EUCREAS 50mg + 850mg film tableta

Eucreas je indikovan kao dodatak ishrani i fizičkoj aktivnosti radi poboljšanja kontrole glikemije kod odraslih sa dijabetes melitusom tip 2:

• kod pacijenata neadekvatno kontrolisanim primjenom samo metformin hidrohlorida.
• kod pacijenata koji se već liječe kombinacijom odvojenih tableta vildagliptina i metformin hidrohlorida.
• u kombinaciji sa drugim ljekovima za terapiju dijabetesa, uključujući insulin, kada oni ne omogućavaju odgovarajuću kontrolu glikemije (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1 za dostupne informacije o različitim kombinacijama).

Doziranje

Odrasli sa očuvanom renalnom funkcijom (GFR ≥ 90 ml/min)

Doza antihiperglikemijske terapije lijekom Eucreas mora biti individualizovana prema postojećem režimu pacijenta, efikasnosti i podnošljivosti, ne prelazeći pritom najvišu preporučenu dnevnu dozu od 100 mg vildagliptina. Liječenje lijekom Eucreas se može započeti sa jačinom tablete ili od 50 mg+850 mg ili od 50mg+1000 mg dva puta na dan, kao jedna tableta ujutro i druga uveče.

-Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola pri najvišoj podnošljivoj dozi monoterapije metforminom:

Uobičajena početna doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) plus dosadašnja doza metformina.

-Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene vildagliptina i metformina kao posebnih tableta:

Eucreas je potrebno započeti u dosadašnjim dozama vildagliptina i metformina.

-Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola dvojnom terapijom, kombinacijom metformina i sulfoniluree:

Doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj dozi. Kad se lijek Eucreas primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom, može se razmotriti niža doza sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

-Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola dvojnom kombinovanom terapijom insulinom i najvišom podnošljivom dozom metformina:

Doza lijeka Eucreas mora biti 50 mg vildagliptina dva puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj dozi.

Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost vildagliptina i metformina kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa tiazolidindionom.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, a stariji pacijenti imaju sklonost smanjenju bubrežne funkcije, kod starijih pacijenata koji uzimaju lijek Eucreas treba redovno pratiti funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

GFR (Brzina glomerularne filtracije) treba procijeniti prije početka liječenja sa ljekovima koji sadrže metformin i nakon toga najmanje jedanput godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od progresije oštećenja bubrega i kod starijih osoba, funkcija bubrega mora se procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalna dnevna doza metformina trebalo bi da bude podijeljena na 2-3 doze dnevno. Faktore koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze (vidjeti dio 4.4) treba razmotriti prije uzimanja u obzir metformina kod pacijenata sa GFR < 60 ml/min.

U slučaju da nema dostupne jačine lijeka Eucreas, treba koristiti pojedinačne monokomponente umesto fiksnih kombinacija doza.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Eucreas se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem jetre, uključujući one kod kojih su vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) prije početka liječenja bile >3 vrijednosti gornje granice normale (GGN) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Lijek Eucreas se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata (< 18 godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Eucreas kod djece i adolescenata (< 18 godina) nijesu ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod djece.

Način primjene

Oralna primjena.

Uzimanje lijeka Eucreas uz obrok ili neposredno poslije njega može ublažiti gastrointestinalne simptome povezane sa primjenom metformina (vidjeti dio 5.2).

• Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetička ketoacidoza
• Dijabetička pretkoma
• Teška insuficijencija bubrega (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4).
• Akutna stanja koja mogu promijeniti funkciju bubrega, kao što su:
• dehidratacija,
• teška infekcija,
• šok,
• intravaskularna primjena jodnih kontrasta (vidjeti dio 4.4).
• Akutna ili hronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva, kao što je:
• insuficijencija srca ili disanja,
• nedavni infarkt miokarda,
• šok.
• Oštećenje jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
• Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
• Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Opšta

Lijek Eucreas nije zamjena za insulin kod pacijenata kojima je potreban insulin i ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, koja se najčešće javlja kod pacijenata sa dijabetesom sa akutnim pogoršanjem renalne funkcije, ili kardiorespiratornim bolestima ili sepsom. Kod akutnog pogoršanja renalne funkcije dolazi do nagomilavanje metformina što dovodi do povećanja rizika od laktatne acidoze.

U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, temperatura ili smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno obustaviti i preporučuje se da se kontaktira zdravstveni radnik.

Ljekove koji mogu akutno oštetiti renalnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvoditi sa oprezom kod pacijenata liječenih metforminom. Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomjeran unos alkohola, insuficijencija jetre, dijabetes koji nije adekvatno kontrolisan, ketoza, dugo gladovanje ili bilo koje drugo stanje koje je povezano sa hipoksijom, kao i konkomitantna (istovremena) upotreba ljekova koji mogu uzrokovati laktatnu acidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili staratelji moraju biti upoznati sa rizikom od laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakteriše acidozna dispneja, bol u trbuhu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija praćena komom. U slučaju sumnje na simptome, pacijent treba da prestane da uzima metformin i da odmah potraži medicinsku pomoć. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju smanjeni nivo pH krvi (< 7,35), povećan nivo laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povišeni anjonski „gap“ (praznina) i odnos laktata/piruvata.

Primjena kontrastnih sredstava sa jodom

Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava sa jodom mogu dovesti do kontrastom-indukovane (izazvane) nefropatije, koja rezultuje nagomilavanjem metformina i povećanjem rizika od laktatne acidoze. Metformin treba obustaviti prije ili za vrijeme procedura snimanja i ne započinjati ponovo primjenu najmanje 48 sati nakon procedure, i tada samo ako je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Funkcija bubrega

GFR treba procijeniti prije početka liječenja i redovno nakon toga (vidjeti dio 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 mL/min i treba ga privremeno obustaviti u slučaju prisustva stanja koja utiču na renalnu funkciju (vidjeti dio 4.3).

Istovremeno primijenjene ljekove koji mogu da utiču na funkciju bubrega, da dovedu do značajne hemodinamske promjene ili da inhibiraju renalni transport i povećaju sistemsku izloženost metforminu, treba koristiti uz oprez (vidjeti dio 4.5):

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Eucreas se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući one kod kojih su ALT ili AST prije početka liječenja bili >3x GGN (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.8).

Praćenje enzima jetre

Rijetko su bili prijavljeni slučajevi poremećaja jetrene funkcije (uključujući hepatitis) pri primjeni vildagliptina. U tim slučajevima pacijenti su bili bez simptoma i kliničkih posledica, a testovi jetrine funkcije su se vratili na normalu nakon prekida liječenja. Testove jetrine funkcije treba uraditi prije početka liječenja lijekom Eucreas kako bi se utvrdile početne vrijednosti. Jetrinu funkciju treba pratiti tokom liječenja lijekom Eucreas u razmacima od tri mjeseca tokom prve godine liječenja i povremeno nakon toga. Pacijente kod kojih se pojave povišene vrijednosti transaminaza treba pratiti sprovođenjem druge procjene jetrene funkcije u cilju potvrđivanja nalaza pa nakon toga kontrolisati čestim testovima hepatičke funkcije sve dok se abnormalna(e) vrijednost(i) ne vrati(e) na normalu. Ako povišene vrijednosti AST-a ili ALT-a ostanu na nivou od 3 x GGN ili većoj, preporučuje se prekid terapije lijekom Eucreas. Kod pacijenata koji razviju žuticu ili druge znakove koji upućuju na poremećaj hepatičke funkcije treba prekinuti liječenje lijekom Eucreas.

