FLUDARA® 10mg film tableta

Liječenje hronične limfocitne leukemije B-ćelija (chronic lymphocytic leukaemia – HLL) kod odraslih pacijenata sa dovoljnim rezervama kostne srži.

Prva linija terapije lijekom Fludara treba da bude inicirana samo kod odraslih pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadijum C) ili Rai stadijumi I/II (Binet stadijum A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili evidenciju o progresiji bolesti.

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg fludarabin fosfata/m² površine tijela, svakodnevno tokom 5 uzastopnih dana na svakih 28 dana oralnim putem. Ova doza odgovara količini od 1,6 puta preporučene intravenske doze fludarabin fosfata (25 mg/m² površine tijela dnevno).

U sljedećoj tabeli su date smjernice za određivanje broja tableta lijeka Fludara koje je potrebno primijeniti:

Trajanje liječenja zavisi od uspjeha liječenja i podnošljivosti lijeka. Lijek Fludara treba davati sve dok se ne postigne najbolji odgovor (potpuna ili djelimična remisija, obično poslije 6 ciklusa), a zatim treba prestati sa korišćenjem lijeka.

Prilagođavanje doze tokom prvog terapijskog ciklusa (na početku liječenja lijekom Fludara) se ne preporučuje (osim kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom, vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom“).

Pacijente koji se liječe lijekom Fludara treba strogo pratiti zbog odgovora na terapiju i toksičnost.

Individualno doziranje treba obazrivo podesiti u skladu sa primijećenom hematološkom toksičnošću.

Ukoliko je na početku narednog ciklusa broj ćelija previše mali da bi se dala preporučena doza i ako postoji dokaz o mijelosupresiji povezanoj sa terapijom, planirani ciklus liječenja treba odložiti dok broj granulocita ne pređe 1,0 x 109/L i dok broj trombocita ne pređe 100 x 109/L. Terapiju ne treba odlagati duže od dvije nedjelje. Ako se broj granulocita i trombocita ne oporavi poslije dvije nedjelje odlaganja, dozu treba smanjiti prema predloženim podešavanjima doze u dolje navedenoj tabeli.

Doze ne treba smanjiti ako je trobocitopenija povezana sa bolešću.

Ako pacijent ne odgovara na liječenje poslije dva ciklusa i ako se kod njega ne javi mnogo ili se ne javi uopšte hematološka toksičnost, treba razmotriti pažljivo prilagođavanje doze ka višim dozama fludarabin fosfata u narednim terapijskim ciklusima.

Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom

Doze treba da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom renalnom funkcijom. Ako je klirens kreatinina između 30 ml/min i 70 ml/min, dozu treba smanjiti do 50 % i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procijenila toksičnost (vidjeti dio 4.4).

Liječenje lijekom Fludara je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Podaci vezani za upotrebu lijeka Fludara kod pacijenata sa hepatičkim oštećenjem nijesu poznati. U ovoj grupi pacijenata lijek Fludara treba oprezno koristiti.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Fludara kod djece uzrasta do 18 godina nije utvrđena. Stoga se kod djece ne preporučuje korišćenje lijeka Fludara.

Starije osobe

S obzirom da su podaci o korišćenju lijeka Fludara kod starijih (> 75 godina) ograničeni, treba biti pažljiv pri primjeni lijeka Fludara kod ovih pacijenata.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, treba odrediti klirens kreatinina (vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom“ i dio 4.4).

Način primjene lijeka

Lijek Fludara treba da propiše ljekar specijalista sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije.

Lijek Fludara treba uzeti ili na prazan stomak ili uz hranu. Tablete treba cijele progutati sa vodom, ne smiju se žvakati ili lomiti.

Mjere opreza koje treba preduzeti prije rukovanja lijekom

Za uputstva o rukovanju lijekom, vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.
• Oštećena funkcija bubrega sa klirensom kreatinina < 30 ml/min.
• Dekompenzovana hemolitička anemija.
• Dojenje.

Mijelosupresija

Ozbiljna supresija kostne srži, odnosno anemija, trombocitopenija i neutropenija, zabilježena je kod pacijenata koji su liječeni lijekom Fludara. U studiji faze I intravenske primjene kod odraslih pacijenata koji boluju od solidnog tumora, prosječno vrijeme do najniže tačke bilo je 13 dana (kretalo se od 3 do 25 dana) za granulocite, i 16 dana (od 2 do 32 dana) za trombocite. Većina pacijenata imala je hematološko oštećenje na samom početku studije, bilo usljed oboljenja ili usljed prethodne mijelosupresivne terapije.

Može se uočiti kumulativna mijelosupresija. Dok je mijelosupresija izazvana hemoterapijom obično reverzibilna, primjena fludarabin fosfata zahtijeva brižljiv hematološki nadzor.

Fludarabin fosfat je snažan antineoplastični agens sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim dejstvima. Pacijente koji primaju terapiju treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci hematološke i nehematološke toksičnosti. Periodična procjena periferne krvne slike preporučuje se kako bi se otkrio razvoj anemije, neutropenije i trombocitopenije.

Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije kostne srži koja je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda, zabilježeno je kod odraslih pacijenata. Trajanje klinički značajne citopenije u zabilježenim slučajevima kretalo se od oko 2 mjeseca do oko godinu dana. Ove epizode dešavale su se i kod prethodno liječenih i kod neliječenih pacijenata.

Kao i kod drugih citotoksičnih ljekova, treba biti obazriv pri korišćenju fludarabin fosfata, kada se razmatra dalje skupljanje uzorka matičnih ćelija hematopoeze.

Autoimuni poremećaji

Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunih procesa ili Coombs test status, zabilježeni su poremećaji autoimunog sistema, opasni po život, a ponekad i fatalni (vidjeti dio 4.8) tokom i poslije liječenja lijekom Fludara. Kod većine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju razvio se rekurentan hemolitički proces poslije ponovnog susreta sa lijekom Fludara.

Pacijenti liječeni lijekom Fludara treba da budu pažljivo praćeni kako bi se uočili znaci hemolize.

Prekid liječenja lijekom Fludara preporučuje se u slučaju hemolize. Transfuzija krvi (ozračene, vidjeti ispod) i adrenokortikoidni preparati su najčešće mjere liječenja autoimune hemolitičke anemije.

Neurotoksičnost

Efekat hronične primjene lijeka Fludara na centralni nervni sistem nije poznat. Pacijenti su podnosili preporučenu i.v. dozu, u nekim studijama tokom relativno dugih perioda liječenja (do čak 26 ciklusa terapije).

Pacijente treba brižljivo pratiti kako bi se uočili znaci neuroloških dejstava.

