npr. zamor, slabost, vizuelni poremećaji, konfuzija, agitacija i konvulzije.

Sažeti prikaz profila bezbjednosti

Na osnovu iskustva sa primjenom fludarabina najčešća neželjena dejstva uključuju mijelosupresiju (neutropenija, trombocitopenija i anemija), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostala često prijavljivana neželjena dejstva uključuju drhtavicu, edem, malaksalost, perifernu neuropatiju, vizuelne smetnje, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i kožni osip. Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod pacijenata liječenih fludarabin fosfatom. Prijavljeni su i smrtni slučajevi nastali kao posljedica ozbiljnih neželjenih dejstava.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U tabeli ispod navedeni su prijavljeni neželjeni događaji klasifikovani prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost je bazirana na podacima iz kliničkih studija bez obzira na uzročnu povezanost sa fludarabinom. Rijetke neželjene reakcije su uglavnom zabilježene tokom post-marketinškog praćenja.

Klasa sistema organa	Veoma često (≥1/10)	Često (≥1/100 do <1/10)	Povremeno (≥1/1000 do <1/100)	Rijetko	Nije poznata učestalost
Infekcije i infestacije	Infekcije/ Oportunističke infekcije (kao što je latentna virusna reaktivacija npr. progresivna multifokalna leukoencefalo-patija, Herpes zoster virus, Epstein-Barr virus), pneumonija			Limfoproliferativni poremećaj (povezan sa EBV)
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)		Mijelodisplasti-čni sidrom i akutna mijeloidna leukemija (uglavnom povezana sa prethodnom, istovremenom ili narednom terapijom alkilirajućim agensima, inhibitorima topoizomeraze ili zračenjem)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija, anemija, trombocitopenija	Mijelosupresija
Imunološki poremećaji			Autoimuna oboljenja (uključujući autoimunu hemolitičku anemiju,
Poremećaji metabolizma i ishrane		Anoreksija	Sindrom lize tumora (uključujući insuficijenciju bubrega, metaboličku acidozu, hiperkalemiju, hipokalemiju, hiperurikemiju, hematuriju, uratnu kristaluriju, hiperfosfatemiju)
Poremećaji nervnog sistema		Periferna neuropatija	Konfuzija	Koma, napadi, agitacija	Cerebralna hemoragija,
Poremećaji na nivou oka		Poremećaji vida		Sljepilo, optički neuritis, optička neuropatija
Kardiološki poremećaji				Srčana insuficijencija, aritmija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Kašalj		Pulmonarna toksičnost (uključujući pulmonarnu fibrozu, pneumonitis, dispneju)		Pulmonarna hemoragija
Gastrointesti-nalni poremećaji	Povraćanje, dijareja, mučnina	Stomatitis	Gastrointestinalna hemoragija, abnormalne vrijednosti enzima pankreasa
Hepatobilijarni poremećaji			Abnormalne vrijednosti enzima jetre
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva		Osip		Karcinom kože, toksična epidermalna nekroliza (Lyell tip), Stevens-Johnson-ov sindrom
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema					Hemoragi-jski cistitis
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Groznica, zamor, slabost	Edem, mukozitis, drhtavica, malaksalost

Upotrijebljeni su najprikladniji nazivi prema MedDRA koji opisuju navedene neželjene reakcije. Sinonimi ili udružena stanja nijesu navedena, ali ih takođe treba uzeti u obzir. Nazivi za neželjene događaje baziraju se na MedDRA verziji 12.0.

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet sa nepoznatom učestalošću

• poremećaji nervnog sistema
• moždana krvarenja
• leukoencefalopatija (videti dio 4.4)
• akutna toksična leukoencefalopatija (videti dio 4.4)
• sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (videti odeljak 4.4)
• respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
• krvarenje u plućima
• poremećaji bubrega i urinarnog sistema
• hemoragični cistitis

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Velike doze fludarabina povezuju se s leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom

ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napade, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmijenjena čula i

fokalni neurološki deficiti. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, zbunjenost, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićni spazam i inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost CNS koju karakteriše odložena sljepoća, komu i smrt. Velike se doze takođe povezuju sa teškom trombocitopenijom i neutropenijom zbog supresije kostne srži.

Nije poznat specifični antidot za predoziranje fludarabinom. Liječenje se sastoji od prekida uzimanja

lijeka i suportivne terapije.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi purina

ATC kod: L01BB05

Mehanizam djelovanja

Lijek Fludarabin Ebewe sadrži fludarabin fosfat (2F-Ara-AMP), hidrosolubilni fluorisani nukleotidni analog antivirusnog lijeka vidarabina (Ara-A, 9-ß-D-arabinofuranosiladenin) koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin deaminazom.

Fludarabin fosfat se brzo defosforiliše do 2F-ara-A, koji ćelije preuzimaju, a zatim se intracelularno fosforiliše pomoću doksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Ovaj metabolit inhibira ribonukleotid reduktazu, DNK polimerazu α/β i ε, DNK primazu i DNK ligazu i time sprječava sintezu DNK. Osim toga, dolazi do parcijalne inhibicije RNK polimeraze II i posljedično smanjene sinteze proteina.

Iako su neki aspekti mehanizma djelovanja 2F-ara-ATP i dalje nejasni, vjeruje se da efekti na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose inhibiciji rasta ćelije, pri čemu je inhibicija sinteze DNK dominantni faktor. Pored toga, in vitro studije pokazale su da izloženost HLL limfocita 2F-ara-A izaziva apoptozu sa izraženom fragmentacijom DNK.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U studiji faze III u koju su bili uključeni pacijenti sa ranije neliječenom B-ćelijskom HLL, 195 pacijenata liječeno je fludarabinom i 199 pacijenata hlorambucilom (40 mg/m², ponavljano na svake 4 nedjelje). Ukupna remisija i kompletna remisija bila je nakon prve linije terapije sa fludarabinom u poređenju sa hlorambucilom 61% vs. 37.6% odnosno 19% vs. 3.4%. Trajanje remisije (19 mjeseci vs. 12.2 mjeseca) i vrijeme do progresije bolesti (17 mjeseci vs. 13.2 mjeseca) bilo je statistički značajno duže kod pacijenata na terapiji fludarabinom u odnosu na one na terapiji hlorambucilom. Srednje vrijeme preživljavanja bilo je 56.1 mjeseci sa fludarabin fosfatom i 51.1 mjesec sa hlorambucilom, a razlika statusa performansi takođe nije bila statistički značajna. Incidenca toksičnosti bila je komparabilna (89.7% sa fludarabin fosfatom, 89.9% sa hlorambucilom). Ukupne hematološke toksičnosti bile su iste po učestalosti u obje grupe, ali smanjenje broja leukocita i limfocita bilo je značajno učestalije sa fludarabin fosfatom nego sa hloramucilom (p=0.0054 odnosno 0.0240). Mučnina, povraćanje i dijareja bile su značajno rjeđe sa fludarabin fosfatom nego sa hlorambucilom (p< 0,0001, p< 0,0001 odnosno p=0.0489). Takođe, toksičnost jetre prijavljena je značajno manje (p=0,0487) u grupi koja je dobijala fludarabin fosfat u odnosu na onu koja je dobijala hlorambucil.

Pacijenti koji su na početku reagovali na fludarabin fosfat imaju dobru šansu da ponovo odgovore na monoterapiju ovim lijekom.

Randomizirana ispitivanja fludarabin fosfata prema kombinaciji ciklofosfamid plus adriamicin i prednizolon (CAP) kod 208 pacijenata sa HLL (Binet stadijum B i C) pokazala su u podgrupi od 103 prethodno liječena pacijenta sljedeće rezultate: ukupna remisija i potpuna remisija bile su veće sa fludarabin fosfatom u poređenju sa CAP (45% vs. 26% odnosno 13% vs. 6%); trajanje remisije i ukupno preživljavanje bilo je slično sa fludarabin fosfatom i CAP. Tokom predviđenog perioda liječenja od 6 mjeseci, broj smrtnih ishoda bio je 9 (fludarabin fosfat) vs. 4 (CAP).