Nakon prekida liječenja lijekom Eucreas i normalizacije testova hepatičke funkcije, liječenje lijekom Eucreas se ne smije ponovno započeti.

Poremećaji na nivou kože

U pretkliničkim toksikološkim ispitivanjima sa vildagliptinom zabilježene su kožne lezije, uključujući pojavu plikova i ulceracija na ekstremitetima majmuna (vidjeti dio 5.3). Iako u kliničkim ispitivanjima nije uočena povećana incidenca kožnih lezija, postojalo je ograničeno iskustvo kod pacijenata sa dijabetičkim komplikacijama na koži. Nadalje, nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvještaji o buloznim i eksfolijativnim kožnim lezijama. Zbog toga se, sprovodeći rutinsku njegu dijabetičkog pacijenata, preporučuje praćenje kožnih poremećaja, kao što je pojava plikova ili ulceracija.

Akutni pankreatitis

Primjena vildagliptina je povezana sa rizikom od nastanka akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavijestiti o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa.

Ako postoji sumnja na pankreatitis, treba prestati sa uzimanjem vildagliptina; ako je akutni pankreatitis potvrđen, ne treba ponovo uzimati vildagliptin. Treba biti oprezan kod pacijenata sa akutnim pankreatitisom u anamnezi.

Hipoglikemija

Poznato je da sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji primaju vildagliptin u kombinaciji sa sulfonilureom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Stoga, niža doza sulfoniluree se može razmotriti kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Hirurški zahvat

Metformin se mora obustaviti za vrijeme hiruškog zahvata pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo započeti najranije 48h nakon hiruškog zahvata ili kroz nastavak oralne ishrane, i tada samo ako je je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je stabilna.

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija za lijek Eucreas. Sljedeći navodi odražavaju informacije dostupne za svaku pojedinačnu aktivnu supstancu.

Vildagliptin

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima sa kojima se istovremeno primjenjuje. S obzirom da vildagliptin nije supstrat enzima citrohroma P (CYP) 450 i ne inhibira niti indukuje CYP 450 enzime, nije vjerovatno da će ući u interakciju sa aktivnim supstancama koje su supstrati, inhibitori ili induktori tih enzima.

Rezultati kliničkih ispitivanja sprovedenih sa oralnim antidijabeticima pioglitazonom, metforminom i gliburidom u kombinaciji sa vildagliptinom nijesu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije u ciljnoj populaciji.

Ispitivanja interakcija među ljekovima sa digoksinom (P-glikoproteinski supstrat) i varfarinom (CYP2C9 supstrat) na zdravim ispitanicima nijesu pokazala klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istovremene primjene sa vildagliptinom.

Ispitivanja interakcija među ljekovima kod zdravih ispitanika sprovedena su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim ispitivanjima nijesu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije poslije istovremene primjene sa vildagliptinom. Ovo, međutim, nije ustanovljeno u ciljnoj populaciji.

Kombinacija sa ACE inhibitorima

Može postojati povećani rizik od angioedema kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore (vidjeti dio 4.8).

Kao i sa drugim oralnim antidijabeticima, određene aktivne supstance, uključujući tiazide, kortikosteroide, ljekove za liječenje štitaste žlezde i simpatomimetike, mogu smanjiti hipoglikemijski efekat vildagliptina.

Metformin

Kombinacije koje se ne preporučuju

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je u vezi sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, naročito u slučajevima posta, malnutricije ili insuficijencije jetre.

Kontrastna sredstva sa jodom

Metformin se mora obustaviti prije ili za vrijeme procedura snimanja i ne započinjati ponovo terapiju najmanje 48 sati nakon, i tada samo ako je reevaluirana funkcija bubrega i utvrđeno je da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kombinacije koje treba primjenjivati sa oprezom

Neki ljekovi mogu neželjeno da utiču na funkciju bubrega, što može dovesti do povećanog rizika od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-II, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora i diuretici, naročito diuretici Henleove petlje. Kada se započinje ili koristi takav lijek u kombinaciji sa metforminom, neophodan je pažljiv monitoring (praćenje) renalne funkcije.

Glukokortikoidi, beta-2-agonisti i diuretici poseduju intrinzičko hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenti se moraju informisati i češće im se kontrolisati glukoza u krvi, posebno na početku liječenja. Ako je potrebno, dozu lijeka Eucreas treba prilagoditi za vrijeme istovremene primjene i poslije njenog završetka.

Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tokom terapije sa drugim lijekom i poslije njenog završetka.

Istovremena primjena ljekova koji ometaju zajedničke bubrežne tubularne transportne sisteme uključene u eliminaciju metformina putem bubrega (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2 [OCT2] / inhibitori proteina za ekstruziju više ljekova i toksina [MATE] kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati sistemsku izloženost metforminu.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Eucreas kod trudnica. Ispitivanja vildagliptina na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama. Ispitivanja metformina na životinjama nijesu pokazala reproduktivnu toksičnost. Ispitivanja vildagliptina i metformina na životinjama nijesu pokazala teratogenost, ali je toksični efekat na fetus dokazan pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Eucreas se ne smije primjenjivati tokom trudnoće.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se i metformin i vildagliptin izlučuju u mlijeko. Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u humano mlijeko, ali se metformin izlučuje u malim količinama u humano mlijeko. Zbog mogućeg rizika za hipoglikemiju kod novorođenčeta povezanu sa metforminom, kao i zbog nedovoljno podataka kod ljudi vezanih za vildagliptin, lijek Eucreas se ne smije primjenjivati tokom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nijesu sprovedena nikakva ispitivanja o djelovanju lijeka Eucreas na plodnost kod ljudi (vidjeti dio 5.3).

Nijesu sprovedena ispitivanja o djelovanju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao neželjeno dejstvo treba da izbjegavaju upravljanje vozilima ili rad na mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Podaci o bezbjednosti dobijeni su na ukupno 6197 pacijenata koji su bili izloženi vildagliptinu/metforminu u randomizovanim placebom kontrolisanim ispitivanjima. Od tih pacijenata je 3698 primalo vildagliptin/metformin, a 2499 pacijenata je primalo placebo/metformin.

Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa lijekom Eucreas. Međutim, biološka ekvivalentnost lijeka Eucreas sa istovremeno primijenjenim vildagliptinom i metforminom je dokazana (vidjeti dio 5.2).

Većina neželjenih dejstava je bila blaga i prolazna i nije bilo potrebno prekidati liječenje. Nije utvrđena povezanost između neželjenih dejstava i starosne dobi, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne doze.

