FABRAZYME 35mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lijek Fabrazyme je indikovan za dugoročnu terapiju nadoknade enzima kod pacijenata kojima je potvrđena dijagnoza Fabrijeve bolesti (nedostatak α-galaktozidaze A).

Lijek Fabrazyme je indikovan kod odraslih, djece i adolescenata uzrasta od 8 godina i starijih.

Terapiju lijekom Fabrazyme mora da nadgleda ljekar koji ima iskustva u lječenju pacijenata oboljelih od Fabrijeve bolesti ili nekog drugog naslednog metaboličkog oboljenja.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Fabrazyme je 1mg/kg tjelesne mase, primijenjeno jednom u 2 nedjelje putem intravenske infuzije.

Primjena infuzije lijeka Fabrazyme kod kuće može se razmatrati kod pacijenata koji dobro podnose svoju infuziju. Odluku o prebacivanju pacijenta na kućno lječenje treba donijeti nakon procjene i preporuke od strane ljekara koji vodi terapiju. Pacijenti kod kojih dođe do ispoljavanja neželjenih dejstava lijeka tokom kućnog lječenja moraju odmah da prekinu primjenu infuzije i da zatraže pomoć zdravstvenih radnika. Može biti potrebno da se sljedeća infuzija primjeni u kliničkim uslovima. Kada se infuzija primjenjuje kod

kuće, potrebno je da doza i brzina infuzije ostanu konstantne i ne smiju se mijenjati bez nadzora

zdravstvenog radnika.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Starije osobe

Bezbjednost i efikasnost lijeka Fabrazyme nije ustanovljena kod pacijenata starijih od 65 godina pa se trenutno ne može preporučiti režim doziranja kod ovih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost lijeka Fabrazyme nije utvrđena kod djece uzrasta do 7 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u djelovima 5.1 i 5.2, ali nema preporuka za doziranje lijeka kod djece uzrasta od 5 do 7 godina. Nema dostupnih podataka za uzrast do 4 godine.

Nije neophodno prilagođavanje doze kod djece uzrasta od 8 do 16 godina.

Za pacijente tjelesne mase < 30 kg, maksimalna brzina infuzije mora ostati na 0,25 mg/min (15 mg/sat).

Način primjene

Lijek Fabrazyme se primjenjuje kao intravenska (i.v.) infuzija.

Početna brzina i.v. infuzije ne smije biti veća od 0,25 mg/min (15 mg/sat). Brzina infuzije može se smanjiti u slučaju pojave reakcija povezanih s infuzijom.

Nakon što se kod pacijenta uspostavi dobra podnošljivost, brzina infuzije se može postepeno povećavati u koracima od 0,05 do 0,083 mg/min (koraci od 3 do 5 mg/sat) prilikom primjene narednih infuzija. U kliničkim ispitivanjima kod klasičnih pacijenata, brzina infuzije se postupno povećavala kako bi se postiglo minimalno trajanje infuzije od 2 sata. To se postiglo nakon 8 početnih infuzija brzine 0,25 mg/min (15 mg/sat), bez pojave reakcija povezanih s infuzijom, promjene brzine infuzije ili prekida infuzije. Dozvoljeno je dalje smanjenje trajanja infuzije na 1,5 sat kod pacijenata bez novih reakcija povezanih sa infuzijom tokom posljednjih 10 infuzija ili bez prijavljenih ozbiljnih neželjenih dejstava tokom posljednjih 5 infuzija. Svako povećanje brzine od 0,083 mg/min (~5 mg/sat) održavano je tokom 3 uzastopne infuzije, bez pojave novih reakcija povezanih sa infuzijom, promjene brzine infuzije ili prekida infuzije, prije sljedećeg povećanja brzine.

Za instrukcije vezane za rekonstituciju i razblaživanje lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Po život opasna preosjetljivost (anafilaktička reakcija) na aktivnu suspstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka, navedenih u dijelu 6.1.