Post-hoc analize koje su koristile podatke do 6 mjeseci nakon započinjanja terapije pokazale su razliku između krivih preživljavanja za fludarabin fosfat i CAP u korist CAP kod podgrupe prethodno liječenih pacijenata stadijuma Binet C.

Plazmatska i urinarna farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A)

Farmakokinetičke osobine fludarabin fosfata ispitivane su nakon intravenske primjene bolus injekcije i kratkotrajne i dugotrajne intravenske infuzije i nakon peroralnog doziranja fludarabin fosfata (Fludara, 2F-ara-AMP) kod pacijenata sa malignim oboljenjima.

No clear correlation was found between 2F-ara-A pharmacokinetics and treatment efficacy in cancer patients.

However, occurrence of neutropenia and haematocrit changes indicated that the cytotoxicity of fludarabine phosphate depresses the haematopoiesis in a dose-dependent manner.

Distribucija i metabolizam

2F-ara-AMP je hidrosolubilan prekursor fludarabina (2F-ara-A), koji se brzo i potpuno defosforiliše u ljudskom organizmu do nukleozida fludarabina (2F-ara-A). Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin, koji je glavni metabolit kod pasa, uočen je kod ljudi samo u malim količinama.

Nakon što pacijenti sa karcinomom dobiju jednokratnu infuziju 25 mg 2F-ara-AMP/m², tokom 30 minuta, 2F-ara-A postiže srednje maksimalne koncentracije u plazmi od 3.5-3.7 μM na kraju infuzije. Odgovarajuće vrijednosti 2F-ara-A nakon pete doze pokazale su umjerenu akumulaciju sa srednjim maksimalnim vrijednostima od 4.4-4.8 μM na kraju infuzije. Tokom 5-dnevnog terapijskog perioda, najniže vrijednosti 2F-ara-A povećavaju se za faktor od oko 2. Akumulacija 2F-ara-A tokom nekoliko terapijskih ciklusa se može isključiti. Postmaksimalne vrijednosti 2F-ara-A smanjile su se u tri dispozicijske faze sa početnim poluvremenom eliminacije od oko 5 minuta, intermedijalnim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 20 sati.

Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A pokazalo je srednji totalni klirens iz plazme (CL) od 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ±1.2 ml/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83 ± 55 l/m2 (2,4±1.6 l/kg). Podaci su pokazali veliku interindividualnu varijabilnost. Nivoi 2F-ara-A u plazmi i površine ispod krive su se povećavale linearno sa dozama, dok su poluvremena eliminacije, klirensi iz plazme i volumeni distribucije ostajali konstantni nezavisno od doze, ukazujući na dozno linearno ponašanje.

Pojava neutropenije i promjena hematokrita ukazivale su da citotoksičnost fludarabin fosfata uzrokuje dozno zavisnu inhibiciju hematopoeze.

Eliminacija

Glavni put eliminacije 2F-ara-A odvija se putem bubrega. 40% do 60% doze primijenjene intravenskim putem bilo je izlučeno urinom. Studije masenog balansa kod laboratorijskih životinja sa 3H-2F-ara-AMP pokazale su da su radioaktivno obilježene supstance u potpunosti izlučene u urin.

Karakteristike kod pacijenata

Kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega pokazan je smanjeni ukupni tjelesni klirens, ukazujući na potrebu za smanjenjem doze. U in vitro ispitivanjima sa proteinima humane plazme nisu ukazivala na izraženu tendencu 2F-ara-A za vezivanje za proteine.

Celularna farmakokinetika fludarabin trifosfata

2F-ara-A se aktivno resorbuje u leukemijske ćelije, gdje se refosforiliše do monofosfata, a kasnije i do di- i trifosfata. Fludarabin trifosfat, 2F-ara-ATP, je glavni intracelularni metabolit i jedini za koji se zna da ima citotoksičnu aktivnost. Maksimalne vrijednosti 2F-ara-ATP u leukemijskim limfocitima kod pacijenata sa HLL uočene su oko 4 sata nakon primjene i pokazale su značajne varijacije srednje maksimalne koncentracije od oko 20 μM. Vrijednosti 2F-ara-ATP u leukemijskim ćelijama bile su značajno više nego maksimalne vrijednosti 2F-ara-A u plazmi, što ukazuje na akumulaciju na ciljnim mjestima. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearnu povezanost između ekstracelularne izloženosti 2F-ara-A (rezultat 2F-ara-A koncentracije i trajanja inkubacije) i intracelularnog obogaćenja 2F-ara-ATP. Eliminacija 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija pokazala je srednje vrijednosti poluvremena eliminacije od 15 do 23 sata.

Sistemska toksičnost

U studijama akutne toksičnosti, pojedinačne doze fludarabin fosfata prouzrokovale su teške simptome intoksikacije ili smrtni ishod u dozama oko dva reda veličine većim od terapijskih doza. Kao što se može očekivati od citotoksičnog jedinjenja, koštana srž, limfni čvorovi, gastrointestinalna mukoza, bubrezi i muške gonade su bili oštećeni. Kod pacijenta, teška neželjena dejstva su bila zapažena bliže preporučenim terapijskim dozama (faktor 3 do 4) i uključivala su tešku neurotoksičnost djelimično sa smrtnim ishodom (videti dio 4.9 „Predoziranje”).

Studije sistemske toksičnosti posle ponovljene primjene fludarabin fosfata iznad doze praga takođe su pokazale očekivane efekte na tkiva koja brzo proliferišu. Intenzitet morfoloških manifestacija se povećavao dozom i trajanjem doziranja, a zapažene promjene su generalno smatrane za reverzibilne. U principu, raspoloživa iskustva iz terapijske primjene fludarabin fosfata ukazuju na komparabilni toksikološki profil kod čovjeka, mada su kod pacijenta zapažene dodatne neželjene reakcije kao neurotoksičnost (videti dio 4.8 „Neželjena dejstva”).

Embriotoksičnost

Rezultati intravenskih studija embriotoksičnosti kod životinja koje su sprovedene na pacovima i kunićima ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabin fosfata koji se manifestuje u vidu skeletnih malformacija, koji se manifestuje gubitkom tjelesne mase fetusa i pobačajem. Imajući u vidu mali bezbjedni raspon između teratogenih doza kod životinja i terapijskih doza za čovjeka kao i analogiju sa ostalim antimetabolitima za koje se smatra da ometaju procese diferencijacije, terapijska upotreba fludarabin fosfata je povezana sa bitnim rizikom od teratogenih efekata kod čovjeka (vidjeti dio 4.6 „Trudnoća i laktacija”).

Genotoksični i kancerogeni potencijal

Pokazano je da fludarabin fosfat izaziva oštećenje DNK u testu razmjene sestrinskih hromatida, da indukuje hromozomske aberacije u in vitro citogenetskom testu, i povećava broj mikronukleusa u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa, ali je bio negativan na ispitivanju genske mutacije i u dominantnom letalnom testu na miševima mužjacima. Prema tome, mutageni potencijal je pokazan u somatskim ćelijama ali nije mogao biti pokazan na germinativnim ćelijama.

Poznata aktivnost fludarabin fosfata na vrijednosti DNK i rezultati testova mutagenosti stvorili su osnovu za sumnju na tumorogeni potencijal. Nije bilo animalnih studija koje su direktno ispitivale pitanje tumorogenosti, zato što sumnja o povećanom riziku od sekundarnih tumora usled terapije fludarabin fosfatom može biti ekskluzivno verifikovana na osnovu epidemioloških podataka.