Primjena vildagliptina povezana je s rizikom od razvoja pankreatititsa. Prijavljena je laktatna acidoza nakon primjene metformina, pogotovo kod pacijenata s osnovnim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva zabilježena kod pacijenata koji su primali vildagliptin u dvostruko slijepim kliničkim ispitivanjima kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su ispod za svaku indikaciju prema klasifikaciji organskih sistema i apsolutnoj učestalosti. Učestalost se definiše kao veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata koji su primali vildagliptin i metformin (kao monokomponente ili fiksne kombinacije doza), ili u kombinaciji s drugim antidijabetičkim liječenjem, u kliničkim ispitivanjima i iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih neželjenih reakcija

Vildagliptin

Oštećenje funkcije jetre

Prijavljeni su rijetki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući hepatitis) s vildagliptinom. U tim slučajevima, pacijenti su uopšteno bili bez simptoma i kliničkih posljedica, a funkcija jetre se vratila na normalu nakon prekida liječenja. U podacima iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u trajanju do 24 nedjelje, incidenca povećanja ALTa ili ASTa ≥3x GGN (klasifikovano kao prisutnost u najmanje 2 uzastopna mjerenja ili na završnoj posjeti tijekom liječenja) bila je 0,2% za 50 mg vildagliptina jednom dnevno, 0,3% za 50 mg vildagliptina dvaput dnevno i 0,2% za sve komparatore. Ova povišenja transaminaza su uopšteno bila asimptomatska, neprogresivna i nijesu bila povezana s kolestazom ili žuticom.

Angioedem

Kod pacijenata liječenih vildagliptinom prijavljeni su rijetki slučajevi angioedema sa sličnom stopom učestalosti kao u kontrolnim grupama. Većina slučajeva je prijavljena kada se vildagliptin davao u kombinaciji s ACE inhibitorom. Većina događaja je bila blagog intenziteta i povukla se tokom daljeg liječenja vildagliptinom.

Hipoglikemija

Učestalost hipoglikemije je bila povremena kad se vildagliptin (0,4%) koristio kao monoterapija u komparativnim kontrolisanim ispitivanjima monoterapije s aktivnim komparatorom ili placebom (0,2%). Nisu prijavljeni teški ili ozbiljni događaji hipoglikemije. Kad se koristio kao dodatak metforminu, hipoglikemija se pojavila kod 1% pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 0,4% pacijenata liječenih placebom. Kada je dodat pioglitazon, hipoglikemija se pojavila kod 0,6% pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih placebom. Kada je dodata sulfonilureja, hipoglikemija se pojavila kod 1,2% pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 0,6% pacijenata liječenih placebom. Kad su dodati sulfonilureja i metformin, hipoglikemija se pojavila kod 5,1% pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 1,9% pacijenata liječenih placebom. Kod pacijenata koji su uzimali vildagliptin u kombinaciji s insulinom, incidenca hipoglikemije je bila 14% za vildagliptin i 16% za placebo.

Metformin

Smanjena apsorpcija vitamina B12

Smanjena apsorpcija vitamina B12 uz pad nivoa u serumu je veoma rijetko primećena kod pacijenata koji su dugotrajno liječeni metforminom. Preporučuje se da se ova etiologija razmotri kod pacijenata s megaloblastnom anemijom.

Funkcija jetre

Prijavljeni su izolovani slučajevi poremećaja rezultata testova funkcije jetre ili hepatitisa koji su se povukli nakon prestanka primjene metformina.

Gatrointenstinalni poremećaji

Gastrointestinalne neželjene reakcije se pojavljuju najčešće na početku liječenja i spontano se povlače u većini slučajeva. Kako bi se spriječile, preporučuje se primjena metformina u 2 dnevne doze tokom ili nakon obroka. Blago povećavanje doze takođe može da poboljša gastrointestinalnu podnošljivost.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Eucreas.

Vildagliptin

Informacije o predoziranju vildagliptinom su ograničene.

Simptomi

Informacije o mogućim simptomima predoziranja sa vildagliptinom uzete su iz ispitivanja podnošljivosti povećanja doze kod zdravih ispitanika koji su primali vildagliptin tokom 10 dana. Pri dozi od 400 mg pojavila su se tri slučaja bolova u mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, groznice, edema i prolazno povećanje koncentracije lipaze. Pri dozi od 600 mg kod jednog ispitanika došlo do edema stopala i šaka i porasta koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK), AST, C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Kod tri druga ispitanika došlo je do edema stopala, sa parestezijom u dva slučaja. Nakon ukidanja ispitivanog lijeka, svi simptomi i abnormalne laboratorijske vrijednosti su se povukli bez liječenja.

Metformin

Znatno predoziranje metforminom (ili istovremeno prisutan rizik za razvoj laktatne acidoze) može dovesti do laktatne acidoze, što je medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.

Liječenje

Najefikasnija metoda uklanjanjanja metformina je hemodijaliza. Međutim, vildagliptin se ne može ukloniti hemodijalizom iako se njegov glavni metabolit hidrolize (LAY 151) može. Preporučuje se suportivno liječenje.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji snižavaju glukozu u krvi, isključujući insuline; kombinacija oralnih ljekova za snižavanje glukoze u krvi

ATC kod: A10BD08

Mehanizam djelovanja

Lijek Eucreas sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka sa komplementarnim mehanizmima djelovanja za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2: vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca pankreasa i metformin hidrohlorid, pripadnik grupe bigvanidina.

Vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca pankreasa, jak je i selektivni inhibitor dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4). Metformin prvenstveno djeluje smanjenjem endogene hepatičke proizvodnje glukoze.

Farmakodinamski efekti

Vildagliptin

Vildagliptin primarno djeluje inhibirajući DPP-4, enzim koji je odgovoran za razgradnju inkretinskih hormona GLP-1 (glukagonu sličan peptid 1) i GIP (insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze).

Primjena vildagliptina rezultuje brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti DPP-4 koja dovodi do povišene endogene koncentracije inkretinskih hormona GLP-1 i GIP natašte i postprandijalno.

Povećavanjem endogene koncentracije ovih inkretinskih hormona vildagliptin povećava osjetljivost beta ćelija na glukozu, što rezultuje poboljšanjem sekrecije insulina koja zavisi od glukoze. Liječenje vildagliptinom u dozi od 50 mg do 100 mg na dan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 značajno je poboljšalo markere funkcije beta ćelija, uključujući HOMA- (engl. Homeostasis Model Assessment-), odnos proinsulina prema insulinu i pokazatelje odgovora beta ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka testa tolerancije hrane. Kod pojedinaca koji nijesu dijabetičari (normalne vrijednosti glukoze), vildagliptin ne stimuliše sekreciju insulina, niti snižava koncentraciju glukoze.

Povišenjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe povećava osjetljivost alfa ćelija na glukozu što rezultuje prikladnijom sekrecijom glukagona s obzirom na koncentraciju glukoze.