Kada je korišćena u velikim dozama u studijama koje su pratile opseg doziranja kod pacijenata sa akutnom leukemijom, intravenska primjena lijeka Fludara bila je povezana sa ozbiljnim neurološkim efektima, uključujući sljepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od 21. do 60. dana od posljednje doze. Ova teška toksičnost za centralni nervni sistem pojavila se kod 36 % pacijenata koji su liječeni intravenski u dozama koje su bile otprilike četiri puta veće (96 mg/m²/dan za 5-7 dana) nego doze preporučene za liječenje HLL. Kod pacijenata koji su liječeni dozama u granicama doze koje se proporučuju za HLL, do teške toksičnosti za centralni nervni sistem dolazilo je rijetko (koma, epi-napadi, agitacija) ili povremeno (konfuzija) (vidjeti dio 4.8).

U postmarketinškom iskustvu, zabilježeno je da se neurotoksičnost javljala ranije ili kasnije nego u kliničkim studijama.

Primjena lijeka Fludara može biti povezana sa leukoencefalopatijom (LE), akutnom toksičnom leukoencefalopatijom (ATL) ili reverzibilnim posteriornim leukoencefalopatskim sindromom (RPLS).

Oni mogu da se jave:

• u dozama koje su preporučene
• kada se lijek Fludara daje nakon primjene ili istovremeno sa ljekovima za koje se zna da su povezani sa pojavom LE, ATL ili RPLS,
• ili kada je lijek Fludara primijenjen kod pacijenata sa drugim faktorima rizika, kao što su kranijalna ili iradijacija cijelog tijela, transplantacija hematopoetskih ćelija, bolest Graft versus Host, oštećenje bubrega ili hepatička encefalopatija.
• u dozama višim od preporučene doze.

Simptomi LE, ATL ili RPLS uključuju glavobolju, mučninu i povraćanje, napade, vizuelne poremećaje kao što su gubitak vida, izmijenjen senzorijum, i fokalne neurološke deficite. Dodatni efekti mogu biti optički neuritis, i papilitis, konfuzija, somnolencija, agitacija, parapareza/kvadripareza, spastičnost mišića i inkontinencija.

LE/ATL/RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život, ili fatalni.

Uvijek kada se sumnja na LE, ATL ili RPLS, treba prekinuti terapiju flaudarabinom. Pacijente treba pratiti i treba uraditi skener mozga, koristeći, ukoliko je moguće, magnetnu rezonancu (MRI). Ako se dijagnoza potvrdi, terapiju flaudarabinom treba trajno prekinuti.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora zabilježen je kod HLL pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem. S obzirom da lijek Fludara može da izazove odgovor već u prvoj nedjelji liječenja, treba preduzeti mjere predostrožnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ove komplikacije, i može se preporučiti hospitalizacija za ove pacijente tokom prvog ciklusa liječenja.

Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom

Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom (reakcija imunokompetentnih limfocita, transfuzijom prenijetih na domaćina) primijećena je poslije transfuzije neozračenom krvi kod pacijenata koji su liječeni lijekom Fludara. Fatalni ishod kao posljedica ove reakcije zabilježen je u veoma velikom broju slučajeva. Stoga, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom sveo na najmanju moguću mjeru, pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju lijekom Fludara treba da primaju samo ozračenu krv.

Karcinom kože

Pogoršanje ili razbuktavanje već postojećih lezija karcinoma kože, kao i novi početak karcinoma kože, zabilježeni su kod nekih pacijenata tokom ili poslije terapije lijekom Fludara.

Narušeno zdravstveno stanje

Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, lijek Fludara treba davati oprezno i poslije pažljivog razmatranja eventualnih rizika i koristi. To se naročito odnosi na pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije kostne srži (trombocitopenija, anemija, i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili istorijom oportunističkih infekcija.

Oštećenje renalne funkcije

Ukupan tjelesni klirens osnovnog plazma metabolita 2-F-ara-A pokazuje povezanost sa klirensom kreatinina, čime se pokazuje značaj renalnog puta izlučivanja radi eliminacije jedinjenja. Kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom zabilježen je porast ukupne tjelesne izloženosti (PIK od 2F-ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o pacijentima sa oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina < 70 ml/min).

Lijek Fludara se mora davati sa oprezom pacijentima sa renalnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem renalne funkcije (klirens kreatinina između 30 ml/min i 70 ml/min), dozu treba smanjiti do 50%, a pacijenta treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.2). Liječenje lijekom Fludara je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

S obzirom da su podaci za upotrebu lijeka Fludara kod starijih osoba (> 75 godina) ograničeni, treba biti obazriv pri davanju lijeka Fludara ovim pacijentima.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, treba izmjeriti klirens kreatinina prije početka terapije; vidjeti „Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom“ i dio 4.2.

Trudnoća

Lijek Fludara ne treba primenjivati u trudnoći osim ako je neophodno (na primjer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja ne ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije moguće izbjeći). Može da izazove oštećenje fetusa (vidjeti djelove 4.6. i 5.3). Ljekar može uzeti u razmatranje propisivanje lijeka Fludara kod trudnica samo ako potencijalna korist od liječenja opravdava potencijalni rizik po fetus.

Za vrijeme terapije lijekom Fludara, žene treba da izbjegavaju mogućnost da zatrudne.

Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaviještene o potencijalnoj opasnosti po fetus.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu ili plodni muškarci moraju koristiti kontraceptivne mjere tokom i najkraće 6 mjeseci poslije prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6).

Vakcinacija

Tokom i poslije liječenja lijekom Fludara vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati.

Opcije povlačenja poslije početnog liječenja lijekom Fludara

Prelazak sa početnog liječenja lijekom Fludara na hlorambucil kod pacijenata koji ne reaguju na lijek Fludara treba izbjegavati, s obzirom da je većina pacijenata koji su bili otporni na lijek Fludara otporna i na hlorambucil.

Prelazak na intravenski lijek Fludara

Zabilježena učestalost pojave mučnine/povraćanja bila je veća kod oralne nego kod intravenske formulacije. Ako ovo predstavlja uporan klinički problem, preporučuje se prelazak na intravenski oblik.

Pomoćne supstance

Svaka film tableta od 10mg lijeka Fludara sadrži 74,75mg laktoza monohidrata. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije na galaktozu, deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukozo-galaktoze, ne treba da uzimaju ovaj lijek.

U kliničkim ispitivanjima kod kojih je korišćena i.v. primjena lijeka Fludara u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicinom) za liječenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia – HLL), zabilježena je neprihvatljivo visoka učestalost fatalne plućne toksičnosti. Stoga se korišćenje lijeka Fludara u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.

Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost lijeka Fludara.

Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom korišćenja lijeka Fludara u kombinaciji sa citarabinom intracelularna vršna koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni metabolit citarabina) povećali kod ćelija leukemije. To nije uticalo na koncentracije Ara-C u plazmi niti na stopu eliminacije Ara-CTP.