Lokalna podnošljivost

Prema rezultatima ispitivanja na životinjama posle intravenske primjene fludarabin fosfata, ne može se očekivati značajna lokalna iritacija na mjestu primene injekcije. Čak i u slučaju pogrešne primjene injekcije, nije zabilježena značajna lokalna iritacija nakon paravenske, intraarterijske i intramuskularne primjene vodenog rastvora koji sadrži 7,5 mg fludarabin fosfata /ml.

Sličnost u prirodi uočenih lezija u gastrointestinalnom traktu posle intravenske ili intragastrične primjene u eksperimentima na životinjama podržava pretpostavku da je fludarabin fosfatom-izazvani enteritis sistemski efekat.

Dinatrijum fosfat dihidrat

Natrijum hidroksid

Voda za injekciju.

Ovaj lijek ne smije se mješati sa ostalim ljekovima, osim sa onim pomenutim u dijelu 6.6.

3 godine, ako se čuva na temperaturi od 2-8°C.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost infuzionog rastvora koji se dobija razblaženjem fludarabin fosfata 50 mg/2 ml, koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida do koncentracije 0.4 mg/ml i 0.5 mg/ml, 28 dana ako se čuva u frižideru (2°C-8°C) zaštićeno od svjetlosti i na sobnoj temperaturi (20°C-25°C) sa ili bez zaštite od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Uslovi čuvanja neotvorenog pakovanja:

Lijek čuvati u frižideru na temperaturi 2°C-8°C.

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, pogledati dio 6.3.

Providna staklena bočica (tip I) sa sivim hlorobutil gumenim čepom obloženim fluoropolimerom, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-safe).

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica.

Razblaženje

Potrebna doza (izračunata na osnovu tjelesne površine pacijenta) se uvlači u špric.

Za intravensku bolus injekciju ova doza se dodatno razblažuje sa 10 ml rastvora 0.9% NaCl. Alternativno, za infuziju, potrebna doza se može razblažiti sa 100 ml rastvora 0.9% NaCl i primjeniti tokom perioda od oko 30 minuta.

Inspekcija prije upotrebe

Treba primjeniti samo bistre i bezbojne rastvore bez prisutnih čestica. Lijek ne treba primjeniti u slučaju oštećenog pakovanja.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne smiju rukovati fludarabin fosfatom. Potrebno je pratiti odgovarajuće smjernice o pravilnom rukovanju i odlaganju citotoksičnih ljekova. Rastvor koji se prospe ili neupotrijebi uništava se u skladu sa važećim propisima.

Potreban je oprez tokom rukovanja i pripreme rastvora fludarabin fosfata. Preporučuje se korišćenje zaštitnih rukavica i zaštitnih naočara kako bi se izbjegao kontakt sa lijekom u slučaju da se slomi bočica ili dođe do nekog drugog slučajnog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, zahvaćenu regiju treba temeljno isprati sapunom i vodom.

Lijek Fludarabin Ebewe je antitumorski lijek koji se primjenjuje kao intravenska injekcija ili infuzija.

Lijek Fludarabin Ebewe se koristi u terapiji hronične limfocitne leukemije B ćelija (B-HLL) kod odraslih pacijenata koji imaju dovoljan broj zdravih ćelija krvi u svojoj kostnoj srži.

Prvu terapiju hronične limfocitne leukemije sa fludarabin fosfatom treba započeti samo kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, koji imaju simptome povezane sa bolešću ili dokaz o progresiji bolesti.

Ovaj lijek djeluje tako što zaustavlja rast novih ćelija karcinoma. Sve ćelije u organizmu stvaraju nove ćelije koje su identične njima, putem diobe. Ćelije karcinoma preuzimaju fludarabin fosfat koji djeluje tako što sprječava njihovu dalju diobu.

Kod tumora bijelih krvnih ćelija (kao što je hronična limfocitna leukemija), organizam stvara mnogo abnormalnih bijelih krvnih ćelija (limfocita) i limfni čvorovi počinju da se uvećavaju na različitim djelovima tijela. Abnormalne bijele krvne ćelije ne mogu da obavljaju normalne funkcije odbrane organizma od bolesti. Ako ima suviše mnogo abnormalnih bijelih krvnih ćelija, one potiskuju u stranu zdrave ćelije krvi - što dovodi do infekcija, smanjenja broja crvenih krvnih ćelija (anemija), modrica, neuobičajenog teškog krvarenja (hemoragije) ili čak otkazivanja funkcije organa.

Lijek Fludarabin Ebewe ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na fludarabin fosfat ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Fludarabin Ebewe(vidjeti dio 6.1)
• ako je funkcija Vaših bubrega izrazito smanjena
• ako dojite
• ako imate mali broj crvenih krvnih ćelija zbog određene vrste anemije (dekompenzovana hemolitička anemija). Ljekar će Vas obavijestiti ako imate ovo stanje.

Obavijestite ljekara, ako mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

• Ako Vaša kostna srž ne funkcioniše dobro ili ako Vaš imuni sistem funkcioniše loše ili smanjenim intenzitetom, ili ako ste nekada imali ozbiljne infekcije.

Vaš ljekar može da odluči da Vam ne da ovaj lijek ili može preduzeti preventivne mjere.

• Ako se osjećate veoma loše, imate neuobičajene modrice, krvarite poslije povrede više nego što je uobičajeno, ili ako Vam se čini da ste podložni brojnim infekcijama.

Obavijestite svog ljekara prije početka liječenja ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

• Ako tokom liječenja imate crven ili braonkast urin, ili ako se javi osip ili bilo kakvi plikovi na koži.

Odmah obavijestite o tome svog ljekara.

Ovo mogu biti znaci smanjenja broja krvnih ćelija, uzrokovani ili samom bolešću ili terapijom. Mogu da potraju i do godinu dana bez obzira da li ste ranije koristili lijek Fludarabin Ebewe ili ne. Tokom terapije ovim lijekom Vaš imuni sistem takođe može napasti različite djelove Vašeg organizma ili Vaše crvene krvne ćelije (što se naziva „autoimuni poremećaji”). Ovakva stanja mogu biti opasna po život.

Ukoliko do njih dođe, Vaš ljekar će prekinuti terapiju i možda ćete primati dodatne ljekove u obliku transfuzije krvi koja je tretirana zračenjem (vidjeti u daljem tekstu) i adrenokortikoida.

Tokom terapije obavljaće se redovna analiza krvi i bićete detaljno praćeni tokom terapije ovim lijekom.

• Ako primijetite bilo kakve neuobičajene simptome nervnog sistema kao što je poremećen vid, glavobolja, zbunjenost, napadi.

obavijestite svog ljekara.

Ako se lijek Fludarabin Ebewe koristi tokom dužeg vremenskog perioda, njegova dejstva na centralni nervni sistem nijesu poznata. Međutim, pacijenti liječeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije mogli su da je podnose.

Kada se lijek Fludarabin Ebewe koristi u preporučenoj dozi, nakon liječenja drugim ljekovima ili istovremeno sa drugim ljekovima, zabilježene su sljedeća neželjena dejstva: neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, osjećajem mučnine i povraćanjem, napadi, poremećaj vida uključujući gubitak vida, promjene psihičkog stanja (nenormalne misli, zbunjenost, promjene svijesti) i povremeno neuromuskularni poremećaji koji uključuje sljedeće simptome: slabost mišića u ekstemitetima (uključujući ireverzibilnu djelimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS))

Kod pacijenata koji su primali doze četiri puta veće od preporučene, prijavljeni su slučajevi gubitka vida, kome i smrtnog ishoda. Činilo se da su neki od ovih simptoma odloženi, do 60 dana ili više poslije prestanka terapije. Kod nekih pacijenata koji su primali lijek Fludarabin Ebewe pri dozama većim od preporučene doze, prijavljene su leukoencefalopatija (LE), akutna toksična leukoencefalopatija (ATL) ili sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS). Može doći do pojave istih simptoma LE-a, ATL-a ili RPLS-a koji su prethodno opisani.