Pojačani porast odnosa insulina/glukagona tokom hiperglikemije usljed povišenih koncentracija inkretinskih hormona rezultuje smanjenjem produkcije glukoze u jetri natašte i postprandijalno, što dovodi do smanjene glikemije.

Pri liječenju vildagliptinom nije zapažen poznati efekat odloženog pražnjenja želuca usljed povišene koncentracije GLP-1.

Metformin

Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim efektom koji smanjuje i bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. Ne stimuliše lučenje insulina te tako ne dovodi do hipoglikemije ili povećanja tjelesne mase.

Metformin može vršiti svoj efekat na smanjenje glukoze putem tri mehanizma:

• smanjenjem hepatičke proizvodnje glukoze inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize;
• u mišićima umjerenim povećanjem osjetljivosti na insulin, poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;
• odlaganjem intestinalne resorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelujući na sintezu glikogena i povećava prenosni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera za glukozu (GLUT-1 i GLUT-4).

Metformin ima korisne efekte na metabolizam lipida kod ljudi, nezavisno od efekta na glikemiju. To je dokazano pri primjeni terapijske doze u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja: metformin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida u serumu.

Prospektivno randomizovano ispitivanje UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) potvrdilo je dugotrajnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi u dijabetes melitusu tipa 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon neuspjeha same dijete je pokazala:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika za bilo koju dijabetičku komplikaciju u grupi liječenoj metforminom (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u poređenju sa grupom pacijenata koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i monoterapijom insulinom (40,1 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0034;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika mortaliteta povezanog sa šećernom bolesti: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika ukupnog mortaliteta: metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je liječena samo dijetom 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011) i u poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i monoterapijom insulinom (18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021);
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Dodatak vildagliptina pacijentima kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola glikemije uprkos monoterapiji metforminom rezultiralo je nakon 6-mjesečnog liječenja dodatnom statistički značajnom srednjom vrijednošću smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (razlika između grupa od 0,7% do 1,1% za vildagliptin u dozi od 50 mg i 100 mg). Procenat pacijenata koji su postigli smanjenje HbA1c ≥ 0,7% u odnosu na početnu vrijednost bio je statistički značajno veći u obje grupe koje su primale vildagliptin uz metformin (46% odnosno 60%) u odnosu na grupu koja je primala metformin uz placebo (20%).

U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje upoređivan je vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa pioglitazonom (30 mg jedanput na dan) kod pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola metforminom (srednja dnevna doza: 2020 mg). Srednja sniženja HbA1c u odnosu na početnu vrijednost od 8,4% bila su 0,9% uz dodatak vildagliptina metforminu i 1,0% uz dodatak pioglitazona metforminu. Srednja vrijednost dobitka na tjelesnoj masi od +1,9 kg bila je zapažena kod pacijenata koji su primali pioglitazon kao dodatak metforminu u poređenju sa + 0,3 kg kod onih pacijenata koji su primali vildagliptin kao dodatak metforminu.

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine upoređivan je vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa glimepiridom (do 6 mg/dan – srednja doza nakon 2 godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih metforminom (srednja dnevna doza: 1894 mg). Nakon 1 godine srednje vrijednosti sniženja HbA1c bile su 0,4% uz dodatak vildagliptina metforminu i 0,5% uz dodatak glimepirida metforminu, od početne srednje vrijednosti HbA1c od 7,3%. Promjena tjelesne mase uz vildagliptin bila je 0,2 kg u odnosu na + 1,6 kg uz glimepirid. Incidenca hipoglikemije bila je značajno manja u grupi koja je liječena vildagliptinom (1,7%) nego u grupi koja je liječena glimepiridom (16,2%). Na krajnjem ishodu ispitivanja (2 godine) vrijednost HbA1c je bila slična početnim vrijednostima u obje terapijske grupe uz očuvane promjene u tjelesnoj masi i razlike u hipoglikemiji.

U ispitivanju koje je trajalo 52 nedjelje upoređivao se vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa gliklazidom (srednja dnevna doza: 229,5 mg) kod pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola metforminom (početna doza metformina od 1928 mg/dan). Nakon 1 godine srednje vrijednosti sniženja HbA1c bila su 0,81% uz dodatak vildagliptina metforminu (srednja početna vrijednost HbA1c 8,4%) i 0,85% uz dodatak gliklazida metforminu (srednja početna vrijednost HbA1c 8,5%). Postignuta je statistički značajna neinferiornost (95% CI 0,11 – 0,20). Promjena uz vildagliptin bila je + 0,1 kg u poređenju sa dobitkom na tjelesnoj masi od + 1,4 kg uz gliklazid.

U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje procijenjena je efikasnost fiksne kombinacije doza vildagliptina i metformina (sa postupnom titracijom doze do 50 mg+500 mg dva puta na dan ili 50 mg+1000 mg dva puta na dan) kao početne terapije kod pacijenata koji do tada nijesu primili ljekove za terapiju šećerne bolesti. Kombinacija vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg+1000 mg dva puta na dan snizila je HbA1c za 1,82%, kombinacija vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg+500 mg dva puta na dan za 1,61%, metformin 1000 mg dva puta na dan za 1,36%, a vildagliptin 50 mg dva puta na dan za 1,09% od početne srednje vrijednosti HbA1c od 8,6%. Uočeno je veće sniženje HbA1c kod pacijenata sa početnom vrijednosti ≥ 10,0%.

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje koje je trajalo 24 nedjelje, sprovedeno je sa 318 pacijenata radi procjene efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na dan) u kombinaciji sa metforminom (≥ 1500 mg na dan) i glimepiridom (≥ 4 mg na dan). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom značajno je snizio HbA1c u poređenju sa placebom. Srednja vrijednost sniženja, prilagođena s obzirom na placebo, od početne srednje vrijednosti HbA1c od 8,8% bila je 0,76%.

Petogodišnje multicentrično, randomizovano, dvostruko slijepo ispitivanje (VERIFY) sprovedeno je kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 radi ocjenjivanja efekta rane kombinovane terapije vildagliptinom i metforminom (N = 998) u odnosu na standardno liječenje, tj. u vidu inicijalne monoterapije metforminom nakon koje slijedi kombinacija sa vildagliptinom (grupa sa sekvencijalnom terapijom) (N = 1003) kod novodijagnostikovanih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2. Kombinovani režim s vildagliptinom 50 mg dva puta na dan plus metformin rezultovalo je statistički i klinički značajnim relativnim smanjenjem relativnog rizika za „vrijeme do potvrđenog neuspjeha početnog liječenja” (HbA1c vrijednost ≥7%) u odnosu na monoterapiju metforminom kod prethodno neliječenih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 tokom petogodišnjeg trajanja ispitivanja (HR [95%CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Incidenca neuspjeha početnog liječenja (HbA1c vrijednost ≥7%) bila je 429 (43,6%) pacijenata u grupi s ranom kombinovanom terapijom i 614 (62,1%) pacijenata u grupi sa sekvencijalnom terapijom.