U kliničkim ispitivanjima je pokazano da unos hrane nije značajno uticao na farmakokinetičke parametre lijeka nakon peroralne primjene (vidjeti dio 5.2.).

Plodnost

Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaviještene o potencijalnoj opasnosti po fetus.

I seksualno aktivni muškarci i žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti efikasne kontraceptivne mjere tokom i najkraće 6 mjeseci poslije prestanka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Pretklinička istraživanja na pacovima pokazala su da lijek Fludara i/ili njegovi metaboliti prolaze placentu.

Rezultati intravenskog ispitivanja embriotoksičnosti kod pacova i kunića ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal u terapijskim dozama (vidjeti dio 5.3).

Postoje veoma ograničeni podaci o upotrebi lijeka Fludara u prvom trimestru trudnoće.

Lijek Fludara ne treba primjenjivati u trudnoći osim ako je neophodno (na primjer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja ne ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije moguće izbjeći). Lijek Fludara ima potencijal da ošteti fetus. Ljekar može uzeti u razmatranje propisivanje lijeka Fludara kod trudnica samo ako potencijalna korist od liječenja opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.

Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin fosfat i/ili metaboliti prenose iz majčine krvi u mlijeko.

Zbog potencijalnih teških neželjenih dejstava lijeka Fludara kod odojčadi koja se doje, primjena lijeka Fludara je kontraindikovana kod dojilja (vidjeti dio 4.3).

Lijek Fludara može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom da su primijećeni zamor, slabost, poremećaji vida, konfuzija, agitacija i epi napadi.

Sažetak bezbjednosnog profila

Na osnovu iskustva u korišćenju lijeka Fludara, najčešći neželjeni događaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostali događaji koji su često zabilježeni uključuju drhtavicu, edeme, slabost, perifernu neuropatiju, poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip kože. Ozbiljne oportunističke infekcije javljale su se kod pacijenata liječenih lijekom Fludara. Zabilježeni su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U donjoj tabeli prikazani su neželjeni događaji po MedDRA sistemu organa (MedDRA system organ classes – MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija, bez obzira na uzročno-posledičnu vezu sa lijekom Fludara. Rijetke neželjene reakcije su uglavnom identifikovane iz postmarketinškog iskustva.

Naveden je najbolji MedDRA termin kojim se opisuje određeno neželjeno dejstvo. Sinonimi ili povezana stanja nijesu navedeni, ali bi ih trebalo uzeti u obzir. Neželjena dejstva predstavljena su prema MedDRA, verzija 12.0.

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti.

Podaci dobijeni nakon stavljanja lijeka u promet, sa nepoznatom učestalošću

• Poremećaji nervnog sistema
• Cerebralna hemoragija
• Leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4)
• Akutna toksična leukoencefalopatija (vidjeti dio 4.4)
• Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4 )
• Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
• Plućno krvarenje
• Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva
• Hemoragični cistitis

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Velike doze lijeka Fludara date intravenski povezivane su sa leukoencefalopatijom, akutnom toksičnom leukoencefalopatijom, ili sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). Simptomi mogu uključivati glavobolju, mučninu i povraćanje, napade, vizuelne smetnje kao što je gubitak vida, izmijenjen senzorijum i fokalni neurološki deficiti. Dodatni efekti mogu uključivati optički neuritis, i papilitis, konfuziju, pospanost, uznemirenost, paraparezu/kvadriparezu, spastičnost mišića, inkontinenciju, ireverzibilnu toksičnost za centralni nervni sistem koju karakteriše odloženo sljepilo, koma i smrtni ishod. Visoke doze takođe su povezane sa ozbiljnom trombocitopenijom i neutropenijom usljed supresije kostne srži.

Ne postoji nijedan poznat antidot kod predoziranja lijekom Fludara. Liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka i suportivne terapije.

Farmakoterapijska grupa: citostatik, analog purina

ATC kod: L01BB05

Mehanizam dejstva

Lijek Fludara sadrži fludarabin fosfat, hidrosolubilan fluorisani analog nukleotida antivirusnog lijeka vidarabina, 9-β-D-arabinofuranoziladenin (ara-A), koji je relativno rezistentan na deaminaciju adenozin deaminazom.

Fludarabin fosfat se brzo defosforiliše u 2F-ara-A koji preuzimaju ćelije pa ga intracelularno fosforilišu pomoću deoksicitidin kinaze u aktivni trifosfat, 2F-ara-ATP. Pokazano je da ovaj metabolit inhibira ribonukleotid reduktazu, DNK polimerazu α, β i ε, DNK primazu i DNK ligazu, i na taj način inhibira sintezu DNK. Osim toga, dolazi do parcijalne inhibicije RNK polimeraze II i posljedične redukcije sinteze proteina.

Mada su neki aspekti mehanizma djelovanja 2F-ara-ATP još nejasni, pretpostavlja se da dejstva na DNK, RNK i sintezu proteina doprinose inhibiciji rasta ćelija, pri čemu je sinteza DNK dominantni faktor. Takođe, in vitro studije su pokazale da izloženost HLL limfocita 2F-ara-A podstiče ekstenzivnu fragmentaciju DNK za ćelijsku smrt karakterističnu za apoptozu.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Studija faze III kod pacijenata sa prethodno neliječenom hroničnom limfocitnom leukemijom B ćelija koja je upoređivala liječenje lijekom Fludara u odnosu na hlorambucil (40mg/m² q4 nedjelje) kod 195 i 199 pacijenata respektivno, pokazala je sljedeće rezultate: statistički značajno viša stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora poslije prve linije terapije lijekom Fludara u poređenju sa hlorambucilom (61,1 % u odnosu 37,6 % i 14,9 % u odnosu 3,4 % respektivno); statistički značajno duže trajanje odgovora (19 u odnosu 12,2 mjeseca) i vrijeme progresije (17 u odnosu 13,2 mjeseca) kod pacijenata u grupi koja je dobijala lijek Fludara. Srednja vrijednost preživljavanja kod ove dvije grupe pacijenata bila je 56,1 mjesec kod lijeka Fludara i 55,1 mjesec kod hlorambucila, a beznačajna razlika pokazana je i kod statusa performansi. Proporcija pacijenata kod kojih se javila toksičnost bila je uporediva kod pacijenata koji su primali lijek Fludara (89,7%) i pacijenata koji su primali hlorambucil (89,9%). Iako razlika u sveukupnom pojavljivanju hematoloških toksičnosti nije bila značajna između dvije terapijske grupe, kod značajno većeg procenta pacijenata koji su primali lijek Fludara javila se toksičnost leukocita (p=0,0054) i limfocita (p=0,0240) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil. Proporcija pacijenata kod kojih su zabilježeni mučnina, povraćanje i dijareja bila je značajno manja kod pacijenata koji su primali lijek Fludara (p<0,0001, p<0,0001 i p<0,0489) nego kod pacijenata koji su primali hlorambucil. Takođe je zabilježeno da se toksičnost jetre javljala kod značajno (p=0,0487) manjeg broja pacijenata u grupi koja je primala lijek Fludara nego u grupi koja je primala hlorabmucil.

