EZETIMIBE/ATORVASTATIN ALKALOID 80mg + 10mg film tableta

*Istovremeno davani ezetimib i atorvastatin u ekvivalentnoj dozi kombinacije ezetimib/atorvastatin 10 mg+10 mg ili kombinacije ezetimib/atorvastatin 10 mg+20 mg

† M-procjene (zasnovane na Huberovoj metodi; 95% CI i p-vrijednost dobijeni su uklapanjem robusnog regresionog modela sa uslovima za terapiju i početnim stanjem)

‡ Procenti geometrijskih srednjih promjena u odnosu na početnu vrijednost TG su izračunati na osnovu povratne transformacije putem eksponencijalnosti srednje vrijednosti najmanjeg kvadrata (LS) zasnovane na modelu i izražene kao (geometrijska sredina – 1) pomnoženo sa 100

§ p<0.001 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+10 mg

¶ p<0.01 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+10 mg

# p<0.05 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+10 mg

Þ p<0.001 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+20 mg

ß p<0.05 u odnosu na kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+20 mg

Tabela 5 ne sadrži podatke koji upoređuju efekte kombinacije ezetimib/atorvastatin 10 mg+10 mg ili 10 mg+20 mg sa dozama atorvastatina većim od 40 mg ili dozama rosuvastatina većim od 20 mg.

U placebo kontrolisanoj studiji, studiji o smanjenju ishemije miokarda uz agresivno snižavanje holesterola (MIRACL), pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom (IM bez Q-talasa ili nestabilna angina pektoris) su randomizovani da primaju atorvastatin 80 mg/dan (n = 1538) ili placebo (n=1548). Liječenje je započeto u akutnoj fazi nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Atorvastatin 80 mg/dan je obezbijedio smanjenje rizika od kombinovane primarne krajnje tačke za 16% (p = 0.048): smrt od bilo kog uzroka, nefatalni IM, reanimirani srčani zastoj ili angina pektoris sa dokazima ishemije miokarda koja zahtjeva hospitalizaciju. Ovo je uglavnom bilo zbog smanjenja ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazima ishemije miokarda za 26 % (p = 0.018).

Kombinacija ezetimib/atorvastatin sadrži atorvastatin. U placebo kontrolisanoj studiji, (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA)), efekat atorvastatina 10 mg na fatalne i nefatalne koronarne bolesti procjenjen je kod 10305 hipertenzivnih pacijenata, starosti 40-80 godina, sa nivoima TC ≤ 6.5 mmol/l i najmanje tri kardiovaskularna faktora rizika. Pacijenti su praćeni u srednjem trajanju od 3.3 godine. Atorvastatin 10 mg značajno (p < 0.001) je smanjio relativni rizik za: fatalni rizik od koronarne bolesti srca plus nefatalni IM za 36% (smanjenje apsolutnog rizika = 1.1%); ukupni kardiovaskularni događaj i procedure revaskularizacije za 20% (smanjenje apsolutnog rizika = 1.9%); a ukupni koronarni događaj za 29% (smanjenje apsolutnog rizika = 1.4%).

U placebo kontrolisanoj studiji, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), efekat atorvastatina 10 mg na krajnje tačke kardiovaskularnih bolesti (KVB) je procijenjen kod 2838 pacijenata, starosti 40-75 godina, sa dijabetesom tipa 2, jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika, LDL ≤ 4.1 mmol/l i TG ≤ 6.8 mmol/l. Pacijenti su praćeni u srednjem trajanju od 3.9 godina. Atorvastatin 10 mg značajno (p < 0.05) je smanjio: stopu velikih kardiovaskularnih događaja za 37% (smanjenje apsolutnog rizika = 3.2%); rizik od moždanog udara za 48% (apsolutno smanjenje rizika = 1.3%); a rizik od IM za 42% (apsolutno smanjenje rizika = 1.9%).

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa aktivnom kontrolom, kombinacije ezetimib/simvastatin, 18144 pacijenata uključeno je u roku od 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS; ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Svi pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili ezetimib/simvastatin 10+40 mg (n= 9067) ili simvastatin 40 mg (n= 9077) i praćeni su u prosjeku od 6.0 godina.

Pacijenti su imali prosječnu starost od 63.6 godina; 76% su bili muškarci, 84% su bili bjelci, a 27% su bili dijabetičari. Prosječna vrijednost LDL-C u vrijeme ciljanog događaja studije bila je 80 mg/dl (2.1 mmol/l) za one na terapiji za snižavanje lipida (n= 6390) i 101 mg/dl (2.6 mmol/.) za one koji nijesu bili na prethodnoj terapiji za snižavanje lipida (n= 11594). Prije hospitalizacije zbog ciljanog događaja AKS, 34% pacijenata je bilo na terapiji statinima. Tokom prve godine, prosječni LDL-C za pacijente koji su nastavili sa terapijom bio je 53.2 mg/dl (1.4 mmol/l) za grupu koja je primala ezetimib/simvastatin i 69.9 mg/dl (1.8 mmol/l) za grupu koja je primala monoterapiju simvastatina.

Primarna krajnja tačka bila je kardiovaskularna smrt, veliki koronarni događaj (MCE; definisan kao nefatalni infarkt miokarda, dokumentovana nestabilna angina koja je zahtijevala hospitalizaciju ili bilo koja procedura koronarne revaskularizacije koja se dogodila najmanje 30 dana nakon randomizovanog liječenja) i nefatalni moždani udar. Studija je pokazala da je terapija kombinacijom ezetimib/simvastatin pružila značajnu korist u smanjenju primarne krajnje tačke, kardiovaskularne smrti, MCE i nefatalnog moždanog udara u poređenju sa samim simvastatinom (relativno smanjenje rizika od 6.4%, p= 0.016). Primarni cilj se desio kod 2572 od 9067 pacijenata (7-godišnja Kaplan-Meier [KM] stopa je bila 32.72%) u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 pacijenata (7-godišnja stopa KM je bila 34.67%) u grupi koja je uzimala sam simvastatin. (vidjeti sliku 1 i Tabelu 6.) Očekuje se da će ovi pozitivni uticaji biti slični sa istovremenom primjenom ezetimiba i atorvastatina. Ukupni mortalitet je ostao nepromijenjen u ovoj grupi visokog rizika.

Postojala je opšta korist za sve vrste moždanih udara; međutim, došlo je do malog neznačajnog povećanja hemoragičnog moždanog udara u grupi koja je primala ezetimib-simvastatin u poređenju sa samim simvastatinom. Rizik od hemoragičnog moždanog udara za ezetimib koji se istovremeno daje sa potentnim statinima u studijama dugotrajnog ishoda nije procijenjen.

Efekat liječenja kombinacijom ezetimib/simvastatin je generalno bio u skladu sa ukupnim rezultatima u mnogim podgrupama, uključujući pol, starost, rasu, medicinsku istoriju dijabetes melitusa, početne nivoe lipida, prethodnu terapiju statinima, prethodni moždani udar i hipertenziju.

Slika 1: Efekat kombinacije ezetimib/simvastatin na primarnu kompozitnu krajnju tačku, kardiovaskularna smrt, veliki koronarni događaj ili nefatalni moždani udar

Tabela 6

Glavni kardiovaskularni događaji po terapijskim grupama kod svih randomizovanih pacijenata u IMPROVE-IT

* 6% je povećano na ezetimib/simvastatin 10 mg+80 mg

† 27% je povećano na 80 mg simvastatina

‡ Kaplan-Meier procjenjen na 7 godina

Homozigotna porodična hiperholesterolemija (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia (HoFH))

Dvostruko slijepa, randomizovana, 12-nedjeljna studija je sprovedena kod pacijenata sa kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoFH. Podaci su analizirani iz podgrupe pacijenata (n= 36) koji su primali atorvastatin 40 mg na početku. Povećanje doze atorvastatina sa 40 na 80 mg (n= 12) dovelo je do smanjenja LDL-C od 2% u odnosu na početnu vrijednost tokom liječenja atorvastatinom od 40 mg. Zajednička primjena ezetimiba i atorvastatina, ekvivalentna kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10 mg+40 mg i 10 mg+80 mg zajedno, n= 24), dovela je do smanjenja LDL-C od 19% u odnosu na početnu vrijednost tokom liječenja atorvastatinom od 40 mg. Kod pacijenata kojima su istovremeno davani ezetimib i atorvastatin, što je ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10 mg+80 mg, n= 12), došlo je do smanjenja LDL-C od 25% u odnosu na početnu vrijednost na atorvastatinu od 40 mg.