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 24 nedjelje, sprovedeno je sa 449 pacijenta radi procjene efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na dan) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili prethodno doziranog insulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice) uz istovremenu primjenu metformina (N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA1c u poređenju sa placebom. U sveukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c 8,8% bilo je 0,72%. U podgrupama liječenim insulinom sa ili bez istovremene primjene metformina prosječno sniženje HbA1c, prilagođeno s obzirom na placebo, bilo je 0,63% odnosno 0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji bila je 8,4% u grupi liječenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi liječenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja tjelesne mase (+ 0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja tjelesne mase ( 0,7 kg).

U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju kod pacijenata sa uznapredovalim dijabetes melitusom tipa 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta odgovarajuća kontrola (prosječna doza insulina kratkog ili dugog djelovanja 80 IU/dan), prosječno sniženje HbA1c kad je vildagliptin (50 mg dva puta na dan) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).

Kardiovaskularni rizik

Sprovedena je meta-analiza, nezavisno i prospektivno utvrđenih kardiovaskularnih događaja, iz 37 kliničkih ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije , faza III i IV koja su trajala više od 2 godine (srednje vrijeme izloženosti bilo je 50 nedjelja za vildagliptin i 49 nedjelja za komparatore) i pokazala da liječenje vildagliptinom nije bilo povezano sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u poređenju sa komparatorima. Kompozitni parametar efikasnosti za ozbiljne kardiovaskularne neželjene događaje (OKVND) koji uključuju i akutni infarkt miokarda, šlog ili kardiovaskularnu smrt, bio je sličan za vildagliptin u poređenju sa kombinovanim aktivnim i placebo komparatorima [odnos rizika po Mantel–Haenszel metodi (MH OR) je 0,82 (95% CI 0,61 1,11)]. Ozbiljni kardiovaskularni neželjeni događaji dogodili su se kod 83 od 9599 (0,86%) pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 85 od 7102 (1,20%) kod pacijenata liječenih komparatorima. Procjena svake pojedinačne komponente OKVND nije pokazala povećani rizik (sličan MH OR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije (SI), definisani kao srčana insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju ili novi slučajevi srčane insuficijencije, prijavljeni su kod 41 (0,43%) pacijenata liječenih vildagliptinom i kod 32 (0,45%) pacijenata liječenih komparatorima sa MH odnosom rizika 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izostavila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka vildagliptin u kombinaciji sa metforminom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Eucreas

Resorpcija

Potvrđena je biološka ekvivalentnost tri jačine doza lijeka Eucreas (50 mg+500 mg, 50 mg+850 mg i 50 mg+1000 mg) u poređenju sa slobodnom kombinacijom tableta vildagliptina i metformin-hidrohlorida u odgovarajućim dozama.

Hrana ne utiče na stepen i brzinu resorpcije vildagliptina iz lijeka Eucreas. Brzina i stepen resorpcije metformina iz lijeka Eucreas 50 mg+1000 mg se smanjuju kada se daje sa hranom što se odražava sniženjem Cmax za 26%, PIK za 7% i odloženim Tmax (2,0 h do 4,0 h).

Sljedeće izjave potvrđuju farmakokinetička svojstava pojedinih aktivnih supstanci u lijeku Eucreas.

Vildagliptin

Resorpcija

Nakon peroralne primjene natašte vildagliptin se brzo resorbuje pri čemu su maksimalne koncentracije u plazmi zapažene nakon 1,7 sati. Hrana neznatno odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 sata, ali ne mijenja ukupnu izloženost (PIK). Primjena vildagliptina sa hranom rezultuje smanjenim Cmax (19%) u poređenju sa primjenom na prazan stomak. Međutim, stepen promjene nije klinički značajan pa se vildagliptin može primjenjivati sa hranom ili bez nje. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.

Distribucija

Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%) i vildagliptin se jednako distribuira između plazme i eritrocita. Srednji volumen distribucije vildagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene (Vss) je 71 litar, što upućuje na ekstravaskularnu raspodjelu.

Biotransformacija

Glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi je metabolizam, koji čini 69% doze. Glavni metabolit (LAY 151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano - dijela molekula, koji čini 57% doze, nakon čega slijedi proizvod hidrolize amida (4% doze). Na osnovu in vivo ispitivanja u kojem su korišćeni pacovi sa deficijencijom DPP-4 otkriveno je da DPP-4 djelimično doprinosi hidrolizi vildagliptina. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP 450 do bilo kog mjerljivog opsega i zbog toga se ne očekuje da na metabolički klirens vildagliptina utiče istovremena primjena ljekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP 450. Studije in vitro pokazale su da vildagliptin ne inhibira/indukuje CYP 450 enzime. Zbog toga nije vjerovatno da će vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koji se metabolišu putem CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene [14C] vildagliptina oko 85% doze se izlučuje u urin, a 15% doze pronađeno je u stolici. Nakon oralne primjene 23% doze izlučuje se putem bubrega kao nepromijenjeni vildagliptin. Nakon intravenske primjene kod zdravih ispitanika ukupni plazma i bubrežni klirens vildagliptina je 41 l/h, odnosno 13 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije nakon intravenske primjene iznosi oko 2 sata. Poluvrijeme eliminacije nakon oralne primjene iznosi oko 3 sata.

Linearnost / nelinearnost

Cmax vildagliptina i površina ispod krive koncentracija - vrijeme (PIK) povećali su se približno proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona doza.

Karakteristike kod pacijenata

Pol: u farmakokinetici vildagliptina nijesu zapažene klinički značajne razlike između zdravih ispitanika muškog i ženskog pola unutar širokog raspona godina starosti i indeksa tjelesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.

Godine starosti: kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina) ukupna izloženost vildagliptinu (100 mg jedanput na dan) bila je povećana za 32%, uz 18%-tni porast maksimalne koncentracije u plazmi u poređenju sa mladim zdravim ispitanicima (1840 godina). Ove promjene se ne smatraju klinički značajnim, međutim godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.

Oštećenje jetre: nije bilo klinički značajnih promjena (najviše ~30%) u izloženosti vildagliptinu kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh A-C).

Oštećenje bubrega: kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega sistemska izloženost vildagliptinu je bila povećana (Cmax 866%; PIK 32134%), a ukupan tjelesni klirens smanjen u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.

Etnička grupa: ograničeni podaci navode na zaključak da rasa nema nikakav značajniji uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.

Metformin

Resorpcija

Nakon primjene oralne doze metformina maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže nakon približno 2,5 sata. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina je približno 5060% kod zdravih ispitanika. Neresorbovana frakcija otkrivena u stolici nakon oralne doze je bila 20-30%.

Nakon oralne primjene resorpcija metformina je nepotpuna i odvija se do zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika repsorpcije metformina nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima doziranja metformina koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 2448 sati i generalno su manje od 1 mikrogram/ml. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi (Cmax) nijesu prelazile 4 mikrograma/ml, čak i pri najvišim dozama.