Pacijenti koji su inicijalno reagovali na lijek Fludara imaju šanse da ponovo reaguju na monoterapiju lijekom Fludara.

Randomizovana studija lijeka Fludara u odnosu na ciklofosfamid, adriamicin i prednison (CAP) kod 208 pacijenata sa HLL (B ili C stadium Binet) otkrila je sljedeće rezultate u podgrupi od 103 prethodno liječena pacijenta: stopa ukupnog odgovora i stopa kompletnog odgovora bile su veće kod lijeka Fludara u odnosu na CAP (45 % u odnosu na 26 % i 13 % u odnosu na 6 %); trajanje odgovora i sveukupno preživljavanje bilo je slično kod lijeka Fludara i CAP. U navedenom periodu liječenja od 6 mjeseci, broj smrtnih slučajeva bio je 9 (Fludara) u odnosu na 4 (CAP).

Post-hoc analize koje su koristile samo podatke do 6 mjeseci poslije početka liječenja otkrile su razliku između kriva preživljavanja kod lijeka Fludara i CAP u korist CAP u podgrupi prethodno liječenih pacijenata u Binet C stadijumu.

Farmakokinetika fludarabina u plazmi i urinu (2F-ara-A)

Farmakokinetika fludarabina (2F-ara-A) je bila ispitivana poslije i.v. davanja u vidu bolus injekcije ili kratkotrajne infuzije, kao i poslije kontinuirane infuzije i poslije oralne primjene fludarabin fosfata (lijek Fludara, 2F-ara-AMP).

Nije bilo jasne korelacije između farmakokinetike 2F-ara-A i terapijske efikasnosti kod pacijenata sa karcinomom. Međutim, pojava neutropenije i promjene hematokrita ukazivale su da citotoksičnost fludarabina suprimira hematopoezu na dozno-zavisan način.

Distribucija i metabolizam

2F-ara-AMP je hidrosolubilan prekursor fludarabina (2F-ara-A), koji se brzo i potpuno defosforiliše u organizmu čovjeka do nukleozida fludarabina (2F-ara-A). Drugi metabolit, 2F-ara-hipoksantin, koji je glavni metabolit kod pasa, nađen je kod čovjeka samo u manjoj mjeri.

Poslije infuzije doze od 25 mg 2F-ara-AMP/m2 kod pacijenata sa HLL, poslije 30 minuta 2F-ara-A je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi od 3,5 – 3,7 μM na kraju infuzije. Odgovarajući nivoi 2F-ara-A poslije pete doze pokazivali su umjerenu kumulaciju sa srednjim maksimalnim nivoima od 4,4 – 4,8 μM na kraju infuzije. U toku petodnevne sheme doziranja, najniži nivoi 2F-ara-A bili su povišeni za faktor oko 2. Kumulacija 2F-ara-A u toku nekoliko terapijskih ciklusa se može isključiti. Nivoi poslije maksimalnih su se snižavali u tri dispozicione faze sa inicijalnim poluvremenom eliminacije od oko 5 minuta, intermedijernim poluvremenom eliminacije od 1-2 sata i terminalnim poluvremenom od oko 20 sati.

Interstudijsko poređenje farmakokinetike 2F-ara-A proizvelo je srednji totalni klirens iz plazme (CL) od 79±40 ml/min/m2 (2,2 ±1,2 ml/min/kg) i srednji volumen distribucije (Vss) od 83±55 l/m2 (2,4±1,6 l/kg). Podaci ukazuju na veliku interindividualnu varijabilnost. Poslije i.v. i oralne primjene, nivoi fludarabin fosfata u plazmi 2F-ara-A i površine ispod krive su se povećavale linearno sa dozama, dok su poluvremena eliminacije, klirensi iz plazme i volumeni distribucije ostajali konstantni nezavisno od doze ukazujući na dozno linearno ponašanje.

Poslije oralne primjene fludarabin fosfata, maksimalni nivoi 2F-ara-A u plazmi dostizali su oko 20-30% odgovarajućih nivoa poslije i.v. primjene na kraju infuzije, i to 1-2 sata poslije primjene oralne doze. Prosječna sistemska bioraspoloživost 2F-ara-A je bila u rasponu od 50-65% poslije pojedinačnih i ponavljanih doza, i bila je slična poslije uzimanja rastvora ili tableta sa brzim oslobađanjem. Poslije oralne doze 2F-ara-AMP uz istovremeno uzimanje hrane, zapaženo je blago povećanje (< 10%) sistemske bioraspoloživosti (PIK), blago sniženje maksimalnih nivoa 2F-ara-A u plazmi (Cmax), i odloženo vrijeme za postizanje Cmax (Tmax); terminalno poluvrijeme eliminacije nije bilo promijenjeno.

Eliminacija

2F-ara-A se pretežno izlučuje preko bubrega. 40-60% od doze primijenjene i.v. je bilo izlučeno mokraćom. Ispitivanje masenog balansa kod laboratorijskih životinja pomoću 3H-2F-ara-AMP pokazalo je kompletni nalaz radioaktivno obilježenih supstanci u mokraći.

Osobine pacijenata

Osobe sa oštećenom renalnom funkcijom imale su smanjeni ukupni tjelesni klirens, što ukazuje na potrebu za smanjivanjem doze. Ispitivanja in vitro sa humanim proteinima plazme nijesu ukazivala na izraženu tendencu 2F-ara-A za vezivanje za proteine.

Celularna farmakokinetika fludarabin trifosfata

2F-ara-A se aktivno transportuje u leukemijske ćelije, gdje se refosforiliše u monofosfat, a zatim u di- i trifosfat. Trifosfat 2F-ara-ATP je glavni intracelularni metabolit i jedini metabolit za koji se zna da ima citotoksično dejstvo. Maksimalni nivoi 2F-ara-ATP u leukemijskim limfocitima pacijenata sa HLL registrovani su poslije prosječno 4 sata i pokazivali su znatne varijacije sa prosječnom maksimalnom koncentracijom od oko 20 µM.

Nivoi 2F-ara-ATP u leukemijskim ćelijama su uvijek bili znatno viši od maksimalnih nivoa 2F-ara-A u plazmi, što ukazuje na akumulaciju u ciljnim ćelijama. In vitro inkubacija leukemijskih limfocita pokazala je linearni odnos između ekstracelularne izloženosti 2F-ara-A (proizvod koncentracije 2F-ara-A i trajanja inkubacije) i intracelularnog porasta 2F-ara-ATP. Eliminacija 2F-ara-ATP iz ciljnih ćelija imala je srednje vrijednosti poluvremena eliminacije od 15 do 23 sata.