Imunogenost

Pošto je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG antitijela kod pacijenata sa malo preostale enzimske aktivnosti ili kod pacijenata koji je uopšte nemaju. Kod većine pacijenata razvila su se IgG antitijela na r-hαGAL, obično u roku od 3 mjeseca od prve infuzije u kojoj je dat lijek Fabrazyme. Vremenom se kod većine seropozitivnih pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama pojavila ili tendencija smanjenja titra (na osnovu ≥ 4 puta manjeg titra mjerenog od najviše izmjerene vrijednosti do posljednjeg mjerenja) (40% pacijenata), ili tolerancija (kada nema detektovanih antitijela na dva uzastopna testa radioimunoprecipitacije (RIP)) (14% pacijenata) ili stagnacija (35% pacijenata).

Reakcije povezane sa davanjem infuzije

Pacijenti sa antitijelima na r-hαGAL imaju veći potencijal da iskuse reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije, a koje su definisane kao bilo koji neželjeni događaj koji se desi na dan infuzije. Treba biti obazriv kod ovih pacijenata pri ponovnom davanju agalzidaze beta (vidjeti dio 4.8).

Status antitijela bi trebalo redovno pratiti.

U kliničkim studijama, šezdeset sedam procjenata (67%) pacijenata doživelo je bar jednu reakciju koja je povezana sa davanjem infuzije (vidjeti dio 4.8). Učestalost reakcija koje su povezane sa davanjem infuzije se vremenom smanjivala. Kod pacijenata koji su doživljavali blage do umjerene reakcije koje su povezane sa infuzijom kada su lječeni agalzidazom beta tokom kliničkih studija, terapija je nastavljena poslije smanjenja brzine infuzije (~0.15 mg/min; 10 mg/sat) i/ili sa pred-terapijom antihistaminicima, paracetamolom, ibuprofenom i/ili kortikosteroidima.

Preosjetljivost

Kao i kod bilo kog drugog proteinskog proizvoda koji se daje intravenski, moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa.

Kod malog broja pacijenata su se pojavile reakcije koje ukazuju na ranu preosjetljivost (Tipa I). Ako se jave ozbiljne alergijske reakcije ili reakcije anafilaktičkog tipa, neophodno je razmotriti hitan prekid primjene lijeka Fabrazyme i započeti odgovarajuću terapiju. Treba se pridržavati trenutno važećih medicinskih standarda za urgentne terapije. U jednoj kliničkoj studiji, lijek Fabrazyme je sa pažljivim preispitivanjem ponovo davan kod svih 6 pacijenata kod kojih je testovima utvrđeno prisustvo IgE antitijela ili koji su imali pozitivan test kože na lijek Fabrazyme. U ovoj studiji, inicijalna ponovna primjena lijeka bila je u malim dozama i sa manjom brzinom infuzije (½ terapijske doze sa 1/25 od početne standardne preporučene brzine infuzije). Ukoliko pacijent podnosi infuziju doza se može povećati kako bi se postigla terapijska doza od 1 mg/kg, a brzina infuzije može se postepeno povećavati, onoliko koliko je pacijent podnosi.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega u poodmakloj fazi

Dejstvo terapije lijekom Fabrazyme na bubrege može biti ograničeno kod pacijenata sa oboljenjem bubrega u poodmakloj fazi.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Praćenje

U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.

Nisu obavljane studije interakcija niti studije metabolizma in vitro. Na osnovu metabolizma agalzidaze

beta, nije vjerovatno da postoji mogućnost za citohromom P450 posredovanu lijek-lijek interakciju.

Lijek Fabrazyme ne bi trebalo davati u kombinaciji sa hlorokvinom, amjodaronom, benokvinom ili gentamicinom zbog teoretskog rizika inhibicije intracelularne aktivnosti α-galaktozidaze.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o upotrebi agalzidaze beta kod trudnica.

Studije na životinjama nijesu pokazale ni direktna niti indirektna štetna dejstva na razvoj embriona/fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene lijeka Fabrazyme tokom trudnoće.

Dojenje

Agalzidaza beta se izlučuje u majčino mlijeko. Dejstvo agalzidaze beta na novorođenčad/odojčad nije poznato. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti lječenje/suzdržati se od lječenja lijekom Fabrazyme uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist lječenja za ženu.

Plodnost

Nijesu obavljane studije kojima bi se procijenilo potencijalno dejstvo lijeka Fabrazyme na smanjenje plodnosti.