LE, ATL i RPLS može biti ireverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, Vaše liječenje lijekom Fludarabin Ebewe će se prekinuti radi

dodatnih nalaza.

Ako se dijagnoza LE-a, ATL-a ili RPLS-a potvrdi, Vaš ljekar će trajno prekinuti Vaše liječenje lijekom

Fludarabin Ebewe.

• Ako primijetite bilo kakav bol u slabinama, krv u urinu ili smanjenu količinu urina,

odmah obavijestite svog ljekara.

Ako je Vaša bolest veoma teška, Vaš organizam možda neće biti u stanju da oslobodi sve otpadne materije iz ćelija koje uništi lijek Fludarabin Ebewe. Ovo se naziva sindrom lize tumora i može da prouzrokuje otkazivanje bubrega i probleme sa srcem, već od prve nedjelje terapije. Vaš ljekar će to znati i može Vam dati druge ljekove koji će pomoći da se spriječi ovakvo stanje.

• Ako je potrebno da idete na postupak prikupljanja matičnih ćelija, a liječite se lijekom Fludarabin Ebewe (ili ste liječeni ranije),

obavijestite svog ljekara.

• Ako Vam je potrebna transfuzija krvi i ako se liječite (ili ste ranije liječeni) lijekom Fludarabin Ebewe,

obavijestite svog ljekara.

U slučaju da Vam je potrebna transfuzija krvi, Vaš ljekar će se postarati da dobijete samo krv koja je tretirana zračenjem. Zabiljeleženi su slučajevi ozbiljnih komplikacija, čak i smrtni ishod, pri transfuziji neozračenom krvi.

• Ako primijetite bilo kakve promjene na koži bilo dok primate ovaj lijek ili nakon završetka terapije,

obavijestite svog ljekara.

• Ako imate ili ste imali rak kože, on se može pogoršati ili ponovo buknuti dok uzimate lijek Fludarabin Ebewe ili poslije terapije lijekom Fludarabin Ebewe. Takođe, rak kože može se javiti tokom ili nakon terapije lijekom Fludarabin Ebewe.

Ostale stvari koje treba uzeti u obzir tokom liječenja lijekom Fludarabin Ebewe:

- Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu moraju koristiti kontracepciju tokom liječenja i najmanje 6 mjeseci poslije liječenja.

Ne može se isključiti štetno djelovanje lijeka Fludarabin Ebewe na nerođeno dijete. Vaš ljekar će pažljivo procijeniti odnos koristi od terapije u odnosu na mogući rizik za nerođeno dijete i, ako ste trudni, terapiju lijekom ovim lijekom će Vam propisati samo ako je to zaista neophodno.

- Ako razmišljate o dojenju ili već dojite, ne smijete da započinjete ili nastavljate dojenje dok ste na terapiji ovim lijekom.

- Kod djece se preporučuje primjena fludarabin fosfata, s obzirom da nije utvrđena njegova bezbjednost i efikasnost kod ove populacije pacijenata.

- Ako Vam je potrebna vakcinacija, provjerite sa svojim ljekarom, zato što žive vakcine treba izbjegavati tokom i nakon liječenja lijekom Fludararabin Ebewe.

- Ako imate probleme sa jetrom ili bubrezima ili imate više od 70 godina, obaviće Vam se redovni testovi krvi i/ili laboratorijski testovi kako bi se provjerila Vaša bubrežna funkcija. Ako su bubrežni problemi koje imate ozbiljni, neće Vam se propisati ovaj lijek. (takođe vidjeti dio „Ne koristite lijek Fludarabin Ebewe“ i dio 3.“Kako se koristi lijek Fludarabin Ebewe“)

Ljudima starijim od 70 godina obavljaće se redovni testovi bubrežne funkcije (vidjeti takođe dio 3. “Kako se koristi lijek Fludarabin Ebewe”).

Ljudi stariji od 75 godina biće praćeni izuzetno pažljivo.

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efikasnost lijeka Fludarabin Ebewe kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđene. Stoga se ne preporučuje primjena ovog lijeka kod djece.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Naročito je važno da obavijestite ljekara ako uzimate:

• pentostatin (deoksiformicin), koji se takođe primjenjuje u terapiji B-CLL-a. Istovremena primjena ova dva lijeka može dovesti do teških problema sa plućima.
• dipiridamol, koristi se za sprječavanje pretjeranog zgrušavanja krvi ili ostalih sličnih supstanci. Ovi ljekovi mogu smanjiti efikasnost fludarabina.
• citarabinom (Ara-C) koji se koristi za liječenje hronične limfocitne leukemije. Ako se fludarabin kombinuje sa citarabinom, vrijednosti aktivnog oblika fludarabina u ćeliji se može povećati. Međutim, ukupne vrijednosti lijeka u krvi i eliminacija iz krvi su nepromijenjene.

Uzimanje lijeka Fludarabin Ebewe sa hranom ili pićem

Lijek se može primjenjivati nezavisno od obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Lijek Fludarabin Ebewe netreba davati trudnicama, jer su studije na životinjama i ograničeno iskustvo kod ljudi pokazali da postoji mogući rizik od abnormalnosti kod fetusa u razvoju, kao i spontanog abortusa u ranoj trudnoći ili prijevremenog porođaja.

• Ako ste trudni ili mislite da ste trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Vaš ljekar će pažljivo procijeniti korist od terapije u odnosu na moguće rizike na nerođeno dijete i, ako ste trudni, propisati Vam lijek Fludarabin Ebewe samo ako je to zaista neophodno.

Dojenje

Ne smijete da započinjete ili nastavljate sa dojenjem tokom terapije fludarabinom, s obzirom da ovaj lijek može uticati na rast i razvoj Vašeg djeteta.

Plodnost

Plodni muškarci i žene moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja.

Uticaj lijeka Fludarabin Ebewe na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Neki ljudi osjećaju umor, slabost, imaju poremećaj vida, postaju konfuzni ili uznemireni ili imaju konvulzije tokom terapije fludarabin fosfatom. Nemojte da pokušavate da vozite ili rukujete mašinama dok ne budete sigurni da lijek na Vas nema takav uticaj.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Fludarabin Ebewe (ukoliko je primjenljivo)

Riječ je o pomoćnim supstancama koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji.

Ovaj lijek sadrži male količine natrijuma, manje od 1 mmol natrijuma po dozi, odnosno suštinski ne sadrži natrijum.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Za intravensku primjenu.

Lijek je namijenjen za odrasle.

Lijek Fludarabin Ebewe treba koristiti pod nadzorom kvalifikovanog ljekara iskusnog u terapiji raka.

Za informacije o pripremi rekonstituisanog ili razblaženog rastvora, vidjeti dio 6. „Dodatne informacije“.

Kako se lijek Fludarabin Ebewe primjenjuje

Lijek Fludarabin Ebewe se daje u obliku rastvora, kao injekcija, ili uglavnom kao infuzija.

Infuzija znači da se lijek daje direktno u krvotok ukapanjem u venu. Jedna infuzija traje oko 30 minuta.

Vaš ljekar će se postarati da se lijek ne daje pored vene (paravenski). Međutim, u slučaju da se to ipak dogodi nijesu prijavljene teške lokalne neželjene reakcije.

Koliko lijeka se primjenjuje

Doza koju dobijate zavisi od površine Vašeg tijela. Ona se mjeri u kvadratnim metrima (m²) i izračunava je Vaš ljekar na osnovu Vaše visine i tjelesne mase.