Nakon završetka 12-nedjeljne studije, pacijenti koji ispunjavaju uslove (n= 35), koji su primali atorvastatin 40 mg na početku, dobili su terapiju istovremene primjene ezetimiba i atorvastatina koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimib/atorvastatin 10 mg+40 mg dodatnih 24 mjeseca. Poslije najmanje 4 nedjelje liječenja, doza atorvastatina se može udvostručiti na maksimalnu dozu od 80 mg. Po završetku 24 mjeseca, kombinacija ezetimib/atorvastatin (10 mg+40 mg i 10 mg+80 mg spojeno) je dovela do smanjenja LDL-C koje je bilo u skladu sa onim uočenim u 12-nedjeljnoj studiji.

Evropska agencija za ljekove odustala je od obaveze dostavljanja rezultata studija sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin za sve podgrupe pedijatrijske populacije u liječenju hiperholesterolemije i mješovite hiperlipidemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Doziranje

Hiperholesterolemija i/ili koronarna bolest srca (sa AKS u anamnezi)

Pacijent treba da bude na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i sa istom treba da nastavi za vrijeme terapije lijekom Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid.

Raspon doza lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid je od 10 mg+10 mg do 10 mg+80 mg na dan. Uobičajena doza je 10 mg +10 mg jednom dnevno. Pri započinjanju terapije ili prilagođavanju doze treba uzeti u obzir vrijednost lipoproteina male gustine (LDL-holesterol), status rizika od koronarne bolesti srca i odgovor na trenutnu terapiju za snižavanje vrijednosti holesterola.

Doza lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid treba individualno da bude prilagođena na osnovu poznate efikasnosti različitih jačina doza lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid (vidjeti dio 5.1, Tabela 4) i odgovora pacijenta na trenutnu terapiju za snižavanje holesterola. Prilagođavanje doze treba vršiti u intervalima od 4 nedjelje ili više.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Doza lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid kod pacijenata sa homozigotnom FH je 10 mg +10 mg do 10 mg+80 mg dnevno. Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid se kod ovih pacijenata može koristiti kao dodatak drugim oblicima liječenja za snižavanje lipida (npr. LDL afereza) ili ako takva liječenja nijesu dostupna.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Dozu lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid treba uzeti 2 sata prije ili 4 sata poslije primjene sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lijekom Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid primjenjuju antivirusne ljekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir, doza lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ne smije da bude veća od 10 mg+20 mg na dan (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid kod djece nijesu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid treba primjenjivati kao pojedinačnu dozu u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Terapija lijekom Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovana tokom trudnoće i tokom dojenja kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere zaštite od trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti transaminaza u serumu ili bilo koje povećanje vrijednosti transaminaza u serumu koje je veće od 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti (engl. upper limit of normal - ULN).

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan kod pacijenata koji su na terapiji antivirusnim ljekovima za liječenje hepatitisa C, glekaprevir/pibrentasvir.

Miopatija/Rabdomioliza

Tokom postmarketinškog praćenja primjene ezetimiba, prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata kod kojih se razvila rabdomioliza uzimala je statin istovremeno sa ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je veoma rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali ezetimib kao monoterapiju, ili kao dodatnu terapiju uz druge ljekove za koje se zna da su povezani sa povećanim rizikom od pojave rabdomiolize.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid sadrži atorvastatin. Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, može u rijetkim slučajevima da utiče na skeletne mišiće i izazove mijalgiju, miozitis i miopatiju koji mogu da napreduju do rabdomiolize, potencijalno po život opasnog stanja koje karakteriše značajno povišena vrijednost kreatin fosfokinaze (CPK) > 10 puta ULN), mioglobinemija i mioglobinurija, što može dovesti do bubrežne insuficijencije.

Prije terapije

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Vrijednost CPK treba odrediti prije početka terpije u sljedećim situacijama:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotiroidizam,
• lična ili porodična istorija nasljednih mišićnih poremećaja,
• prethodna istorija toksičnih efekata statina ili fibrata na mišiće,
• prethodna istorija bolesti jetre i/ili konzumiranje velikih količina alkohola,
• kod starijih (> 70 godina) treba razmotriti neophodnost ovakvog određivanja s obzirom na prisustvo drugih predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije lijeka u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) i posebne populacije uključujući genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U takvim situacijama treba razmotriti rizik u odnosu na moguću korist od terapije i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su početne vrijednosti CK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), liječenje se ne smije započinjati.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne treba određivati nakon naporne fizičke aktivnosti ili kada postoji bilo kakav prihvatljiv alternativni uzrok povećanja vrijednosti CK koji može uticati na interpretaciju rezultata.

Ako su početne vrijednosti CK značajno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti), radi potvrde nalaza mjerenje treba ponoviti u roku od 5 do 7 dana.

Tokom terapije

• Pacijente treba zamoliti da odmah prijave bol u mišićima, grčeve ili slabost, posebno ako su udruženi sa malaksalošću ili povišenom tjelesnom temperaturom ili ako se mišićni znaci i simptomi ne povuku nakon prestanka primjene lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid.
• Ako takvi simptomi nastanu za vrijeme terapije pacijenta lijekom Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, mora im se odrediti vrijednost CK. Terapiju treba prekinuti ukoliko su vrijednosti CK znatno povećane (više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti).
• Ako su mišićni simptomi ozbiljni i izazivaju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako su vrijednosti CK povišeni ≤ 5 puta od ULN, treba razmotriti prekid terapije.
• Ako se simptomi povuku i vrijednosti CK vrate u normalu, treba razmotriti ponovno uvođenje lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ili nekog drugog lijeka koji sadrži statin u najmanjoj dozi i uz pažljivo praćenje.
• Primjena lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid mora se prekinuti ako nastane klinički značajno povećanje vrijednosti CK (> 10 puta ULN) ili ako se dijagnostikuje ili sumnja na rabdomiolizu.
• Za vrijeme ili nakon terapije nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunsko posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM se klinički ispoljava upornom slabošću proksimalnog mišića i povećanim vrijednostima kreatin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

Zbog atorvastatinske komponente lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd.). Rizik od miopatije takođe može biti povećan uz istovremenu upotrebu gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih ljekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina ili niacina. Ako je moguće, treba razmotriti alternativne (bez interakcije) terapije umjesto ovih ljekova (vidjeti dio 4.8).

U slučajevima kada je neophodna istovremena primjena ovih ljekova sa lijekom Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, treba pažljivo razmotriti korist i rizik istovremenog liječenja. Kada pacijenti primaju ljekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža maksimalna doza lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid. Pored toga, u slučaju snažnih inhibitora CYP3A4, treba razmotriti nižu početnu dozu lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata (vidjeti dio 4.5).

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa sistemskim formulacijama fusidinske kisjeline ili u periodu od 7 dana od prestanka liječenja fusidinskom kisjelinom. Kod pacijenata kod kojih se primjena sistemske fusidinske kisjeline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tokom trajanja terapije fusidinskom kisjelinom. Bilo je prijava o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali kombinaciju fusidinske kisjeline i statina (vidjeti dio 4.5). Pacijenta treba savjetovati da odmah potraži savjet ljekara ako osjeti bilo kakve simptome mišićne slabosti, bola ili osjetljivosti.

Terapija statinima se može ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidinske kisjeline.

U izuzetnim okolnostima, gdje je potrebna produžena sistemska primjena fusidinske kisjeline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primjenom lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid i fusidinske kisjeline treba razmatrati od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom.

Daptomicin

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kada su inhibitori HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) primijenjeni istovremeno sa daptomicinom. Treba biti oprezan kada se propisuju inhibitori HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom, jer svaki od ovih ljekova može izazvati miopatiju i/ili rabdomiolizu kada se daje samostalno. Treba razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid kod pacijenata koji uzimaju daptomicin osim ako je korist od istovremene primjene veća od rizika. Proučite informacije o propisivanju daptomicina da biste saznali dodatne podatke o ovoj potencijalnoj interakciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatin i ezetimib/atorvastatin) i dalje smjernice u vezi sa praćenjem (vidjeti dio 4.5).

Mijastenija i okularna mijastenija

U nekoliko slučajeva prijavljeno je da statini izazivaju de novo ili pogoršavaju već postojeću mijasteniju gravis ili očnu mijasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid treba prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Prijavljeni su recidivi kada je isti ili drugi statin (ponovno) primijenjen.

Enzimi jetre

U kontrolisanim studijama istovremene primjene kod pacijenata koji su primali ezetimib i atorvastatin, primijećeno je posljedično povećanje transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [ULN]) (vidjeti dio 4.8).

Testove funkcije jetre treba uraditi prije početka liječenja i periodično nakon toga. Pacijenti koji razviju bilo kakve znake ili simptome koji ukazuju na povredu jetre treba da urade testove funkcije jetre. Pacijente kod kojih se povećaju nivoi transaminaza treba pratiti dok se abnormalnost(i) ne povuku. Ukoliko porast transaminaza koji je veći od 3 puta u odnosu na ULN traje, preporučuje se smanjenje doze ili obustava primjene lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju znatne količine alkohola i/ili imaju istoriju bolesti jetre.

