CO-ATORIS 10mg + 10mg film tableta

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lijek Co-Atoris je indikovan za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 5.1) kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, bilo da su prethodno bili liječeni statinom ili ne.

Hiperholesterolemija

Lijek Co-Atoris je indikovan za primjenu kao dodatna terapija, uz dijetu, kod odraslih sa primarnom (heterozigotnom porodičnom i nenasljednom) hiperholesterolemijom ili mješovitom hiperlipidemijom, kada je primjena kombinovanog lijeka prikladna za primjenu:

• kod pacijenata koji nijesu dobro kontrolisani samo statinom
• kod pacijenata koji su već liječeni statinom i ezetimibom

Homozigotna porodična hiperholesterolemija (HoPH)

Lijek Co-Atoris je indikovan kao pomoćna terapija, uz dijetu, kod odraslih sa HoPH. Pacijenti takođe mogu dobijati i dodatnu terapiju (npr. afereza lipoproteina niske gustine [LDL-afereza]).

Doziranje

Hiperholesterolemija i/ili koronarna bolest srca (sa AKS u anamnezi)

Pacijent mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i sa istom mora da nastavi tokom liječenja lijekom Co-Atoris.

Raspon doza lijeka Co-Atoris je od 10 mg + 10 mg dnevno do 10 mg + 80 mg dnevno. Uobičajena doza je 10 mg + 10 mg jednom dnevno. Kada se počinje sa terapijom ili kod prilagođavanja doze, kod pacijenata treba uzeti u obzir nivo lipoproteina niske gustine (LDL-holesterol), nivo rizika od koronarne bolesti srca i odgovor na sadašnju terapiju za snižavanje holesterola.

Doza lijeka Co-Atoris mora biti prilagođena pojedinačnom pacijentu na osnovu poznatih podataka o efikasnosti različitih jačina doza lijeka Co-Atoris (vidjeti dio 5.1, Tabela 4) i odgovora pacijenata na sadašnju terapiju za snižavanje holesterola. Dozu treba prilagođavati u vremenskim razmacima od najmanje 4 nedjelje.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija

Doza lijeka Co-Atoris kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je od 10 mg + 10 mg do 10 mg + 80 mg dnevno. Lijek Co-Atoris se kod ovih pacijenata može primjenjivati kao dodatak drugim oblicima liječenja za snižavanje lipida (npr. LDL-afereza) ili kada takva liječenja nijesu dostupna.

Istovremena primjena sa drugim ljekovima

Doza lijeka Co-Atoris mora se uzeti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata poslije primjene sekvestranata žučnih kiselina.

Kod pacijenata koji istovremeno sa lijekom Co-Atoris uzimaju antivirusne ljekove za liječenje hepatitisa C, elbasvir/grazoprevir, doza lijeka Co-Atoris ne smije biti veća od 10 mg + 20 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosti i efikasnost lijeka Co-Atoris kod djece nijesu ustanovljeni (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Co-Atoris treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Lijek Co-Atoris je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2)

Način primjene

Lijek Co-Atoris je namijenjen za oralnu primjenu. Lijek Co-Atoris se može primjenjivati kao pojedinačna doza u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Budući da tableta nema podionu crtu, treba je progutati cijelu i ne dijeliti je.

Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Liječenje lijekom Co-Atoris kontraindikovano je tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontraceptivne mjere (vidjeti dio 4.6).

Lijek Co-Atoris je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom bolešću jetre ili uporno povišenim transaminazama u serumu iz neobjašnjivih razloga, čije su vrijednosti 3 puta iznad gornje granice normale (GGN).

Lijek Co-Atoris je kontraindikovan kod pacijenata koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim ljekovima protiv hepatitisa C.

Miopatija/rabdomioliza

Nakon stavljanja ezetimiba u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata koji su razvili rabdomiolizu uzimala je statin istovremeno sa ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je bila vrlo rijetko prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko kad je ezetimib dodavan drugim ljekovima za koje se zna da povećavaju rizik od rabdomiolize.

Lijek Co-Atoris sadrži atorvastatin. Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze atorvastatin može u rijetkim slučajevima uticati na skeletne mišiće i uzrokovati mialgiju, miozitis i miopatiju koje mogu napredovati do rabdomiolize, stanja koje može ugroziti život, a karakteriše se izrazito povišenim nivoom kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može dovesti do insuficijencije bubrega.

Prije liječenja

Lijek Co-Atoris treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Nivo CPK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim situacijama:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoza,
• lična ili porodična anamneza nasljednih mišićnih poremećaja,
• prethodno uzimanje statina ili fibrata koje je imalo toksične efekte na mišiće,
• prethodna bolest jetre i/ili prekomjerno konzumiranje alkohola,
• kod starijih osoba (u dobi od > 70 godina) treba razmotriti potrebu za takvim mjerenjem s obzirom na prisutnost drugih predisponirajućih faktora za rabdomiolizu,
• situacije kada se mogu povisiti koncentracije lijeka u plazmi, kao kod interakcija (vidjeti dio 4.5) i kod posebnih populacija, uključujući genetske podpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U takvim situacijama rizik od liječenja treba razmotriti u odnosu na moguću korist, pa se preporučuje kliničko praćenje.

Ako su početni nivoi CPK značajno povišeni (> 5 puta GGN), ne smije se započeti sa liječenjem.

Mjerenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinaza (CPK) se ne smije mjeriti nakon tjelesnog napora ili kada je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CPK, jer to otežava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), mjerenje se mora ponoviti nakon 5 do 7 dana radi provjere nalaza.

Za vrijeme liječenja

• Pacijente treba uputiti da odmah prijave bol, grčeve ili slabost u mišićima, naročito ako su praćeni malaksalošću ili povišenom tjelesnom temperaturom ili ako se mišićni znaci i simptomi ne povuku nakon prestanka primjene lijeka Co-Atoris.
• Ako takvi simptomi nastanu za vrijeme liječenja pacijenata lijekom Co-Atoris, moraju im se izmjeriti nivoi CPK. Ako se pronađe da su te vrijednosti značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje se mora prekinuti.
• Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su nivoi CPK povišene ≤ 5 puta GGN, potrebno je razmotriti prestanak liječenja.
• Ako se simptomi povuku i nivoi CPK vrate na normalne vrijednosti, onda se može razmotriti ponovno uvođenje lijeka Co-Atoris ili uvođenje drugog lijeka koji sadrži statin u najnižoj dozi i uz strogo praćenje.
• Primjena lijeka Co-Atoris mora se prekinuti ako nastane klinički značajno povišenje nivoa CPK (> 10 puta GGN) ili ako se dijagnostikuje ili sumnja na rabdomiolizu.
• Tokom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM se klinički karakteriše perzistentnom slabošću proksimalnih mišića, kao i povišenim nivoima kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače uprkos prekidu liječenja statinom.

S obzirom na komponentu atorvastatin u lijeku Co-Atoris, rizik od rabdomiolize je povećan kad se lijek Co-Atoris primjenjuje istovremeno sa određenim ljekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije može biti povećan i kod istovremene primjene gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih ljekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira), eritromicina ili niacina. Po mogućnosti, umjesto ovih ljekova potrebno je razmotriti druge terapije (koje ne stupaju u interakcije) (vidjeti dio 4.8).

U slučajevima kada je istovremena primjena ovih ljekova sa lijekom Co-Atoris neophodna, potrebno je pažljivo razmotriti korist i rizik od istovremenog liječenja. Kada pacijenti primaju ljekove koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža najviša doza lijeka Co-Atoris. Uz to, u slučaju jakih inhibitora CYP3A4, potrebno je razmotriti niže početne doze lijeka Co-Atoris i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje tih pacijenata (vidjeti dio 4.5).

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istovremeno sa fusidinskom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se sistemska primjena fusidinske kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tokom cijelog trajanja liječenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) kod pacijenata koji su primali kombinaciju fusidinskee kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Pacijenata treba savjetovati da odmah potraži savjet ljekara ako primijeti neki od simptoma kao što su mišićna slabost, bol u mišićima ili osjetljivost mišića.

Statin se ponovo može uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima gdje je potrebna produžena sistemska terapija fusidinskom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istovremenom primjenom lijeka Co-Atoris i fusidinske kiseline smije se razmotriti samo za svaki slučaj pojedinačno i pod strogim medicinskim praćenjem.

Daptomicin

Uz istovremenu primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina i ezetimiba/atorvastatina) i daptomicina prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze sa daptomicinom potreban je oprez budući da oba lijeka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kada se daju sami. Kod pacijenata koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Co-Atoris, osim ako je korist od istovremene primjene veća od rizika. Provjerite informacije o lijeku za daptomicin kako biste dobili dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatinom i ezetimibom/atorvastatinom), kao i za dodatne instrukcije vezano za praćenje pacijenata (vidjeti dio 4.5).