Preporučena doza je 25 mg/m2 fludarabin fosfata.

Koliko dugo traje terapija

Primićete dozu koju je izračunao Vaš ljekar jednom dnevno tokom 5 dana uzastopno.

Ova 5-dnevna terapija ponavljaće se svakih 28 dana sve dok Vaš ljekar ne odluči da je postignuto najbolje dejstvo (obično nakon 6 ciklusa).

Koliko dugo će liječenje trajati zavisi od toga koliko je ono uspješno u Vašem slučaju i koliko dobro podnosite lijek Fludarabin Ebewe. Naredni ciklus može da se odloži ako neželjena dejstva predstavljaju problem.

Tokom terapije, obavljaće Vam se redovna analiza krvi. Vaša individualna doza biće brižljivo podešena prema Vašem broju krvnih ćelija i Vašem odgovoru na terapiju.

Doza može da se smanji ako neželjena dejstva predstavljaju problem.

Ako imate problem sa bubrezima ili ako imate više od 70 godina, obaviće Vam se redovni testovi kako bi se provjerila funkcija Vaših bubrega. Ako Vam bubrezi ne funkcionišu kako treba, dobićete manju dozu ovog lijeka. Ako je Vaša bubrežna funkcija značajno smanjena, neće Vam se propisati ovaj lijek. (takođe vidite dio 2).

Ako se rastvor lijeka Fludarabin Ebewe slučajno prolije

Ako bilo koji dio rastvora lijeka Fludarabin Ebewe dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom nosa ili usta, isperite taj dio tijela dobro sapunom i vodom. Ako rastvor dospije u oči, dobro ih isperite velikim količinama vode iz česme. Izbjegavajte svako izlaganje udisanjem.

Primjena kod djece i adolescenata

Bezbjednost i efikasnost lijeka Fludarabin Ebewe kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđene. Stoga se ne preporučuje primjena ovog lijeka kod djece.

Ako ste uzeli više lijeka Fludarabin Ebewe nego što je trebalo

Ako ste primili prekomjernu dozu, Vaš ljekar će prekinuti terapiju i liječiti simptome.

Velike doze mogu voditi ka značajno smanjenom broju krvnih ćelija.

U slučaju lijeka Fludarabin Ebewe datog intravenskim putem zabiljeleženo je da prekomjerna doza može prouzrokovati gubitak vida, komu ili čak smrtni ishod.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Fludarabin Ebewe

Vaš ljekar će propisati vrijeme kada treba da primite ovaj lijek. Razgovarajte sa svojim ljekarom što je prije moguće ako mislite da ste možda propustili dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Fludarabin Ebewe

Vi i Vaš ljekar možete odlučiti da prekinete liječenje lijekom Fludarabin Ebewe ako neželjena dejstva postanu suviše teška.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Fludarabin Ebewe može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti životno ugrožavajuća:

- Ako otežano dišete, kašljete ili imate bol u grudima sa ili bez groznice. Ovo mogu biti znaci infekcije pluća.

- Ako primijetite neuobičajene modrice, duže krvarenje nakon povrede ili Vam se čini da češće dobijate infekcije. Ovo može biti uzrokovano smanjenjem broja krvnih ćelija. Ovo može dovesti do povećanog rizika od (ozbiljnih) infekcija, uzrokovanih mikroorganizmima koji obično ne dovode do infekcije kod zdravih ljudi (oportunističke infekcije), uključujući kasnu reaktivaciju virusa, na primjer herpes zoster virusa.

- Ako osjetite bol u slabinama, primijetite krv u urinu ili smanjenu količinu urina. Ovo mogu biti znaci stanja koje se zove sindrom lize tumora (vidjeti dio 2. „Kada uzimate lijek Fludarabin Ebewe, posebno vodite računa:“)

- Ako primijetite reakcije na koži i/ili sluzokoži praćene crvenilom, upalom, mjehurićima

i ljuštenjem tkiva. Ovo mogu biti znaci teške reakcije (Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson-ov sindrom).

Ako imate palpitacije (osjećaj preskakanja srca) ili bol u grudima. Ovo mogu biti znaci srčanih problema.

Odmah obavijestite ljekara ako primijetite neke od gore navedenih efekata.

U narednom dijelu, navedena su moguća neželjena dejstva prema učestalosti javljanja. Rijetka neželjena dejstva su uglavnom uočena tokom post-marketinškog praćenja.

Veoma česta neželjena dejstva (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcije (neke su ozbiljne)
• infekcije zbog smanjene aktivnosti imunog sistema (oportunističke infekcije)
• infekcija pluća (pneumonija) sa mogućim simptomima kao što su otežano disanje i/ili kašalj sa ili bez groznice
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija) sa mogućom pojavom modrica ili krvarenja
• smanjen broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija)
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija)
• kašalj
• povraćanje, dijareja, mučnina (nauzeja)
• groznica
• osjećaj umora
• slabost

Česta neželjena dejstva (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ostali tumori krvi (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija). Većina pacijenata koji imaju ova stanja su prethodno, ili u isto vrijeme ili kasnije, bili liječeni drugim antitumorskim ljekovima (alkilirajući agensi, inhibitori topoizomeraze) ili terapijom zračenjem.
• depresija kostne srži (mijelosupresija)
• izraziti gubitak apetita što vodi do gubitka tjelesne težine (anoreksija)
• trnjenje ili slabost ekstremiteta (periferna neuropatija)
• poremećaj vida
• inflamacija unutrašnjosti usta (stomatitis)
• osip po koži
• oticanje zbog izrazitog zadržavanja tečnosti (edem)
• zapaljenje mukoznog omotača digestivnog trakta od usta do anusa (mukozitis)
• drhtavica
• opšte loše stanje

Povremena neželjena dejstva (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• autoimuna oboljenja (vidjeti dio 2. „Kada uzimate lijek Fludarabin Ebewe, posebno vodite računa:“)
• sindrom lize tumora (vidjeti dio 2. „Kada uzimate lijek Fludarabin Ebewe, posebno vodite računa:“)
• konfuzija
• toksičnost pluća; ožiljci na plućima (pulmonalna fibroza), zapaljenje pluća (pneumonitis), nedostatak vazduha (dispneja)
• krvarenje u želucu ili tankom crijevu
• abnormalne vrijednosti enzima jetre ili pankreasa

Rijetka neželjena dejstva (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• oboljenja limfnog sistema zbog virusne infekcije (limfoproliferativna bolest izazvana EBV)
• koma
• konvulzije (napadi)
• agitacija/uznemirenost
• sljepilo
• zapaljenje ili oštećenje očnog nerva (optički neuritis; optička neuropatija)
• srčana slabost
• nepravilan srčani ritam (aritmija)
• rak kože
• reakcija kože i/ili sluzokože sa crvenilom, zapaljenjem, plihovima i pucanje tkiva (Lyell-ov sindrom, Stevens-Johson-ov sindrom)

Nije poznata učestalost:

• zapaljenje mokraćne bešike, što može uzrokovati bol prilikom mokrenja i može dovesti do pojave krvi u urinu (hemoragijski cistitis)
• krvarenje u mozgu
• krvarenje u plućima

neurološki poremećaji koji se karakterišu glavoboljom, osjećajem mučnine i povraćanjem, napadi, poremećaji vida uključujući gubitak vida, promjene psihičkog stanja (nenormalne misli, zbunjenost, promjene svijesti) i povremeno neuromuskularni poremećaji koji se karakterišu slabošću mišića u ekstremitetima (uključujući ireverzibilnu djelimičnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili sindroma posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (RPLS)).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Rok upotrebe

3 godine, ako se čuva na temperaturi od 2-8°C.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost infuzionog rastvora koji se dobija razblaženjem fludarabin fosfata 50 mg/2 ml, koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida, do koncentracije 0.4 mg/ml i 0.5 mg/ml, 28 dana ako se čuva u frižideru (2°C-8°C) zaštićeno od svjetlosti i na sobnoj temperaturi (20°C-25°C) sa ili bez zaštite od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju ("Važi do:"). Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Uslovi čuvanja neotvorenog pakovanja:

Lijek čuvati u frižideru na temperaturi 2°C-8°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Fludarabin Ebewe

• Aktivna supstanca je: fludarabin fosfat.Bočica od 2 ml sadrži 50 mg fludarabin fosfata.
• Pomoćne supstance su: dinatrijum fosfat dihidrat, natrijum hidroksid, voda za injekciju

Kako izgleda lijek Fludarabin Ebewe i sadržaj pakovanja

Opis: bistar, bezbojni ili skoro bezbojni rastvor

Providna staklena bočica (tip I) sa sivim hlorobutil gumenim čepom obloženim fluoropolimerom, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-safe).