Sistemska toksičnost

U studijama akutne toksičnosti, pojedinačne doze fludarabin fosfata prouzrokovale su teške simptome intoksikacije ili smrtni ishod u dozama oko dva reda veličine većim od terapijskih doza. Kao što se može očekivati od citotoksičnog jedinjenja, kostna srž, limfni čvorovi, gastrointestinalna mukoza, bubrezi i muške gonade su bili oštećeni. Kod pacijenata, teška neželjena dejstva su bila zapažena bliže preporučenim terapijskim dozama (faktor 3 do 4) i uključivala su tešku neurotoksičnost djelimično sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.9 ).

Ispitivanja sistemske toksičnosti poslije ponovljene primjene fludarabin fosfata iznad praga doze takođe su pokazala očekivane efekte na tkivima koja brzo proliferišu. Intenzitet morfoloških manifestacija se povećavao dozom i trajanjem doziranja, a zapažene promjene su generalno smatrane za reverzibilne. U principu, raspoloživa iskustva iz terapijske primjene lijeka Fludara ukazuju na komparabilni toksikološki profil kod čovjeka, mada su kod pacijenata zapažena dodatna neželjena dejstva, kao neurotoksičnost (vidjeti dio 4.8 ).

Embriotoksičnost

Rezultati intravenskog ispitivanja embriotoksičnosti kod pacova i kunića ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal fludarabin fosfata koji se manifestuje skeletnim malformacijama, gubitkom težine fetusa i pobačajem. Imajući u vidu mali bezbjednosni raspon između teratogenih doza kod životinja i terapijskih doza za čovjeka, kao i analogiju sa ostalim antimetabolitima za koje se smatra da ometaju procese diferencijacije, terapijska upotreba lijeka Fludara je povezana sa bitnim rizikom od teratogenih efekata kod čovjeka (vidjeti dio 4.6 ).

Genotoksični i tumorogeni potencijal

Pokazano je da fludarabin fosfat izaziva oštećenje DNK u testu razmjene sestrinskih hromatida, da indukuje aberaciju hromozoma u in vivo citogenetskom testu, i da povećava broj mikronukleusa u mikronukleusnom testu na miševima in vivo, ali je bio negativan na ispitivanju genske mutacije i u dominantnom letalnom testu na miševima mužjacima. Prema tome, mutageni potencijal je bio pokazan na somatskim ćelijama, ali nije mogao biti pokazan na germinativnim ćelijama.

Poznata aktivnost fludarabin fosfata na nivou DNK i rezultati testova mutagenosti čine osnovu za sumnju na tumorogeni potencijal. Nije bilo animalnih studija koje su direktno ispitivale pitanje tumorogenosti, zato što sumnja o povećanom riziku od sekundarnih tumora usljed terapije lijekom Fludara može biti ekskluzivno verifikovana na osnovu epidemioloških podataka.

Lokalna podnošljivost

Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama poslije intravenske primjene fludarabin fosfata, ne može se očekivati značajna lokalna iritacija na mjestu davanja injekcije. Čak ni u slučaju pogrešno datih injekcija, nikakva bitna lokalna iritacija nije bila zapažena poslije paravenske, intraarterijske i intramuskularne primjene vodenog rastvora koji je sadržavao 7,5 mg fludarabin fosfata/ml.

Sličnost u prirodi zapaženih lezija u gastrointestinalnom traktu poslije intravenske ili intragastrične primjene u eksperimentima na životinjama podržava pretpostavku da je fludarabin fosfatom izazvani enteritis sistemski efekat.

U jezgru tablete:

celuloza, mikrokristalna;

laktoza, monohidrat;

silicijum dioksid, koloidni bezvodni;

kroskarmeloza natrijum;

magnezijum stearat.

Film sa kojim je tableta obložena:

hipromeloza;

talk;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III)oksid, žuti (E172);

gvožđe (III)oksid, crveni (E172);

Nije primijenjivo za tablete.

Tri godine.

Lijek se ne smije koristiti poslije roka upotrebe označenog na spoljašnjem pakovanju.

Datum isteka roka odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Lijek čuvati na temperaturi do 25C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Film tablete su pakovane u blisterima od po 5 tableta,

koji se sastoje od poliamidske/aluminijumske/polipropilenske termoformirajuće folije sa folijom za poklapanje od aluminijuma. Blisteri su pakovani u polietilenski kontejner sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa navojem koji djeca ne mogu otvoriti.

Veličina pakovanja: 20 film tableta (4 blistera sa po 5 tableta).

Trudnice ne bi trebalo da rukuju lijekom Fludara.

Treba poštovati lokalne procedure za pravilno rukovanje citotoksičnim ljekovima. Otpadni materijal može se odložiti spaljivanjem.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Fludara tablete sadrže aktivnu supstancu fludarabin fosfat, koji zaustavlja rast novih ćelija raka. Sve ćelije u organizmu diobom stvaraju nove ćelije poput njih samih. Lijek Fludara preuzimaju ćelije raka i na taj način on sprječava njihovo dalje razmnožavanje. Kod raka bijelih krvnih ćelija (kao što je hronična limfocitna leukemija), organizam stvara mnoštvo abnormalnih bijelih krvnih ćelija (limfocita), a limfni čvorovi počinju da rastu u različitim djelovima tijela. Abnormalne bijele krvne ćelije ne mogu da obavljaju svoje normalne funkcije borbe sa bolestima i mogu potisnuti zdrave krvne ćelije. To može dovesti do infekcija, smanjenog broja crvenih krvnih ćelija (anemije), stvaranja modrica, ozbiljnog krvarenja ili čak otkazivanja funkcija organa.

Lijek Fludara se koristi u liječenju hronične limfocitne leukemije B-ćelija (B-cell chronic lymphocytic leukaemia – B-CLL) kod pacijenata kod kojih se stvara dovoljan broj zdravih krvnih ćelija.

Prvu terapiju lijekom Fludara u liječenju hronične limfocitne leukemije trebalo bi započeti samo kod pacijenata kod kojih je bolest uznapredovala i koji imaju simptome u vezi sa bolešću ili dokaz o napredovanju bolesti.

Lijek Fludara ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na fludarabin fosfat ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),
• ako imate intoleranciju na laktozu monohidrat (pogledajte „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Fludara“),
• ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima,
• ako dojite,
• ako Vam je niska vrijednost broja crvenih krvnih ćelija, usljed nekog vida anemije (dekompenzovana hemolitička anemija). Vaš ljekar će Vas obavijestiti ako imate ovakvo oboljenje.

Obavijestite svog ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Fludara, ako mislite da bi bilo koja od navedenih stavki mogla da se odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Fludara.

Kada uzimate lijek Fludara, posebno vodite računa:

• Ako Vaša kostna srž ne funkcioniše dobro ili ako Vaš imuni sistem funkcioniše loše ili smanjenim intenzitetom, ili ako imate istoriju ozbiljnih infekcija.

Vaš ljekar može da odluči da Vam ne propiše ovaj lijek, ili može preduzeti preventivne mjere.

• Ako se osjećate veoma loše, imate neuobičajene modrice, krvarite poslije povrede više nego što je uobičajeno, ili ako Vam se čini da ste podložni brojnijim infekcijama.
• Ako tokom liječenja imate crven ili smeđ urin, ili ako se javi osip ili bilo kakvi plikovi na koži.

Odmah obavijestite o tome svog ljekara.

Ovo mogu biti znaci smanjenja broja krvnih ćelija, uzrokovani ili samom bolešću ili tretmanom. Mogu da potraju i do godinu dana, bez obzira da li ste ranije koristili lijek Fludara ili ne. Tokom terapije lijekom Fludara Vaš imuni sistem takođe može napasti različite djelove Vašeg organizma, ili Vaše crvene krvne ćelije (naziva se „autoimuni poremećaji”). Ovakva stanja mogu biti opasna po život.

Ukoliko do njih dođe, Vaš ljekar će prekinuti terapiju i možda ćete biti dalje liječeni transfuzijom ozračene krvi (pogledajte dolje) i adrenokortikoidima.

Tokom terapije, obavljaće se redovni testovi krvi i bićete detaljno praćeni dok se liječite lijekom Fludara .

• Ako primijetite bilo kakve neuobičajene simptome nervnog sistema, kao što je poremećen vid, glavobolja, konfuzija, napadi.

Ako se lijek Fludara koristi tokom dužeg vremenskog perioda, njegova dejstva na centralni nervni sistem nijesu poznata. Međutim, pacijenti liječeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije mogli su da je podnose.

Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena kada se lijek Fludara koristi u preporučenim dozama, poslije terapije nekim drugim ljekovima ili istovremeno sa nekim drugim ljekovima:

neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, mučninom (nauzeja) i povraćanjem, napadima, poremećajima vida uključujući gubitak vida, promjenama u mentalnom statusu (abnormalne misli, konfuzija, izmijenjena svijest) i povremeni neuromuskularni poremećaji koji se manifestuju kao slabost mišića u Vašim udovima (uključujući ireverzibilnu parcijalnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili reverzibilnog posteriornog leukoencefalopatskog sindroma (RPLS)).

Kod pacijenata koji su primali doze četiri puta veće od preporučene, prijavljeni su slučajevi gubitka vida, kome i smrtnog ishoda. Neki od ovih simptoma su se pojavili oko 60 dana ili duže poslije prestanka terapije. Kod nekih pacijenata koji su uzimali lijek Fludara u dozama većim od preporučenih takođe su zabilježeni leukoencefalopatija (LE), akutna toksična leukoencefalopatija (ATL) ili reverzibilni posteriorni leukoencefalopatski sindrom (RPLS). Mogu se pojaviti neki simptomi LE, ATL i RPLS kao što je opisano gore. LE/ATL/RPLS mogu biti ireverzibilni, opasni po život, ili fatalni.

Uvijek kada se sumnja na LE, ATL ili RPLS treba prekinuti terapiju flaudarabinom. Ako se dijagnoza potvrdi, Vaš ljekar će terapiju flaudarabinom trajno prekinuti.

• Ako primijetite bilo kakav bol u boku, krv u urinu ili smanjenu količinu urina.

Ako je Vaša bolest veoma teška, Vaš organizam možda neće biti u stanju da oslobodi sve otpadne materije iz ćelija koje uništi lijek Fludara. Ovo se naziva sindrom lize tumora i može da prouzrokuje otkazivanje bubrega i probleme sa srcem, već od prve nedjelje terapije. Vaš ljekar to zna i može Vam dati druge ljekove koji će pomoći da se spriječi da do takvog stanja dođe, i može odlučiti da bi trebalo da počnete liječenje u bolnici.

• Ako je potrebno da Vam se prikupe matične ćelije, a liječite se lijekom Fludara (ili ste liječeni ranije).
• Ako Vam je potrebna transfuzija krvi i ako se liječite (ili ste ranije liječeni) lijekom Fludara.

U slučaju da Vam je potrebna transfuzija, Vaš ljekar će se postarati da dobijete samo ozračenu krv. Zabilježeni su slučajevi ozbiljnih komplikacija, čak i smrtnih ishoda, sa transfuzijom neozračene krvi.

• Ako primijetite bilo kakve promjene na koži dok primate ovaj lijek ili po završetku terapije.
• Ako imate ili ste imali rak kože, on se može pogoršati ili ponovo buknuti dok uzimate lijek Fludara ili poslije terapije. Takođe, možete i dobiti rak kože u toku ili poslije terapije lijekom Fludara.

Ostale stvari koje treba uzeti u obzir tokom terapije lijekom Fludara :

• Muškarci i žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti kontracepciju tokom i najkraće 6 mjeseci poslije liječenja. Ne može se isključiti mogućnost da bi lijek Fludara mogao naškoditi nerođenoj bebi. Vaš Ljekar će pažljivo procijeniti korist u odnosu na rizik Vaše terapije zbog mogućeg rizika za nerođeno dijete i, ako ste trudni, liječiće Vas lijekom Fludara samo ako je to neophodno.
• Ukoliko namjeravate da dojite ili već dojite dijete, ne treba da počinjete sa dojenjem niti da nastavljate ukoliko ste na terapiji lijekom Fludara.
• Ako Vam je potrebno da se vakcinišete, provjerite sa svojim ljekarom, zato što žive vakcine treba izbjegavati u toku i poslije liječenja lijekom Fludara.
• Ako imate probleme sa bubrezima ili imate više od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi krvi i/ili laboratorijski testovi kako bi se provjerila Vaša bubrežna funkcija. Ako su bubrežni problemi koje imate ozbiljni, neće Vam se propisati ovaj lijek (takođe pogledajte dio 2. „Lijek Fludara ne smijete koristiti“ i dio 3. „Kako se upotrebljava lijek Fludara“)
• Lijek Fludara tablete može izazivati povraćanje i mučninu (ili osjećaj mučnine) u većoj mjeri nego što je to slučaj kod intravenski datog lijeka Fludara. Ako ovo predstavlja problem, Vaš ljekar će razmotriti mogućnost prelaska na liječenje intravenskim lijekom Fludara.

Djeca i adolescenti:

Bezbjednost i efikasnost lijeka Fludara nije utvrđena kod djece uzrasta do 18 godina. Stoga se upotreba lijeka Fludara kod djece ne preporučuje.

Stariji pacijenti i lijek Fludara:

• Ljudima starijim od 65 godina obavljaće se redovni testovi bubrežne funkcije (pogledajte takođe dio 3. „Kako se upotrebljava lijek Fludara“).
• Ljudi stariji od 75 godina biće praćeni izuzetno pažljivo.

Primjena drugih ljekova

Molimo obavijestite svog ljekara ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili ste možda uzeli bilo koji drugi lijek, uključujući ljekove koji se dobijaju bez recepta.

Naročito je važno da obavijestite svog ljekara o:

• pentostatinu (deoksikoformicinu), koji se takođe koristi u liječenju B-CLL. Uzimanje ova dva lijeka zajedno može dovesti do ozbiljnih plućnih komplikacija.
• dipiridamolu, koji se koristi da bi se spriječilo pretjerano zgrušavanje krvi, ili drugi slični ljekovi. Oni mogu umanjiti efikasnost lijeka Fludara .
• citarabinu (Ara-C), koji se koristi u liječenju hronične limfocitne leukemije. Ako se lijek Fludara kombinuje sa citarabinom, nivoi aktivnog oblika lijeka Fludara u leukemičnim ćelijama mogu se povećati. Međutim, nije zabilježeno da su se ukupni nivoi i njihova eliminacija iz krvi promijenili.

Uzimanje lijeka Fludara sa hranom ili pićima

Lijek Fludara film tablete se može uzeti ili na prazan stomak ili zajedno sa hranom.

Primjena lijeka Fludara u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Lijek Fludara ne treba davati trudnicama, budući da su eksperimenti na životinjama i veoma ograničena iskustva kod ljudi pokazala moguć rizik od abnormalnosti kod nerođenih beba, kao i rani pobačaj ili prevremeni porođaj.

Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, odmah obavijestite svog ljekara o tome. Vaš ljekar će pažljivo procijeniti korist u odnosu na rizik Vaše terapije zbog mogućeg rizika za nerođeno dijete i, ako ste trudni, liječiće Vas lijekom Fludara samo ako je to neophodno.

Dojenje

Ne smijete počinjati niti nastavljati sa dojenjem tokom terapije lijekom Fludara, jer ovaj lijek može uticati na rast i razvoj Vašeg djeteta.

Plodnost

I muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije, kao i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka terapije.

Uticaj lijeka Fludara na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Neki ljudi osjećaju umor, slabost, poremećaj vida, postaju zbunjeni ili uznemireni ili imaju epileptične napade dok se liječe lijekom Fludara. Nemojte upravljati vozilom niti mašinama sve dok ne budete sigurni da lijek na Vas nema takav uticaj.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Fludara

Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat (vrsta šećera). Ukoliko Vam je ljekar rekao da nemate toleranciju na određene vrste šećera, kontaktirajte ljekara prije nego što počnete sa uzimanjem ovog lijeka.

Uvijek uzimajte lijek Fludara tačno kako Vam je ljekar propisao. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni.

Koliko tableta treba uzeti:

Doza koju treba da uzimate zavisi od površine Vašeg tijela. Ona se mjeri u kvadratnim metrima (m²) i izračunava je Vaš ljekar na osnovu Vaše visine i težine.

Preporučena doza je 40 mg fludarabin fosfata/m2 površine Vašeg tijela, jednom dnevno. Uobičajena doza je 3 do 10 tableta jednom dnevno. Tačan broj tableta koje treba da uzimate izračunaće Vaš ljekar.

Kako uzimati Fludara tablete:

Progutajte cijelu tabletu sa vodom. Nemojte lomiti ili žvakati tablete. Možete uzeti lijek Fludara ili na prazan stomak ili zajedno sa hranom.

Koliko dugo traje terapija:

Uzimajte dozu koju je izračunao Vaš ljekar jednom dnevno 5 dana uzastopno.

Ova 5-dnevna terapija ponavljaće se svakih 28 dana sve dok Vaš ljekar ne odluči da je postignuto najbolje dejstvo (obično poslije 6 ciklusa).

Koliko dugo će liječenje trajati zavisi od toga koliko je ono uspješno u Vašem slučaju i koliko dobro podnosite lijek Fludara. Naredni ciklus može se odložiti ako neželjena dejstva predstavljaju problem.

Poslije svakog terapijskog ciklusa obaviće se testovi krvi. Vaša individualna doza biće brižljivo prilagođena broju Vaših crvenih krvnih ćelija i Vašem odgovoru na terapiju. Ako je broj crvenih krvnih ćelija premali, Vaš sljedeći terapijski ciklus može biti odložen do dvije nedjelje ili se doza može smanjiti. Doza se može smanjiti i ako neželjena dejstva predstavljaju problem.

Ako ste liječeni dva ciklusa i nijeste imali odgovor na terapiju, ali Vam se pojavilo nekoliko simptoma smanjenog broja krvnih ćelija, Vaš ljekar može odlučiti da Vam poveća dozu.

Ako imate problem sa bubrezima ili ako imate više od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi kako bi se provjerila Vaša funkcija bubrega. Ako Vam bubrezi ne funkcionišu kako treba, ljekar Vam može propisati manju dozu. Ako je Vaša bubrežna funkcija značajno smanjena, neće Vam propisati ovaj lijek (pogledajte dio 2.).

Ako ste uzeli više lijeka Fludara nego što je trebalo

Odmah obavijestite ljekara ako ste uzeli više lijeka Fludara tableta nego što je trebalo.

Velike doze mogu voditi ka značajnom smanjenju broja krvnih ćelija.

U slučaju da je lijek Fludara dat intravenskim putem, zabilježeno je da prekomjerna doza može prouzrokovati odloženi gubitak vida, komu ili čak smrtni ishod.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Fludara

Recite svom ljekaru što je prije moguće ako mislite da ste propustili dozu ili ako ste povraćali poslije uzimanja tableta. Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili zaboravljene tablete.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Fludara

Ne prekidajte liječenje lijekom Fludara bez prethodnog razgovora sa ljekarom.

Vi i Vaš ljekar možete odlučiti da prekinete liječenje lijekom Fludara ako neželjena dejstva postanu suviše teška.

Ako imate bilo kakva dalja pitanja o korišćenju ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Lijek Fludara kao i drugi ljekovi može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih. Ako nijeste sigurni koje su dolje navedene neželjene reakcije, pitajte Vašeg ljekara da Vam objasni.