Miastenija gravis i okularna miastenija

U nekoliko slučajeva zabilježeno je da statini indukuju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Co-Atoris potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno javljanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovo) primijenjen.

Enzimi jetre

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima istovremene primjene kod pacijenata koji su primali ezetimib i atorvastatin primijećeno je uzastopno povišenje vrijednosti transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) (vidjeti dio 4.8).

Prije početka kao i povremeno tokom liječenja potrebno je uraditi analize funkcije jetre. Kod pacijenata koji razviju bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na oštećenje jetre potrebno je uraditi analize funkcije jetre. Pacijente kod kojih se povise nivoi transaminaza potrebno je pratiti sve dok se ta abnormalnost(i) ne povuče. Ako povišenje transaminaza više od 3 puta GGN uporno traje, preporučuje se sniziti dozu ili prekinuti primjenu lijeka Co-Atoris.

Lijek Co-Atoris treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji prekomjerno konzumiraju alkohol i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Insuficijencija jetre

Lijek Co-Atoris se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, zbog nepoznatih efekata povećane izloženosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).

Fibrati

Bezbjednost i efikasnost primjene ezetimiba sa fibratima nije ustanovljena. Stoga se ne preporučuje istovremena primjena lijeka Co-Atoris i fibrata (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Potreban je oprez kada se započinje liječenje lijekom Co-Atoris kod pacijenata koji primaju ciklosporin. Kod pacijenata koji primaju lijek Co-Atoris i ciklosporin potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina (vidjeti dio 4.5).

Antikoagulansi

Ako se lijek Co-Atoris dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je na odgovarajući način pratiti međunarodni normalizovani odnos (INR) (vidjeti dio 4.5).

Sprječavanje moždanog udara agresivnim sniženjem nivoa holesterola (SPARCL)

U post-hoc analizi podvrsta moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA) postojala je veća incidencija hemoragijskog moždanog udara kod pacijenata kojima se uveo atorvastatin 80 mg u poređenju sa placebom. Povećani rizik bio je naročito primijećen kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom na ulasku u ispitivanje. Kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteža između rizika i koristi od atorvastatina 80 mg je neizvjesna pa je potrebno pažljivo razmotriti mogući rizik od hemoragijskog moždanog udara prije nego što se započne sa liječenjem (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Izuzetni slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su uz neke statine, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Vidljivi znaci mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i propadanje opšteg zdravlja (umor, gubitak tjelesne mase i povišena tjelesna temperatura). Ako se sumnja da je pacijent razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje statinom mora se prekinuti.

Šećerna bolest

Neki dokazi pokazuju da statini kao klasa povišavaju vrijednost glukoze u krvi, pa kod nekih pacijenata sa visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti mogu izazvati nivo hiperglikemije kod kojeg je primjereno službeno liječiti šećernu bolest. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika statinima veće je od tog rizika pa stoga to ne smije biti razlog za prestanak liječenja statinima. Rizične pacijente (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smjernicama.

Pomoćne supstance

Lijek Co-Atoris sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.

Lijek Co-Atoris sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Mogućim interakcijama sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze može doprinijeti više mehanizama. Ljekovi ili biljni preparati koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transportera (npr. OATP1B) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi i dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Pogledajte informacije o lijeku za sve istovremeno primijenjene ljekove kako biste dobili dodatne informacije o njihovim mogućim interakcijama sa atorvastatinom i/ili mogućim promjenama enzima ili transportera, kao i mogućim prilagođavanjima doze i režima liječenja.

Farmakodinamske interakcije

Atorvastatin se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat proteina višestruke rezistencije na ljekove 1 (eng. multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (eng. breast cancer resistance protein, BCRP) što može ograničiti crijevnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti dio 5.2). Istovremena primjena ljekova koji su inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina može dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Taj rizik takođe može biti povećan kod istovremene primjene lijeka Co-Atoris sa drugim ljekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Lijek Co-Atoris

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se ezetimib primjenjivao istovremeno sa atorvastatinom.

Efekti drugih ljekova na lijek Co-Atoris

Ezetimib

Antacidi: Istovremena primjena antacida smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba, ali nije imala efekat na bioraspoloživost ezetimiba. Tako smanjena brzina resorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Holestiramin: Istovremena primjena holestiramina smanjila je srednju vrijednost površine ispod krive (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) približno 55%. Ova interakcija može smanjiti postupno sve veće sniženje vrijednosti lipoproteina niske gustine (LDL-holesterol) zbog dodavanja lijeka Co-Atoris holestiraminu (vidjeti dio 4.2).

Ciklosporin: U ispitivanju osam pacijenata nakon transplantacije bubrega sa klirensom kreatinina > 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg povećala je srednje vrijednosti AUC ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz drugog ispitivanja (n = 17). U jednom drugom ispitivanju pacijent sa transplantiranim bubregom i teškom bubrežnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i mnoge druge ljekove imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u poređenju sa podudarnim kontrolnim ispitanicima koji su primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sa dva perioda na dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tokom 8 dana uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg sedmog dana dovela je do povećanja srednje vrijednosti AUC ciklosporina za 15% (raspon od 10% smanjenja od 51% povećanja) u poređenju sa jednom dozom samo ciklosporina od 100 mg. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje efekta istovremeno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu kod pacijenata sa transplantiranim bubregom. Potreban je oprez kada se uvodi lijek Co-Atoris za vrijeme primjene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba pratiti kod pacijenata koji primaju lijek Co-Atoris i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).

Fibrati: Istovremena primjena fenofibrata povećala je koncentracije ukupnog ezetimiba približno 1,5 puta, a gemfibrozila 1,7 puta. Iako se ta povećanja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Co-Atoris sa fibratima (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Inhibitori CYP3A4: Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracija atorvastatina (vidjeti Tabelu 1 i posebne informacije u tekstu ispod). Ako je moguće, potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekih antivirusnih ljekova koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvira/grazoprevira) i inhbitora proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kada se ne može izbjeći istovremena primjena ovih ljekova sa lijekom Co-Atoris, potrebno je razmotriti niže početne i najviše doze lijeka Co-Atoris i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata (vidjeti Tabelu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tabelu 1). Povećan rizik od miopatije zabilježen je uz primjenu eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija za procjenu efekata amjodarona ili verapamila na atorvastatin. I amjodaron i verapamil poznati su inhibitori aktivnosti CYP3A4 i njihova istovremena primjena sa lijekom Co-Atoris može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti niže najviše doze lijeka Co-Atoris i preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenata kada se istovremeno primjenjuje sa umjerenim inhibitorima CYP3A4. Nakon početka ili nakon prilagođavanja doze inhibitora, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje.

Inhibitori proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (BCRP): Istovremena primjena ljekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije; stoga je potrebno razmotriti prilagođavanje doze atorvastatina u zavisnosti od doze koja je propisana. Istovremena primjena elbasvira i grazoprevira sa atorvastatinom povisuje koncentracije atorvastatina u plazmi 1,9 puta (vidjeti Tabelu 1), pa stoga doza lijeka Co-Atoris kod pacijenata koji istovremeno primaju ljekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir ne smije biti veća od 10 mg + 20 mg dnevno (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Induktori citohroma P450 3A4: Istovremena primjena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do različitih sniženja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohroma P450 3A4 i inhibicija transportera ponovnog preuzimanja u hepatocite OATP1B1), preporučuje se istovremeno primjenjivati lijek Co-Atoris sa rifampicinom, jer je kasnija primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim sniženjem koncentracija atorvastatina u plazmi. Međutim, efekat rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat, pa stoga ako se istovremena primjena ne može izbjeći, pacijente treba pažljivo pratiti zbog efikasnosti.

Inhibitori transportera: Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu (vidjeti Tabelu 1). Nije poznat efekat inhibicije transportera za preuzimanje u jetri na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena, preporučuje se smanjenje doze lijeka Co-Atoris i kliničko praćenje zbog efikasnosti (vidjeti Tabelu 1).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline: Primjena samo fibrata ponekad je povezana sa događajima povezanima sa mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih događaja može biti povećan uz istovremenu primjenu derivata fibrinske kiseline i atorvastatina.

Ezetimib: Primjena samo ezetimiba povezana je sa događajima povezanima sa mišićima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od tih događaja može biti povećan uz istovremenu primjenu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje tih pacijenata.

Holestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile su niže (za približno 25%) kada se holestipol primjenjivao istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, efekti na lipide bili su veći kada su se atorvastatin i holestipol primjenjivali istovremeno nego kad se svaki od tih ljekova primjenjivao sam.

Fusidinska kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istovremenom sistemskom primjenom fusidinske kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (nezavisno radi li se o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) kod pacijenata koji su uzimali ovu kombinaciju. Ako je potrebno liječenje fusidinskom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tokom cijelog trajanja liječenja fusidinskom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.