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

EBEWE Pharma, Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austrija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/15/431 – 1855 od 18.09.2015. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

Terapija hronične limfocitne leukemije (HLL) B ćelija kod odraslih pacijenata sa očuvanom funkcijom kostne srži.

Prvu liniju terapije ovim lijekom treba započeti samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C), ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijent ima simptome povezane sa bolešću ili dokaz o progresiji bolesti.

Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena doza fludarabin fosfata je 25 mg/m²/dan primijenjeno intravenskim putem, tokom 5 uzastopnih dana (= 1 ciklus), na svakih 28 dana.

Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tijela pacijenta) se uvlači u špric. Za intravensku bolus injekciju ova doza se dalje rastvara u 10 ml 9 mg/ml (0.9%) rastvora natrijum hlorida. Alternativno, potrebna doza se može rastvoriti u 100 ml 9 mg/ml (0.9%) rastvora natrijum hlorida i primijeniti intravenski u vidu infuzije, tokom perioda od oko 30 minuta (vidjeti dio 6.6).

Optimalno trajanje terapije nije jasno utvrđeno. Dužina terapije zavisi od uspješnosti terapije i podnošljivosti lijeka.

Preporučuje se da se lijek Fludarabin Ebewe primjenjuje do postizanja odgovora (obično 6 ciklusa). Nakon toga terapiju treba prekinuti.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Nema dostupnih podataka koji se tiču primjene lijeka Fludarabin Ebewe kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod ove grupe pacijenata, fludarabin fosfat treba koristiti sa oprezom (vidjeti dio 4.4)

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Doze treba prilagoditi za pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega. Ako je klirens kreatinina između 30 i 70 ml/min, doza se mora smanjiti do 50% i sprovesti pažljivo hematološko praćenje kako bi se procijenila toksičnost (vidjeti dio 4.4).

Terapija ovim lijekom je kontraindikovana ako je klirens kreatinina ispod 30 ml/min.

Djeca i adolescenti

Bezbjednost i efikasnost primjene fludarabin fosfata kod djece mlađe od 18 godina nije utvrđena, stoga se njegova primjena ne preporučuje u pedijatrijskoj populaciji.

Stariji pacijenti

S obzirom na ograničene podatke o upotrebi fludarabin fosfata kod starijih osoba (> 75 godina), potreban je oprez prilikom primjene lijeka kod ovih pacijenata.

Kod pacijenata starijih od 65 godina treba mjeriti klirens kreatinina (vidjeti „Pacijenti sa oštećenom

funkcijom bubrega“ i dio 4.4).

Način primjene

Lijek Fludarabin Ebewe treba primjenjivati pod nadzorom ljekara sa iskustvom u oblasti primjene antineoplastične terapije.

Lijek Fludarabin Ebewe koncentrat za rastvor za injekciju/infuziju namijenjen je samo za intravensku primjenu. Nijesu prijavljeni slučajevi u kojima je paravenska primjena fludarabin fosfata dovela do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, neophodno je izbjegavati nenamjernu paravensku primjenu.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom.

Za uputstva o rukovanju i rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Fludarabin fosfat je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su pokazali preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu lijeka,
• kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je klirens kreatinina ispod 30 ml/min,
• kod pacijenata sa dekompenzovanom hemolitičkom anemijom,
• tokom dojenja.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Neurotoksičnost

Nije poznat efekat hronične primjene fludarabina na CNS. Međutim, pacijenti su u nekim ispitivanjima podnosili preporučenu dozu relativno dugo (do 26 ciklusa terapije).

Pacijente je potrebno pažljivo pratiti radi pojave znakova neuroloških efekata.

Kada se koristio u velikim dozama, u studijama sa povećanjem doze, kod pacijenata sa akutnom leukemijom, primjena fludarabin fosfata intravenskim putrem bila je udružena sa teškim neurološkim efektima, uključujući sljepilo, komu i smrt. Simptomi se javljaju u periodu od 21. do 60. dana od posljednje doze. Ova teška toksična neželjena dejstva na CNS javljala su se kod 36% pacijenata liječenih intravenskim dozama oko četiri puta većim (96 mg/m2/dan tokom 5-7 dana) od preporučenih. Kod pacijenata liječenih dozama koje su u doznom rasponu preporučenom za terapiju HLL, teška toksičnost CNS javljala se rijetko (koma, napadi i agitacija) ili povremeno (konfuzija) (vidjeti dio 4.8). Pacijente treba pažljivo posmatrati u cilju otkrivanja neuroloških efekata.

Prema postmarketinškom iskustvu prijavljeno je da se neurotoksičnost javlja ranije ili kasnije nego što je zabilježeno u kliničkim studijama.

Primjena fludarabina može se povezati sa leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS).

One se mogu javiti:

pri preporučenoj dozi

• kada se fludarabin primjenjuje nakon ili u kombinaciji sa ljekovima za koje se zna da su povezani sa LE-om, ATL-om ili RPLS-om,
• ili kada se fludarabin daje pacijentima sa drugim faktorima rizika kao što su zračenje lobanje ili

cijelog tijela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest kalema protiv domaćina, oštećenje bubrega ili encefalopatija jetre.

pri dozama višim od preporučene doze

Simptomi LE-a, ATL-a ili RPLS-a mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napade, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmijenjena čula i fokalni neurološki deficiti. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, zbunjenost, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićne spazme i inkontinenciju.

LE/ATL/RPLS može biti reverzibilno stanje, opasno po život ili smrtonosno.

Kad god se sumnja na LE, ATL ili RPLS, liječenje fludarabinom treba zaustaviti. Pacijente treba pratiti i podvrgnuti snimanju mozga, poželjno pomoću MR-a. Ako se dijagnoza potvrdi, liječenje fludarabinom mora se trajno prekinuti.

Poremećaj opšteg zdravstvenog stanja

Kod pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem, fludarabin treba primjenjivati oprezno i nakon pažljive procjene odnosa rizika i koristi. Ovo se posebno odnosi na pacijente sa teškim poremećajima funkcije kostne srži (trombocitopenija, anemija i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili na one kod kojih postoje anamnestički podaci o oportunističkim infekcijama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre fludarabin fosfat treba primjenjivati sa oprezom jer može dovesti do hepatičke toksičnosti. Fludarabin fosfat treba primjenjivati samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalni rizik. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu izražene toksičnosti i prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu lijeka (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Ukupni klirens glavnog metabolita 2F-ara-A je u korelaciji sa klirensom kreatinina, što ukazuje na značaj izlučivanja lijeka putem bubrega. Kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega povećano je ukupno izlaganje lijeku (AUC matabolita 2F-ara-A). Dostupni klinički podaci o korišćenju lijeka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 70 ml/min) su ograničeni.