Hrana neznatno odlaže i smanjuje stepen resorpcije metformina. Nakon primjene doze od 850 mg maksimalna koncentracija u plazmi je bila 40% niža, PIK je bio smanjen za 25%, a vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi je bilo produženo za 35 minuta. Nije poznat klinički značaj ovog smanjenja.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se distribuira u eritrocite. Srednji volumen distribucije (Vd) je između 63276 litara.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Nijesu pronađeni metaboliti kod ljudi.

Eliminacija

Metformin se eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens metformina je > 400 ml/min što upućuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze prividno poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 sati. Ako je bubrežna funkcija oštećena, bubrežni klirens se smanjuje srazmjerno smanjenju klirensa kreatinina i stoga se poluvrijeme eliminacije produžava što dovodi do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

Ispitivanja kombinacije supstanci iz lijeka Eucreas sprovedena su na životinjama u trajanju do 13 nedjelja. Nijesu utvrđene nove toksičnosti povezane sa kombinacijom. Sljedeći podaci odnose se na nalaze ispitivanja sprovedenih posebno sa vildagliptinom i metforminom.

Vildagliptin

Odlaganje intrakardijalnog sprovođenja impulsa zapaženo je kod pasa, pri čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 15 mg/kg (7 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu Cmax).

Kod pacova i miševa zapaženo je nakupljanje pjenastih alveolarnih makrofaga u plućima. Kod pacova je doza bez efekta bila 25 mg/kg (5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a), a kod miševa 750 mg/kg (142 puta veća od izloženosti kod ljudi).

Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, sluzava stolica, dijareja i pri višim dozama, krv u stolici zapaženi su kod pasa. Nije ustanovljena doza koja ne izaziva efekat.

U konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti vildagliptin nije bio mutagen.

Ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nije pokazalo da dolazi do oštećenja plodnosti, reproduktivne sposobnosti ili ranog embrionalnog razvoja zbog vildagliptina. Embriofetalna toksičnost je ispitivana kod pacova i kunića. Povećana incidenca valovitih rebara zapažena je kod pacova, a povezana je sa smanjenim parametrima tjelesne mase, pri čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 75 mg/kg (10 puta veća od izloženosti kod ljudi). Kod kunića su smanjena masa fetusa i promjene na skeletu, koje upućuju na zastoj u razvoju, bile zapažene samo u prisustvu teške toksičnosti po majku, pri čemu doza bez efekta iznosi 50 mg/kg (9 puta veća od izloženosti kod ljudi). Na pacovima je sprovedena studija prenatalnog i postnatalnog razvoja. Efekti su zapaženi samo u vezi sa toksičnošću po majku pri ≥ 150 mg/kg, a uključivali su prolazno smanjenje tjelesne mase i smanjenu motoričku aktivnost u generaciji F1.

Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti sprovedeno je na pacovima sa oralnim dozama do 900 mg/kg (oko 200 puta veća izloženost od izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nijesu zapažena povećanja incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Druga dvogodišnja studija karcinogenosti sprovedena je na miševima sa oralnim dozama do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke, pri čemu doza bez efekta iznosi 500 mg/kg (59 puta veća od izloženosti kod ljudi) i hemangiosarkoma, pri čemu doza bez efekta iznosi 100 mg/kg (16 puta veće od izloženosti kod ljudi). Smatra se da povećana incidenca tih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik za ljude na osnovu nepostojanja genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, zbog pojave tumora samo kod jedne vrste i velikih ispitivanja sistemske izloženosti kod kojih su tumori zapaženi.

U toksikološkom ispitivanju u trajanju od 13 nedjelja na makaki (Cynomolgus) majmunima zabilježene su kožne lezije pri dozama ≥ 5 mg/kg/dan. Bile su uglavnom smještene na ekstremitetima (šake, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno odgovara PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg), zapaženi su samo plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos nastavljenom liječenju i nijesu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Perutanje kože, ljuštenje kože, kraste i rane na repu sa histopatološkim promjenama koje su bile sa time povezane, zabilježene su kod doza ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta veća od PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije repa zapažene su pri dozi ≥ 80 mg/kg/dan. Kožne lezije nijesu bile reverzibilne kod majmuna liječenih dozom od 160 mg/kg/dan tokom perioda oporavka od 4 nedjelje.

Metformin

Pretklinički podaci o metforminu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kanrcinogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Jezgro film tablete:

hidroksipropilceluloza;

magnezijum stearat.

Omotač film tablete:

hipromeloza;

titan dioksid (E 171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E 172);

makrogol 4000;

talk.

Nije primjenljivo.

Poliamid/alu/PVC/alu blister: 2 godine

PCTFE/PVC/alu blister: 18 mjeseci

PVC/PE/PVDC/alu blister: 18 mjeseci

Čuvati na temperaturi do 30C, u originalnom pakovanju (blisteru), radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je Poliamid/alu/PVC/alu blister ili PCTFE/PVC/alu blister ili PVC/PE/PVDC/alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Aktivne supstance lijeka Eucreas, metformin i vildagliptin pripadaju grupi ljekova koji se nazivaju „oralni antidijabetici”.

Lijek Eucreas se primjenjuje za liječenje pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2. Ovaj tip šećerne bolesti je takođe poznat kao insulin nezavisni dijabetes melitus. Lijek Eucreas se primjenjuje kada šećerna bolest ne može da se kontroliše samo dijetom i fizičkom aktivnošću i/ili drugim ljekovima koji se koriste u liječenju šećerne bolesti (insulin ili sulfoniluree).

Šećerna bolest tipa 2 razvija se ako tijelo ne stvara dovoljno insulina ili ako insulin koji organizam stvara ne radi onako kako bi trebalo. Bolest se takođe može razviti ako tijelo stvara previše glukagona.

I insulin i glukagon stvara gušterača. Insulin je supstanca koja pomaže u snižavanju nivoa šećera u krvi, naročito poslije obroka. Glukagon podstiče stvaranje šećera u jetri, što uzrokuje porast nivoa šećera u krvi.

Kako lijek Eucreas djeluje?

Obje aktivne supstance, metformin i vildagliptin, pomažu u kontrolisanju nivoa šećera u krvi. Aktivna supstanca vildagliptin djeluje tako da gušterača stvara više insulina, a manje glukagona. Aktivna supstanca metformin djeluje pomažući tijelu da bolje iskoristi insulin. Ovaj lijek dokazano snižava nivo šećera u krvi, što može pomoći u sprječavanju komplikacija povezanih sa Vašom šećernom bolešću.