Kolhicin: Iako nijesu sprovedena ispitivanja interakcija između atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije kod istovremene primjene atorvastatina sa kolhicinom, pa je potreban oprez kada se atorvastatin propisuje zajedno sa kolhicinom.

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan pri istovremenoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. Kod pacijenata koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Co-Atoris, osim ako je korist od istovremene primjene veća od rizika (vidjeti dio 4.4.).

Boceprevir: Izloženost atorvastatinu bila je povećana kada se primjenjivao sa boceprevirom. Kada ga je potrebno istovremeno primjenjivati sa lijekom Co-Atoris, treba razmotriti primjenu najniže moguće početne doze lijeka Co-Atoris uz titraciju do željenog kliničkog efekta uz istovremeno praćenje bezbjednosti, bez prekoračivanja dnevne doze od 10 mg + 20 mg. Za pacijente koji trenutno uzimaju lijek Co-Atoris, doza lijeka Co-Atoris ne smije biti veća od dnevne doze od 10 mg + 20 mg tokom istovremene primjene sa boceprevirom.

Efekti lijeka Co-Atoris na farmakokinetiku drugih ljekova

Ezetimib

U pretkliničkim ispitivanjima pokazalo se da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji metabolišu ljekove. Nijesu primijećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i ljekova za koje se zna da ih metabolišu citohromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaza.

Antikoagulansi: U ispitivanju na dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istovremena primjena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajni efekat na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi povišenog međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata kod kojih se ezetimib dodao varfarinu ili fluindionu. Ako se lijek Co-Atoris doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je pratiti INR na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Digoksin: Kada su se istovremeno primjenjivale ponovljene doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže blago su se povećale. Pacijente koji uzimaju digoksin treba pratiti na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi: Istovremena primjena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovela je do povišenih koncentracija noretisterona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin: U kliničkom ispitivanju kod pacijenata koji su primali dugotrajnu terapiju varfarinom, istovremena primjena atorvastatina 80 mg dnevno sa varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena za približno 1,7 sekundi tokom prva 4 dana doziranja, ali protrombinsko vrijeme vratilo se na normalnu vrijednost u roku od 15 dana liječenja atorvastatinom. Iako su klinički značajne interakcije bile prijavljene samo u vrlo rijetkim slučajevima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja lijekom Co-Atoris kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, te dovoljno često u početku terapije kako bi se osiguralo da ne nastane značajna promjena u protrombinskom vremenu. Jednom kada se zabilježi stabilno protrombinsko vrijeme, može se pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza lijeka Co-Atoris ili se prekine njegova primjena, potrebno je ponoviti isti postupak. Liječenje atorvastatinom nije bilo povezano sa krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u pacijenata koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tabela 1. Efekat istovremeno primijenjenih ljekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci prikazani kao promjena za x puta predstavljaju jednostavni odnos istovremene primjene sa atorvastatinom i primjene samog atorvastatina (tj. 1 puta = bez promjene). Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (tj. 0% = bez promjene)

# Vidjeti djelove 4.4 i 4.5 za kliničku značajnost

• Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povisiti koncentracije ljekova koje metaboliše CYP3A4 u plazmi. Uzimanje jedne čaše soka od grejpfruta od 240 ml takođe je rezultiralo smanjenjem AUC aktivnog ortohidroksi-metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (više od 1,2 l dnevno tokom 5 dana) povećale su AUC atorvastatina 2,5 puta i AUC aktivnih (atorvastatina i metabolita)

^ Djelovanje jednako djelovanju ukupnog atorvastatina

Povećanje je označeno kao “↑”, a smanjenje kao “↓”

OD = jednom dnevno; SD = pojedinačna doza; BID = dva puta dnevno; TID = tri puta dnevno; QID = četiri puta dnevno

Tabela 2. Efekat atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih ljekova

& Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (tj. 0% bez promjene)

* Pokazalo se da istovremena primjena ponovljenih doza atorvastatina i fenazona nema gotovo nikakvog ili zanemarljivog efekta na klirens fenazona

Povećanje je označeno kao “↑”, a sniženje kao “↓”

OD = jednom dnevno; SD = pojedinačna doza; BID = dva puta dnevno

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mjere tokom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Ateroskleroza je dugotrajni proces i prekid uzimanja hipolipemika tokom trudnoće obično ne bi trebalo da ima gotovo nikakvog efekta na dugotrajni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Lijek Co-Atoris

Lijek Co-Atoris je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Co-Atoris tokom trudnoće. Lijek Co-Atoris se ne smije koristiti kod žena koje su trudne, planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom Co-Atoris mora se prekinuti tokom cijelog trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena ezetimiba i atorvastatina kod skotnih ženki pacova pokazala je da postoji povećanje povezano sa ispitivanom kombinacijom ljekova u skeletnoj varijaciji „smanjene osifikacije sternebre“ u grupi koja je primala visoku dozu ezetimiba/atorvastatina. To može biti povezano sa opaženim smanjenjem fetalne tjelesne mase. Kod skotnih ženki kunića bila je opažena niska incidencija deformiteta kostura (fuzija sternebre, fuzija kaudalnih pršljenova i asimetrična sternebra).

Atorvastatin

Bezbjednost kod trudnica nije ustanovljena. Nijesu sprovedena kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina kod trudnica. Zabilježene su rijetke prijave kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloženosti inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Liječenje atorvastatinom u trudnoći kod fetusa može smanjiti nivo mevalonata, koji je prekursor u biosintezi holesterola.

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama o primjeni ezetimiba kao monoterapije nijesu ukazale na dokaze o direktnim ili indirektnim štetnim efektima na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Lijek Co-Atoris je kontraindikovan tokom dojenja. Zbog mogućnosti izazivanja ozbiljnih neželjenih dejstava žene koje uzimaju lijek Co-Atoris ne smiju da doje svoju odojčad. Ispitivanja na pacovima pokazala su da se ezetimib izlučuje u mlijeko. Kod pacova su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato da li se aktivni sastojci lijeka Co-Atoris izlučuju u majčino mlijeko kod ljudi (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Co-Atoris na plodnost.

Atorvastatin

U ispitivanjima na životinjama atorvastatin nije uticao na plodnost ni kod ženki ni kod mužjaka.

Ezetimib

Ezetimib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova.

Lijek Co-Atoris zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, kod upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da je prijavljena vrtoglavica.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene ezetimiba/atorvastatina (ili istovremena primjena ezetimiba i atorvastatina u dozama koje odgovaraju ezetimib/atorvastatin kombinaciji) procijenjena je kod više od 2400 pacijenata u 7 kliničkih ispitivanja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva primijećena u kliničkim ispitivanjima ezetimiba/atorvastatina (ili istovremene primjene ezetimiba i atorvastatina u dozama koje su ekvivalentne onima u ezetimib/atorvastatin kombinaciji) ili ezetimiba ili atorvastatina ili one prijavljene nakon stavljanja u promet ezetimib/atorvastatin kombinacije ili ezetimiba ili atorvastatina navedene su u Tabeli 3, te prikazane prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalosti se definišu kao: vrlo česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetka (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3. Neželjena dejstva

Laboratorijske vrijednosti

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima incidencija klinički važnih povišenja serumskih transaminaza (ALT i/ili AST ≥ 3 x GGN, uzastopno) bila je 0,6% kod pacijenata liječenih ezetimibom/atorvastatinom. Ta povišenja uopšteno su bila asimptomatska, nijesu bila povezana sa holestazom i vratila su se na početne vrijednosti spontano ili nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su uz neke statine:

• poremećaj seksualne funkcije
• izuzetni slučajevi intersticijske bolesti pluća, naročito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)
• šećerna bolest: učestalost će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Co-Atoris

U slučaju predoziranja treba primijeniti simptomatske i suportivne mjere. Potrebno je uraditi analize funkcije jetre i pratiti koncentracije CPK u serumu.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima primjena ezetimiba u dozi od 50 mg dnevno kod 15 zdravih ispitanika do najviše 14 dana ili 40 mg dnevno kod 18 pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom do najviše 56 dana uopšteno se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa štetnim događajima. Prijavljena neželjena dejstva nijesu bila ozbiljna. Kod životinja nije bila zapažena toksičnost nakon pojedinačne oralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba kod pacova i miševa, te 3000 mg/kg kod pasa.

Atorvastatin

Zbog izrazitog vezivanja atorvastatina za proteine plazme ne očekuje se da će hemodijaliza značajno pojačati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modifikuju lipide, kombinacije raznih ljekova koji modifikuju lipide

ATC kod: C10BA05

Ezetimib/atorvastatin je hipolipemik koji selektivno inhibira resorpciju holesterola i pripadajućih biljnih sterola u crijevima, kao i endogenu sintezu holesterola.