Fludarabin se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata sa bubrežnom slabošću. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina između 30 ml/min i 70 ml/min) dozu treba smanjiti do 50% i pacijenta pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2). Kada je vrijednost klirensa kreatinina manja od 30 ml/min, kontraindikovana je primjena fludarabina (vidjeti dio 4.3)).

Mijelosupresija

Teška supresija kostne srži, značajna anemija, trombocitopenija i neutropenija, prijavljena je kod pacijenata liječenih fludarabin fosfatom. U studije intravenske primjene faze I kod odraslih pacijenata sa solidnim tumorima, srednje vrijeme do pojave najnižih vrijednosti bilo je 13 dana (opseg 3-25 dana) za granulocite i 16 dana (opseg 2-32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološka oštećenja na početku liječenja bilo kao posljedicu bolesti ili kao rezultat prethodne mijelosupresivne terapije. Može se vidjeti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija indukovana hemoterapijom često reverzibilna, primjena fludarabin fosfata zahtijeva pažljivo hematološko praćenje.

Fludarabin fosfat je moćan antineoplastik sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim efektima. Pacijente koji su na terapiji ovim lijekom treba pažljivo pratiti zbog hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se periodična procjena broja krvnih ćelija u perifenoj krvi kako bi se detektovala pojava anemije, neutropenije i trombocitopenije.

Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije kostne srži ili aplazije koja je dovela do pancitopenije, ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljena je kod odraslih pacijenata. Dužina trajanja klinički značajne citopenije u prijavljenim slučajevima kretala se u rasponu od oko 2 mjeseca do oko 1 godine. Ove epizode javile su se i kod prethodno liječenih i kod neliječenih pacijenata.

Kao i kod drugih citostatika, potreban je oprez sa fludarabin fosfatom prilikom razmatranja budućih uzimanja uzoraka hematopoeznih matičnih ćelija.

Transfuzija povezana sa bolešću grafta protiv domaćina (GVHD)

GVDH povezana sa transfuzijom (reakcija imunokompetentnih limfocita prenijetih transfuzijom domaćinu) uočena je nakon transfuzije neozračene krvi kod pacijenata liječenih fludarabin fosfatom. Fatalni ishod kao posljedica ove bolesti zabilježen je sa visokom učestalošću. Zbog toga je, da bi se minimizirao rizik od GVDH povezane sa transfuzijom, potrebno da pacijenti, kojima je potrebna transfuzija krvi i koji dobijaju ili su ranije dobijali fludarabin fosfat, dobijaju samo ozračenu krv.

Karcinom kože

Pogoršanje ili razbuktavanje postojećih kožnih kancerskih lezija, kao i pojava novog kancera kože, prijavljen je kod nekih pacijenata u toku terapije ili poslije primjene fludarabin fosfata.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumorskih ćelija udružen sa terapijskom primjenom fludarabina prijavljen je kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem. S obzirom da fludarabin može izazvati terapijski odgovor već u prvoj nedjelji liječenja, treba preduzeti mjere opreza kod pacijenata kod kojih postoji rizik od nastanka ove komplikacije, a hospitalizacija može biti preporučena za ove pacijente tokom prvog ciklusa liječenja.

Autoimuna oboljenja

Bez obzira na postojanje prethodnog autoimunog procesa ili rezultata Coombs-ovog testa, autoimuni poremećaji koji mogu ugroziti život a ponekad dovesti i do fatalnog ishoda (vidjeti dio 4.8 opisani su tokom i poslije terapije fludarabin fosfatom. Kod najvećeg broja pacijenata kod kojih je došlo do pojave hemolitičke anemije, dolazilo je do ponovne pojave hemolitičkih procesa nakon ponovne primjene fludarabin fosfata. Pacijente koji se liječe fludarabin fosfatom treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova hemolize.

U slučaju pojave hemolize, preporučuje se prekid terapije. Transfuzija krvi (ozračene, vidjeti u prethodnom tekstu) i primjena adrenokortikoida su najčešće terapijske mjere koje se preduzimaju u cilju liječenja autoimune hemolitičke anemije.

Stariji pacijenti

Zbog nepostojanja potpunih podataka o primjeni fludarabina kod starijih pacijenata (> 75 godina života), treba biti posebno oprezan prilikom primjene lijeka kod ove populacije pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata starosti 65 godina ili starijih, prije započinjanja terapije potrebno je izmjeriti vrijednosti klirensa kreatinina, vidjeti „Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega“ i dio 2.

Djeca i adolescenti

Nema podataka o primjeni fludarabin fosfata kod djece i adolescenata. Zbog toga se terapija fludarabin fosfatom ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Trudnoća

Pokazalo se da je fludarabin fosfat genotoksičan. Takođe se pokazalo da je fludarabin fosfat embriotoksičan i fetotoksičan kod kunića i pacova (vidjeti dio 5.3). Fludara može izazvati štetu na fetusu kada se daje trudnicama. Zbog toga se Fludarabin Ebewe ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalne rizike za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu koje primaju Fludarabin Ebewe treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da odmah obavijeste ljekara ako se to dogodi (vidjeti djelove 4.6 i 5.3).

Kontracepcija kod žena i muškaraca

Zbog rizika od genotoksičnosti žene u reproduktivnom dobu moraju primjenjivati efektivne mjere kontracepcije tokom terapije fludarabin fosfatom i najmanje šest mjeseci poslije završetka terapije. Pacijenti muškog pola moraju da koriste efikasne metode kontracepcije i da im se savetuje da ne budu očevi dok primaju lijek Fludarabin Ebewe, a najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja (vidjeti dio 4.6).

Vakcinacija

Tokom i poslije završetka terapije fludarabin fosfatom, treba izbjegavati vakcinaciju živim vakcinama.

Terapijske mogućnosti poslije inicijalne terapije fludarabin fosfatom

Prelazak sa početne terapije fludarabinom na hlorambucil kod pacijenata kod kojih nije došlo do terapijskog odgovora na fludarabin treba izbjegavati, jer je većina pacijenata rezistentnih na fludarabin rezistentna i na hlorambucil.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) po dozi, tj. u suštini ne sadrži natrijum.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o primjeni fludarabin fosfata kod djece i adolescenata. Zbog toga se terapija fludarabin fosfatom ne preporučuje kod djece i adolescenata.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

U kliničkim ispitivanjima sa fludarabin fosfatom u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicin) u terapiji refraktorne hronične limfocitne leukemije (HLL), postojala je neprihvatljivo visoka incidenca fatalne pulmonalne toksičnosti. Zbog toga se primjena fludarabin fosfata u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.

Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost fludarabin fosfata.

Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazale su da tokom upotrebe fludarabina u kombinaciji sa citarabinom dolazi do porasta intracelularne maksimalne koncentracije i intracelularne izloženosti Ara-CTP (aktivni metabolit citarabina) u leukemijskim ćelijama. Nije bilo uticaja na koncentracije Ara-C u plazmi i brzinu eliminacije Ara-CPT.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Fludarabin Ebewe utiče na plodnost i kod muškaraca i kod žena. Prije liječenja lijekom Fludarabin Ebewe, pacijentima koji planiraju trudnoću savjetuje se da potraže genetsko savjetovanje. Prije liječenja lijekom Fludarabin Ebewe, muški pacijenti moraju da traže savjet o opcijama za očuvanje plodnosti.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaviještene o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Zbog genotoksičnog rizika fludarabin fosfata žene u reproduktivnom periodu moraju da preduzmu efikasne mjere kontracepcije tokom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije.