Lijek Eucreas ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na vildagliptin, metformin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ako mislite da biste mogli biti alergični na bilo šta od navedenog, razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka Eucreas.
• ako imate šećernu bolest koja nije pod kontrolom, sa na primjer čestom hiperglikemijom (visok nivo glukoze u krvi), mučninom, povraćanjem, prolivom, naglim gubitkom težine, laktatnom acidozom (pogledati dio „Rizik od laktatne acidoze“) ili ketoacidozu. Ketoacidoza je stanje u kojoj se supstance koje se zovu ketonska tijela nagomilavaju u krvi i koje mogu dovesti do dijabetičke pretkome. Simptomi uključuju bol u stomaku, ubrzano i duboko disanje, nesanicu ili neobičan miris daha na voće.
• ako ste nedavno imali srčani udar ili imate srčanu slabost ili ozbiljne probleme sa cirkulacijom krvi ili poteškoće pri disanju koje mogu biti znak srčanih problema.
• ako imate izraženo smanjenu funkciju bubrega.
• ako imate tešku infekciju ili ste ozbiljno dehidrirali (izgubili ste mnogo tečnosti iz Vašeg organizma).
• ako treba da napravite kontrastno rendgensko snimanje (poseban rendgenski pregled koji uključuje injekciju kontrastnog sredstva). Takođe Vas molimo da pogledate informacije o tome u dijelu „Upozorenja i mjere opreza”.
• ako imate problema sa jetrom.
• ako pijete velike količine alkohola (bilo svaki dan ili samo sa vremena na vrijeme).
• ako dojite (pogledajte takođe dio „Trudnoća i dojenje”).

Upozorenja i mjere opreza:

Rizik od laktatne acidoze

Lijek Eucreas može uzrokovati veoma rijetko, ali veoma opasno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza, naročito ukoliko Vaši bubrezi ne rade pravilno. Rizik od razvoja laktatne acidoze, takođe je povećan kod dijabetesa koji nije kontrolisan, ozbiljnih infekcija, dugog posta ili unosa alkohola, dehidratacije (pogledati u nastavku za više informacija), problema sa jetrom ili bilo kog medicinskog stanja u kojem neki dio tijela ima smanjeno snabdijevanje kiseonikom (kao što su akutne ozbiljne bolesti srca).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom za dalja uputstva.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Eucreas na kraći period ukoliko imate stanje koje može biti povezano sa dehidratacijom (znatan gubitak tjelesnih tečnosti) kao što je često povraćanje, dijareja, temperatura, izlaganje toploti ili ukoliko unosite manje tečnosti nego inače. Razgovarajte sa svojim ljekarom za dalja uputstva.

Prestanite sa uzimanjem lijeka Eucreas i pozovite ljekara ili najbližu bolnicu što je brže moguće ukoliko osjetite neki od sledećih simptoma laktatne acidoze, jer ovo stanje može dovesti do kome.

Simptomi laktatne acidoze uključuju:

• povraćanje
• bol u trbuhu (abdominalni bol)
• grčeve u mišićima
• opšti osjećaj slabosti sa izraženim umorom
• poteškoće sa disanjem
• smanjenu tjelesnu temperaturu i otkucaje srca

Laktatna acidoza je urgentno medicinsko stanje i mora se liječiti/tretirati u bolnici.

Lijek Eucreas nije zamjena za insulin. Zbog toga ne smijete uzimati lijek Eucreas za liječenje šećerne bolesti tipa 1.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije uzimanja lijeka Eucreas ako imate ili ste imali oboljenje gušterače.

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego uzmete lijek Eucreas ako uzimate antidijabetički lijek iz grupe sulfonilurea. Da bi izbjegao nisku koncentraciju glukoze u krvi (hipoglikemija), Vaš ljekar će možda smanjiti Vašu dozu sulfoniluree kad je uzimate zajedno sa lijekom Eucreas.

Ako ste prethodno uzimali vildagliptin, ali ste morali da prestanete da ga uzimate zbog oboljenja jetre, ne smijete uzimati ovaj lijek.

Česta komplikacija šećerne bolesti su dijabetičke kožne lezije. Savjetuje Vam se da se pridržavate preporuka za njegu kože i stopala koje Vam je dao ljekar ili medicinska sestra. Takođe Vam se savjetuje da posvetite posebnu pažnju novoj pojavi plikova ili rana dok uzimate lijek Eucreas. Ako se oni pojave, potrebno je da se odmah obratite ljekaru.

Ukoliko je potrebno da imate veću operaciju morate prestati sa uzimanjem lijeka Eucreas tokom i neko vrijeme nakon operacije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate da prestanete i kada da opet počnete liječenje/terapiju lijekom Eucreas.

Testovi funkcije jetre se rade prije početka liječenja lijekom Eucreas, zatim tokom prve godine u razmacima od tri mjeseca i poslije toga periodično. Razlog tome je nastojanje da se znakovi povišenih vrijednosti enzima jetre uoče što je moguće ranije.

Tokom liječenja lijekom Eucreas, Vaš ljekar će provjeravati funkciju Vaše jetre najmanje jedanput godišnje ili češće ukoliko ste starija osoba i/ili imate oslabljenu funkciju bubrega.

Vaš ljekar će redovno provjeravati šećer u Vašoj krvi i urinu.

Djeca i adolescenti

Lijek Eucreas se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata ispod 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Ukoliko je potrebno da primite injekciju nekog kontrasta sa jodom, u Vaš krvotok, na primjer u slučaju rentgenskog snimanja ili skenera, morate prestati sa uzimanjem lijeka Eucreas prije ili za vrijeme primanja injekcije. Vaš ljekar će odlučiti kada morate prestati i kada ponovo početi sa liječenjem lijekom Eucreas.

Obavijestite svog ljekara ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. Možda će biti potrebno da češće radite testove nivoa glukoze (šećera) u krvi i funkcije bubrega ili će Vaš ljekar da Vam prilagodi doziranje lijeka Eucreas. Veoma je važno da kažete u slučaju da uzimate:

• glukokortikoide koji se obično koriste za liječenje upala
• beta-2 agoniste koji se obično koriste za liječenje poremećaja disanja
• druge ljekove koji se koriste za liječenje šećerne bolesti
• ljekove koji povećavaju stvaranje urina/mokraće (diuretici)
• ljekove koji se koriste u terapiji bola ili zapaljenja (NSAIL i COX-2 inhibitori, kao što su ibuprofen ili celekoksib)
• određene ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska (ACE inhibitori i antagonisti angiotenzin II receptora)
• neke ljekove koji utiču na štitastu žlijezdu
• neke ljekove koji utiču na nervni sistem
• neke ljekove koji se koriste za liječenje angine (npr. ranolazin)
• neke ljekove koji se koriste za liječenje HIV infekcije (npr. dolutegravir)
• neke ljekove koji se koriste za liječenje specifičnog tipa karcinoma štitaste žlijezde (medularni karcinom štitaste žlezde) (npr. vandetanib)
• neke ljekove koji se koriste za liječenje gorušice i čireva (npr. cimetidin).

Uzimanje lijeka Eucreas sa hranom ili pićem

Izbjegavajte prekomjerni unos alkohola dok uzimate lijek Eucreas, jer to može povećati rizik od nastanka laktatne acidoze (molimo Vas da pogledate dio „Upozorenja i mjere opreza”).