Mehanizam djelovanja

Ezetimib/atorvastatin

Holesterol u plazmi posljedica je resorpcije u crijevima i endogene sinteze. Ezetimib/atorvastatin sadrži ezetimib i atorvastatin, dva hipolipemika sa komplementarnim mehanizmom djelovanja. Ezetimib/atorvastatin snižava povišene nivoe ukupnog holesterola, LDL-holesterola, apolipoproteina B (Apo B), triglicerida i ne-HDL holesterola, te podiže nivo HDL holesterola putem inhibicije resorpcije i sinteze holesterola.

Ezetimib

Ezetimib inhibira resorpciju holesterola u crijevima. Ezetimib je oralni lijek i ima mehanizam djelovanja po kojem se razlikuje od grupa ljekova za snižavanje holesterola (npr. statina, sekvestranata žučnih kiselina [smola], derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola). Ciljni molekul ezetimiba je nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos holesterola i fitosterola iz crijeva.

Ezetimib se veže na resice tankog crijeva i inhibira resorpciju holesterola, što dovodi do smanjenog dopremanja holesterola iz crijeva do jetre; statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da ta dva različita mehanizma djelovanja zajedno ostvaruju komplementarni efekat na sniženje holesterola. U dvonedjeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola u crijevima za 54% u poređenju sa placebom.

Sproveden je niz pretkliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju [14C]-holesterola, a da pritom nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola i vitamina A i D rastvorljivih u mastima.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivan, kompetitivni inhibitor reduktaze HMG-CoA, enzima koji ograničava brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A do mevalonata, prekursora sterola, uključujući holesterol. Trigliceridi i holesterol u jetri ugrađuju se u lipoproteine vrlo niske gustine (VLDL) i oslobađaju u plazmu, a zatim dopremaju u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustine (LDL) stvara se iz VLDL i kataboliše prvenstveno kroz receptor sa visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižava nivoe holesterola u plazmi i koncentracije lipoproteina u serumu inhibicijom reduktaze HMG-CoA i, posljedično tome, biosintezu holesterola u jetri, te povećava broj jetrenih LDL receptora na površini ćelije za pojačan unos i katabolizam LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do jakog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno sa korisnom promjenom kvaliteta cirkulišućih LDL čestica. Atorvastatin je efikasan u snižavanju LDL-holesterola kod pacijenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, populacije koja obično nije odgovarala na hipolipemike.

U jednom ispitivanju odgovora na dozu pokazalo se da je atorvastatin smanjio koncentracije ukupnog holesterola (30% - 46%), LDL-holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%), dok je istovremeno proizveo različita povećanja HDL-holesterola i apolipoproteina A1. Ti rezultati u skladu su sa onima kod pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, poligenskim oblicima hiperholesterolemije, kao i mješovitom hiperlipidemijom, uključujući pacijente sa šećernom bolešću nezavisnom od insulina.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ezetimib/atorvastatin je značajno snizio ukupni holesterol, LDL-holesterol, Apo B i trigliceride, te je povisio HDL-holesterol kod pacijenata sa hiperholesterolemijom.

Primarna hiperholesterolemija

U placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju 628 pacijenata sa hiperlipidemijom bilo je randomizovano u grupe koje su primale placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg) ili zajedno primijenjeni ezetimib i atorvastatin u dozama koje su odgovarale ezetimib/atorvastatin kombinaciji (10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg) do 12 nedjelja.

Pacijenti koji su primali sve doze ezetimiba/atorvastatina bili su upoređeni sa onima koji su primali sve doze atorvastatina. Ezetimib/atorvastatin je snizio ukupni holesterol, LDL-holesterol, Apo B, trigliceride i ne-HDL-holesterol, te je povisio HDL-holesterol značajno više nego atorvastatin kada se primjenjivao sam. (Vidjeti Tabelu 4)

90106530543500Tabela 4. Odgovor na ezetimib/atorvastatin kod pacijenata sa primarnom hiperlipidemijom (Srednja vrijednosta % promjene od početkab kada nije bilo liječenja do 12. nedjelje

a Za trigliceride, medijana % promjene od početne vrijednosti

b Početno stanje – bez hipolipemika

c Ezetimib/atorvastatin objedinjeno (10 mg + 10 mg – 10 mg + 80 mg) značajno je snizio ukupni holesterol, LDL-holesterol, Apo B, trigliceride, ne-HDL-holesterol i značajno povisio HDL-holesterol u poređenju sa svim dozama atorvastatina objedinjeno (10 mg – 80 mg)

U kontrolisanom ispitivanju titracija atorvastatina naspram dodavanja ezetimiba atorvastatinu kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (ispitivanje TEMPO), 184 pacijenata sa koncentracijom LDL- holesterola ≥ 2,6 mmol/l i ≤ 4,1 mmol/l i umjerenim rizikom od koronarne bolesti srca (CHD) primalo je atorvastatin u dozi od 20 mg tokom najmanje 4 nedjelje prije randomizacije. Pacijenti koji nijesu imali optimalni nivo LDL-C < 2,6 mmol/l bili su randomizovani u grupu koja je primala istovremeno ezetimib i atorvastatin (u dozama koje odgovaraju ezetimib/atorvastatinu 10 mg + 20 mg) ili grupu koja je primala atorvastatin od 40 mg tokom 6 nedjelja.

Ezetimib/atorvastatin 10 mg + 20 mg bio je značajno efikasniji od udvostručavanja doze atorvastatina na 40 mg u daljem sniženju ukupnog holesterola (-20% spram -7%), LDL-holesterola (-31% spram -11%), Apo B (-21% spram -8%) i ne-HDL-holesterola (-27% spram -10%). Rezultati za HDL-holesterol i trigliceride u te dvije terapijske grupe nijesu se značajno razlikovali. Osim toga, značajno je više pacijenata koji su primali ezetimib/atorvastatin 10 mg + 20 mg postiglo vrijednost LDL-holesterola < 2,6 mmol/l u poređenju sa onima koji su primali atorvastatin u dozi od 40 mg, 84% spram 49%.

U kontrolisanom ispitivanju ezetimib plus atorvastatin spram titracije atorvastatina u postizanju nižih ciljnih vrijednosti LDL-holesterola kod pacijenata sa hiperholesterolemijom (ispitivanje EZ-PATH), 556 pacijenata sa koncentracijom LDL-holesterola ≥ 1,8 mmol/l i ≤ 4,1 mmol/l i visokim rizikom od koronarne bolesti srca (CHD) primalo je atorvastatin u dozi od 40 mg tokom najmanje 4 nedjelje prije randomizacije. Pacijenti koji nijesu imali nivo LDL-C < 1,8 mmol/l bili su randomizovani tako da primaju ili ezetimib i atorvastatin istovremeno (u dozama koje su odgovarale ezetimib/atorvastatinu 10 mg + 40 mg) ili atorvastatin u dozi od 80 mg tokom 6 nedjelja.

Ezetimib/atorvastatin 10 mg + 40 mg bio je značajno efikasniji od udvostručavanja doze atorvastatina na 80 mg u daljem sniženju ukupnog holesterola (-17% spram -7%), LDL-holesterola (-27% spram -11%), Apo B (-18% spram -8%), triglicerida (-12% spram -6%) i ne-HDL-holesterola (- 23% spram -9%). Rezultati za HDL-holesterol u dvije terapijske grupe nijesu bili značajno različiti. Osim toga, značajno je više pacijenata koji su primali ezetimib/atorvastatin 10 mg + 40 mg postiglo vrijednost LDL-holesterola < 1,8 mmol/l u poređenju sa onima koji su primali atorvastatin u dozi od 80 mg, 74% spram 32%.

U placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 8 nedjelja 308 pacijenata sa hiperholesterolemijom koji su već primali monoterapiju atorvastatinom i nijesu imali ciljnu vrijednost LDL-holesterola prema Nacionalnom programu edukacije o holesterolu (NCEP) (ciljna vrijednost LDL-holesterola zasnovana na početnoj vrijednosti LDL-holesterola i riziku od CHD) bili su randomizovani tako da primaju ezetimib u dozi od 10 mg ili placebo uz terapiju atorvastatinom koju su već uzimali.

Među pacijentima liječenima atorvastatinom koji na početku nijesu imali ciljnu vrijednost LDL- holesterola (~83%) značajno je više pacijenata koji su primali ezetimib zajedno sa atorvastatinom postiglo ciljnu vrijednost LDL-holesterola, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo zajedno sa atorvastatinom, 67% spram 19%. Ezetimib dodan terapiji atorvastatinom značajno je više snizio LDL-holesterol od placeba pridodanog terapiji atorvastatinom, 25% spram 4%. Uz to, ezetimib pridodan terapiji atorvastatinom značajno je snizio ukupni holesterol, Apo B i trigliceride u poređenju sa placebom pridodanim terapiji atorvastatinom.