Pacijenti muškog pola moraju da koriste efikasne metode kontracepcije i da im se savjetuje da ne budu očevi dok primaju lijek Fludarabin Ebewe, i najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o upotrebi fludarabin fosfata kod trudnica. Pokazalo se da je fludarabin fosfat genotoksičan. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lijek Fludarabin Ebewe može izazvati štetu na fetusu kada se daje trudnicama. Zbog toga se lijek Fludarabin Ebewe ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje potencijalne rizike za fetus.

Ženama u reproduktivnom periodu koje primaju lijek Fludarabin Ebewe treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću i da odmah obavijeste ljekara ako se to dogodi (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se fludarabin fosfat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin fosfat i/ili metaboliti prenose iz krvi majke u mlijeko.

Zbog mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija na lijek Fludarabin Ebewe kod dojenih beba, Fludarabin Ebewe je kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu rađene studije o dejstvu na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Fludarabin može smanjiti sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama, s obzirom da su zabilježeni npr. zamor, slabost, vizuelni poremećaji, konfuzija, agitacija i konvulzije.

Neželjena dejstva

Sažeti prikaz profila bezbjednosti

Na osnovu iskustva sa primjenom fludarabina najčešća neželjena dejstva uključuju mijelosupresiju (neutropenija, trombocitopenija i anemija), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostala često prijavljivana neželjena dejstva uključuju drhtavicu, edem, malaksalost, perifernu neuropatiju, vizuelne smetnje, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i kožni osip. Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se kod pacijenata liječenih fludarabin fosfatom. Prijavljeni su i smrtni slučajevi nastali kao posljedica ozbiljnih neželjenih dejstava.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U tabeli ispod navedeni su prijavljeni neželjeni događaji klasifikovani prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost je bazirana na podacima iz kliničkih studija bez obzira na uzročnu povezanost sa fludarabinom. Rijetke neželjene reakcije su uglavnom zabilježene tokom post-marketinškog praćenja.

Klasa sistema organa	Veoma često (≥1/10)	Često (≥1/100 do <1/10)	Povremeno (≥1/1000 do <1/100)	Rijetko	Nije poznata učestalost
Infekcije i infestacije	Infekcije/ Oportunističke infekcije (kao što je latentna virusna reaktivacija npr. progresivna multifokalna leukoencefalo-patija, Herpes zoster virus, Epstein-Barr virus), pneumonija			Limfoprolifera-tivni poremećaj (povezan sa EBV)
Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)		Mijelodisplasti-čni sidrom i akutna mijeloidna leukemija (uglavnom povezana sa prethodnom, istovremenom ili narednom terapijom alkilirajućim agensima, inhibitorima topoizomeraze ili zračenjem)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija, anemija, trombocitopenija	Mijelosupresija
Imunološki poremećaji			Autoimuna oboljenja (uključujući autoimunu hemolitičku anemiju, Evans-ov sindrom, trombocitopenijsku purpuru, stečenu hemofiliju, pemfigus)
Poremećaji metabolizma i ishrane		Anoreksija	Sindrom lize tumora (uključujući insuficijenciju bubrega, metaboličku acidozu, hiperkalemiju, hipokalemiju, hiperurikemij, hematuriju, uratnu kristaluriju, hiperfosfatemiju)
Poremećaji nervnog sistema		Periferna neuropatija	Konfuzija	Koma, napadi, agitacija	Cerebralna hemoragija
Poremećaji na nivou oka		Poremećaji vida		Sljepilo, optički neuritis, optička neuropatija
Kardiološki poremećaji				Srčana insuficijencija, aritmija
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Kašalj		Pulmonarna toksičnost (uključujući pulmonarnu fibrozu, pneumonitis, dispneju)		Pulmonarna hemoragija
Gastrointesti-nalni poremećaji	Povraćanje, dijareja, mučnina	Stomatitis	Gastrointestinalna hemoragija, abnormalne vrijednosti enzima pankreasa
Hepatobilijarni poremećaji			Abnormalne vrijednosti enzima jetre
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva		Osip		Karcinom kože, toksična epidermalna nekroliza (Lyell tip), Stevens-Johnson-ov sindrom
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema					Hemoragi-jski cistitis
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Groznica, zamor, slabost	Edem, mukozitis, drhtavica, malaksalost

Upotrijebljeni su najprikladniji nazivi prema MedDRA koji opisuju navedene neželjene reakcije. Sinonimi ili udružena stanja nisu navedena, ali ih takođe treba uzeti u obzir.Nazivi za neželjene događaje baziraju se na MedDRA verziji 12.0.

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet sa nepoznatom učestalošću

• poremećaji nervnog sistema
• moždana krvarenja
• leukoencefalopatija (videti dio 4.4)
• akutna toksična leukoencefalopatija (videti dio 4.4)
• sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (videti dio 4.4)
• respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
• krvarenje u plućima
• poremećaji bubrega i urinarnog sistema
• hemoragični cistitis

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje

Velike doze fludarabina povezuju se s leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom

ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napade, poremećaje vida kao što su gubitak vida, izmijenjena čula i

fokalni neurološki deficiti. Dodatna neželjena dejstva mogu uključivati optički neuritis i papilitis, zbunjenost, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, mišićni spazam i inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost CNS koju karakteriše odložena sljepoća, komu i smrt. Velike se doze takođe povezuju sa teškom trombocitopenijom i neutropenijom zbog supresije kostne srži.

Nije poznat specifični antidot za predoziranje fludarabinom. Liječenje se sastoji od prekida uzimanja

lijeka i suportivne terapije.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Dinatrijum fosfat dihidrat

Natrijum hidroksid

Voda za injekciju.

Inkompatibilnosti

Ovaj lijek ne smije se mješati sa ostalim ljekovima, osim sa onim pomenutim u dijelu 6.6.

Rok upotrebe

3 godine, ako se čuva na temperaturi od 2-8°C.

Rok upotrebe nakon razblaženja:

Potvrđena je fizička i hemijska stabilnost infuzionog rastvora koji se dobija razblaženjem fludarabin fosfata 50 mg/2ml, koncentrata za rastvor za injekciju/infuziju sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida do koncentracije 0.4 mg/ml i 0.5 mg/ml, 28 dana ako se čuva u frižideru (2°C-8°C) zaštićeno od svjetlosti i na sobnoj temperaturi (20°C-25°C) sa ili bez zaštite od svjetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C, osim ako se razblaživanje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Uslovi čuvanja neotvorenog pakovanja:

Lijek čuvati u frižideru na temperaturi 2°C-8°C.

Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti dio 6.3.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Providna staklena bočica (tip I) sa sivim hlorobutil gumenim čepom obloženim fluoropolimerom, sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (Onco-safe).

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Razblaženje

Potrebna doza (izračunata na osnovu tjelesne površine pacijenta) se uvlači u špric.

Za intravensku bolus injekciju ova doza se dodatno razblažuje sa 10 ml rastvora 0.9% NaCl. Alternativno, za infuziju, potrebna doza se može razblažiti sa 100 ml rastvora 0.9% NaCl i primjeniti tokom perioda od oko 30 minuta.

Inspekcija prije upotrebe

Treba primjeniti samo bistre i bezbojne rastvore bez prisutnih čestica. Lijek ne treba primjeniti u slučaju oštećenog pakovanja.

Rukovanje i odlaganje

Trudnice ne smiju rukovati fludarabin fosfatom. Potrebno je pratiti odgovarajuće smjernice o pravilnom rukovanju i odlaganju citotoksičnih ljekova. Rastvor koji se prospe ili neupotrijebi uništava se u skladu sa važećim propisima..

Potreban je oprez tokom rukovanja i pripreme rastvora fludarabin fosfata. Preporučuje se korišćenje zaštitnih rukavica i zaštitnih naočara kako bi se izbjegao kontakt sa lijekom u slučaju da se slomi bočica ili dođe do nekog drugog slučajnog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, zahvaćenu regiju treba temeljno isprati sapunom i vodom.