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, pitajte svog ljekara za savjet prije uzimanja ovog lijeka. Vaš ljekar će sa Vama razgovarati o mogućim rizicima uzimanja lijeka Eucreas tokom trudnoće.
• Nemojte uzimati lijek Eucreas ako ste trudni ili ako dojite (takođe pogledajte dio „Lijek Eucreas ne smijete koristiti“).

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Eucreas na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako osjećate vrtoglavicu dok uzimate lijek Eucreas, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Količina lijeka Eucreas koju ljudi moraju uzimati zavisi od njihovog stanja. Ljekar će Vam reći tačno koliko tableta lijeka Eucreas treba da uzimate.

Preporučena doza je jedna film tableta od 50mg+850 mg ili 50mg+1000 mg koja se uzima dva puta na dan.

Ukoliko imate smanjenu funkciju bubrega, ljekar Vam može propisati nižu dozu. Isto tako, ako uzimate lijek za terapiju šećerne bolesti koji se zove sulfonilurea, ljekar Vam može propisati nižu dozu.

Ljekar Vam može propisati ovaj lijek sam ili zajedno sa određenim drugim ljekovima koji snižavaju nivo šećera u krvi.

Kada i kako uzimati lijek Eucreas

• Tablete progutajte cijele sa dovoljnom količinom vode.
• Uzmite jednu tabletu ujutro i drugu uveče uz obrok ili odmah nakon obroka. Uzimanje tablete odmah poslije obroka smanjuje rizik od želudačnih tegoba.

Nastavite da pratite svaki savjet o ishrani koji ste dobili od svog ljekara. Ako treba da se pridržavate dijabetičke dijete za kontrolu tjelesne mase, onda svakako nastavite sa njom i za vrijeme uzimanja lijeka Eucreas.

Ako ste uzeli više lijeka Eucreas nego što je trebalo

Ako uzmete previše tableta lijeka Eucreas ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah se obratite ljekaru ili farmaceutu. Možda će biti potrebna medicinska pomoć. Ako treba da odete u bolnicu ili kod ljekara, ponesite pakovanje lijeka i ovo uputstvo sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Eucreas

Ako ste zaboravili da uzmete tabletu, uzmite je uz sljedeći obrok, osim ako već nije vrijeme za uzimanje nove tablete. Nemojte da uzimate dvostruku dozu (dvije tablete odjednom) kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Eucreas

Nastavite da uzimate ovaj lijek dok god Vam ga ljekar propisuje tako da može nastaviti da kontroliše Vaš šećer u krvi. Nemojte prestati da uzimate lijek Eucreas ako Vam to nije rekao Vaš ljekar. Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek, obratite se svom ljekaru.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Eucreas može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da uzimate lijek Eucreas i odmah se obratite Vašem ljekaru, ako Vam se jave sljedeća neželjena dejstva:

• Laktatna acidoza (veoma rijetko: može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek)

Lijek Eucreas može prouzrokovati veoma rijetko, ali veoma ozbiljno neželjeno dejstvo koje se zove laktatna acidoza (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“). U slučaju da se ovo desi morate odmah prestati sa uzimanjem lijeka Eucreas i pozvati ljekara ili najbližu bolnicu, zato što laktatna acidoza može da dovede do kome.

• Angioedem (rijetko: može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek): simptomi uključuju otečeno lice, jezik ili grlo, otežano gutanje, otežano disanje, iznenadna pojava osipa ili koprivnjače, što može upućivati na reakciju zvanu „angioedem”.
• Bolest jetre (hepatitis) (povremeno: može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): simptomi uključuju žutu boju kože i očiju, mučninu, gubitak apetita ili tamno obojenu mokraću, što može upućivati na bolest jetre (hepatitis).
• Zapaljenje gušterače (pankreasa) (povremeno: može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): simptomi uključuju jak i uporan bol u trbuhu (predio želuca), koji se može proširiti na leđa, kao i mučninu i povraćanje.

Ostala neželjena dejstva

Neki pacijenti su imali sljedeća neželjena dejstva kada su uzimali lijek Eucreas:

• Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): bol u grlu, curenje iz nosa, jeza, osip koji svrbi, pojačano znojenje, bol u zglobovima, vrtoglavica, glavobolja, nekontrolisano drhtanje, zatvor, mučnina, povraćanje, proliv, nadutost, gorušica, bol u želucu i oko želuca (bol u trbuhu).
• Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): umor, slabost, metalni ukus, nizak nivo šećera u krvi, gubitak apetita, otečene šake, zglobovi ili stopala (edem), drhtavica, upala gušterače, bol u mišićima.
• veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek): znaci visokog nivoa mliječne kiseline u krvi (poznato kao laktatna acidoza), kao što su ošamućenost ili vrtoglavica, jaka mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu, nepravilni otkucaji srca ili duboko, ubrzano disanje; crvenilo kože, svrab; snižen nivo vitamina B12 (bljedilo, umor, psihički simptomi kao što su zbunjenost ili poremećaji pamćenja).

Nakon što je lijek stavljen u promet, prijavljena su i sljedeća neželjena dejstva:

• učestalost nepoznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): lokalizovano ljuštenje kože ili plikovi, zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis) koje može dovesti do osipa na koži ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja ispod površine kože ili modrica.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe navedenog na blisteru. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30C, u originalnom pakovanju (blisteru), radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Eucreas

• Aktivne supstance su vildagliptin i metformin hidrohlorid.

Eucreas, 50 mg + 850 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 850 mg metformin hidrohlorida (što odgovara 660 mg metformina).

Eucreas, 50 mg + 1000 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 50 mg vildagliptina i 1000 mg metformin hidrohlorida (što odgovara 780 mg metformina).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: hidroksipropilceluloza; magnezijum stearat.

Omotač film tablete: hipromeloza; titan dioksid (E 171); gvožđe (III) oksid, žuti (E 172); makrogol 4000; talk.

Kako izgleda lijek Eucreas i sadržaj pakovanja

Eucreas, 50 mg + 850 mg, film tableta

Žuta, ovalna, film tableta, zakošenih ivica sa utisnutom oznakom „NVR” sa jedne i „SEH” sa druge strane.

Eucreas, 50 mg + 1000 mg, film tableta

Tamnožuta, ovalna film tableta, zakošenih ivica sa utisnutom oznakom „NVR” sa jedne i „FLO” sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je Poliamid/alu/PVC/alu blister ili PCTFE/PVC/alu blister ili PVC/PE/PVDC/alu blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica,

Svetlane Kane Radević 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota Proizvodnja Lendava,

Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenija

Novartis Pharma GmbH,

Roonstrasse 25, Nuernberg, Njemačka

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC,

Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenija

Novartis Farmaceutica S.A.,

Gran Via de les Corts Catalanes 764, 08013 Barcelona, Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Eucreas, film tableta, 50 mg + 850 mg, blister, 6x10 film tableta:

2030/24/3637 – 7701 od 08.07.2024. godine

Eucreas, film tableta, 50 mg + 1000 mg, blister, 6x10 film tableta:

2030/24/3638 – 7702 od 08.07.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2024. godine