U jednom kontrolisanom ispitivanju faze II u trajanju od 12 nedjelja, 1539 pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom i početnom koncentracijom LDL-holesterola između 2,6 i 4,1 mmol/l koji su uzimali atorvastatin 10 mg dnevno bilo je randomizovano u jednu od tri terapijske grupe: atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg ili ezetimib/atorvastatin 10 mg + 10 mg. Nakon 6 nedjelja liječenja (faza I), na osnovu rasporeda ustanovljenog randomizacijom na početku faze I, pacijenti koji su uzimali atorvastatin 20 mg i nijesu uspjeli postići koncentraciju LDL-holesterola < 2,6 mmol/l bili su prebačeni na atorvastatin 40 mg ili ezetimib/atorvastatin 10 mg + 20 mg tokom 6 nedjelja (faza II), a slični pacijenti koji su uzimali rosuvastatin 10 mg tokom faze I bili su prebačeni na rosuvastatin 20 mg ili ezetimib/atorvastatin 10 mg + 20 mg. Sniženja LDL-holesterola i poređenja između grupe koja je primala ezetimib/atorvastatin i drugih terapijskih grupa prikazane su u Tabeli 5.

Tabela 5. Odgovor na ezetimib/atorvastatin* kod visokorizičnih pacijenata sa koncentracijom LDL- holesterola između 2,6 i 4,1 mmol/l na atorvastatinu od 10 mg dnevno na početku ispitivanja

* Istovremeno primijenjeni ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu 10 mg + 10 mg ili ezetimibu/atorvastatinu 10 mg + 20 mg

† M-procjene (zasnovane na Huberovoj metodi; 95% CI i p-vrijednost dobijeni su iz podešavanja robusnog regresijskog modela prema uslovima za liječenje i početnim vrijednostima)

‡ Geometrijska srednja vrijednost procenta promjene od početne vrijednosti triglicerida bila je izračunata na osnovu povratne transformacije preko eksponencijalizacije srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata (LS) na osnovu modela i izražena kao (geometrijska srednja vrijednost – 1) pomnožena sa 100

§ p < 0,001 spram ezetimiba/atorvastatina 10 mg + 10 mg

¶ p<0,01 spram ezetimiba/atorvastatina 10 mg + 10 mg # p<0,05 spram ezetimiba/atorvastatina 10 mg + 10 mg Þ p<0,001 spram ezetimiba/atorvastatina 10 mg + 20 mg ß p<0,05 spram ezetimiba/atorvastatina 10 mg + 20 mg

Tabela 5 ne sadrži podatke koji upoređuju efekte ezetimiba/atorvastatina 10 mg + 10 mg ili 10 mg + 20 mg sa dozama višima od 40 mg atorvastatina ili 20 mg rosuvastatina.

U placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju smanjenje ishemije miokarda agresivnim snižavanjem holesterola (ispitivanje MIRACL) pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q zupca ili nestabilna angina) bili su randomizovani tako da primaju atorvastatin od 80 mg dnevno (n = 1538) ili placebo (n = 1548). Liječenje je bilo započeto tokom akutne faze nakon prijema u bolnicu i trajalo je 16 nedjelja. Atorvastatin od 80 mg dnevno osigurao je smanjenje za 16% (p = 0,048) rizika kombinovane primarne mjere ishoda definisane kao smrt zbog bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, resuscitirani srčani arest ili angina pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju. To je uglavnom bilo zbog 26% smanjenja ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris sa dokazanom ishemijom miokarda (p = 0,018).

Lijek Co-Atoris sadrži atorvastatin. U placebom kontrolisanom ispitivanju Anglo-skandinavsko ispitivanje srčanih ishoda – hipolipemijska grupa (ASCOT-LLA), efekat atorvastatina od 10 mg na koronarnu srčanu bolest sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda bio je procijenjen u 10 305 pacijenata sa hipertenzijom u dobi 40-80 godina, sa nivoom triglicerida ≤ 6,5 mmol/l i najmanje tri kardiovaskularna faktora rizika. Medijana trajanja praćenja pacijenata iznosila je 3,3 godine. Atorvastatin od 10 mg značajno (p < 0,001) je smanjio relativni rizik za: koronarnu bolest srca sa smrtnim ishodom, plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda za 36% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,1%); ukupne kardiovaskularne događaje i postupke revaskularizacije za 20% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,9%) i ukupne koronarne događaje za 29% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,4%).

U placebom kontrolisanom ispitivanju, Saradničko ispitivanje atorvastatina i šećerne bolesti (CARDS), efekat atorvastatina od 10 mg na mjere ishoda kardiovaskularne bolesti (CVD) bio je procijenjen kod 2838 pacijenata u dobi 40-75 godina sa šećernom bolešću tip 2, jednim ili više kardiovaskularnih faktora rizika, LDL ≤ 4,1 mmol/l i trigliceridima ≤ 6,8 mmol/l. Medijana trajanja praćenja pacijenata iznosila je 3,9 godina. Atorvastatin od 10 mg značajno (p < 0,05) je smanjio: stopu velikih kardiovaskularnih događaja za 37% (smanjenje apsolutnog rizika = 3,2%); rizik od moždanog udara za 48% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,3%); i rizik od infarkta miokarda za 42% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,9%).

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju ezetimib/simvastatina sa aktivnom kontrolom, 18 144 pacijenata bilo je uključeno unutar 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS; ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Svi pacijenti randomizovani su u odnosu 1:1 kako bi primili ili ezetimib/simvastatin 10 mg + 40 mg (n=9067) ili simvastatin 40 mg (n=9077), te su praćeni tokom medijane od 6,0 godina.

Srednja dob pacijenata bila je 63,6 godina; 76% bili su muškarci, 84% bili su bijelci i 27% je imalo šećernu bolest. Prosječna vrijednost LDL-holesterola u vrijeme događaja zbog kojeg je pacijent bio uključen u ispitivanje iznosila je 80 mg/dl (2,1 mmol/l) kod onih na hipolipemičkoj terapiji (n = 6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) kod onih koji prethodno nijesu uzimali hipolipemičku terapiju (n = 11 594). Prije hospitalizacije zbog AKS događaja, zbog kojeg su bili uključeni u ispitivanje, 34% pacijenata uzimalo je terapiju statinom. Nakon godinu dana, prosječna vrijednost LDL-holesterola kod pacijenata koji su i dalje uzimali terapiju iznosila je 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) u grupi koja je primala monoterapiju simvastatinom.

Primarni ishod činila je kompozitna mjera koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog događaja (VKD; definisanog kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, dokumentovana nestabilna angina zbog koje je bila potrebna hospitalizacija ili bilo koji postupak koronarne revaskularizacije sproveden najmanje 30 dana nakon randomizovane raspodjele liječenja) i moždani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je pokazalo da liječenje ezetimib/simvastatinom povećava korist u vidu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog događaja i moždanog udara bez smrtnog ishoda, u poređenju sa monoterapijom statinom (smanjenje relativnog rizika za 6,4%, p = 0,016). Primarni ishod dogodio se kod 2572 od 9067 pacijenata (7-godišnja Kaplan-Meierova [KM] stopa od 32,72%) u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 pacijenata (7-godišnja KM stopa od 34,67%) u grupi koja je primala samo simvastatin (vidjeti Sliku 1 i Tabelu 6). Očekuje se da će ova povećana korist biti slična i kod istovremene primjene ezetimiba i atorvastatina. U ovoj grupi visokog rizika mortalitet nije bio promijenjen.

Primijećena je ukupna korist za sve moždane udare, međutim, u grupi liječenoj ezetimib/simvastatinom u odnosu na monoterapiju simvastatinom, došlo je do malog povećanja hemoragijskog moždanog udara, koje nije bilo značajno. Rizik od hemoragijskog moždanog udara kod istovremene primjene ezetimiba i potentnijih statina nije procijenjen u dugotrajnim ispitivanjima ishoda.

Terapijski efekat ezetimib/simvastatina uopšteno je bio dosljedan ukupnim rezultatima u mnogim podgrupama, uključujući podgrupe po polu, dobi, rasi, šećernoj bolesti u anamnezi, početnim nivoima lipida, prethodnoj terapiji statinom, prethodnom moždanom udaru i hipertenziji.