Lijek Fabrazyme može imati slab uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama na dan primjene lijeka, zbog moguće pojave nesvjestice, pospanosti, vrtoglavice i sinkope (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Budući da je agalzidaza beta (r-hαGAL) rekombinantni protein, očekuje se razvoj IgG antitijela kod pacijenata kod kojih je rezidualna enzimska aktivnost niska ili ne postoji. Kod pacijenata sa antitijelima na r-hαGAL veća je vjerovatnoća pojave reakcija povezanih s infuzijom. Kod malog broja pacijenata prijavljene su reakcije koje upućuju na akutnu preosjetljivost (tipa I) (vidjeti dio 4.4).

Veoma česta neželjena dejstva uključivala su drhtavicu, pireksiju, osjećaj hladnoće, mučninu, povraćanje, glavobolju i paresteziju. Kod šezdeset i sedam posto (67%) pacijenata došlo je do pojave najmanje jedne reakcije povezane sa infuzijom. U postmarketinškom praćenju lijeka prijavljena je pojava anafilaktičke reakcije.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Neželjene reakcije na lijek, koje su zabilježene u kliničkim studijama, u kojima je lijek Fabrazyme, primjenjivan u dozi od 1 mg/kg na svake 2 nedjelje kod ukupno 168 pacijenata (154 muškarca i 14 žena) kod kojih je lijek primenjivan od najmanje jedne infuzije pa do maksimalnog broja infuzija koji se može primijeniti za period od 5 godina, navedene su u donjoj tabeli prema klasi sistema organa i učestalosti (veoma česte ≥ 1/10; česte ≥ 1/100 do < 1/10 i povremene ≥ 1/1000 do < 1/100). Pojava neželjene reakcije na lijek kod jednog pacijenta je definisana kao povremena, uzimajući u obzir relativno mali broj lječenih pacijenata. Neželjene reakcije na lijek koje su prijavljene samo tokom postmarketinškog perioda su takođe navedene u tabeli ispod pod kategorijom “nepoznate učestalosti” (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Neželjene reakcije na lijek su prema intenzitetu bile uglavnom blage do umjerene:

Učestalost neželjenih dejstava koja su povezana sa terapijom lijekom Fabrazyme

Za potrebe ove tabele, ≥1% se definiše kao učesalost događaja koji se javljaju kod 2 ili više pacijenata.

Terminologija neželjenih dejstava je zasnovana na Medicinskom rječniku regulatornih aktivnosti (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities – MedDRA)

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije povezane sa davanjem infuzije

Najčešće reakcije povezane sa davanjem infuzije bile su groznica i drhtavica. Ostali simptomi su bili: blaga ili umjerena dispneja, hipoksija (smanjena saturacija kiseonikom), stezanje u grlu, tegobe u grudima, naleti crvenila lica, pruritus, urtikarija, edem lica, angioneurotski edem, rinitis, bronhospazam, tahipneja, zviždanje u grudima (vizing), hipertenzija, hipotenzija, tahikardija, lupanje srca, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, bol u vezi sa infuzijom uključujući bol u ekstremitetima, mijalgija i glavobolja.

Reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije su rješavane smanjenjem brzine infuzije i istovremenom primjenom nesteroidnih aniinflamatornih lijekova, antihistaminika i/ili kortikosteroida. Šezdeset sedam procjenata (67%) pacijenata iskusilo je bar jednu reakciju koja je bila povezana sa davanjem infuzije. Učestalost ovih reakcija vremenom se smanjivala. Većina ovih reakcija može se pripisati nastanku IgG antitijela i/ili aktiviranju komplementa. Kod pojedinih pacijenata došlo je do pojave IgE antitijela (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni podaci dobijeni iz kliničkih ispitivanja ukazuju o tome da se bezbjednosni profil lijeka Fabrazyme kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta iznad 5-7 godina koji su dobijali 0,5 mg/kg svake dvije nedjelje ili 1,0 mg/kg svake 4 nedjelje ne razlikuje od profila kod pacijenata starijih od 7 godina koji su dobijali 1,0 mg/kg svake dvije nedjelje.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

U kliničkim studijama korišćene su doze do 3mg/kg tjelesne mase.

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji djeluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; Enzimi

ATC kod: A16AB04

Fabrijeva bolest

Fabrijeva bolest je nasljedna heterogena i multisistemska progresivna bolest koja pogađa i muškarce i žene. Karakteriše je nedostatak α-galaktozidaze. Smanjena ili nepostojeća aktivnost α-galaktozidaze za posljedicu ima nagomilavanje GL-3 u lizozomima mnogih tipova ćelija, uključujući ćelije endotela i parenhima, što na kraju vodi ka kliničkim pogoršanjima zdravstvenog stanja opasnim po život uslijed bubrežnih, srčanih i cerebrovaskularnih komplikacija.

Mehanizam dejstva

Cilj enzimske supstitucione terapije je obnavljanje nivoa enzimske aktivnosti, koja bi bila dovoljna da se ukloni nagomilani supstrat u tkivima organa; time se sprječava, stabilizuje ili ublažava progresivno smanjenje funkcije ovih organa prije nego što dođe do ireverzibilnih oštećenja.

Poslije intravenske infuzije, agalzidaza beta biva brzo uklonjena iz krvotoka tako što je preuzimaju ćelije vaskularnog endotela i parenhima u svoje lizozome, najvjerovatnije preko receptora za manozu-6 fosfat,

manozu i azialoglikoprotein.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost i bezbjednost lijeka Fabrazyme je procijenjivana u dvije pedijatrijske studije, u jednoj studiji koja je proučavala doze, u dvije dvostruko slijepe placebom kontrolisane studije i u jednoj produženoj otvorenoj studiji kod pacijenata muškog i ženskog pola.

U studiji utvrđivanja doza, procijenjivana su dejstva sljedećih doza: 0,3, 1 i 3 mg/kg jednom u 2 nedjelje i 1 i 3 mg/kg jednom na svaka 2 dana. Primijećeno je smanjenje nivoa GL-3 u bubrezima, srcu, koži i plazmi prilikom primjene svih navedenih doza. Klirens GL-3 iz plazme je zavisio od date doze. Primijećeno je da je klirens GL-3 iz plazme bio manje postojan pri dozi od 0,3 mg/kg. Dodatno, reakcije koje su povezane sa davanjem infuzije zavisile su od date doze.

U prvoj placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj je bilo uključeno 58 pacijenata sa klasičnim fenotipom koji su imali Fabrijevu bolest (52 muškog i 2 ženskog pola), lijek Fabrazyme bio je efikasan u uklanjanju GL-3 iz vaskularnog endotela bubrega nakon 20 nedjelja terapije. Klirens GL-3 je postignut kod 69% (20/29) pacijenata lječenih lijekom Fabrazyme, dok nije postignut ni kod jednog od pacijenata koji su primali placebo (p<0,001). Ovaj nalaz je dodatno potvrđen statistički značajnim smanjenjem ukupnih inkluzija GL-3 u bubrezima, srcu i koži, kao i smanjenjem inkluzija u pojedinačnim organima kod pacijenata na terapiji agalzidazom beta u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (p<0,001). Održiva dinamika klirensa GL-3 iz vaskularnog endotela bubrega prilikom terapije agalzidazom beta je dokazana u otvorenom produžetku ove studije. To je postignuto kod 47 od 49 pacijenata (96%) kod kojih su informacije bile dostupne u šestom mjesecu terapije, odnosno kod 8 od 8 pacijenata (100%) kod kojih su informacije bile dostupne na kraju studije (do ukupno 5 godina terapije). Klirens GL-3 je takođe postignut kod nekoliko drugih tipova ćelija bubrega. Terapijom su nivoi GL-3 u plazmi brzo normalizovani i zadržani su u normali tokom perioda od 5 godina.

Bubrežna funkcija, procijenjena brzinom gromerularne filtracije i koncentracijom kreatinina u serumu, te proteinurijom, ostala je stabilne kod većine pacijenata. Međutim, dejstvo terapije lijekom Fabrazyme na funkciju bubrega bilo je ograničeno kod pojedinih pacijenata sa uznapredovalom bolešću bubrega.

Mada nije sprovedena nijedna specifična studija kojom bi bilo procijenjeno dejstvo na neurološke znakove i simptome, rezultati takođe ukazuju na činjenicu da se može postići smanjenje bola i poboljšati kvalitet života kod pacijenata koji primaju enzimsku supstitucionu terapiju.

Sprovedena je još jedna dvostruko slepa placebom kontrolisana studija, u kojoj su učestvovala 82 pacijenta sa klasičnim fenotipom koji su imali Fabrijevu bolest (72 muškog i 10 ženskog pola). Studija je sprovedena sa ciljem da se ustanovi da li bi lijek Fabrazyme mogao da smanji stopu bubrežnih, srčanih ili cerebrovaskularnih oboljenja ili smrti. Stopa kliničkih manifestacija bila je značajno niža kod pacijenata koji su lječeni lijekom Fabrazyme u odnosu na pacijente koji su primali placebo (smanjenje rizika = 53% u populaciji sa namjerom liječenja: engl. intent-to-treat population (p=0,0577); smanjenje rizika = 61% populacije po protokolu (p=0,0341)). Ovaj rezultat je bio ujednačen za bubrežne, srčane i cerebrovaskularne kliničke manifestacije.

Dvije velike opservacione studije pratile su grupu pacijenata (n=89 do 105) koji su primali standardnu dozu lijeka Fabrazyme (1,0 mg/kg svake 2 nedjelje) ili im je propisana smanjena doza lijeka Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg svake 2 nedjelje) nakon čega je sledio prelaz na agalzidazu alfa (0,2 mg/kg svake 2 nedelje) ili su direktno prešli na agalzidazu alfa (0,2 mg/kg svake 2 nedjelje). Zbog opservacionog , multicentričnog dizajna ovih studija temeljenih na stvarnom kliničkom okruženju, postoje ometajući faktori koji utiču na tumačenje rezultata, uključujući i odabir pacijenata, raspodjelu grupa za lječenje ili raspoložive parametre između centara tokom vremena. Zbog rijetkosti Fabryjeve bolesti, ispitivane populacije opservacionih ispitivanja su se preklapale, a lječene grupe u navedenim ispitivanjima bile su male. Nadalje, većina pacijenata sa težim oblikom bolesti, a posebno muškarci, i dalje je primala standardnu dozu lijeka Fabrazyme, dok je do promjene lječenja češće dolazilo kod pacijenata sa manje teškim oblikom bolesti i kod žena. Zbog toga je potrebno oprezno tumačiti poređenja između grupa.

Grupa koja je primala standardnu dozu lijeka Fabrazyme nije pokazala značajne promjene u srčanoj, bubrežnoj ili neurološkoj funkciji niti u simptomima povezanima sa Fabrijevom bolešću. Slično tome, nijesu primećene značajne promjene u srčanoj ili neurološkoj funkciji kod pacijenata iz grupe koja je primala smanjenu dozu lijeka Fabrazyme. Međutim, pogoršanje parametara bubrega koji su mjereni procjenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR), primijećeno je kod pacijenata lječenih nižom dozom (p <0,05). Godišnji pad eGFR-a smanjen je kod pacijenata koji su ponovno prešli na standardnu dozu lijeka Fabrazyme. Ovi rezultati su u skladu sa dokazima iz registra Kanadske inicijative za Fabrijevu bolest prikupljenim tokom praćenja u trajanju od 10 godina.

U opservacionim studijama primijećen je porast broja simptoma povezanih s Fabrijevom bolešću (npr. gastrointestinalni bol, proliv) kod pacijenata koji su primali smanjenu dozu agalzidaze beta.

Takođe u postmarketinškom praćenju lijeka, zabilježena su iskustva u lječenju pacijenata kod kojih je početna doza bila 1 mg/kg na svake 2 nedjelje, a nakon toga su duži vremenski period dobijali smanjenu dozu. Kod određenog broja pomenutih pacijenata, spontano je prijavljeno povećanje nekih od sljedećih simptoma: bol, parestezija i dijareja, kao i kardiološke, bubrežne i manifestacije centralnog nervnog sistema. Ovi zabilježeni simptomi liče na prirodni tok Fabrijeve bolesti.

U analizi sprovedenoj u registru Fabrijeve bolesti, stepen očestalosti (95% interval pouzdanosti) prvog

teškog kliničkog događaja kod muških pacijenata sa klasičnim oblikom Fabrijeve bolesti lječenih lijekom

Fabrazyme i sa održanim IgG antitijelima na agalzidazu beta iznosili su 43,98 (18,99; 86,66) na 1000

pacijent-godina za grupu sa niskim titrom, odnosno 48,60 (32,03; 70,70) za grupu sa srednjim

kao i 56,07 (30,65; 94,07) za grupu sa visokim titrom. Ove zabilježene razlike nijesu bile statistički

značajne.

Pedijatrijska populacija

U jednoj otvorenoj pedijatrijskoj studiji, šesnaest pacijenata oboljelih od Fabrijeve bolesti (uzrasta od 8 do 16 godina; 14 muškog, 2 ženskog pola) lječeno je u periodu od godinu dana dozom od 1 mg/kg svake dvije nedjelje. Klirens GL-3 iz vaskularnog endotela površinskog dijela kože postignut je kod svih

pacijenata kod kojih je postojala akumulacija GL-3 na početku. Dva pacijenta ženskog pola su na početku terapije imala malo akumuliranog GL-3 ili ga uopšte nije bilo u vaskularnom endotelu površinskog dijela kože, zbog čega se ovaj zaključak odnosi samo na pacijente muškog pola.

U dodatnoj otvorenoj pedijatrijskoj studiji u trajanju od 5 godina, 31 muški pacijent uzrasta od 5 do 18 godina randomizovan je prije pojave kliničkih simptoma koji su oduhvatali velike organe. Pacijenti su

lječeni pomoću dva niža režima doziranja agalzidaze beta, 0,5 mg/kg svake dvije nedjelje ili 1 mg/kg svake četiri nedjelje. Rezultati su bili slični između dvije tretirane grupe. Rezultati GL-3 iz vaskularnog endotela površinskog dijela kože smanjeni su na nulu ili održavani na nuli u svim vremenskim tačkama nakon početka lječenja kod 19/27 pacijenata koji su završili studiju bez povećanja doze. Rezultati biopsije bubrega na početku studije i posle 5 godina, dobijeni u podgrupi od 6 pacijenata, pokazali su smanjenje GL-3 u endotelu bubrežnih kapilara na nulu, ali pokazana je visoka varijabilnost u nivou GL-3 u podocitima, sa redukcijom kod tri pacijenta. Deset pacijenata je dostiglo kriterijume, po protokolu, za povećanje doze, a kod dva pacijenta je doza povećana na preporučenu dozu od 1 mg/kg svake dvije

nedjelje.

Poslije intravenske primjene agalzidaze beta kod odraslih u dozama od 0,3 mg, 1 mg i 3 mg/kg tjelesne mase, vrijednosti površine ispod krive (PIK) su se povećale više nego da je povećanje u srazmeri sa datom dozom, uslijed smanjenja klirensa, što ukazujuje na saturaciju klirensa. Poluvrijeme eliminacije je zavisilo od doze i kretalo se od 45 do 100 minuta.

Nakon intravenske primjene agalzidaze beta kod odraslih uz vrijeme trajanja infuzije od oko 300 minuta i u dozi od 1 mg/kg tjelesne mase, jednom u dvije nedjelje, srednja vrijednost Cmax u plazmi se kretala od 2.000 do 3.500 nanograma/ml, dok se vrijednost PIKinf kretala od 370 do 780 mikrograma min/ml. Volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss) kretao se od 8,3 do 40,8 L, klirens plazme od 119 do 345 ml/min i srednje poluvrijeme eliminacije od 80 do 120 minuta.

Agalzidaza beta je protein i očekuje se da će biti metabolički razložen hidrolizom peptidnih veza. Zbog toga se ne očekuje da oštećenje funkcije jetre klinički značajno utiče na farmakokinetiku agalzidaze beta. Eliminacija agalzidaze beta putem bubrega se smatra sporednim putem eliminacije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika lijeka Fabrazyme ispitivana je i u dvije pedijatrijske studije. U jednoj od tih studija, 15

pedijatrijskih pacijenata sa dostupnim farmakokinetičkim podacima, uzrasta od 8,5 do 16 godina, tjelesne mase od 27,1 do 64,9 kg, dobijalo je 1 mg/kg jednom u dvije nedjelje. Tjelesna masa nije uticala na klirens agalzidaze beta u ovoj populaciji. Početna vrijednost klirensa (CL) bila je 77 ml/min sa Vss od 2,6 L; poluvrijeme eliminacije bilo je 55 min. Poslije serokonverzije IgG, CL se smanjio na 35 ml/min, Vss se povećao na 5,4 L i poluvrijeme eliminacije se povećalo na 240 min. Prema vrijednostima za PIK i Cmax, neto efekat ovih promjena nakon serokonverzije, bio je povećanje izloženosti 2 do 3 puta. Nisu zabilježeni neočekivani problemi u vezi sa bezbedjnosnim profilom lijeka kod pacijenata kod kojih je došlo do povećanja ekspozicije nakon serokonverzije.

U drugoj studiji sa 30 pedijatrijskih pacijenata sa dostupnim farmakokinetičkim podacima, uzrasta od 5

do 18 godina, lječenih pomoću dva niža režima doziranja od 0,5 mg/kg svake dvije nedjelje, odnosno 1

mg/kg svake četiri nedjelje, srednji CL je bio, redom, 4,6 i 2,3 ml/min/kg, srednji Vss bio je 0,27 i 0,22

L/kg i srednje poluvrijeme eliminacije bilo je 88 i 107 minuta. Nakon IgG serokonverzije, nije bilo

očiglednih promjena u CL (+24% i +6%, redom), dok je Vss bio 1,8 odnosno 2,2 puta viši, sa neto efektom malog pada u Cmax vrijednostima (do - 34% i -11%) i bez razlike u PIK vrijednostima (-19% i -6%).

Pretklinički podaci, bazirani na studijama bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze,

toksičnosti ponovljenih doza i toksičnosti po embrion/fetus, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. Studije u vezi sa ostalim fazama razvoja nisu sprovedene. Ne očekuje se da lijek ima genotoksični i kancerogeni potencijal.

Manitol;

Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat;

Dinatrijum-hidrogenfosfat, heptahidrat;

Azot.

S obzirom da ne postoje studije o kompatibilnosti, lijek Fabrazyme se ne smije miješati sa drugim ljekovima u istoj infuziji.

3 godine.

Rekonstituisani i razblaženi rastvor

Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, čuvanje tokom upotrebe i uslovi pod kojima se lijek čuva prije upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika. Rekonstituisani rastvor se ne smije čuvati i trebalo bi ga odmah razblažiti; samo razblaženi rastvor se može čuvati do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C)

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja lijeka vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje lijeka Fabrazyme, jačine 35 mg je providna staklena (staklo Tip I) bočica od 20 ml. Zatvarač se sastoji od silikonizovanog butil čepa i aluminijumske kapice sa lako skidajućim plastičnim poklopcem.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lijek.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju se mora rekonstituisati vodom za injekcije, razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za intravensku upotrebu i onda dati u intravenskoj infuziji.

Koristiti aseptičnu tehniku

Odrediti broj bočica koje je potrebno rekonstituisati, na osnovu individualne mase pacijenta i izvaditi bočice iz frižidera kako bi se zagrijale do sobne temperature (za oko 30 minuta). Svaka bočica lijeka Fabrazyme je namijenjena za jednokratnu upotrebu.

Rekonstituisanje

Rekonstituisati svaku bočicu lijeka Fabrazyme jačine 35 mg sa 7.2 ml vode za injekcije. Izbjegavati naglo sipanje vode za injekcije na prašak i izbjegavati stvaranje pjene u rastvoru. To se može učiniti tako što se voda za injekcije sipa polako, kap po kap, na unutrašnji zid bočice, a ne direktno na liofilizovani prašak. Svaku bočicu blago zakotrljati i nagnuti. Ne okretati, ne vrtjeti i ne mućkati bočicu.

Rekonstituisani rastvor je bistar i bezbojan, a sadrži 5 mg agalzidaze beta po mililitru rastvora. pH rekonstituisanog rastvora je oko 7.0. Prije daljeg razblaživanja, vizuelno pregledati rekonstituisani rastvor u svakoj bočici kako bi se isključilo prisustvo čestica i promjena boje. Ne koristiti rastvor ako su primijećene strane čestice ili ako je rastvor promijenio boju.

Preporuka je da se poslije rekonstitucije sadržaj bočice odmah razblaži kako bi se stvaranje čestica proteina usljed stajanja svelo na najmanju moguću mjeru.

Razblaživanje

Prije dodavanja doze rekonstituisanog rastvora lijeka Fabrazyme koja je potrebna za određenog pacijenta, preporučuje se da se prethodno ukloni odgovarajuća zapremina 0.9% rastvora natrijum hlorida za intravensku upotrebu iz boce za infuziju.

Ukloniti vazduh iz boce za infuziju kako bi mješanje vazduha i tečnosti bilo svedeno na najmanju moguću mjeru.

Polako izvući 7.0 ml rekonstituisanog rastvora (što odgovara 35 mg agalzidaze beta) iz svake bočice do ukupne količine potrebne za dozu za pacijenta. Ne koristiti igle sa filterom i izbjegavati stvaranje pjene.

Zatim polako ubrzigajte rekonstituisani rastvor direktno u 0.9% rastvor natrijum hlorida za intravensku upotrebu (ne u eventualno preostali vazduh) do konačne koncentracije koja treba da bude između 0.05 mg/ml i 0.7 mg/ml. Odrediti ukupnu zapreminu 0.9% rastvora natrijum hlorida (između 50 i 500 ml) na osnovu individualne doze. Za doze manje od 35 mg upotrijebiti najmanje 50 ml, za doze od 35 do 70 mg upotrijebiti najmanje 100 ml, za doze od 70 do 100 mg upotrijebiti najmanje 250 ml, a za doze veće od 100 mg upotrijebiti isključivo 500 ml. Blago okrenuti i lagano pritisnuti kesu za infuziju kako biste izmiješali razblaženi rastvor. Ne smije se mućkati niti naglo pomjerati kesa za infuziju.

Davanje lijeka

Preporučuje se da se razblaženi rastvor daje kroz in-line filter sa malim afinitetom za vezivanje proteina, sa porama veličine 0.2 μm, sa ciljem da se uklone čestice proteina, a da ne dođe do gubitka aktivnosti agalzidaze beta. Početna brzina infuzije ne bi trebalo da bude veća od 0.25 mg/min (15 mg/sat). Brzina infuzije može se smanjiti u slučaju pojava reakcija koje su povezane sa davanjem infuzije.

Pošto se ustanovi da pacijent dobro podnosi infuziju, brzina infuzije se može postepeno povećavati u koracima od 0.05 do 0.083 mg/min (koraci od 3 do 5 mg/sat) pri davanju narednih infuzija. U kliničkim ispitivanjima kod klasičnih pacijenata, brzina infuzije se postupno povećavala kako bi se postiglo minimalno trajanje infuzije od 2 sata. To se postiglo nakon 8 početnih infuzija pri 0,25 mg/min (15 mg/sat), bez pojave reakcija povezanih sa infuzijom, promjene brzine infuzije ili prekida infuzije. Dozvoljeno je dalje smanjenje trajanja infuzije na 1.5 sat kod pacijenata bez novih reakcija povezanih sa infuzijom tokom posljednjih 10 infuzija ili bez prijavljenih ozbiljnih neželjenih dejstava tokom zadnjih 5 infuzija. Svaki porast brzine od 0.083 mg/min (~5 mg/sat) održavan je tokom 3 uzastopne infuzije, bez pojave novih reakcija povezanih sa infuzijom, promjene brzine infuzije ili prekida infuzije, prije sljedećeg povećanja brzine.

Za pacijente tjelesne mase < 30 kg, maksimalna brzina infuzije mora ostati na 0.25 mg/min (15 mg/sat).

Svu količinu neiskorišćenog lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Rekonstitucija

Razblaživanje