Hepatična insuficijencija

Zbog nepoznatih efekata povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, primjena lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Fibrati

Bezbjednost i efikasnost ezetimiba primijenjenog sa fibratima nijesu utvrđene; stoga se ne preporučuje istovremena primjena lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid i fibrata (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Treba biti oprezan kada se uvodi lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid sa ciklosporinom. Koncentracije ciklosporina treba pratiti kod pacijenata koji primaju lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid i ciklosporin (vidjeti dio 4.5).

Antikoagulansi

Ako se lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, INR treba na odgovarajući način pratiti (vidjeti dio 4.5).

Prevencija moždanog udara agresivnim smanjenjem nivoa holesterola (SPARCL)

U post-hoc analizi podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad (TIA) postojala je veća incidenca hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata koji su započeli sa 80 mg atorvastatina u poređenju sa placebom. Povećani rizik je posebno primijećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom pri ulasku u studiju. Za pacijente sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteža između rizika i koristi od primjene atorvastatina 80 mg je neizvjesna, a potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara treba pažljivo razmotriti prije početka liječenja (vidjeti dio 5.1).

Intersticijalna bolest pluća

Izuzetni slučajevi intersticijalne bolesti pluća su prijavljeni kod primjene nekih statina, posebno kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu uključivati dispneju, neproduktivan kašalj i pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak težine i groznica). Ako se sumnja da je pacijent razvio intersticijalnu bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi upućuju na to da statini kao klasa ljekova podižu nivo glukoze u krvi i kod nekih pacijenata, sa visokim rizikom da u budućnosti obole od dijabetesa, mogu dovesti do nivoa hiperglikemije gdje je formalna briga o dijabetesu odgovarajuća. Ovaj rizik, međutim, nadmašuje smanjenje vaskularnog rizika sa statinima i stoga ne bi trebalo da bude razlog za prekid terapije statinima. Rizične pacijente (glukoza natašte 5.6 do 6.9 mmol/l, BMI> 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smjernicama.

Ekscipijensi

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid sadrži laktozu.

Film tablete od 10 mg+10 mg, 10 mg+20 mg i 10 mg+40 mg sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, što je u suštini bez natrijuma.

Višestruki mehanizmi mogu doprinijeti potencijalnim interakcijama sa inhibitorima HMG CoA reduktaze. Ljekovi ili biljni proizvodi koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transportera (npr. OATP1B) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi i mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Proučite informacije o propisivanju svih ljekova koji se istovremeno koriste da biste dobili dodatne podatke o njihovim potencijalnim interakcijama sa atorvastatinom i/ili potencijalnim promjenama enzima ili transportera i mogućim prilagođavanjima doze i režima doziranja.

Farmakodinamičke interakcije

Atorvastatin se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, organskog polipeptida koji transportuje anjone 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat proteina rezistencije na više ljekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji može ograničiti crijevnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (vidjeti dio 5.2). Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik se takođe može povećati pri istovremenoj primjeni lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid sa drugim ljekovima koji mogu da izazovu miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Nije primijećena klinički značajna farmakokinetička interakcija kada je ezetimib primijenjen istovremeno sa atorvastatinom.

Efekti drugih ljekova na kombinaciju ezetimib/atorvastatin

Ezetimib

Antacidi: Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala uticaj na bioraspoloživost ezetimiba. Ova smanjena stopa resorpcije se ne smatra klinički značajnom.

Holestiramin: Istovremena primjena holestiramina smanjila je srednju površinu ispod krive (PIK) ezetimiba u cjelini (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Intenzivno smanjenje holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C) usljed dodavanja kombinacije ezetimib/atorvastatin holestiraminu može biti smanjeno ovom interakcijom (vidjeti dio 4.2).

Ciklosporin: U studiji na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega sa klirensom kreatinina > 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, pojedinačna doza ezetimiba od 10 mg dovela je do povećanja od 3.4 puta (opseg od 2.3 do 7.9 puta) u srednjoj vrijednosti PIK-a za ukupni ezetimib u poređenju sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz druge studije (n = 17). U drugoj studiji, pacijent sa transplantacijom bubrega sa teškom bubrežnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i više drugih ljekova pokazao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa istovremenom kontrolnom grupom koja je primala samo ezetimib. U dvoperiodnoj unakrsnoj studiji na dvanaest zdravih pojedinaca, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tokom 8 dana sa jednom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana je rezultirala prosječnim povećanjem PIK-a ciklosporina za 15% (raspon 10% smanjenja do 51 % povećanja) u poređenju sa jednom dozom od 100 mg samog ciklosporina. Kontrolisana studija o uticaju istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa transplantacijom bubrega nije sprovedena. Treba biti oprezan pri započinjanju kombinacije ezetimib/atorvastatin prilikom primjene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba pratiti kod pacijenata koji primaju kombinaciju ezetimib/atorvastatin i ciklosporina (vidjeti dio 4.4).

Fibrati: Istovremena primjena fenofibrata ili gemfibrozila povećala je ukupne koncentracije ezetimiba približno 1.5 i 1.7 puta, respektivno. Iako se ova povećanja ne smatraju klinički značajnim, ne preporučuje se istovremena primjena kombinacije ezetimib/atorvastatin sa fibratima (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Inhibitori CYP3A4: Pokazalo se da snažni inhibitori CYP3A4 dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (vidjeti tabelu 1 i specifične informacije u nastavku). Istovremenu primjenu moćnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni ljekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir), inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir) treba izbjegavati ako je moguće. U slučajevima kada se ne može izbjeći istovremena primjena ovih ljekova sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin, treba razmotriti niže početne i maksimalne doze kombinacije ezetimib/atorvastatin i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta (vidjeti tabelu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti tabelu 1). Uočen je povećan rizik od miopatije pri upotrebi eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcije koje procjenjuju efekte amjodarona ili verapamila na atorvastatin nijesu sprovedene. Poznato je da i amjodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 i istovremena primjena sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Zbog toga treba razmotriti nižu maksimalnu dozu kombinacije ezetimib/atorvastatin i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta kada se koristi istovremeno sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje preporučuje se nakon početka ili nakon prilagođavanja doze inhibitora.

Inhibitori proteina otpornog na rak dojke (BCRP): Istovremena primjena proizvoda koji su inhibitori BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije; stoga treba razmotriti prilagođavanje doze atorvastatina u zavisnosti od propisane doze. Istovremena primjena elbasvira i grazoprevira sa atorvastatinom povećava koncentraciju atorvastatina u plazmi 1.9 puta (vidjeti tabelu 1); stoga, doza lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ne bi trebalo da prelazi 10 mg+20 mg dnevno kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove sa proizvodima koji sadrže elbasvir ili grazoprevir (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Induktori citohroma P450 3A4: Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do promjenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog mehanizma dvostruke interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A4 i inhibicija transportera preuzimanja hepatocita OATP1B1), preporučuje se istovremena primjena kombinacije ezetimib/atorvastatin sa rifampicinom, pošto je odložena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Međutim, efekat rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima je nepoznat i ako se istovremena primjena ne može izbjeći, pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu efikasnosti.

Inhibitori transporta: Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (vidjeti tabelu 1). Uticaj inhibicije jetrenih transportera na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, preporučuje se smanjenje doze kombinacije ezetimib/atorvastatin i kliničko praćenje efikasnosti (vidjeti tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kisjeline: Upotreba samo fibrata je povremeno povezana sa efektima na mišiće, uključujući rabdomiolizu. Rizik od ovih događaja može biti povećan uz istovremenu primjenu derivata fibrinske kisjeline i atorvastatina.

Ezetimib: Upotreba samog ezetimiba povezana je sa događajima vezanim za mišiće, uključujući rabdomiolizu. Stoga se rizik od ovih događaja može povećati uz istovremenu upotrebu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje ovih pacijenata.

Holestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su niže (za približno 25%) kada se holestipol davao istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, uticaji lipida bili su veći kada su atorvastatin i holestipol primijenjivani istovremeno nego kada je bilo koji od ljekova dat sam.

Fusidinska kisjelina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom primjenom sistemske fusidinske kisjeline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oboje) još uvijek nije poznat. Bilo je izvještaja o rabdomiolizi (uključujući neke smrtne slučajeve) kod pacijenata koji su primali ovu kombinaciju.

Ako je neophodna terapija sistemskom fusidinskom kisjelinom, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tokom cijelog trajanja terapije fusidinskom kisjelinom. Takođe, vidjeti dio 4.4.

Kolhicin: Iako studije interakcije sa atorvastatinom i kolhicinom nijesu sprovedene, prijavljeni su slučajevi miopatije kada se atorvastatin primjenjuje istovremeno sa kolhicinom, pa je potreban oprez kada se atorvastatin propisuje sa kolhicinom.

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan istovremenom primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. Treba razmotriti privremenu suspenziju kombinacije ezetimib/atorvastatin kod pacijenata koji uzimaju daptomicin osim ako je korist od istovremene primjene veća od rizika (vidjeti dio 4.4).

Boceprevir: Izloženost atorvastatinu je povećana kada se davao sa boceprevirom. Kada je potrebna istovremena primjena sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin, treba razmotriti početak sa najnižom mogućom dozom lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid sa titracijom do željenog kliničkog efekta uz praćenje bezbjednosti, bez prekoračenja dnevne doze od 10 mg +20 mg. Za pacijente koji trenutno uzimaju lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, doza ovog lijeka ne bi trebalo da prelazi dnevnu dozu od 10 mg+20 mg tokom istovremene primjene sa boceprevirom.

Efekti kombinacije ezetimib/atorvastatin na farmakokinetiku drugih ljekova

Ezetimib

U pretkliničkim studijama pokazano je da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 za metabolizam lijeka. Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i ljekova za koje je poznato da se metabolišu preko citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferazom.

Antikoagulansi: Istovremena primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan uticaj na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme u studiji na dvanaest zdravih odraslih muškaraca. Međutim, postojali su postmarketinški izvještaji o povećanju međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata kojima je ezetimib dat uz varfarin ili fluindion. Ako se lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, INR treba na odgovarajući način pratiti (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Digoksin: Kada se istovremeno primjenjuju višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže su blago porasle. Pacijente koji uzimaju digoksin treba na odgovarajući način pratiti.

Oralni kontraceptivi: Istovremena primjena atorvastatina i oralnih kontraceptiva dovodi do povećanja koncentracije noretisterona i etinil estradiola u plazmi.

Varfarin: U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primjena atorvastatina od 80 mg dnevno sa varfarinom izazvala je malo smanjenje protrombinskog vremena od oko 1.7 sekundi tokom prva 4 dana doziranja, koje se vratilo u normalu u roku od 15 dana od terapije atorvastatinom. Iako su prijavljeni samo veoma rijetki slučajevi klinički značajnih interakcija antikoagulansa, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka primjene kombinacije ezetimib/atorvastatin kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često pratiti tokom rane terapije kako bi se osiguralo da ne dođe do značajne promjene protrombinskog vremena. Kada se dokumentuje stabilno protrombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente na kumarinskim antikoagulansima. Ako se doza kombinacije ezetimib/atorvastatin promijeni ili ukoliko se prekine sa terapijom, isti postupak treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana sa krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tabela 1

Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci dati kao umnožena promjena (h-puta) predstavljaju jednostavan odnos između istovremene primjene i samog atorvastatina (tj. 1 put = bez promjene). Podaci dati kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na sam atorvastatin (tj. 0% = bez promjene)

# Pogledati djelove 4.4 i 4.5 za klinički značaj

* Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju u plazmi ljekova koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše soka od grejpfruta od 240 ml takođe je doveo do smanjenja PIK vrijednosti od 20.4% za aktivni ortohidroksi metabolit. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1.2 l dnevno tokom 5 dana) povećale su PIK atorvastatina 2.5 puta i PIK aktivnosti (atorvastatina i metabolita)

^ Ukupna aktivnost ekvivalenta atorvastatinu

Povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“

Tabela 2

Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primjenjenih ljekova

& Podaci dati kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na sam atorvastatin (tj. 0% = bez promjene)

* Istovremena primjena više doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali ili nikakav efekat na

klirens fenazona

Povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije tokom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Ateroskleroza je hroničan proces i obično obustava uzimanja ljekova za snižavanje lipida tokom trudnoće bi trebalo da ima mali uticaj na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o upotrebi lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid tokom trudnoće. Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ne smiju koristiti žene koje su u drugom stanju, pokušavaju da zatrudne ili sumnjaju da su u drugom stanju. Terapiju lijekom Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid treba obustaviti za vrijeme trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena ezetimiba i atorvastatina kod trudnica ukazuje da postoji test povećanja promjena skeleta povezanih sa zglobovima „smanjeno okoštavanje grudne kosti“ u grupi koja prima visoke doze kombinacije ezetimib/atorvastatin. Ovo može biti povezano sa uočenim smanjenjem tjelesne težine fetusa. Kod skotnih ženki kunića primijećena je niska učestalost skeletnih deformiteta (srasla grudna kost, spojeni kaudalni pršljenovi, a uočene su i asimetrične varijacije grudne kosti).

Atorvastatin

Bezbjednost kod trudnica nije utvrđena. Ne postoje kontrolisana klinička ispitivanja sa atorvastatinom sprovedena kod trudnica. Zabilježeni su rijetki izveštaji o urođenim anomalijama nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Studije na životinjama su ukazale na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Terapija atorvastatinom kod majki može smanjiti nivoe mevalonata kod fetusa koji je prekursor biosinteze holesterola.

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o upotrebi ezetimiba tokom trudnoće. Studije na životinjama o upotrebi ezetimiba u monoterapiji nijesu uakazale na direktne ili indirektne štetne efekte na trudnoću, embriofetalni razvoj, rođenje ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid je kontraindikovan tokom dojenja. Zbog potencijalnih ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje uzimaju lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ne smiju da doje svoju bebu. Studije na pacovima su pokazale da se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko. Kod pacova, plazma koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita su slične onima u mlijeku. Nije poznato da li se aktivne komponente lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid izlučuju u majčino mlijeko (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nijesu sprovedene studije plodnosti sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin.

Atorvastatin

U studijama na životinjama atorvastatin nije imao uticaja na plodnost muškaraca i žena.

Ezetimib

Ezetimib nije imao uticaja na plodnost mužjaka ili ženki pacova.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rad na mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da je prijavljena vrtoglavica.

Rezime bezbjednosnog profila

Bezbjednost kombinacije ezetimib/atorvastatin (ili istovremene primjene ezetimiba i atorvastatina koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimiba/atorvastatina) procijenjena je na više od 2400 pacijenata u 7 kliničkih ispitivanja.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Neželjena dejstva primijećena u kliničkim studijama kombinacije ezetimib/atorvastatin (ili istovremene primjene ezetimiba i atorvastatina ekvivalentne kombinaciji ezetimiba/atorvastatina) ili ezetimiba ili atorvastatina ili prijavljene nakon postmarketinške upotrebe sa kombinacijom ezetimib/atorvastatin su navedene u tabeli 3. Ova neželjena djestva su predstavljena po organskim sistemima i po učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000, < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3

Neželjena dejstva

Laboratorijske vrijednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, incidenca klinički značajnog povećanja serumskih transaminaza (ALT i/ili AST ≥ 3 H ULN) bila je 0.6% za pacijente koji su liječeni kombinacijom ezetimib/atorvastatin. Ova povišenja su generalno bila asimptomatska, nijesu povezana sa holestazom i vratila su se na početnu vrijednost spontano ili nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod nekih statina:

• seksualna disfunkcija

• izuzetni slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebno uz dugotrajnu terapiju (vidjeti dio 4.4)

• dijabetes melitus: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5.6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, istorija hipertenzije)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

U slučaju predoziranja, potrebno je primijeniti simptomatske i suportivne mjere. Treba uraditi testove funkcije jetre i pratiti nivoe kreatin fosfokinaze u serumu.

Ezetimib

U kliničkim studijama, primjena ezetimiba, 50 mg/dan na 15 zdravih pojedinaca do 14 dana, ili 40 mg/dan na 18 pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom do 56 dana, generalno se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa negativnim iskustvima. Prijavljena neželjena iskustva nijesu bila ozbiljna. Kod životinja nije primijećena toksičnost nakon pojedinačnih oralnih doza od 5000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa i 3000 mg/kg kod pasa.

Atorvastatin

Zbog povećanog vezivanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno povećati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji smanjuju nivo lipida, inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji sa drugim agensima za smanjenje nivoa lipida

ATC kod: C10BA05

Kombinacija ezetimib/atorvastatin je lijek za snižavanje lipida koji selektivno inhibira crijevnu resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola i inhibira endogenu sintezu holesterola.

Mehanizam dejstva

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Holesterol u plazmi potiče od resorpcije iz crijeva i od endogene sinteze. Ovaj lijek sadrži ezetimib i atorvastatin, dva jedinjenja za snižavanje lipida sa komplementarnim mehanizmima djelovanja. Kombinacija ezetimib/atorvastatin smanjuje povišeni ukupni holesterol (ukupni-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), trigliceride (TG) i holesterol lipoproteina niske gustine (non-HDL-C) i povećava holesterol lipoproteina visoke gustine (HDL-C) kroz dvostruku inhibiciju resorpcije i sinteze holesterola.

Ezetimib

Ezetimib inhibira crijevnu resorpciju holesterola. Ezetimib je aktivan nakon oralne primjene i ima mehanizam djelovanja koji se razlikuje od drugih klasa jedinjenja za smanjenje holesterola (npr. statini, sekvestranti žučne kisjeline [smole], derivati fibrinske kisjeline i biljni stanoli). Ciljni molekul ezetimiba je transporter sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za crijevno preuzimanje holesterola i fitosterola.

Ezetimib se lokalizuje na ivici tankog crijeva i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenja isporuke holesterola iz crijeva u jetru; statini smanjuju sintezu holesterola u jetri i zajedno ovi različiti mehanizmi obezbjeđuju komplementarno smanjenje holesterola. U dvonedjeljnoj kliničkoj studiji na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom, ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola u crijevima za 54% u poređenju sa placebom.

Urađena je serija pretkliničkih studija da bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju resorpcije holesterola. Ezetimib inhibira resorpciju [14C]-holesterola bez uticaja na resorpciju triglicerida, masnih kisjelina, žučnih kisjelina, progesterona, etinil estradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji reguliše brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A u mevalonat, koji je prekursor sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol u jetri se ugrađuju u lipoproteine veoma niske gustine (VLDL) i oslobađaju se u plazmu za isporuku u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustine (LDL) se formira iz VLDL i kataboliše se prvenstveno preko receptora sa visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižava serumske koncentracije holesterola i lipoproteina inhibiranjem HMG-CoA reduktaze i posljedično smanjuje biosintezu holesterola u jetri i povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelije da bi se pojačalo preuzimanje i katabolizam LDL čestica.

Atorvastatin smanjuje proizvodnju LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do temeljnog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno sa promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efikasan u smanjenju LDL-C kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, populacijom koja obično nije reagovala na ljekove za snižavanje lipida.

Pokazalo se da atorvastatin smanjuje koncentraciju ukupnog C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok izaziva promjenljivo povećanje HDL-C i apolipoproteina A1 u studiji odgovora na dozu. Ovi rezultati su konzistentni kod pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, nenasljednim oblicima hiperholesterolemije i mješovitom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa dijabetes melitusom koji nije zavisan od insulina.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U kontrolisanim kliničkim studijama, kombinacija ezetimib/atorvastatin značajno je smanjila ukupni C, LDL-C, Apo B i TG i povećala HDL-C kod pacijenata sa hiperholesterolemijom.

Primarna hiperholesterolemija

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji, 628 pacijenata sa hiperlipidemijom su primali placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg) ili su istovremeno primali ezetimib i atorvastatin u dozi koja je ekvivalentna kombinaciji ezetimib/atorvastatin (10 mg+10 mg, 10 mg+20 mg, 10 mg+40 mg i 10 mg+80 mg) do 12 nedjelja.

Pacijenti koji su primali sve doze kombinacije ezetimib/atorvastatin upoređeni su sa onima koji su primali sve doze atorvastatina. Kombinacija ezetimib/atorvastatin snizila je ukupni C, LDL-C, Apo B, TG i non-HDL-C i povećala HDL-C značajno više nego sam atorvastatin. (vidjeti tabelu 4.).

Tabela 4

Odgovor na kombinaciju ezetimib/atorvastatin kod pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom

(Srednjaa % promjena u odnosu na osnovu bez terapijeb na 12 nedjelja)

a Za trigliceride, medijana % promjene u odnosu na početnu vrijednost

b Polazna vrijednost - bez ljekova za snižavanje lipida

c Kombinacija ezetimib/atorvastatin (10 mg+10 mg-10 mg+80 mg) značajno je smanjila ukupni C, LDL-C, Apo B, TG, non-HDL-C i značajno povećala HDL-C u poređenju sa svim dozama atorvastatina zajedno (10 mg-80 mg)

U kontrolisanoj studiji, titracija atorvastatina u odnosu na dodatak ezetimiba atorvastatinu kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (TEMPO studija), 184 pacijenta, sa nivoom LDL-C ≥ 2.6 mmol/l i ≤ 4.1 mmol/l i sa umjereno visokim rizikom za CHD, primali su atorvastatin 20 mg najmanje 4 nedjelje prije randomizacije. Pacijenti koji nemaju nivo LDL-C < 2.6 mmol/l su randomizovani da primaju ili istovremeno ezetimib i atorvastatin (ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin 10 mg+20 mg) ili atorvastatin 40 mg tokom 6 nedjelja.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10 mg+20 mg bila je značajno efikasnija od udvostručavanja doze atorvastatina na 40 mg u daljem smanjenju ukupnog holesterola (-20% naspram -7%), LDL-C (-31% naspram -11%) , Apo B (-21% naspram -8%) i non-HDL-C (-27% naspram -10%). Rezultati za HDL-C i TG između dvije tretirane grupe nijesu se značajno razlikovali. Takođe, značajno više pacijenata koji su primali kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+20 mg je dostiglo LDL-C < 2.6 mmol/l u poređenju sa onima koji su primali atorvastatin 40 mg, 84% naspram 49%.

U kontrolisanoj studiji, „Ezetimib plus atorvastatin u odnosu na titraciju atorvastatina u postizanju nižih ciljeva LDL-C kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (EZ-PATH studija)“, 556 pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom sa nivoom LDL-C ≥ 1.8 mmol/l i ≤ 4.1 mmol/l primali su atorvastatin 40 mg najmanje 4 nedjelje prije randomizacije. Pacijenti koji nemaju nivo LDL-C < 1.8 mmol/l su randomizovani da primaju ili istovremeno ezetimib i atorvastatin (ekvivalentno kombinaciji ezetimib/atorvastatin 10 mg+40 mg) ili atorvastatin 80 mg tokom 6 nedjelja.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin 10 mg+40 mg bila je značajno efikasnija od udvostručavanja doze atorvastatina na 80 mg u daljem smanjenju ukupnog holesterola (-17% prema -7%), LDL-C (-27% naspram -11%), Apo B (-18% naspram -8%), TG (-12% naspram -6%) i non-HDL-C (-23% naspram -9%). Rezultati za HDL-C između dvije tretirane grupe nijesu se značajno razlikovali. Takođe, značajno više pacijenata koji su primali kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+40 mg je dostiglo LDL-C < 1.8 mmol/l u poređenju sa onima koji su primali atorvastatin 80 mg, 74% naspram 32%.

U placebo kontrolisanoj, 8-nedjeljnoj studiji, 308 pacijenata sa hiperholesterolemijom koji su primali atorvastatin, a nijesu bili u okviru Nacionalnog programa edukacije o holesterolu (NCEP) cilj LDL-C (LDL-C cilj zasnovan na osnovnom LDL-C i CHD statusu rizika) su randomizovani da primaju ili ezetimib 10 mg ili placebo kao dodatak njihovoj tekućoj terapiji atorvastatinom.

Među pacijentima koji nijesu dostigli cilj LDL-C na početku (~83%), značajno više pacijenata koji su primali ezetimib istovremeno sa atorvastatinom postiglo je cilj LDL-C u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo istovremeno sa atorvastatinom, 67% naspram 19%. Ezetimib dodat terapiji atorvastatinom snizio je LDL-C značajno više od placeba koji je dodat terapiji atorvastatinom, 25% naspram 4%. Ezetimib dodat terapiji atorvastatinom takođe je značajno smanjio ukupni C, Apo B i TG u poređenju sa placebom koji je dodat terapiji atorvastatinom.

U kontrolisanoj, 12-nedjeljnoj, dvofaznoj studiji, 1539 pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom, sa nivoom LDL-C između 2.6 i 4.1 mmol/l, na atorvastatinu od 10 mg dnevno, randomizovano je da prima: atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+10 mg. Nakon 6 nedjelja liječenja (faza I), pacijenti koji su uzimali atorvastatin 20 mg koji nijesu uspjeli da postignu nivo LDL-C< 2.6 mmol/l prebačeni su na atorvastatin 40 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+20 mg tokom 6 nedjelja (faza II), a slični pacijenti koji su uzimali rosuvastatin 10 mg tokom faze I prebačeni su na rosuvastatin 20 mg ili kombinaciju ezetimib/atorvastatin 10 mg+20 mg. Smanjenje LDL-C i poređenja između grupe koja je uzimala kombinaciju ezetimib/atorvastatin i drugih ispitivanih grupa prikazani su u tabeli 5.

Tabela 5

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Pokazalo se da je kombinacija ezetimib/atorvastatin bioekvivalentna istovremenoj primjeni odgovarajućih doza tableta ezetimiba i atorvastatina.

Resorpcija

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

Efekti obroka sa visokim sadržajem masti na farmakokinetiku ezetimiba i atorvastatina kada se daju kao kombinovana tableta ezetimib/atorvastatin su uporedivi sa onima prijavljenim za pojedinačne tablete.

Ezetimib

Nakon oralne primjene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj mjeri konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednje maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se javljaju u roku od 1 do 2 sata za ezetimib-glukuronid i 4 do 12 sati za ezetimib. Apsolutna bioraspoloživost ezetimiba se ne može odrediti pošto je jedinjenje praktično nerastvorljivo u vodenoj sredini odgovarajućoj za injekcije.

Istovremena primjena hrane (obroci sa visokim sadržajem masti ili nemasni obroci) nije imala uticaj na oralnu bioraspoloživost ezetimiba kada se davao u obliku tableta od 10 mg.

Atorvastatin

Atorvastatin se brzo resorbuje nakon oralne primjene; maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) se javljaju u roku od 1 do 2 sata. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno sa dozom atorvastatina. Nakon oralne primjene, filmom obložene tablete atorvastatina su 95% do 99% bioraspoložive u poređenju sa oralnim rastvorom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina je približno 12%, a sistemska dostupnost inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je približno 30%. Niska sistemska dostupnost se pripisuje presistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluzokoži i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Ezetimib

Ezetimib je vezan za proteine plazme 99.7% a ezetimib-glukuronid od 88% do 92%.

Atorvastatin

Prosječan volumen distribucije atorvastatina je približno 381 l. Atorvastatin se ≥ 98% vezuje za proteine plazme.

Biotransformacija

Ezetimib

Ezetimib se prvenstveno metaboliše u tankom crijevu i jetri putem konjugacije sa glukuronidom (reakcija faze II) sa naknadnim izlučivanjem putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) je primijećen kod svih ispitivanih vrsta. Ezetimib i ezetimib glukuronid su glavna jedinjenja dobijena iz lijeka otkrivena u plazmi, koja čine približno 10 do 20% odnosno 80 do 90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib glukuronid se polako eliminišu iz plazme sa dokazima značajne enterohepatične cirkulacije. Poluživot za ezetimib i ezetimib glukuronid je približno 22 sata.

Atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše pomoću citohroma P450 3A4 u orto- i parahidroksilovane derivate i različite beta-oksidacione proizvode. Pored drugih puteva, ovi proizvodi se dalje metabolišu glukuronidacijom. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksilovanim metabolitima je ekvivalentna inhibiciji atorvastatina. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Ezetimib

Nakon oralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib je činio približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno 78% i 11% primjenjene radioaktivnosti pronađeno je u fecesu i urinu, respektivno, tokom perioda sakupljanja od 10 dana. Poslije 48 sati, nije bilo detektabilnih nivoa radioaktivnosti u plazmi.

Atorvastatin

Atorvastatin se prvenstveno eliminiše u žuči nakon hepatičnog i/ili ekstrahepatičnog metabolizma. Međutim, čini se da lijek ne prolazi kroz značajnu enterohepatičnu recirkulaciju. Prosječno poluvrijeme eliminacije atorvastatina iz plazme kod ljudi je približno 14 sati. Poluživot inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je približno 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, organskih polipeptidnih anjonskih transportera 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnog transportera, proteina otpornosti na više ljekova 1 (MDR1) i proteina otpornosti na rak dojke (BCRP), koji mogu ograničiti crijevnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Pedijatrijska populacija

Ezetimib

Farmakokinetika ezetimiba je slična kod djece ≥ 6 godina i odraslih. Farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji ispod 6 godina nijesu dostupni. Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata uključuje pacijente sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ili sitosterolemijom.

Atorvastatin

U otvorenoj, 8-nedjeljnoj studiji, Tanner stadijum 1 (n= 15) i Tanner stadijum 2 (n= 24) pedijatrijski pacijenti (uzrasta 6-17 godina) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom i početnim LDL-C ≥ 4 mmol/l su bili na terapiji sa 5 ili 10 mg atorvastatina, tablete za žvakanje ili 10 ili 20 mg filmom obloženih tableta atorvastatina jednom dnevno, respektivno. Tjelesna težina je bila jedina značajna kovarijanta u PK modelu populacije atorvastatina. Oralni klirens atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata izgledao je slično kao kod odraslih kada se alometrijski izračunao prema tjelesnoj težini. Uočeno je stalno smanjenje LDL-C i TG u opsegu izloženosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Starije osobe

Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su oko 2 puta veće kod starijih (≥ 65 godina) nego kod mladih (18 do 45 godina). Smanjenje LDL-C i bezbjednosni profil su uporedivi kod starijih i mlađih subjekata koji su liječeni ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su veće kod zdravih starijih osoba nego kod mladih odraslih, dok su efekti na lipide bili uporedivi sa onima uočenim kod mlađih pacijenata.

Oštećenje jetre

Ezetimib

Poslije pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg, srednja PIK vrijednost ukupnog ezetimiba povećana je približno 1.7 puta kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stepen 5 ili 6), u poređenju sa zdravim pacijentima. U 14-dnevnoj studiji sa višestrukim dozama (10 mg dnevno) kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stepen 7 do 9), srednja PIK vrijednost za ukupni ezetimib je povećana približno 4 puta prvog i 14. dana u poređenju sa zdravim pacijentima. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagom insuficijencijom jetre. Zbog nepoznatih efekata povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenom ili teškom (Child-Pugh stepen > 9) insuficijencijom jetre, ezetimib se ne preporučuje kod ovih pacijenata (pogledati djelove 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi su značajno povećane (Cmax približno 16 puta i PIK približno 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre zbog alkohola (Child-Pugh B).

Oštećenje bubrega

Ezetimib

Nakon pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba kod pacijenata sa teškim bubrežnim oboljenjem (n= 8; srednja vrijednost CrCl ≤ 30 ml/min/1.73 m2), srednja PIK vrijednost za ukupni ezetimib je povećana približno 1.5 puta u poređenju sa zdravim pojedincima (n= 9).

Dodatni pacijent u ovoj studiji (poslije transplantacije bubrega i koji je primao više ljekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bolesti bubrega nemaju uticaja na koncentraciju atorvastatina i njegovih metabolita u plazmi ili na njihove efekte na lipide.

Pol

Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi su nešto veće (približno 20%) kod žena nego kod muškaraca. Smanjenje LDL-C i bezbjednosni profil su uporedivi između muškaraca i žena liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena se razlikuju od onih kod muškaraca (žene: oko 20% veća vrijednost Cmax i oko 10% niža vrijednost PIK-a). Ove razlike nijesu imale klinički značaj, što nije dovelo do klinički značajnih razlika u efektima na lipide kod muškaraca i žena.

SLCO1B1 polimorfizam

Atorvastatin

Unos svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje OATP1B1 transporter. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (pogledati dio 4.4). Polimorfizam u genu koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je povezan sa 2.4 puta većom izloženošću atorvastatinu (PIK) nego kod pojedinaca bez ove varijante genotipa (c.521TT). Kod ovih pacijenata je takođe moguće genetski poremećeno preuzimanje atorvastatina u jetru. Moguće posljedice po efikasnost su nepoznate.

Kombinacija ezetimib/atorvastatin

U tromjesečnim studijama istovremene primjene ezetimiba i atorvastatina kod pacova i pasa, uočeni toksični efekti su u suštini oni koji su tipični za statine. Histopatološki nalazi slični statinima bili su ograničeni na jetru. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih koji su primijećeni tokom liječenja samo statinima. Ovo se pripisuje farmakokinetičkim i/ili farmakodinamičkim interakcijama nakon istovremene primjene.

Istovremena primjena ezetimiba i atorvastatina kod trudnih pacova pokazala je da je došlo do povećanja defekata skeleta „smanjene osifikacije grudne kosti“ u grupi visokih doza (1000/108.6 mg/kg) ezetimiba/atorvastatina. Ovo može biti povezano sa uočenim smanjenjem tjelesne težine fetusa. Kod trudnih kunića primijećena je niska incidenca skeletnih deformiteta (srasle grudne kosti, spojeni kaudalni pršljenovi i asimetrične varijacije grudne kosti).

U seriji in vivo i in vitro testova, ezetimib, dat sam ili istovremeno primjenjen sa atorvastatinom, nije pokazao genotoksični potencijal.

Ezetimib

Studije na životinjama o hroničnoj toksičnosti ezetimiba nijesu identifikovale toksične efekte na ciljne organe. Kod pasa koji su četiri nedjelje liječeni ezetimibom (≥ 0.03 mg/kg/dan) koncentracija holesterola u cističnoj žuči je povećana za faktor od 2.5 do 3.5. Međutim, u jednogodišnjoj studiji na psima pri dozama do 300 mg/kg/dan nije primijećena povećana incidenca holelitijaze ili drugih hepatobilijarnih efekata. Značaj ovih podataka za ljude nije poznat. Ne može se isključiti litogeni rizik povezan sa terapijskom upotrebom ezetimiba.

Dugoročni testovi kancerogenosti ezetimiba bili su negativni.

Ezetimib nije imao uticaja na plodnost mužjaka ili ženki pacova, niti je utvrđeno da je teratogen kod pacova ili kunića, niti je uticao na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prošao placentnu barijeru kod skotnih ženki pacova i kunića kojima su date višestruke doze od 1000 mg/kg/dan.

Atorvastatin

Atorvastatin je bio negativan na mutageni i klastogeni potencijal u bateriji od 4 in vitro testa i 1 in vivo test. Nije utvrđeno da je atorvastatin kancerogen kod pacova, ali visoke doze kod miševa (koje su dovele do 6-11-strukog povećanja vrijednosti PIK0-24h koji je postignut kod ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi) pokazale su hepatocelularne adenome kod mužjaka i hepatocelularne karcinome kod ženki. Postoje dokazi iz eksperimentalnih studija na životinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona ili fetusa. Kod pacova, kunića i pasa atorvastatin nije imao uticaja na plodnost i nije bio teratogen, međutim, u dozama toksičnim za majku, primijećena je fetalna toksičnost kod pacova i kunića. Razvoj potomaka pacova je odložen i postnatalno preživljavanje smanjeno tokom izlaganja majki visokim dozama atorvastatina. Kod pacova postoje dokazi o prolasku kroz placentu. Kod pacova, koncentracije atorvastatina u plazmi su slične onima u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Tabletno jezgro

Celuloza, mikrokristalna 101

Manitol

Kalcijum karbonat

Kroskarmeloza natrijum

Hidroksipropilceluloza

Polisorbat 80

Gvožđe oksid žuti (E172)

Magnezijum stearat

Povidon K-29/32

Natrijum laurilsulfat

Film obloga

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg:

Laktoza monohidrat

Hipromeloza 2910 (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid 10 mg + 80 mg:

Hipromeloza 2910 (E464)

Titan dioksid (E171)

Talk (E553b)

Makrogol 400 (E1521)

Gvožđe oksid žuti (E172)

Nije primjenljivo.

Dvije (2) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg:

Unutrašnje pakovanje je neperforiran OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid 10 mg + 80 mg:

Unutrašnje pakovanje je neperforiran OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 6 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 6 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid se koristi za snižavanje povišene koncentracije holesterola u krvi.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid sadrži ezetimib i atorvastatin.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid se koristi kod odraslih da smanji koncentraciju ukupnog holesterola u krvi, “lošeg” holesterola (LDL holesterola) i masnih supstanci zvanih trigliceridi u krvi.

Pored toga, lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid podiže koncentraciju ,,dobrog” holesterola (HDL holesterola).

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid smanjuje koncentraciju Vašeg holesterola na dva načina: tako što smanjuje resorpciju holesterola iz digestivnog trakta i smanjuje stvaranje holesterola u organizmu.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih supstanci koje se nalaze u Vašoj krvi. Ukupni holesterol se sastoji uglavnom od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva ,,loš” holesterol zato što se može nakupljati na zidovima Vaših arterija i formirati plak. Na kraju ovo nakupljanje može dovesti do sužavanja arterija. Ovo suženje može usporiti ili spriječiti protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak.

Ovakvo sprečavanje protoka krvi može dovesti do srčanog ili moždanog udara.

HDL holesterol se često naziva ,,dobar” holesterol zato što pomaže da se ,,loš” holesterol ne nakuplja u arterijama i štiti od srčanih oboljenja.

Trigliceridi su još jedan oblik masnoća u Vašoj krvi koji mogu povećati rizik od bolesti srca.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid se koristi kod pacijenata koji ne mogu da kontrolišu koncentraciju holesterola u krvi samo uz pomoć dijete. Treba da ostanete na režimu dijete za smanjenje unosa holesterola dok uzimate ovaj lijek.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid se koristi uz dijetu za snižavanje holesterola ako imate:

• Povišenu koncentraciju holesterola u krvi (primarnu hiperholesterolemiju [heterozigotna porodična i stečena]) ili povišenu koncentraciju masti u Vašoj krvi (mješovita hiperlipidemija):
• koja nije dobro kontrolisana samo sa statinom;
• kada ste uzimali statin i ezetimib kao odvojene tablete.
• Nasljednu bolest (homozigotnu familijarnu hiperholesterolemiju) koja dovodi do povećanja koncentracije holesterola u Vašoj krvi. Takođe, možete dobiti i druge ljekove.
• Oboljenje srca. Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid smanjuje rizik od srčanog, moždanog udara, operacije za povećanje protoka krvi u srcu ili hospitalizacije zbog bola u grudima.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid Vam neće pomoći da izgubite tjelesnu masu.

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ne smijete koristiti ako:

• ste alergični na ezetimib, atorvastatin ili neku od ostalih pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6),
• imate ili ste nekad imali bolest jetre,
• ste imali neobjašnjive abnormalne rezultate testova krvi za funkciju jetre,
• ste žena u reproduktivnom periodu i ne koristite pouzdanu kontracepciju,
• ste trudni, pokušavate da ostanete trudni ili dojite dijete,
• koristite kombinaciju glekaprevir/pibrentasvir u liječenju hepatitisa C.

Upozorenja i mjere opreza:

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ako:

• ste imali prethodni moždani udar sa krvarenjem u mozgu, ili imate male džepove tečnosti u mozgu od prethodnog moždanog udara,
• imate probleme sa bubrezima,
• imate neaktivnu štitnu žlijezdu (hipotireoidizam),
• ste imali ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima, ličnu ili porodičnu istoriju problema sa mišićima,
• ste ranije imali problema sa mišićima tokom terapije ostalim ljekovima za snižavanje masnoća u krvi (npr. ostali “statini” ili “fibrati”),
• redovno pijete veliku količinu alkohola,
• imate istoriju bolesti jetre,
• ste stariji od 70 godina,
• Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem ljekaru prije nego što počnete da koristite ovaj lijek, pošto lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, film tablete, 10 mg+10 mg, 10 mg+20 mg i 10 mg+40 mg sadrže laktozu,
• uzimate ili ste u posljednjih 7 dana uzimali lijek koji se zove fusidinska kisjelina (lijek za bakterijske infekcije) oralno ili putem injekcije. Kombinacija fusidinske kisjeline i lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza),
• imate ili ste imali mijasteniju (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili očna mijasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića), jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave mijastenije (vidjeti dio 4.).

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako osjetite neobjašnjiv bol u mišićima, osjetljivost i slabost dok uzimate lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid. To je zbog toga što u rijetkim slučajevima problemi sa mišićima mogu da budu ozbiljni, uključujući rupturu mišića koja dovodi do oštećenja bubrega. Poznato je da atorvastatin može dovesti do problema sa mišićima, a prijavljeni su i slučajevi problema sa mišićima sa ezetimibom.

Takođe recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako osjećate stalnu slabost u mišićima. Možda će biti potrebni dodatni testovi i ljekovi za dijagnozu i liječenje ovog stanja.

Provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid:

• ako imate tešku respiratornu slabost.

Ako se nešto od ovoga odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, zato što će Vaš ljekar morati da uradi test krvi prije i eventualno tokom Vaše terapije lijekom Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid da bi se predvidio rizik od neželjenih dejstava povezanih sa mišićima. Poznato je da se rizik od neželjenih dejstava povezanih sa mišićima, npr. rabdomioliza povećava kada se određeni ljekovi uzimaju u isto vrijeme (vidjeti dio 2 ,,Primjena drugih ljekova”).

Dok ste na terapiji ovim lijekom Vaš ljekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes ili rizik od razvoja dijabetesa. Vjerovatno ćete biti u riziku od razvoja dijabetesa ako imate visoke vrijednosti šećera i masnoće u Vašoj krvi ili prekomjernu tjelesnu masu i visok krvni pritisak.

Recite Vašem ljekaru sve o Vašem zdravstvenom stanju uključujući i alergije.

Kombinovanu upotrebu lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid i fibrata (ljekova za snižavanje koncentracije holesterola) treba izbjegavati pošto takva kombinacija ljekova nije proučavana.

Djeca i adolescenti

Lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid se ne preporučuje djeci i adolescentima.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neke druge ljekove, uključujući i one koji se izdaju bez recepta.

Postoje neki ljekovi koji mogu da promijene dejstvo lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid ili dejstvo nekih ljekova može biti izmijenjeno zbog lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid (vidjeti dio 3). Ova vrsta interakcije može dovesti do manje efikasnosti jednog ili oba lijeka. Može se povećati rizik ili ozbiljnost neželjenih dejstava, uključujući važno stanje propadanja mišića poznato kao ,,rabdomioliza” koje je opisano u dijelu 4:

• ciklosporin (lijek koji se koristi kod transplantacije organa),
• eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidinska kisjelina**, rifampicin (lijek protiv bakterijskih infekcija),
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (ljekovi za gljivične infekcije),
• gemfibrozil, ostali fibrati, nikotinska kisjelina i njeni derivati, holestipol, holestiramin (ljekovi za regulaciju koncentacija masti),
• neki blokatori kalcijumskih kanala koji se koriste u liječenju angine pektoris ili visokog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem,
• digoksin, verapamil, amjodaron (ljekovi koji regulišu Vaš srčani ritam),
• ljekovi koji se koriste u liječenju HIV infekcije, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira, itd.,
• neki ljekovi koji se koriste za liječenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvir/grazoprevir,
• daptomicin (lijek koji se koristi u liječenju komplikovanih kožnih infekcija i bakterijemije).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Prije početka uzimanja lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid trebalo bi da ste na dijeti sa smanjenim unosom holesterola.
• Treba da nastavite dijetu sa smanjenim unosom holesterola dok god uzimate lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid.

Koju dozu lijeka treba da uzmete

Preporučena doza lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid je jedna tableta dnevno.

Kako da uzimate lijek

Uzimajte lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid u bilo koje doba dana. Možete ga uzeti sa ili bez hrane.

Ako Vam ljekar propiše lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid zajedno sa holestiraminom ili bilo kojim drugim sekvestrantom žučne kisjeline (ljekovi za snižavanje holesterola), treba da uzmete lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid najmanje 2 sata prije ili 4 sata poslije uzimanja sekvestranta žučne kisjeline.

Ako ste uzeli više lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid nego što je trebalo

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid

Nemojte uzimati dodatnu dozu lijeka; samo uzmite uobičajenu dozu lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid sljedeći dan u isto vrijeme.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako Vam se jave bilo koji od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava ili simptoma, prestanite da uzimate lijek i odmah recite Vašem ljekaru ili idite u najbližu bolnicu:

• ozbiljne alergijske reakcije koje dovode do otoka lica, jezika i grla što može dovesti do velikih poteškoća u disanju,
• ozbiljno stanje sa jakim ljuštenjem i otokom kože, pojavom plikova na koži, ustima, očima, genitalijama i povišenom tjelesnom temperaturom; kožni osip sa ružičasto-crvenim mrljama, posebno na dlanovima ili tabanima, na kojima se mogu pojaviti plikovi,
• mišićna slabost, osjetljivost, bol ili ruptura ili crveno-smeđa promjena boje urina, a naročito ako se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu, to može biti uzrokovano abnormalnim slomom mišića koji može biti opasan po život i dovesti do problema sa bubrezima,
• sindrom bolesti nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije).

Konsultujte se sa svojim ljekarom što je prije moguće ako imate problema sa neočekivanim ili neuobičajenim krvarenjem ili modricama, jer to može ukazivati na probleme sa jetrom.

Prijavljena su sljedeća uobičajena neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 10 pacijenata):

• dijareja,
• bolovi u mišićima.

Prijavljena su sljedeća neuobičajena neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 100 pacijenata):

• grip,
• depresija; problemi sa spavanjem; poremećaj sna,
• vrtoglavica; glavobolja; osjećaj peckanja,
• usporen rad srca,
• nalet vrućine,
• kratak dah,
• bol u stomaku; nadimanje; konstipacija; loše varenje; nadutost; često pražnjenje crijeva; zapaljenje želuca; mučnina; nelagodnost u stomaku; uznemiren stomak,
• akne, čirevi,
• bol u zglobovima; bol u leđima; grčevi u nogama; zamor mišića, grčevi ili slabost; bol u rukama i nogama,
• neobična slabost; osjećaj umora ili lošeg stanja; oticanje, posebno u zglobovima (edem),
• povišene vrijednosti nekih laboratorijskih testova krvi funkcije jetre ili mišića (CK),
• povećanje tjelesne mase.

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena sa nepoznatom učestalošću (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• mijastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste prilikom disanja),
• očna mijastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnih mišića).

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako osjetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruki vid ili spuštanje kapaka, otežano gutanje ili kratak dah.

Pored toga, sljedeća neželjena dejstva su prijavljena kod pacijenata koji su uzimali lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, ili tablete ezetimiba ili atorvastatina:

• alergijske reakcije uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje mogu izazvati poteškoće u disanju ili gutanju (što zahtijeva hitno liječenje),
• crveni osip, ponekad sa lezijama u obliku mete,
• problemi sa jetrom,
• kašalj,
• gorušica,
• smanjen apetit; gubitak apetita,
• visok krvni pritisak,
• kožni osip i svrab; alergijske reakcije, uključujući osip i koprivnjaču,
• povreda tetiva,
• kamen u žuči ili zapaljenje žučne kese (što može izazvati bol u stomaku, mučninu, povraćanje),
• zapaljenje pankreasa često sa jakim bolom u stomaku,
• smanjenje broja krvnih ćelija, što može izazvati modrice/krvarenje (trombocitopenija),
• zapaljenje nosnih šupljina, krvarenje iz nosa,
• bol u vratu; bol; bol u grudima; bol u grlu,
• povećanje i smanjenje vrijednosti šećera u krvi (ako imate dijabetes, trebalo bi da nastavite pažljivo da pratite vrijednosti šećera u krvi),
• imate noćne more,
• utrnulost ili peckanje u prstima na rukama i nogama,
• smanjenje osjećaja na bol ili dodir,
• promjena čula ukusa; suva usta,
• gubitak pamćenja,
• zujanje u ušima i/ili glavi; gubitak sluha,
• povraćanje,
• podrigivanje,
• opadanje kose,
• povišena tjelesna temperatura,
• testovi urina koji su pozitivni na bijele krvne ćelije,
• dupli vid; vizuelne smetnje,
• ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca).

Moguća neželjena dejstva prijavljena kod nekih statina:

• seksualni problemi,
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu,
• dijabetes. Ovo je vjerovatnije ako imate visoke vrijednosti šećera i masti u krvi, ako ste gojazni i imate visok krvni pritisak. Vaš ljekar će Vas pratiti dok uzimate ovaj lijek,
• bol u mišićima, osjetljivost ili slabost koja je konstantna, a posebno ako se u isto vrijeme ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu koja možda neće nestati nakon prestanka upotrebe lijeka Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid (učestalost nije poznata).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid

• Aktivne supstance su ezetimib i atorvastatin.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 10 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 20 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 40 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 40 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 80 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 80 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

• Pomoćne supstance su:

Tabletno jezgro: celuloza, mikrokristalna 101; manitol; kalcijum karbonat; kroskarmeloza natrijum; hidroksipropilceluloza; polisorbat 80; gvožđe oksid žuti (E172); magnezijum stearat; povidon K-29/32 i natrijum laurilsulfat.

Film obloga:

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg: laktoza monohidrat; hipromeloza 2910 (E464); titan dioksid (E171) i makrogol 4000 (E1521).

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 80 mg: hipromeloza 2910 (E464); titan dioksid (E171); talk (E553b); makrogol 400 (E1521) i gvožđe oksid žuti (E172).

Kako izgleda lijek Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid i sadržaj pakovanja

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 10 mg, film tableta:

Bijele, okrugle, bikonveksne film tablete, prečnika približno 8,1 mm.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 20 mg, film tableta:

Bijele, ovalne, bikonveksne film tablete, približnih dimenzija 11,6 x 7,1 mm.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 40 mg, film tableta:

Bijele, bikonveksne film tablete oblika kapsule, približnih dimenzija 16,1 x 6,1 mm.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg + 80 mg, film tableta:

Žute, duguljaste, bikonveksne film tablete, približnih dimenzija 19,1 x 7,6 mm.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid 10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg:

Unutrašnje pakovanje je neperforiran OPA/Al/PVC//Al blister, koji koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid 10 mg + 80 mg:

Unutrašnje pakovanje je neperforiran OPA/Al/PVC//Al blister, koji sadrži 6 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 blistera sa po 6 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Svetlane Kane Radević 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Alkaloid AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, film tableta, 10 mg + 10 mg, 30 film tableta: 2030/25/2517 - 3217 od 04.07.2025. godine

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, film tableta, 10 mg + 20 mg, 30 film tableta: 2030/25/2518 - 3218 od 04.07.2025. godine

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, film tableta, 10 mg + 40 mg, 30 film tableta: 2030/25/2519 - 3219 od 04.07.2025. godine

Ezetimibe/Atorvastatin Alkaloid, film tableta, 10 mg + 80 mg, 30 film tableta: 2030/25/2520 - 3220 od 04.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno:

Jul, 2025. godine