Slika 1. Efekat ezetimiba/simvastatina na primarni kompozitni ishod, koji uključuje kardiovaskularnu smrt, veliki koronarni događaj ili moždani udar bez smrtnog ishoda

104902014541500

82931032575500Tabela 6. Veliki kardiovaskularni događaji po terapijskim grupama kod svih randomizovanih pacijenata u ispitivanju IMPROVE-IT

* Kod 6% doza ezetimiba/simvastatina bila je povišena na 10 mg + 80 mg

† Kod 27% doza simvastatina bila je povišena na 80 mg

‡ Kaplan-Meierova procjena nakon 7 godina

Homozigotna porodična hiperholesterolemija (HoPH)

Sprovedeno je dvostruko slijepo, randomizovano ispitivanje u trajanju od 12 nedjelja kod pacijenata sa kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoPH. Analizirani su podaci podgrupe pacijenata (n = 36) koji su na početku ispitivanja primali atorvastatin u dozi od 40 mg. Povišenje doze atorvastatina sa 40 mg na 80 mg (n = 12) dovelo je do smanjenja LDL-holesterola za 2% u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg. Istovremena primjena ezetimiba i atorvastatina u dozama koje odgovaraju ezetimib/atorvastatinu (objedinjeni podaci za 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg, n = 24) dovela je do smanjenja LDL-holesterola za 19% u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg. Kod tih pacijenata koji su istovremeno primali ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju ezetimib/atorvastatinu (10 mg + 80 mg, n = 12), smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg iznosilo je 25%.

Nakon završetka tog ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja pogodnim pacijentima (n = 35) koji su primali atorvastatin 40 mg na početku bilo je dodijeljeno da istovremeno primaju ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju ezetimib/atorvastatinu 10 mg + 40 mg dodatno još 24 mjeseca. Nakon najmanje 4 nedjelje liječenja doza atorvastatina mogla se udvostručiti do najviše doze od 80 mg. Na kraju 24. mjeseca ezetimib/atorvastatin (objedinjeni podaci za 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg) je doveo do sniženja LDL-holesterola koje je bilo u skladu sa onim primijećenim u ispitivanju u trajanju od 12 nedjelja.

Evropska agencija za ljekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju hiperholesterolemije i mješovite hiperlipidemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ezetimib/atorvastatin

Pokazalo se da je ezetimib/atorvastatin bioekvivalentan istovremenoj primjeni tableta ezetimiba i atorvastatina u odgovarajućim dozama.

Resorpcija

Ezetimib/atorvastatin

Efekti obroka bogatog mastima na farmakokinetiku ezetimiba i atorvastatina kada se primjenjuju u obliku ezetimib/atorvastatin tableta uporedivi su sa onima prijavljenima za tablete pojedinačnih ljekova.

Ezetimib

Nakon peroralne primjene ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj mjeri konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib glukuronid). Srednja vrijednost najviše koncentracije ezetimib glukuronida u plazmi (Cmax) postiže se za 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba nije moguće odrediti, jer se jedinjenje gotovo i ne rastvara u vodenim medijima pogodnima za injekciju.

Istovremena primjena hrane (obroci bogati mastima ili nemasni obroci) nije uticala na bioraspoloživost ezetimiba nakon peroralne primjene tableta od 10 mg.

Atorvastatin

Atorvastatin se brzo resorbuje nakon peroralne primjene; najviše koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se za 1 do 2 sata. Efekat resorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon oralne primjene bioraspoloživost film tableta atorvastatina iznosi 95% do 99% u poređenju sa oralnim jedinjenjem. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je približno 30%. Mala sistemska raspoloživost pripisuje se predsistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluzokoži i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Ezetimib

Ezetimib je vezan 99,7%, a ezetimib glukuronid 88 do 92% za proteine plazme kod ljudi.

Atorvastatin

Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina iznosi približno 381 l. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Ezetimib

Ezetimib se metaboliše primarno u tankom crijevu i jetri putem konjugacije sa glukuronidom (reakcija faze II) nakon čega se izlučuje putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) primijećen je kod svih ispitanih vrsta. Ezetimib i ezetimib glukuronid glavna su jedinjenja nastala iz lijeka koji su otkriveni u plazmi, pri čemu ezetimib čini približno 10% do 20%, a ezetimib glukuronid 80% do 90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib glukuronid se sporo uklanjanju iz plazme, a dokazano je i njihovo značajno enterohepatičko recikliranje. Poluvrijeme eliminacije ezetimiba i ezetimib glukuronida je približno 22 sata.

Atorvastatin

Atorvastatin metaboliše citohrom P450 3A4 do orto- i parahidroksiliranih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Osim drugim putevima ova jedinjenja se dalje metabolišu putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je onoj izazvanoj atorvastatinom. Približno 70% cirkulišućeg inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu pripisuje se aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Ezetimib

Nakon peroralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) kod ispitanika, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno se 78% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u stolici, a 11% u mokraći tokom desetodnevnog perioda prikupljanja. Nakon 48 sati, nije bilo mjerljivih nivoa radioaktivnosti u plazmi.

Atorvastatin

Atorvastatin se primarno eliminiše putem žuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. Međutim, čini se da lijek ne prolazi značajnu enterohepatičku cirkulaciju. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme kod ljudi iznosi približno 14 sati. Poluvrijeme inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je približno 20 do 30 sati zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prenos organskih anjona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takođe prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina višestruke rezistencije na ljekove 1 (MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu resorpciju i klirens atorvastatina putem žuči.

Pedijatrijska populacija

Ezetimib

Farmakokinetika ezetimiba kod djece u dobi od ≥ 6 godina slična je onoj kod odraslih. Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju u dobi od < 6 godina nijesu dostupni. Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata uključuje pacijente sa HoFH-om, HeFH-om ili sitosterolemijom.

Atorvastatin

U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 nedjelja pedijatrijski pacijenti sa stadijumom 1 (n = 15) i stadijumom 2 (n = 24) po Tanneru (u dobi od 6 do 17 godina) i heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, te početnom vrijednošću LDL-holesterola ≥ 4 mmol/l bili su liječeni atorvastatinom od 5 mg ili 10 mg u obliku tableta za žvakanje ili 10 mg ili 20 mg u obliku film tableta jednom dnevno. Tjelesna težina bila je jedini značajni prediktor u modelu populacijske farmakokinetike atorvastatina. Prividni klirens oralno primijenjenog atorvastatina kod pedijatrijskih pacijenata činio se sličan onome kod odraslih kada se alometrijski procjenjivao prema tjelesnoj masi. Opažena su konzistentna sniženja LDL-holesterola i triglicerida u rasponu izloženosti atorvastatinu i o-hidroksi atorvastatinu.

Starije osobe

Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi oko dva puta su više kod starijih osoba (u dobi od ≥ 65 godina) nego kod mladih (u dobi od 18 do 45 godina). Sniženje LDL-holesterola i bezbjednosni profil kod starijih uporedivi su sa onima kod mlađih ispitanika liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi veće su kod zdravih starijih ispitanika nego kod mladih odraslih osoba, dok su efekti na lipide uporedivi sa onima opaženima kod mlađih populacija pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ezetimib

Nakon pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana približno 1,7 puta kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u poređenju sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju ponovljenih doza (10 mg dnevno) u trajanju od 14 dana kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 7 do 9), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povišena približno 4 puta 1. dana i 14. dana u poređenju sa zdravim ispitanicima. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre. Zbog nepoznatih efekata povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat > 9), ezetimib se ne preporučuje kod tih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi izrazito su povećane (Cmax približno 16 puta, a AUC približno 11 puta) kod pacijenata sa hroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child- Pugh B).

Oštećenje funkcije bubrega

Ezetimib

Nakon pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg kod pacijenata sa teškom bolešću bubrega (n = 8; srednja vrijednost klirensa kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana približno 1,5 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima (n = 9).

Jedan dodatni pacijent u ovom ispitivanju (nakon transplantacije bubrega, koji je primao veći broj ljekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bolest bubrega ne utiče na koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, niti na njihove efekte na lipide.

Pol

Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (približno 20%) kod žena nego kod muškaraca. Smanjenje LDL-holesterola i bezbjednosni profil ezetimiba uporedivi su kod muškaraca i žena liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita kod žena razlikuju se od onih kod muškaraca (žene: približno 20% više za Cmax i približno 10% niže za AUC). Ove razlike nijesu imale klinički značaj i nijesu dovele do klinički značajnih razlika u efektima na lipide između muškaraca i žena.

SLCO1B1 polimorfizam

Atorvastatin

Pri unosu svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetri, uključujući atorvastatin, učestvuje OATP1B1 prenosnik. Kod pacijenata sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (AUC) nego kod pojedinaca bez te genotipske varijante (c.521TT). Kod ovih pacijenata takođe je moguće genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetri. Moguće posljedice na efikasnost nijesu poznate.

Ezetimib/atorvastatin

U tromjesečnim ispitivanjima istovremene primjene ezetimiba i atorvastatina kod pacova i pasa, opaženi toksični efekti bili su u suštini oni koji se tipično povezuju sa statinima. Patohistološki nalazi slični efektu statina bili su ograničeni na jetru. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih opaženih tokom liječenja samo statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i/ili farmakodinamičkim interakcijama nakon istovremene primjene.