Neka neželjena dejstva mogu biti opasna po život. Odmah se obratite Vašem ljekaru u slučaju da:

• imate teškoće pri disanju, kašljete ili osjećate bol u grudima, sa ili bez groznice. Ovo mogu biti znaci infekcije pluća;
• primijetite bilo kakve neuobičajene modrice, jače krvarenje poslije povrede nego što je uobičajeno ili ako Vam se čini da ste podložniji brojnim infekcijama. Ti problemi mogu biti prouzrokovani smanjenim brojem krvnih ćelia. Takođe mogu voditi ka povećanom riziku od (ozbiljnih) infekcija, koje prouzrokuju organizmi koji obično ne prouzrokuju bolest kod zdravih osoba (oportunističke infekcije) uključujući zakašnjelu reaktivaciju virusa, npr. herpes zoster;
• primijetite bol u boku, krv u urinu ili smanjenu količinu urina. Ovo mogu biti znaci sindroma lize tumora (pogledajte dio 2);
• primijetite reakciju kože i/ili sluzokože praćenu crvenilom, zapaljenjem, stvaranjem plikova ili raspadom tkiva. Ovo mogu biti znaci ozbiljnih alergijskih reakcija (Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson-ov sindrom);
• imate osjećaj lupanja srca (ako iznenada postanete svjesni otkucaja srca) ili osjećate bol u grudima. Ovo mogu biti znaci srčanih problema.

U daljem tekstu navodimo sva moguća neželjena dejstva po tome koliko su učestali i zabilježeni nakon intravenske primjene lijeka Fludara.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se ispoljiti kod više od 1 od 10 pacijenata):

• infekcije (neke od njih su ozbiljne);
• infekcije usled oslabljenog imunog sistema (oportunističke infekcije);
• infekcije pluća (upala pluća) sa mogućim simptomima kao što su teškoće u disanju i/ili
• kašalj, sa ili bez groznice;
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija) sa mogućnošću pojave modrica i krvarenja;
• smanjeni broj bijelih krvnih ćelija (neutropenija);
• smanjeni broj crvenih krvnih ćelija (anemija);
• kašalj;
• povraćanje, proliv, mučnina;
• groznica;
• osjećanje umora (zamor);
• slabost.

Česta neželjena dejstva (mogu se ispoljiti kod do 1 od 10 pacijenata):

• drugi tipovi raka krvi (mijelodisplastični sindrom – MDS, akutna mijeloidna leukemija

AML). Većina pacijenata sa ovim stanjima u nekom trenutku je liječena drugim ljekovima protiv raka (alkilirajući agensi, inhibitori topoizomeraze) ili zračnom terapijom.

• slabljenje koštane srži (mijelosupresija);
• ozbiljan gubitak apetita koji vodi ka gubitku težine (anoreksija);
• ukočenost ili slabost udova (periferna neuropatija);
• poremećen vid;
• zapaljenje unutrašnjosti usta (stomatitis);
• osip na koži;
• oticanje usled prekomjernog zadržavanja tečnosti (edem);
• zapaljenje sluzokože sistema za varenje od usta do anusa (mukozitis);
• drhtavica;
• opšte loše stanje;

Povremena neželjena dejstva (mogu se ispoljiti kod do 1 od 100 pacijenata):

• autoimuni poremećaj (pogledajte dio 2);
• sindrom lize tumora (pogledajte dio 2,);
• konfuzija;
• toksičnost pluća: stvaranje ožiljaka na plućima (pulmonarna fibroza), zapaljenje pluća (pneumonitis), kratak dah (dispneja);
• krvarenje u stomaku ili crijevima;
• abnormalni nivoi enzima jetre ili pankreasa.

Rijetka neželjena dejstva (mogu se ispoljiti kod do 1 od 1000 pacijenata):

• poremećaji limfnog sistema usled virusnih infekcija (limfoproliferativni poremećaj vezan za EBV);
• koma;
• epileptični napadi;
• uznemirenost;
• gubitak vida;
• zapaljenje ili oštećenje očnog nerva (optički neuritis, optička neuropatija);
• otkazivanje rada srca;
• nepravilan ritam srca (aritmija),
• rak kože;
• reakcije kože i/ili sluzokože u vidu crvenila, zapaljenja, plikova i oštećenja tkiva (Lyell-ov sindrom, Stevens Johnson-ov sindrom).

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može odrediti na osnovudostupnih podataka)

• krvarenje u mozgu;
• neurološki poremećaji koji se manifestuju glavoboljom, mučninom (nauzeja) i povraćanjem, napadima, poremećajima vida uključujući gubitak vida, promjene u mentalnom statusu (anormalne misli, konfuzija, izmenjena svijest) i povremeni neuromuskularni poremećaji koji se manifestuju kao slabost mišića u Vašim udovima (uključujući ireverzibilnu parcijalnu ili potpunu paralizu) (simptomi leukoencefalopatije, akutne toksične leukoencefalopatije ili reverzibilnog posteriornog leukoencefalopatskog sindroma (RPLS)
• krvarenje u plućima
• zapaljenje bešike koja može da izazove bol pri mokrenju i može dovesti do pojave krvi u urinu (hemoragični cistitis).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

Lijek se ne smije koristiti poslije roka upotrebe označenog na spoljašnjem pakovanju.

Datum isteka roka odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Fludara je citotoksični lijek. Uvijek ga treba čuvati u originalnom pakovanju koje djeca ne mogu da otvore.

Lijek čuvati na temperature do 25C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba odlagati u kućni otpad niti otpadne vode. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odložite lijek koji Vam više nije potreban.Ove mjere će pomoći da se zaštiti okolina.

Vratite svu neiskorišćenu količinu lijeka Vašem ljekaru ili farmaceutu. Oni će pobrinuti da se Fludara oral ukloni u skladu sa važećim propisima za citotoksične ljekove.

Šta sadrži lijek Fludara

Aktivna supstanca je fludarabin fosfat. Svaka film tableta sadrži 10 mg fludarabin fosfata.

Ostale pomoćne supstance su:

• Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; silicijum dioksid (koloidni bezvodni); kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat.
• Film sa kojim je tableta obložena: hipromeloza; talk; titan dioksid (E171); gvožđe (III)oksid, žuti (E172); gvožđe (III)oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Fludara i sadržaj pakovanja

Fludara su ovalne, ružičaste film – tablete sa šestouglom i oznakom „LN“ utisnutim sa jedne strane.

Tablete su u blisterima koji sadrže po 5 tableta.

Blisteri su napravljeni od poliamidske/aluminijumske/polipropilenske termozavarene folije sa zaštitnom folijom od aluminijuma.

Blisteri su pakovani u polietilensku posudu za tablete sa zatvaračem na zavrtanje od polipropilena koji djeca ne mogu da otvore.

Fludara oral je dostupna u pakovanju od 20 tableta u 4 blistera u pakovanju koje djeca ne mogu da otvore.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: sanofi-aventis d.s.d., Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač: Bayer Pharma AG, Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Njemačka

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2016. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Fludara®, film tableta, 10mg, blister, 20 (4x5) tableta: 2030/16/380 - 3758 od 18.10.2016. godine