Istovremena primjena ezetimiba i atorvastatina kod skotnih ženki pacova pokazala je da postoji povećanje povezano sa ispitivanom kombinacijom ljekova u skeletnoj varijaciji „smanjene osifikacije sternebre“ u grupi koja je primala visoku dozu (1000/108,6 mg/kg) ezetimiba/atorvastatina. To može biti povezano sa opaženim smanjenjem fetalne tjelesne mase. Kod skotnih ženki kunića bila je opažena niska incidencija deformiteta kostura (fuzija sternebre, fuzija kaudalnih pršljenova i asimetrična sternebra).

Niz in vivo i in vitro testova nije pokazao da ezetimib, kad se davao sam ili istovremeno s atorvastatinom, može biti genotoksičan.

Ezetimib

Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama pokazala su da ne postoje ciljni organi toksičnih efekata. Kod pasa liječenih ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg dnevno) tokom četiri nedjelje, koncentracija holesterola u žuči u žučnoj kesi bila je povećana 2,5 do 3,5 puta. Međutim, u jednogodišnjem ispitivanju na psima koji su primali doze do 300 mg/kg dnevno incidencija holelitijaze nije bila povećana i nijesu bili opaženi drugi hepatobilijarni efekti. Značajnost ovih podataka za ljude nije poznata. Litogeni rizik povezan sa terapijskom primjenom ezetrola ne može se isključiti.

Dugotrajna ispitivanja kancerogenosti ezetimiba bila su negativna.

Ezetimib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova i nije se pronašlo da je teratogen kod pacova ili kunića, a nije uticao niti na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prelazio placentalnu barijeru kod skotnih ženki pacova i kunića koje su dobijale ponovljene doze od 1000 mg/kg dnevno.

Atorvastatin

Atorvastatin nije bio mutagen niti klastogen u bateriji od 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Nije se pronašlo da je atorvastatin kancerogen kod pacova, ali su se pokazali hepatocelularni adenomi kod mužjaka miša i hepatocelularni karcinom kod ženki miša pri visokim dozama (koje su 6-11 puta povećale AUC0-24h koji se postigne kod ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi). Dokazi iz eksperimentalnih ispitivanja na životinjama pokazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova, kunića i pasa atorvastatin nije uticao na plodnost i nije bio teratogen; međutim, fetalna toksičnost bila je opažena kod dozi toksičnih za majku kod pacova i kunića. Razvoj mladunčadi pacova bio je usporen, a postnatalno preživljavanje smanjeno tokom izloženosti skotnih ženki visokim dozama atorvastatina. Kod pacova je dokazan placentalni prenos. Koncentracije atorvastatina u plazmi pacova slične su onima u mlijeku. Nije poznato da li se atorvastatin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Jezgro tablete

Kalcijum karbonat

Hidroksipropilceluloza, tip SSL

Celuloza, mikrokristalna

Laktoza monohidrat

Kroskarmeloza natrijum

Polisorbat 80

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Natrijum laurilsulfat

Povidon K 30

Manitol

Natrijum stearil fumarat

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Film omotač tablete

Hipromeloza, tip 2910

Makrogol 6000 (E1521)

Titan dioksid (E171)

Talk (E553b)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) – samo za 10 mg + 20 mg

Nije primjenljivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Co-Atoris je lijek koji snižava povišene nivoe holesterola. Lijek Co-Atoris sadrži ezetimib i atorvastatin.

Lijek Co-Atoris se primjenjuje kod odraslih za snižavanje nivoa ukupnog holesterola, „štetnog“ holesterola (LDL-holesterola) i masnih supstanci koje se zovu trigliceridi, u krvi. Dodatno, lijek Co-Atoris povišava nivoe „dobrog“ holesterola (HDL-holesterol).

Lijek Co-Atoris snižava holesterol na dva načina. Smanjuje resorpciju holesterola u probavnom sistemu, kao i proizvodnju holesterola koje tijelo samo stvara.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih supstanci koje se nalaze u krvotoku. Ukupni holesterol sastoji se uglavnom od LDL i HDL holesterola.

LDL holesterol često se naziva „štetnim“ holesterolom zato što se može nakupiti na zidovima arterija i stvoriti plak. Nakupljeni plak u krajnjem može dovesti do suženja arterija. Suženje arterija može usporiti ili prekinuti dotok krvi do vitalnih organa, kao što su srce i mozak. Takav prekid dotoka krvi može dovesti do srčanog ili moždanog udara.

HDL holesterol često se naziva „korisnim“ holesterolom, zato što pomaže u sprječavanju nakupljanja štetnog holesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji mogu povećati rizik od srčane bolesti.

Lijek Co-Atoris se primjenjuje kod pacijenata koji ne mogu regulisati nivo holesterola samo dijetom. Za vrijeme uzimanja ovog lijeka neophodno je da nastavite sa dijetom za snižavanje holesterola.

Lijek Co-Atoris se uzima kao dodatak dijeti za snižavanje holesterola ako imate:

• povišene vrijednosti holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija [heterozigotna porodična i nenasljedna]) ili povišene vrijednosti masnoća u krvi (mješovita hiperlipidemija)
• koje nijesu dobro kontrolisane samim statinom;
• koje su već liječene statinom i ezetimibom u odvojenim tabletama.
• nasljednu bolest (homozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) koja povišava vrijednosti holesterola u krvi. Možda ćete primati i drugi oblik liječenja.
• bolest srca. Lijek Co-Atoris smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, hirurškog zahvata za poboljšanje srčanog krvotoka ili hospitalizacije zbog bola u grudima.

Lijek Co-Atoris Vam neće pomoći u smanjivanju tjelesne težine.

Lijek Co-Atoris ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na ezetimib, atorvastatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• ako imate ili ste ikad imali bolest koja je zahvatala jetru,
• ako ste imali neobjašnjene poremećene nalaze funkcije jetre u analizama krvi,
• ako ste žena koja može imati djecu, a ne koristite pouzdanu kontracepciju,
• ako ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili dojite,
• ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego uzmete lijek Co-Atoris:

• ako ste prethodno imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili od prethodnih moždanih udara imate male džepove tečnosti u mozgu,
• ako imate tegobe sa bubrezima,
• ako imate smanjenu aktivnost štitne žlijezde (hipotireoza),
• ako su Vam se bolovi u mišićima ponavljali ili su bili neobjašnjeni, ako su tegobe sa mišićima prisutne u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti,
• ako ste prethodno imali tegobe sa mišićima tokom liječenja drugim ljekovima za snižavanje lipida (npr. drugim „statinima“ ili „fibratima“),
• ako redovno pijete velike količine alkohola,
• ako imate bolest jetre u istoriji bolesti,
• ako ste stariji od 70 godina,
• ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek,
• ako tokom posljednjih 7 dana uzimate ili ste uzimali lijek koji se zove fusidinska kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije) oralnim putem ili primijenjeno injekcijom. Kombinacija fusidinske kiseline i lijeka Co-Atoris može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza).
• ako imate ili ste imali miasteniju (bolest sa opštom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Odmah se obratite svom ljekaru ako osjetite bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka, dok uzimate lijek Co-Atoris. To je zato što u rijetkim slučajevima tegobe sa mišićima mogu postati ozbiljne, a mogu dovesti i do razgradnje mišićnog tkiva sa posljedičnim oštećenjem bubrega. Poznato je da atorvastatin može uzrokovati tegobe sa mišićima, a takvi slučajevi prijavljeni su i sa ezetimibom.

Takođe obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i ljekovi kako bi se to dijagnostikovalo i liječilo.

Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Co-Atoris:

• ako imate tešku respiratornu slabost.

Ako imate nešto od navedenog (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Co-Atoris, zato što će biti potrebno da Vam ljekar uradi analizu krvi prije i moguće za vrijeme liječenja lijekom Co-Atoris, kako bi mogao predvidjeti Vaš rizik od mišićnih neželjenih dejstava. Poznato je da se rizik od mišićnih neželjenih dejstava, npr. rabdomiolize, povećava kod istovremenog uzimanja određenih ljekova (vidjeti dio 2 „Primjena drugih ljekova“).

Ako imate šećernu bolest ili rizik od razvoja šećerne bolesti, ljekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lijek. Ako imate visoke nivoe šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni pritisak, vjerovatno ste pod rizikom od razvoja šećerne bolesti.

Obavijestite svog ljekara o svim Vašim zdravstvenim stanjima uključujući i alergije.

Kombinovana primjena lijeka Co-Atoris i fibrata (ljekovi za snižavanje holesterola) mora se izbjegavati, jer kombinovana primjena lijeka Co-Atoris i fibrata nije ispitana.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Co-Atoris kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta.

Postoje neki ljekovi koji mogu promijeniti dejstvo lijeka Co-Atoris ili lijek Co-Atoris može promijeniti njihovo dejstvo (vidjeti dio 3). Zbog te vrste interakcije jedan ili oba lijeka mogu postati manje efikasni. S druge strane, može se povećati rizik od ili ozbiljnost neželjenih dejstava, uključujući ozbiljno stanje propadanja mišića koje se zove rabdomioliza, a opisano je u dijelu 4:

• ciklosporin (lijek koji često uzimaju pacijenti sa presađenim organom),
• eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidinska kiselina**, rifampicin (ljekovi za liječenje bakterijske infekcije),
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (ljekovi za liječenje gljivične infekcije),
• gemfibrozil, drugi fibrati, derivati nikotinske kiseline, holestipol, holestiramin (ljekovi za regulaciju vrijednosti lipida),
• neki blokatori kalcijumovih kanala koji se primjenjuju kod angine ili visokog krvnog pritiska, npr. amlodipin, diltiazem,
• digoksin, verapamil, amjodaron (ljekovi za regulaciju srčanog ritma),
• ljekovi koji se primjenjuju u liječenju HIV-a, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira itd. (ljekovi za AIDS),
• neki ljekovi koji se primjenjuju u liječenju hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira,
• daptomicin (lijek koji se primjenjuje za liječenje komplikovanih infekcija kože i kožnih struktura, kao i bakterijemije).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Vaš ljekar će odrediti odgovarajuću jačinu tablete za Vas, u zavisnosti od Vaše trenutne terapije i ličnog statusa rizika.

• Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Prije početka uzimanja lijeka Co-Atoris, potrebno je da budete na dijeti za snižavanje holesterola.
• Potrebno je da ostanete na dijeti za snižavanje holesterola dok uzimate lijek Co-Atoris.

Budući da tableta nema urez, mora da se proguta cijela i ne smije se dijeliti.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Co-Atoris oralnim putem, jednom dnevno.

Kada uzeti

Uzmite lijek Co-Atoris u bilo koje doba dana. Možete ga uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako Vam je ljekar propisao lijek Co-Atoris zajedno sa holestiraminom ili nekim drugim sekvestrantom žučnih kiselina (ljekovi za snižavanje holesterola), lijek Co-Atoris morate uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Ako ste uzeli više lijeka Co-Atoris nego što je trebalo

Molimo Vas obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Co-Atoris

Nemojte uzeti dodatnu dozu; samo sjutradan u uobičajeno vrijeme uzmite uobičajenu dozu lijeka Co- Atoris.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Co-Atoris može izazvati neželjena dejstva iako se one ne moraju javiti kod svakoga.

Ako Vam se javi neko od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava ili simptoma, prestanite uzimati tablete i odmah se obratite ljekaru ili otiđite u hitnu službu u najbližu bolnicu:

• ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, jezika ili grla i može dovesti do jako otežanog disanja
• ozbiljna bolest sa teškim guljenjem i oticanjem kože, plikovima na koži, u ustima, na očima i polnim organima, sa povišenom temperaturom; kožni osip sa ružičasto-crvenim mrljama, naročito na dlanovima i tabanima, na kojima mogu nastati plikovi
• slabost, osjetljivost, bol u mišićima ili ruptura mišića, ili crveno-smeđa promjena boje mokraće, naročito ako se istovremeno loše osjećate ili imate visoku temperaturu, što može biti posljedica neuobičajene razgradnje mišića, koja može ugroziti život i dovesti do tegoba sa bubrezima
• sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekat na krvne ćelije)

Obratite se što prije ljekaru ako osjetite tegobe sa neočekivanim ili neobičnim krvarenjem ili modricama, jer to može ukazivati na tegobe sa jetrom.

Prijavljena su sljedeća česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• proliv,
• bolovi u mišićima.

Prijavljena su sljedeća povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• grip,
• depresija; poteškoće sa spavanjem; poremećaj spavanja,
• vrtoglavica; glavobolja; osjećaj trnaca,
• usporen rad srca,
• talasi vrućine,
• nedostatak vazduha,
• bol u stomaku; nadutost stomaka; zatvor; loša probava; gasovi; učestalo pražnjenje crijeva; upala želuca; mučnina; nelagodnost u želucu; nervoza želuca,
• akne; koprivnjača,
• bol u zglobovima; bol u leđima; grčevi u nogama; umor, grčevi, ili slabost mišića; bol u rukama i nogama,
• neobična slabost; osjećaj umora ili opšte loše stanje; oticanje, naročito zglobova (edem),
• povišenje nekih laboratorijskih krvnih analiza jetre ili mišićne funkcije (CK-kreatin kinaza),
• povećanje tjelesne težine.

Prijavljena su i sljedeća neželjena dejstva sa učestalošću „nepoznato“ (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opštu slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju),
• okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svom ljekaru ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon perioda aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak vazduha.

Osim toga, sljedeća neželjena dejstva prijavljena su kod osoba koje uzimaju lijek Co-Atoris ili tablete ezetimiba ili atorvastatina:

• alergijske reakcije koje uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje mogu uzrokovati otežano disanje ili gutanje (što zahtijeva hitno liječenje),
• odignuti crveni osip, ponekad sa promjenama u obliku mete,
• tegobe sa jetrom,
• kašalj,
• gorušica,
• smanjen apetit; gubitak apetita,
• visok krvni pritisak,
• osip i svrab kože, alergijske reakcije koje uključuju osip i koprivnjaču,
• povreda tetive,
• kamen u žučnoj kesi ili upala žučne kese (što može uzrokovati bol u stomaku, mučninu, povraćanje),
• upala gušterače, često sa jakim bolom u stomaku,
• smanjenje broja određenih krvnih ćelija, što može uzrokovati nastanak modrica/krvarenje (trombocitopenija),
• upala nosnih puteva; krvarenje iz nosa,
• bol u vratu; bol; bol u grudima; bol u grlu,
• povišenje ili sniženje nivoa šećera u krvi (ako imate šećernu bolest, morate nastaviti sa pažljivim praćenjem nivoa šećera u krvi),
• noćne more,
• utrnulost ili trnci u prstima na rukama i nogama,
• smanjena osjetljivost na bol ili dodir,
• promjena osjećaja ukusa; suva usta,
• gubitak pamćenja,
• zujanje u ušima i/ili glavi; gubitak sluha,
• povraćanje,
• podrigivanje,
• opadanje kose,
• povišena tjelesna temperatura,
• analize mokraće pozitivne na bijele krvne ćelije,
• zamagljen vid; poremećaji vida,
• ginekomastija (povećanje grudi kod muškaraca).

Moguća neželjena dejstva prijavljena uz neke statine:

• seksualne poteškoće,
• depresija,
• tegobe sa disanjem koje uključuju uporan kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu tjelesnu temperaturu,
• šećerna bolest. Vjerovatnija je ako imate visoke nivoe šećera i masti u krvi, povećanu tjelesnu težinu i visok krvni pritisak. Bićete pod ljekarskim nadzorom za vrijeme uzimanja ovog lijeka.
• bol, osjetljivost ili slabost mišića koja je konstantna, a naročito ako se istovremeno ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu, a koji ne prestaju nakon prestanka primjene lijeka Co-Atoris (nepoznata učestalost).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

7366020320000

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Co-Atoris

-Aktivne supstance su ezetimib i atorvastatin.

Co-Atoris, 10 mg + 10 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

Co-Atoris, 10 mg + 20 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 20 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin kalcijum trihidrata).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum karbonat, hidroksipropilceluloza, tip SSL, celuloza, mikrokristalna, laktoza monohidrat, kroskarmeloza natrijum, polisorbat 80, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat, natrijum laurilsulfat, povidon K 30, manitol, natrijum stearil fumarat i gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Film omotač tablete: hipromeloza, tip 2910, makrogol 6000 (E1521), titan dioksid (E171), talk (E553b), gvožđe (III) oksid, žuti (E172) i gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (samo za 20 mg + 10 mg). Vidjeti odjeljak 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Co-Atoris“.

Kako izgleda lijek Co-Atoris i sadržaj pakovanja

Co-Atoris, 10 mg + 10 mg, film tableta

Svijetložuta, ovalna, bikonveksna film tableta, s utisnutom oznakom A1 na jednoj strani tablete. Dimenzija tablete: približno 13 mm x 6 mm.

Co-Atoris, 10 mg + 20 mg, film tableta

Svijetlonarandžasta, bikonveksna, film tableta u obliku kapsule, s utisnutom oznakom A2 na jednoj strani tablete. Dimenzija tablete: približno 14 mm x 6 mm.

Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. "KRKA d.d. Novo Mesto" Slovenija - predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

KRKA d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH,

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Co-Atoris, film tableta, 10mg + 10mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/25/1919 – 11189 od 25.04.2025. godine

Co-Atoris, film tableta, 10mg + 20mg, blister, 30 (3x10) film tableta:

2030/25/1920 – 11190 od 25.04.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine