CRITEO DUO 50mg + 1000mg film tableta

Criteo® Duo je indikovan u terapiji dijabetes melitusa tip 2:

• Criteo® Duo je indikovan u terapiji odraslih pacijenata kod kojih se ne može postići zadovoljavajuća kontrola glikemije primjenom oralnog metformina u maksimalno podnošljivoj dozi ili kod pacijenata koji se već liječe kombinacijom odvojenih tableta vildagliptina i metformina
• Criteo® Duo je indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (tj. trojna kombinovana terapija) kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti kod odraslih pacijenata kod kojih je kontrola s metforminom i sulfonilureom neadekvatna
• Criteo® Duo je indikovan u trojnoj kombinovanoj terapiji sa insulinom kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti za poboljšanje kontrole glikemije kod odraslih pacijenata kod kojih stabilna doza insulina i metformina ne omogućava odgovarajuću kontrolu glikemije.

Doziranje

Odrasli sa normalnom bubrežnom funkcijom (GFR ≥ 90 mL/min)

Doza antihiperglikemijske terapije lijekom Criteo® Duo treba da bude individualizovana prema postojećem režimu pacijenta, efikasnosti i podnošljivosti, ne prelazeći pritom najvišu preporučenu dnevnu dozu od 100 mg vildagliptina. Liječenje lijekom Criteo® Duo se može započeti sa jačinom film tablete ili od 850 mg/50 mg ili od 1000 mg/50 mg dva puta na dan, kao jedna tableta ujutro i druga uveče.

• Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola pri najvišoj podnošljivoj dozi monoterapije metforminom:

Uobičajena početna doza lijeka Criteo® Duo treba da bude 50 mg vildagliptina dva puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) plus dosadašnja doza metformina.

• Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene vildagliptina i metformina kao odvojenih tableta: lijek Criteo® Duo je potrebno započeti u dosadašnjim dozama vildagliptina i metformina.
• Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola dvojnom terapijom, kombinacijom metformina i sulfoniluree:

Doza lijeka Criteo® Duo treba da bude 50 mg vildagliptina dva puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj dozi. Kad se lijek Criteo® Duo primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom, može se razmotriti niža doza sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

• Kod pacijenata kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola dvojnom kombinovanom terapijom insulinom i najvišom podnošljivom dozom metformina:

Doza lijeka Criteo® Duo treba da bude 50 mg vildagliptina dva puta na dan (ukupna dnevna doza 100 mg) i doza metformina slična dosadašnjoj dozi.

Nije ustanovljena bezbjednost i efikasnost vildagliptina i metformina kao trojne oralne terapije u kombinaciji sa tiazolidindionom.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Budući da se metforminom izlučuje putem bubrega, a stariji pacijenti imaju sklonost smanjenju bubrežne funkcije, kod starijih pacijenata koji uzimaju lijek Criteo® Duo treba redovno pratiti funkciju bubrega (pogledati dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Brzinu glomerularne filtracije (GFR) treba procijeniti prije početka terapije metforminom i najmanje jednom godišnje poslije toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije bubrežnog oštećenja i kod starijih osoba, bubrežnu funkciju treba procjenjivati češće, npr. na svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina je najbolje podijeliti u 2-3 dnevne doze. Faktore koji mogu da povećaju rizik od laktatne acidoze (pogledati dio 4.4) treba procjeniti prije razmatranja eventualnog početka terapije metforminom kod pacijenata sa GFR ˂ 60 mL/min.

Ukoliko nije raspoloživa adekvatna jačina lijeka Criteo® Duo, treba primjeniti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Criteo® Duo se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa oštećenjem jetre, uključujući one kod kojih su vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) pre početka terapije bile ˃ 3 vrijednosti gornje granice normale (GGN) (pogledati dijelove 4.3, 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Lijek Criteo® Duo se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata (˂ 18 godina). Bezbjednost i efikasnost lijeka Criteo® Duo kod djece i adolescenata (˂ 18 godina) nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni kod djece.

Način primjene

Oralna primjena.

Uzimanje lijeka Criteo® Duo uz obrok ili neposredno poslije njega može ublažiti gastrointestinalne simptome povezane sa primjenom metformina (pogledati dio5.2).

• Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što su laktatna acidoza, dijabetička ketoacidoza)
• Dijabetička prekoma
• Teška bubrežna insuficijencija (GFR ˂ 30 ml/min) (pogledati dio 4.4)
• Akutna stanja koja mogu promeniti funkciju bubrega, kao što su: dehridatacija, teška infekcija, šok, intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava (vidjeti dio 4.4)
• Akutna ili hronična bolest koja može uzrokovati hipoksiju tkiva, kao što je: srčana ili respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok
• Oštećenje jetre (pogledati dijelove 4.2, 4.4 i 4.8)
• Akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam
• Dojenje (pogledati dio 4.6)

Opšta

Lijek Criteo® Duo nije zamena za insulin kod pacijenata kojima je potreban insulin i ne smije se primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip I.

Laktatna acidoza

Laktatna acidoza je vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija koja se najčešće javlja usled akutnog pogoršanja bubrežne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija metformina se javlja tokom akutnog pogoršanja bubrežne funkcije i povećava rizik od nastanka laktatne acidoze.

U slučajevima dehidracije (teška dijareja ili povraćanje, febrilnost ili smanjen unos tečnosti), metformin treba privremeno ukinuti i kontaktirati profesionalnog zdravstvenog radnika.

Terapiju ljekovima koji mogu akutno da oštete bubrežnu funkciju (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba započeti uz oprez kod pacijenata koji su na terapiji metforminom. Ostali faktori rizika za nastanak laktatne acidoze su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, nedovoljno kontrolisan dijabetes, ketoacidoza, produžen post/gladovanje i bilo koje stanje povezano s hipoksijom kao i istovremena primjena ljekova koji mogu izazvati laktatnu acidozu (pogledati dijelove 4.3 i 4.5).

Pacijente i/ili osobe koje pružaju njegu treba informisati o riziku od nastanka laktatne acidoze. Laktatna acidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, abdominalnim bolom, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenu komom. Ukoliko je suspektno da se ovi simptomi mogu javiti, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i odmah zatraži medicinsku intervenciju. Dijagnostički laboratorijski nalazi su smanjen pH krvi (˂7,35), povećani nivoi laktata u plazmi (˃5 mmol/l) i povećan anjonski procjep i odnos laktati/piruvati.

Primjena jodnih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava može dovesti do kontrastom indukovane nefropatije, koja kao posljedicu ima akumulaciju metformina i povećan rizik od laktatne acidoze. Sa primjenom metformina treba prestati prije ili za vrijeme pregleda i ne treba ga primjenjivati 48 sati nakon toga, i tada samo ako je urađena ponovna procjena funkcije bubrega i utvrđeno da je ona normalna (pogledati dijelove 4.2 i 4.5).

Bubrežna funkcija

Glomerularnu filtraciju treba procjeniti prije početka terapije i kasnije redovno (pogledati dio 4.2). Metformin je kontraindikovan kod pacijenata sa vrijednostima GFR ˂ 30 mL/min i njegovu primjenu treba privremeno obustaviti u slučaju prisustva stanja koja mijenjaju funkciju bubrega (pogledati dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre, uključujući one sa vrijednostima ALT ili AST ˃ 3 puta u odnosu na gornju granicu uobičajenih vrijednosti, ne treba liječiti lijekom Criteo® Duo (pogledati dijelove 4.2, 4.3 i 4.8).

Praćenje enzima jetre

Rijetko su bili prijavljeni slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući hepatitis) pri primjeni vildagliptina. U tim slučajevima pacijenti su bili bez simptoma i kliničkih posledica, a testovi funkcije jetre su se vratili na normalu nakon prekida liječenja. Testove funkcije jetre treba uraditi prije početka terapije kako bi se utvrdile početne vrijednosti. Funkciju jetre treba pratiti tokom liječenja lijekom Criteo® Duo u razmacima od 3 mjeseca tokom prve prve godine liječenja i povremeno nakon toga. Pacijente kod kojih se pojave povišene vrijednosti transaminaza treba pratiti sprovođenjem druge procene funkcije jetre u cilju potvrde nalaza pa nakon toga kontrolisati čestim testovima funkcije jetre sve dok se neuobičajene vrijednosti ne vrate na normalu. Ako povišene vrijednosti AST-a ili ALT-a ostanu na nivou 3 puta veće od gornjih granica uobičajenih vrijednosti ili veće, preporučuje se prekid terapije lijekom Criteo® Duo. Kod pacijenata kod kojih se pojavi žutica ili drugi znaci koji upućuju na poremećaj funkcije jetre treba prekinuti liječenje lijekom Criteo® Duo.

Nakon prekida terapije lijekom Criteo® Duo i normalizacije testova funkcije jetre, terapiju lijekom Criteo® Duo ne treba ponovo započinjati.

Poremećaji na nivou kože

U pretkliničkim toksikološkim ispitivanjima sa vildagliptinom zabilježene su kožne lezije, uključujući pojavu plikova i ulceracija na ekstremitetima majmuna (pogledati dio 5.3). Iako u kliničkim ispitivanjima nije uočena povećana incidenca kožnih lezija, postojalo je ograničeno iskustvo kod pacijenata sa dijabetičkim komplikacijama na koži. Zbog toga se, sprovodeći rutinsku negu dijabetičkog pacijenta, preporučuje praćenje kožnih promjena, kao što je pojava plikova ili ulceracija.

Akutni pankreatitis

Primjena vildagliptina je povezana sa rizikom od nastanka akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavjestiti o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa.

Ako postoji sumnja na pankreatitis, treba prestati sa uzimanjem vildagliptina, ako je akutni pankreatitis potvrđen, ne treba ponovo uzimati vildagliptin. Treba biti oprezan kod pacijenata sa akutnim pankreatitisom u anamnezi.

Hipoglikemija

Poznato je da sulfoniluree izazivaju hipoglikemiju. Pacijenti koji primaju vildagliptin u kombinaciji sa sulfonilureom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Prema tome, može se razmotriti primjena niže doze sulfoniluree kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Hirurški zahvat

S obzirom da lijek Criteo® Duo sadrži metformin, liječenje se mora prekinuti u vrijeme operacije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Terapija se može ponovo započeti najranije 48 sati nakon hirurškog zahvata ili ponovnog uspostavljanja oralne ishrane i pod uslovom da je bubrežna funkcija ponovo procijenjena i utvrđeno da je ona stabilna.

Lijek Criteo® Duo sadrži laktozu, monohidrat

Lijek Criteo Duo, film tablete sadrže laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija za lijek Criteo® Duo. Sledeći navodi odražavaju informacije dostupne za svaku pojedinačnu aktivnu supstancu.

Vildagliptin

Vildagliptin ima nizak potencijal za interakcije sa ljekovima sa kojima se istovremeno primjenjuje. S obzirom da vildagliptin nije supstrat enzima citohroma P (CYP) 450 i ne inhibira niti indukuje CYP 450 enzime, nije vjerovatno da će ući u interakciju sa aktivnim supstancama koje su supstrati, inhibitori ili induktori tih enzima.

Rezultati kliničkih ispitivanja sprovedenih sa oralnim antidijabeticima pioglitazinom, metforminom i gliburidom u kombinaciji sa vildagliptinom nisu pokazali klinički značajne farmakokinetičke interakcije u ciljnoj populaciji.

Ispitivanja interakcija među ljekovima sa digoksinom (P-glikoproteinski supstrat) i varfarinom (CYP2C9 supstrat) na zdravim ispitanicima nisu pokazala klinički značajne farmakokinetičke interakcije nakon istovremene primjene sa vildagliptinom.

Ispitivanja interakcija među ljekovima kod zdravih ispitanika sprovedena su sa amlodipinom, ramiprilom, valsartanom i simvastatinom. U ovim ispitivanjima nisu zapažene nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije poslije istovremene primjene sa vildagliptinom. Ovo, međutim, nije ustanovljeno u ciljnoj populaciji.

Istovremena primjena sa ACE inhibitorima

Postoji povećan rizik od nastanka angioedema kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore (pogledati dio 4.8).

Kao i sa drugim antidijabetičkim ljekovima, hipoglikemijski efekat vildagliptina može biti smanjen efektom nekih ljekova, uključujući tiazidne diuretike, kortikosteroide, ljekove sa dejstvom tiroidnih hormona i simpatomimetika.

Metformin

Kombinacije koje se ne preporučuju

Alkohol

Intoksikacija alkoholom je udružena sa povećanim rizikom od pojave laktatne acidoze, posebno u slučajevima posta/gladovanja, malnutricije ili oštećenja jetre.

Jodna kontrastna sredstva

Sa primjenom metformina treba prestati prije ili za vrijeme pregleda i ne treba ga primjenjivati 48 sati nakon toga, i tada samo ako je urađena ponovna procjena funkcije bubrega i utvrđeno da je ona normalna (pogledati dijelove 4.2 i 4.4).

Katjonske aktivne supstance

Katjonske aktivne supstance koje se eliminišu renalnom tubularnom sekrecijom (npr. cimetidin) mogu interreagovati sa metforminom putem kompeticije za zajedničke renalne tubularne transportne sisteme i tako odložiti eliminaciju metformina, što može povećati rizik od nastanka laktatne acidoze. Studija na zdravim dobrovoljcima je pokazala da je cimetidin, primenjen u dozi od 400 mg, dva puta na dan, povećao sistemsku izloženost (AUC) za 50%. Prema tome, pažljivi nadzor kontrole glikemije, podešavanje doze u okviru preporučenog doziranja i promjene u antidijabetičnoj terapiji treba razmotriti kada se katjonski ljekovi, koji se eliminišu putem renalne tubularne sekrecije, primenjuju istovremeno (pogledati dio 4.4).

Kombinacije koje treba primjenjivati sa oprezom

Neki ljekovi mogu negativno da utiču na bubrežnu funkciju što može da poveća rizik od laktatne acidoze npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze II (COX II inhibitori), ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, posebno diuretike Henleove petlje. Kada se započinje terapija ovim ljekovima ili primjenjuju istovremeno u kombinaciji sa metforminom, pažljivi nadzor renalne funkcije je neophodan.

Glukokortikoidi, beta-2-agonisti i diuretici poseduju intrinsičko hiperglikemijsko dejstvo. Pacijenti se moraju infomisati i češće im se kontrolisati glukoza u krvi, posebno na početku liječenja. Ako je potrebno, dozu lijeka Criteo® Duo treba prilagoditi za vrijeme istovremene primjene i posle njenog završetka.

Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba prilagoditi tokom terapije sa drugim lijekom i posle njenog završetka.

Plodnost

Nijesu sprovedena ispitivanja o dejstvu lijeka Criteo® Duo na plodnost kod ljudi (pogledati dio5.3).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Criteo® Duo kod trudnica. Ispitivanja vildagliptina na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama. Ispitivanja metformina na životinjama nisu pokazala reproduktivnu toksičnost. Ispitivanja vildagliptina i metformina na životinjama nisu pokazala teratogenost, ali je toksični efekat na fetus dokazan pri dozama toksičnim za majku (pogledati dio5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lijek Criteo® Duo ne treba primjenjivati u toku trudnoće.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se i metformin i vildagliptin izlučuju putem mlijeka. Nije poznato da li se vildagliptin izlučuje u humano mlijeko, ali se metformin izlučuje u malim količinama u humano mlijeko. Zbog mogućeg rizika od hipoglikemije kod novorođenčeta, povezanog sa sa primenom metformina, kao i zbog nedovoljno podataka kod ljudi vezanih za vildagliptin, lijek Criteo® Duo se ne smije primjenjivati tokom dojenja (pogledati dio 4.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o dejstvu na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti koji osjete vrtoglavicu kao neželjeno dejstvo treba da izbegavaju upravljanje vozilima i upravljanje mašinama.

Nisu sprovedena terapijska klinička ispitivanja fiksnom kombinacijom vildagliptin/metformin. Međutim, bioekvivalencija vildagliptina/metformina sa istovremeno primijenjenim vildagliptinom i metforminom je dokazana (vidjeti dio 5.2). Podaci, prikazani u nastavku se odnose na istovremenu primenu vildagliptina i metformina kada je vildagliptin dodat metforminu. Ne postoje ispitivanja u kojima je metformin dodat vildagliptinu.

Sažetak bezbjednosnog profila

Većina neželjenih reakcija je bila blaga i prolazna i nije bilo potrebno prekidati liječenje. Nije utvrđena povezanost između neželjenih dejstava i starosne dobi, etničke pripadnosti, trajanja izloženosti ili dnevne doze.

Rijetki slučajevi poremećaja funkcije jetre (uključujući hepatitis) su primjenjeni nakon primjene vildagliptina. U tim slučajevima pacijenti su generalno bili bez simptoma i kliničkih posledica, a funkcija jetre se vratila na normalu nakon prekida liječenja. U podacima iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije i ispitivanja lijeka kao dodatne terapije u trajanju do 24 nedjelje, incidenca povećanja ALT ili AST ≥ 3 puta gornja granica normalnih vrijednosti (klasifikovano kao prisutnost u najmanje 2 uzastopna mjerenja ili na završnoj poseti tokom liječenja) bila je 0,2% za 50 mg vildagliptina jednom dnevno, 0,3% za 50 mg vildagliptina 2 puta na dan i 0,2% za sve ljekove. Ova povišenja transaminaza su generalno bila asimptomatska, neprogresivna i nisu bila povezana sa holestazom ili žuticom.

Kod pacijenata na vildagliptinu zabilježeni su retki slučajevi angioedema sa sličnom stopom kao u kontrolnim grupama. Veći procenat slučajeva je zabeležen kada se vildagliptin davao u kombinaciji sa ACE inhibitorom. Većina događaja je bila blagog intenziteta i povukla se tokom daljeg liječenja vildagliptinom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali vildagliptin u dvostruko slijepim ispitivanjima kao monoterapiju i kao dodatnu terapiju navedene su ispod prema klasifikaciji organskih sistema i apsolutnoj učestalosti. Neželjene reakcije prikazana u Tabeli 5 se zasnivaju na infomacijama dostupnim iz Sažetka karakteristika lijeka za metformin dostupnog u EU. Učestalost se definiše kao veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i ˂ 1/10), povremena (≥ 1/1000 i ˂ 1/100), rijetka (≥ 1/10000 i ˂ 1/1000), veoma rijetka (˂ 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata koji su primali 100 mg vildagliptina na dan kao dodatak metforminu u poređenju sa placebom uz metformin u dvostruko slepim ispitivanjima (N=208)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kombinacije 100 mg vildagliptina na dan uz metformin nije zabilježeno povlačenje iz ispitivanja zbog neželjenih reakcija niti u grupi liječenoj sa 100 mg vildagliptina na dan uz metformin, niti u grupi na placebu uz metformin.

U kliničkim ispitivanjima incidenca hipoglikemije je bila česta kod pacijenata koji su primali vildagliptin u kombinaciji sa metforminom (1%) i povremena kod pacijenata koji su primali placebo uz metformin (0,4%). U grupi pacijenata koji su primali vildagliptin nisu zabilježeni teški hipoglikemijski događaji.

U kliničkim ispitivanjima tjelesna masa se nije mijenjala od početne vrijednosti kada je 100 mg vildagliptina na dan dodato metforminu (+ 0,2 kg za vildagliptin odnosno – 1,0 kg za placebo).

Klinička ispitivanja koja su trajala više od 2 godine nisu pokazala dodatne bezbjednosne signale ili nepredviđene rizike kada je vildagliptin bio dodat metformin.

Kombinacija sa sulfonilureom

Tabela 2 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali 50 mg vildagliptina dva puta na dan u kombinaciji s metforminom i sulfonilureom (N=157)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nije bilo povlačenja iz ispitivanja usled prijavljenih neželjenih reakcija u grupi koja je primala terapiju vildagliptin + metformin + glimepirid u odnosu na 0,6% u grupi koja je primala terapiju placebo + metformin +glimepirid.

Incidenca hipoglikemije je bila česta u obe grupe ispitanika (5,1% u grupi koja je primala vildagliptin + metformin + glimepirid u odnosu na 1,9% u grupi koja je primala placebo + metformin + glimepirid). U grupi liječenoj vildagliptinom prijavljen je jedan ozbiljni hipoglikemijski događaj.

Na kraju ispitivanja efekat na srednju vrijednost tjelesne mase bio je neutralan (+0,6 kg u grupi liječenoj vildagliptinom i -0,1 kg u grupi liječenoj placebom).

Kombinacija sa insulinom

Tabela 3 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali 100 mg vildagliptina na dan u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina) u dvostruko slijepim ispitivanjima (N=371)

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima u kojima se primjenjivao vildagliptin 50 mg dva puta na dan u kombinaciji sa insulinom, sa ili bez istovremene terapije sa metforminom, ukupna incidenca prekida liječenja usled neželjenih reakcija je bila 0,3% u grupi liječenoj vildagliptinom, dok u grupi koja je primala placebo nije bilo prekida terapije.

Incidenca hipoglikemije bila je slična u obje grupe ispitanika (14,0% u grupi na vildagliptinu u odnosu na 16,4% u grupi na placebu). Dva pacijenta prijavila su teške hipoglikemijske događaje u grupi liječenoj vildagliptinom, a 6 pacijenata u grupi liječenoj placebom.

Na kraju ispitivanja efekat na srednju vrijednost tjelesne mase bio je neutralan (promjena od + 0,6 kg u odnosu na početnu vrijednost u grupi liječenoj vildagliptinom, dok u grupi liječenoj placebom nije bilo promjene tjelesne mase).

Dodatne informacije za pojedine aktivne supstance fiksne kombinacije

Vildagliptin

Tabela 4 Neželjene reakcije zabilježene kod pacijenata koji su primali 100 mg vildagliptina na dan kao monoterapija u dvostruko slepim ispitivanjima (N=1855)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Ukupna incidenca povlačenja iz kontrolisanih ispitivanja monoterapije zbog neželjenih dejstava nije bila veća kod pacijenata koji su liječeni vildagliptinom u dozama od 100 mg na dan (0,3%), u odnosu na pacijente koji su primali placebo (0,6%) ili komparator (0,5%).

U komparativnim kontrolisanim ispitivanjima monoterapije hipoglikemije je bila povremena, a zabilježena je u 0,4% (7 od 1855) pacijenata liječenih sa 100 mg vildagliptina na dan, u odnosu na 0,2% (2 od 1082) pacijenata u grupama liječenim aktivnim komapratorom ili placebom, pri čemu nisu zabilježeni ozbiljni ili teški događaji.

U kliničkim ispitivanjima tjelesna masa se nije mijenjala od početne vrijednosti kada se 100 mg vildagliptina na dan primenjivalo kao monoterapija (-0,3 kg za vildagliptin odnosno -1,3 kg za placebo).

Klinička ispitivanja koja su trajala do 2 godine nisu pokazala dodatne bezbjednosne signale ili nepredviđene rizike pri primjeni vildagliptina kao monoterapije.

Metformin

Tabela 5 Neželjene reakcije metformina

Gastrointestinalni poremećaji se javljaju najčešće u početku liječenja i spontano se povlače u većini slučajeva. Kako bi se spriječila njihova pojava, preporučuje se primjena metformina u 2 dnevne doze tokom ili poslije obroka. Blago povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.

Postmarketinško iskustvo

Tabela 6 Postmarketinške neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Criteo® Duo.

Vildagliptin

Informacije o predoziranju vildagliptinom su ograničene.

Simptomi

Informacije o mogućim simptomima predoziranja vildagliptinom su dobijene iz ispitivanja podnošljivosti povećanja doze kod zdravih ispitanika koji su uzimali vildagliptin tokom 10 dana. Pri dozi od 400 mg pojavila su se 3 slučaja bolova u mišićima i pojedinačni slučajevi blage i prolazne parestezije, groznice, edema i prolazno povećanje koncentracije lipaze. Pri dozi od 600 mg kod jednog ispitanika došlo je do edema stopala i šaka i porasta koncentracije kreatin fosfokinaze (CPK), AST, C-reaktivnog proteina (CRP) i mioglobina. Kod tri druga ispitanika došlo je do edema stopala, sa parestezijom u 2 slučaja. Nakon ukidanja ispitivanog lijeka, svi simptomi i neuobičajene vrijednosti laboratorijskih testova su se povukli bez liječenja.

Metformin

Znatno predoziranje metforminom (ili istovremeno prisutan rizik za razvoj laktatne acidoze) može dovesti do pojave laktatne acidoze, što predstavlja medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.

Terapija

Najefikasnija metoda uklanjanja metformina je hemodijaliza. Međutim, vildagliptin se ne može ukloniti hemodijalizom iako se njegov glavni metabolit hidrolize (LAY 151) može. Preporučuje se suportivno liječenje.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici), kombinacije ljekova koje snižavaju glukozu u krvi za oralnu primjenu

ATC kod: A10BD08

Mehanizam dejstva

Lijek Criteo® Duo sadrži kombinaciju dva antihiperglikemijska lijeka sa komplementarnim mehanizmima djelovanja za poboljšanje kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2: vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca i metformin-hidrohlorid, pripadnik grupe bigvanidina.

Vildagliptin, pripadnik grupe stimulatora Langerhansovih ostrvaca pankreasa, jak je i selektivni inhibitor dipeptidilpeptidaze-4 (DPP-4). Metformin prvenstveno deluje smanjenjem endogene hepatičke produkcije glukoze.

Farmakodinamski efekti

Vildagliptin

Vildagliptin primarno djeluje inhibirajući DPP-4, enzim koji je odgovoran za razgradnju inkretinskih hormona GLP-1 (glukagon sličan peptid) i GIP (insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze).

Primjena vildagliptina rezultuje brzom i potpunom inhibicijom aktivnosti DPP-4 koja dovodi do povišene endogene koncentracije inkretinskih hormona GLP-1 i GIP natašte i postprandijalno.

Povećanjem endogene koncentracije ovih inkretinskih hormona vildagliptin povećava osjetljivost beta ćelija na glukozu, što rezultuje poboljšanjem sekrecije insulina koja zavisi od glukoze. Liečenje vildagliptinom u dozi od 50 mg do 100 mg na dan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 značajno je poboljšalo markere funkcije beta ćelija, uključujući HOMA-ß (engl. Homeostasis Model Assessment-ß), odnos proinsulina prema insulinu i pokazatelje odgovora beta ćelija na osnovu često uzimanih uzoraka testa tolerancije hrane. Kod pojedinaca koji nisu dijabetičari (normalne vrijednosti glukoze), vildagliptin ne stimuliše sekreciju insulina, niti snižava koncentraciju glukoze.

Povišenjem koncentracije endogenog GLP-1, vildagliptin takođe povećava osjetljivost alfa ćelija na glukozu što rezultuje prikladnijom sekrecijom glukagona s obzirom na koncentraciju glukoze.

Pojačani porast odnosa insulina/glukagona tokom hiperglikemije usled povišenih koncentracija inkretinskih hormona rezultuje smanjenjem produkcije glukoze u jetri natašte i postprandijalno, što dovodi do smanjene glikemije.

Pri liječenju vildagliptinom nije zapažen poznati učinak odloženog pražnjenja želuca usled povišene koncentracije GLP-1.

Metformin

Metformin je bigvanidin sa antihiperglikemijskim efektom koji smanjuje i bazalni i postprandijalni nivo glukoze u plazmi. Ne stimuliše lučenje insulina te tako ne dovodi do hipoglikemije ili povećanja telesne mase.

Metformin može vršiti svoj efekat na smanjenje glukoze putem tri mehanizma:

• smanjenjem hepatičke produkcije glukoze inhibicijom glukoneogeneze i glikogenolize;
• u mišićima umjerenim povećanjem osetljivosti na insulin, poboljšavajući periferno preuzimanje i korišćenje glukoze;
• odlaganjem intestinalne resorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena delujući na glikogen sintazu i povećava prenosni kapacitet specifičnih tipova membranskih transportera za glukozu (GLUT-1 i GLUT-4).

Metformin ima korisne efekte na metabolizam lipida kod ljudi, nezavisno od efekta na glikemiju. To je dokazano pri primjeni terapijske doze u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima srednjeg i dugog trajanja: metformin smanjuje koncentraciju ukupnog holesterola, LDL holesterola i triglicerida u serumu.

Prospektivno randomizovano ispitivanje UKPDS (UK Prospective Diabetic Study) potvrdilo je dugotrajnu korist intenzivne kontrole glukoze u krvi u dijabetes melitusu tip 2. Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom liječenih metforminom nakon neuspeha liječenja samo dijetom je pokazala:

• značajno smanjenje apsolutnog rizika za bilo koju dijabetičku komplikaciju u grupi liječenoj metforminom (29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u poređenju sa grupom pacijenata koja je bila samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023, i u poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i monoterapijom insulinom (40,1 događaja/1000 pacijent/godina), p=0,0034
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta povezanog sa šećernom bolešću: metformin 7,5 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 12,7 događaja/1000 pacijent-godina, p=0,017;
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin 13,5 događaja/1000 pacijent-godina u poređenju sa grupom koja je liječena samo dijetom 20,6 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,011) i u poređenju sa grupama liječenim kombinacijom uz sulfonilureu i monoterapijom insulinom (18,9 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,021));
• značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11 događaja/1000 pacijent-godina, samo dijeta 18 događaja/1000 pacijent-godina (p=0,01).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Dodatak vildagliptina pacijentima kod kojih nije postignuta zadovoljavajuća kontrola glikemije uprkos monoterapiji metforminom rezultovao je nakon 6-mjesečnog liječenja dodatnom statistički značajnom srednjom vrijednošću smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (razlika između grupa od -0,7% do – 1,1% za vildagliptin u dozi od 50 mg i 100 mg). Procenat pacijenata koji su postigli smanjenje HbA1c ≥ 0,7% u odnosu na početnu vrijednost bio je statistički značajno veći u obe grupe koje su primale vildagliptin uz metfomin (46% odnosno 60%) u odnosu na grupu koja je primala metformin uz placebo (20%).

U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje upoređivan je vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa pioglitazonom (30 mg jednom dnevno) kod pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola metforminom (srednja dnevna doza: 2020 mg). Srednja sniženja HbA1c u odnosu na početnu vrijednost od 8,4% bila su -0,9% uz dodatak vildagliptina metforminu i – 1,0% uz dodatak pioglitazona metforminu. Srednja vrijednost dobitka na tjelesnoj masi od +1,9 kg bila je zapažena kod pacijenata koji su primali pioglitazon kao dodatak metforminu u poređenju sa + 0,3 kg kod onih pacijenata koji su primali vildagliptin kao dodatak metforminu.

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 2 godine upoređivan je vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa glimepiridom (do 6 mg/dan – srednja doza nakon 2 godine: 4,6 mg) kod pacijenata liječenih metforminom (srednja dnevna doza: 1894 mg). Nakon 1 godine srednje vrijednosti sniženja HbA1c bile su – 0,4% uz dodatak vildagliptina metforminu i -0,5% uz dodatak glimepirida metforminu, od početne srednje vrijednosti HbA1c od 7,3%. Promjena tjelesne mase uz vildagliptin bila je – 0,2 kg u odnosu na + 1,6 kg uz glimepirid. Incidenca hipoglikemije bila je značajno manja u grupi koja je liječena vildagliptinom (1,7%) nego u grupi koja je liječena glimepiridom (16,2%). Na krajnjem ishodu ispitivanja (2 godine) vrijednost HbA1c je bila slična početnim vrijednostima u obje terapijske grupe uz očuvane promjene u tjelesnoj masi i razlike u hipoglikemiji.

U ispitivanjima koje je trajalo 52 nedjelje upoređivao se vildagliptin (50 mg dva puta na dan) sa gliklazidom (srednja dnevna doza: 229,5 mg) kod pacijenata kod kojih nije bila postignuta dovoljna kontrola metforminom (početna doza od 1928 mg/dan). Nakon 1 godine srednje vrijednosti sniženja HbA1c bila su – 0,81% uz dodatak vildagliptina metforminu (srednja početna vrijednost HbA1c 8,4%) i -0,85% uz dodatak gliklazida metforminu (srednja početna vrijednost HbA1c 8,5%). Postignuta je statistički značajna neinferiornost (95% CI -0,11 -0,20). Promjena tjelesne mase uz vildagliptin je bila +0,1 kg u poređenju sa dobitkom na tjelesnoj masi od + 1,4 kg uz gliklazid.

U ispitivanju koje je trajalo 24 nedjelje procjenjena je efikasnost fiksne kombinacije doza vildagliptina i metformina (s postupnom titracijom doze do 50 mg/500 mg dva puta na dan ili 50 mg/1000 mg dva puta na dan) kao početne terapije kod pacijenata koji do tada nisu primili ljekove za terapiju šećerne bolesti. Kombinacija vildagliptin/metformin u dozi od 50 mg/1000 mg dva puta na dan dovela je do smanjenja HbA1c za -1,61% metformin 1000 mg dva puta na dan za – 1,36%, a vildagliptin 50 mg dva puta na dan za – 1,09% od početne srednje vrijednosti HbA1c od 8,6%. Uočeno je veće sniženje HbA1c kod pacijenata sa početnom vrijednosti ≥ 10,0%.

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje koje je trajalo 24 nedjelje, sprovedeno je sa 318 pacijenata radi procjene efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na dan) u kombinaciji sa metforminom (≥ 1500 mg na dan) i glimepiridom (≥ 4 mg na dan). Vildagliptin u kombinaciji sa metforminom i glimepiridom značajno je snizio HbA1c u poređenju sa placebom. Srednja vrijednost sniženja, prilagođena s obzirom na placebo, od početne srednje vrijednosti HbA1c od 8,8% bila je – 0,76%.

Randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 24 nedjelje, sprovedeno je sa 449 pacijenata radi procjene efikasnosti i bezbjednosti primjene vildagliptina (50 mg dva puta na dan) u kombinaciji sa stabilnom dozom bazalnog ili mešavinom premiksovanog insulina prethodno doziranog insulina (srednja dnevna doza od 41 jedinice) uz istovremenu primjjenu metformina (N=276) ili bez istovremene primjene metformina (N=173). Vildagliptin u kombinaciji sa insulinom značajno je snizio HbA1c u poređenju sa placebom. U sveukupnoj populaciji srednje sniženje, prilagođeno s obzirom na placebo, u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c 8,8% bilo je -0,72%. U podgrupama liječenim insulinom sa ili bez istovremene primjene metformina prosečno sniženje HbA1c, prilagođeno s obzirom na placebo, bilo je – 0,63% odnosno – 0,84%. Incidenca hipoglikemije u ukupnoj populaciji je bila 8,4% u grupi lij

ečenoj vildagliptinom odnosno 7,2% u grupi liječenoj placebom. Kod pacijenata koji su primali vildagliptin nije došlo do povećanja tjelesne mase (+ 0,2 kg), dok je kod onih pacijenata koji su primali placebo došlo do smanjenja tjelesne mase (- 0,7 kg).

U drugom 24-nedjeljnom ispitivanju kod pacijenata sa uznapredovalim dijabetes melitusom tip 2 kod kojih terapijom insulinom nije postignuta odgovarajuća kontrola (prosečna doza insulina kratkog ili dugog djielovanja 80 IU/dan), prosečno sniženje HbA1c kad je vildagliptin (50 mg dva puta na dan) bio dodat insulinu bilo je statistički značajno veće nego kad je insulinu bio dodat placebo (0,5% u odnosu na 0,2%). Incidenca hipoglikemije bila je niža u grupi liječenoj vildagliptinom nego u grupi liječenoj placebom (22,9% u odnosu na 29,6%).

Kardiovaskularni rizik

Sprovedena je meta-analiza nezavisno i prospektivno utvrđenih kardiovaskularnih događaja iz 37 kliničkih ispitivanja faze III i IV kliničkih ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije u trajanju od 2 i više godina (srednja izloženost vildagliptinu 50 nedelja i 49 nedelja komparatorima) koja je pokazala da terapija vildagliptinom nije bila udružena sa povećanjem kardiovaskularnog rizika u odnosu na komparatore. Kompozitni parametar efikasnosti utvrđenih velikih kardiovaskularnih događaja (MACE) uključujući akutni infarkt miokarda, moždani udar ili kardiovaskularnu smrt je bio sličan za vildagliptin u odnosu na aktivne i placebo komparatore [Mantel – Haenszel odnos rizika (M-H RR) 0.82 (95% CI 0,61 – 1,11)]. MACE se pojavio u 83 od 9 599 (0,86%) pacijenata na terapiji i kod 85 od 7 102 (1,20%) pacijenata na terapiji komparatorom. Procjena svake pojedinačne MACE komponente je pokazala da nema povećanja rizika (sličan M-H RR). Potvrđeni događaji srčane insuficijencije definisani kao srčana insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju ili novi početak srčane insuficijencije su prijavljeni kod 41 (0,43%) pacijenta na terapiji vildagliptinom i 32 pacijenta (0,45%) na terapiji komparatorom sa M-H RR 1,08 (95% CI 0,68 – 1,70).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove (EMA) je izostavila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka vildagliptin u kombinaciji sa metforminom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Fiksna kombinacija vildagliptin/metformin

Resorpcija

Bioekvivalencija je dokazana u tri jačine doze (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg) vildagliptina/metformina u poređenju sa slobodnom kombinacijom tableta vildagliptina i metformin hidrohlorida u odgovarajućim dozama.

Hrana ne utiče na stepen i brzinu resorpcije vildagliptina. Brzina i stepen resorpcije metformina 50 mg se smanjuju kada se daje sa hranom što se odražava sniženjem Cmax za 26%, PIK za 7% i odloženom Tmax (2,0 h do 4,0 h).

Farmakokinetički podaci pojedinačnih aktivnih komponenti:

Vildagliptin

Resorpcija

Nakon peroralne primjene na tašte, vildagliptin se brzo resorbuje pri čemu su maksimalne koncentracije u plazmi zapažene poslije 1,7 sati. Hrana neznatno odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi na 2,5 sata, ali ne menja ukupnu izloženost (PIK). Primjena vildagliptina sa hranom rezultuje smanjenim Cmax (19%) u poređenju sa primjenom na prazan stomak. Međutim, stepen promjene nije klinički značajan pa se vildagliptin može primjenjivati sa hranom ili bez nje. Apsolutna bioraspoloživost je 85%.

Distribucija

Vezivanje vildagliptina za proteine plazme je nisko (9,3%) i vildagliptin se jednako distribuira između plazme i eritrocita. Srednji volumen distribucije vildagliptina u stanju dinamičke ravnoteže poslije intravenske primjene (Vss) je 71 litar, što upućuje na ekstravaskularnu raspodelu.

Metabolizam

Glavni put eliminacije vildagliptina kod ljudi je metabolizam, koji čini 69% doze. Glavni metabolit (LAY 151) je farmakološki neaktivan i produkt je hidrolize cijano dijela molekula, koji čini 57% doze, nakon čega slijedi proizvod hidrolize amida (4% doze). Na osnovu in vivo ispitivanja u kojem su korišćeni pacovi sa deficijencijom DPP-4 otkriveno je da DPP-4 delimično doprinosi hidrolizi vildagliptina. Vildagliptin se ne metaboliše enzimima CYP 450 do bilo kog mjerljivog opsega i zbog toga se ne očekuje da na metabolički klirens vildagliptina utiče istovremeno primjena ljekova koji su inhibitori i/ili induktori CYP 450. Studije in vitro pokazale su da vildagliptin ne inhibira/indukuje CYP 450 enzime. Zbog toga nije vjerovatno da će vildagliptin uticati na metabolički klirens istovremeno primjenjenih ljekova koji se metabolišu putem CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 ili CYP 3A4/5.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene [14C] vildagliptina oko 85% doze se izlučuje u urin, a 15% doze pronađeno je u stolici. Nakon oralne primjene 23% doze izlučuje se putem bubrega kao nepromenjeni vildagliptin. Nakon intravenske primjene kod zdravih ispitanika ukupni plazma i bubrežni klirens vildagliptina je 41 l/h, odnosno 13 L/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije nakon intravenske primjene iznosi oko 2 sata. Poluvrijeme eliminacije nakon oralne primjene iznosi oko 3 sata.

Linearnost/nelinearnost

Cmax vildagliptina i površina ispod krive koncentracija – vreme (PIK) se povećavaju približno proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona doza.

Karakteristike kod pacijenata

Pol: u farmakokinetici vildagliptina nisu zapažene klinički značajne razlike između zdravih ispitanika muškog i ženskog pola unutar širokog raspona godina starosti i indeksa telesne mase (BMI). Pol ne utiče na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.

Godine starosti: kod zdravih starijih ispitanika (≥ 70 godina) ukupna izloženost vildagliptinu (100 mg jedanput na dan) bila je povećana za 32% uz 18%-tni porast maksimalne koncentracije u plazmi u poređenju sa mladim zdravim ispitanicima (18 – 40 godina). Ove promene se ne smatraju klinički značajnim, međutim godine starosti ne utiču na inhibiciju DPP-4 vildagliptinom.

Oštećenje jetre: nije bilo klinički značajnih promjena (najviše ≈ 30%) u izloženosti vildagliptinu kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh A-C).

Oštećenje bubrega: kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega sistemska izloženost vildagliptinu je bila povećana (Cmax 8 – 66%; PIK 32 – 134%), a ukupan telesni klirens smanjen u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega.

Etnička grupa: ograničeni podaci navode na zaključak da rasa nema nikakav značajniji uticaj na farmakokinetiku vildagliptina.

Metformin

Resorpcija

Nakon primjene oralne doze metformina maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže nakon približno 2,5 sata. Apsolutna bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina je približno 50-60% kod zdravih ispitanika. Neresorbovana frakcija otkrivena u stolici nakon oralne doze je bila 20-30%.

Nakon oralne primjene resorpcija metformina je nepotpuna i odvija se do zasićenja. Pretpostavlja se da farmakokinetika resorpcije metformina nije linearna. Pri uobičajenim dozama i režimima doziranja metformina koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 24-48 sati i generalno su manje od 1 mikrogram/mL. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima maksimalne koncentracije metformina u plazmi (Cmax) nisu prelazile 4 mikrograma/mL, čak i pri najvišim dozama.

Hrana neznatno odlaže i smanjuje stepen resorpcije metformina. Nakon primjene doze od 850 mg maksimalna koncentracija u plazmi je bila 40% niža, PIK je bio smanjen za 25%, a vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi je bilo produženo za 35 minuta. Nije poznat klinički značaj ovog smanjenja.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin se distribuira u eritrocite. Srednji volumen distribucije (Vd) je između 63-276 litara.

Metabolizam

Metformin se izlučuje nepromijenjen u mokraći. Nisu pronađeni metaboliti kod ljudi.

Eliminacija

Metformin se eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens metformina je ˃ 400 mL/min što upućuje da se metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze prividno poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 sati. Ako je bubrežna funkcija oštećena, bubrežni klirens se smanjuje srazmjerno smanjenju klirensa kreatinina i stoga se poluvrijeme eliminacije produžava što dovodi do povećanja koncentracije metformina u plazmi.

Ispitivanjem na životinjama u trajanju do 13 nedjelja nisu utvrđene nove toksičnosti povezane sa kombinacijom vildagliptin/metformin. Sledeći podaci se odnose na nalaze ispitivanja sprovedenih posebno sa vildagliptinom i metforminom.

Vildagliptin

Odlaganje intrakardijalnog sprovođenja impulsa zapaženo je kod pasa, pri čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 15 mg/kg (7 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu Cmax).

Kod pacova i miševa zapaženo je nakupljanje pjenastih alveolarnih makrofaga u plućima. Kod pacova je doza bez efekta bila 25 mg/kg (5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu PIK-a), a kod miševa 750 mg/kg (142 puta veća od izloženosti kod ljudi).

Gastrointestinalni simptomi, posebno meka stolica, sluzava stolica, dijareja i pri višim dozama, krv u stolici zapaženi su kod pasa. Nije ustanovljena doza koja ne izaziva efekat.

U konvencionalnim in vitro i in vivo testovima genotoksičnosti vildagliptin nije bio mutagen.

Ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja kod pacova nije pokazalo da dolazi do oštećenja plodnosti, reproduktivne sposobnosti ili ranog embrionalnog razvoja zbog vildagliptina. Embriofetalna toksičnost je ispitivana kod pacova i kunića. Povećana incidenca valovitih rebara je zapažena kod pacova, a povezana je sa smanjenim parametrima telesne mase, pri čemu doza koja ne izaziva efekat iznosi 75 mg/kg (10 puta veća od izloženosti kod ljudi). Kod kunića su smanjena masa fetusa i promjene na skeletu, koje upućuju na zastoj u razvoju, bile zapažene samo u prisustvu teške toksičnosti po majku, pri čemu doza bez efekta iznosi 50 mg/kg (9 puta veća od izloženosti kod ljudi). Na pacovima je sprovedena studija prenatalnog i postnatalnog razvoja. Efekti su zapaženi samo u vezi sa toksičnošću po majku pri ≥ 150 mg/kg, a uključivali su prolazno smanjenje tjelesne mase i smanjenu motoričku aktivnost u generaciji F1.

Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti sprovedeno je na pacovima sa oralnim dozama do 900 mg/kg (oko 200 puta veća izloženost od izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi). Nisu zapažena povećanja incidence tumora koja bi se mogla pripisati vildagliptinu. Druga dvogodišnja studija karcinogenosti sprovedena je na miševima sa oralnim dozama do 1000 mg/kg. Zapažena je povećana incidenca adenokarcinoma dojke, pri čemu doza bez efekta iznosi 500 mg/kg (59 puta veća od izloženosti kod ljudi). Smatra se da povećana incidenca tih tumora kod miševa ne predstavlja značajan rizik za ljude na osnovu nepostojanja genotoksičnosti vildagliptina i njegovog glavnog metabolita, zbog pojave tumora samo kod jedne vrste i velikih ispitivanja sistemske izloženosti kod kojih su tumori zapaženi.

U toksikološkom ispitivanju u trajanju od 13 nedelja na makaki (Cynomolgus) majmunima zabilježene su kožne lezije pri dozama ≥ 5 mg/kg/dan. Bile su uglavnom smještene na ekstremitetima (šake, stopala, uši i rep). Pri dozi od 5 mg/kg/dan (približno odgovara PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg), zapaženi su samo plikovi. Oni su bili reverzibilni uprkos nastavljenom liječenju i nisu bili povezani sa histopatološkim abnormalnostima. Perutanje kože, ljuštenje kože, kruste i rane na repu sa histopatološkim promenama koje su bile sa time povezane, zabilježene su kod doza ≥ 20 mg/kg/dan (približno 3 puta veća od PIK izloženosti kod ljudi pri dozi od 100 mg). Nekrotične lezije repa zapažene su pri dozi ≥ 80 mg/kg/dan. Kožne lezije nisu bile reverzibilne kod majmuna liječenih dozom od 160 mg/kg/dan tokom perioda oporavka od 4 nedjelje.

Metformin

Pretklinički podaci o metforminu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenosti i reproduktivne toksičnosti.

Criteo® Duo 850 mg + 50 mg:

Jezgro tablete:

• Hidroksipropil celuloza
• Kopovidon
• Laktoza, monohidrat
• Magnezijum stearat (biljnog porijekla)

Film omotač:

• Opadry® Yellow 03F220121 (hipromeloza E464, titan dioksid E171, makrogol 6000 E1521, talk E553b, gvožđe oksid žuti E172, gvožđe oksid crveni E172)

Criteo® Duo 1000 mg + 50 mg:

Jezgro tablete:

• Hidroksipropil celuloza
• Kopovidon
• Laktoza, monohidrat
• Magnezijum stearat (biljnog porijekla)

Film omotač:

• Opadry® Yellow 03F220122 (hipromeloza E464, titan dioksid E171, makrogol 6000 E1521, talk E553b, gvožđe oksid žuti E172)

Nema podataka o inkompatibilnosti.

30 mjeseci.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage i svjetlosti.

Unutrašnje pakovanje: blister oPA/Al/PVC, Al folija; ukupno 60 film tableta (6 x 10).

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film tableta, i uputstvo za pacijenta.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Aktivne supstance lijeka Criteo® Duo, metformin i vildagliptin pripadaju grupi ljekova koji se nazivaju ″oralni antidijabetici″.

Lijek Criteo® Duo se primjenjuje za liječenje pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2. Ovaj tip šećerne bolesti je takođe poznat kao insulin nezavisni dijabetes melitus.

Šećerna bolest tip 2 se razvija ako tijelo ne stvara dovoljno insulina ili ako insulin koji organizam stvara ne radi onako kako bi trebalo. Bolest se takođe može razviti ako tijelo stvara previše glukagona.

I insulin i glukagon se stvaraju u gušterači (pankreas). Insulin je supstanca koja pomaže u snižavanju nivoa šećera u krvi, naročito posle obroka. Glukagon podstiče stvaranje šećera u jetri, što uzrokuje porast nivoa šećera u krvi.

Kako Lijek Criteo® Duo djeluje

Obje aktivne supstance, metformin i vildagliptin, pomažu u kontrolisanju nivoa šećera u krvi.

Metformin djeluje pomažući telu da bolje iskoristi insulin.

Vildagliptin djeluje tako da gušterača stvara više insulina a manje glukagona.

Lijek Criteo® Duo dokazano snižava nivo šećera u krvi, što može pomoći u sprečavanju komplikacija povezanih sa Vašom bolešću.

Lijek Criteo® Duo ne smijete uzimati:

• Ako ste alergični na metformin, vildagliptin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Ako mislite da biste mogli biti alergični na bilo šta od navedenog, razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka Criteo® Duo.
• Ako imate nekontrolisani dijabetes, sa, na primjer, teškom hiperglikemijom (visoka koncentracija glukoze u krvi), mučninom, povraćanjem, prolivom, naglim gubitkom težine, laktatnom acidozom (pogledajte dolje "Rizik od laktatne acidoze") ili ketoacidozom. Ketoacidoza je stanje u kojem se produkti koji se nazivaju ketonska tijela nakupljaju u krvi, što može dovesti do dijabetičke prekome. Simptomi uključuju bol u trbuhu, brzo i duboko disanje, pospanost ili dah razvija neobičan voćni miris.
• Ako imate problema sa bubrezima (teže oštećenje funkcije bubrega).
• Ako imate tešku infekciju ili ste ozbiljno dehidrirali (izgubili ste mnogo tečnosti iz Vašeg organizma).
• Ako treba da napravite kontrastno rendgensko snimanje (poseban rendgenski pregled koji uključuje injekciju kontrastnog sredstva). Takođe Vas molimo da pogledate informacije o tome u dijelu ″Upozorenja i mjere opreza″.
• Ako ste nedavno imali srčani udar ili imate srčanu slabost ili ozbiljne probleme sa cirkulacijom krvi ili poteškoće pri disanju koje mogu biti znak srčanih problema.
• Ako imate problema sa jetrom.
• Ako pijete velike količine alkohola (bilo svaki dan ili samo povremeno).
• Ako dojite (pogledajte takođe odjeljak ″Trudnoća, dojenje i plodnost″).

Upozorenja i mjere opreza

Rizik od laktatne acidoze

Lijek Criteo® Duo može uzrokovati vrlo rijetko, ali vrlo ozbiljno neželjeno dejstvo pod nazivom laktatna acidoza, naročito ako Vam bubrezi ne rade ispravno. Rizik od razvoja laktatne acidoze takođe je povećan kod nekontrolisanog dijabetesa, ozbiljnih infekcija, produženog posta ili uzimanja alkohola, dehidratacije (dolje pogledajte dodatne informacije), problema sa jetrom i svih zdravstvenih stanja u kojima dio tijela ima smanjeno snabdevanje kiseonikom (kao što je akutna teška bolest srca).

Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, obratite se svom ljekaru za dalja uputstva.

Prestanite uzimati lijek Criteo® Duo na kratko vrijeme ako imate stanje koje može biti povezano sa dehidratacijom (značajnim gubitkom tjelesnih tečnosti) kao što je teško povraćanje, proliv, povišena temperatura, izloženost vrućini ili ako pijete manje tečnosti nego što je uobičajeno. Razgovarajte sa svojim ljekarom za dalja uputstva.

Prestanite odmah sa uzimanjem lijeka Criteo® Duo i razgovarajte sa Vašim ljekarom ili idite u najbližu bolnicu ako imate jedan ili više od sljedećih simptoma koji mogu biti povezani sa stanjem nazvanim ″laktatna acidoza″, jer to stanje može dovesti do kome:

• Osjećaj hladnoće ili nelagodnosti
• Grčevi u mišićima
• Jaka mučnina ili povraćanje
• Bol u ili oko želuca (bol u trbuhu)
• Pospanost, opšti osećaj umora ili nelagode
• Otežano disanje
• Smanjena tjelesna temperatura i usporen rad srca

Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje i mora se liječiti u bolnici.

Lijek Criteo® Duo nije zamjena za insulin. Stoga ne smijete uzimati lijek Criteo® Duo za liječenje šećerne bolesti tip 1.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmceutom ili medicinskom sestrom prije uzimanja lijeka Criteo® Duo ako imate ili ste imali oboljenje gušterače.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete lijek Criteo® Duo ako uzimate antidijabetički lijek iz grupe sulfonilurea. Da bi izbjegao nisku koncentraciju glukoze u krvi (hipoglikemija), Vaš ljekar će možda hteti da smanji Vašu dozu sulfoniluree kad je uzimate istovremeno sa lijekom Criteo® Duo.

Ako ste prethodno uzimali vildagliptin, ali ste morali da prestanete da ga uzimate zbog oboljenja jetre, ne smijete uzimati ovaj lijek.

Česta komplikacija šećerne bolesti su dijabetičke kožne lezije. Savjetuje Vam se da se pridržavate preporuka za negu kože i stopala koje Vam je dao ljekar ili medicinska sestra. Takođe Vam se savjetuje da posvetite posebnu pažnju novoj pojavi plikova ili rana dok uzimate lijek Criteo® Duo. Ako se oni pojave, potrebno je da se odmah obratite ljekaru.

Ako ste prestali da uzimate lijek Criteo® Duo zbog hirurškog zahvata (morate prestati u vrijeme operacije pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom, a terapija se može ponovo započeti najranije 48 sati nakon hirurškog zahvata ili ponovnog uspostavljanja oralne ishrane i pod uslovom da je bubrežna funkcija ponovo procijenjena i utvrđeno da je ona stabilna) ili zbog rendgenskog pregleda koji uključuje injekciju kontrastnog sredstva, razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što ponovo uzmete lijek Criteo® Duo.

Testovi funkcije jetre se rade prije početka liječenja lijekom Criteo® Duo, zatim tokom prve godine u razmacima od tri mjeseca i poslije toga perodično. Razlog tome je nastojanje da se znakvi povišenih vrijednosti enzima jetre uoče što je moguće ranije.

Najmanje jednom godišnje ljekar će provjeriti da li Vaši bubrezi funkcionišu normalno ili čak i češće ukoliko ste starije životne dobi ili je došlo do pogoršanja funkcije bubrega.

Vaš ljekar će redovno provjeravati nivo šećera u krvi i urinu.

Djeca i adolescenti

Lijek Criteo® Duo se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata ispod 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavjestite svog ljekara ili apotekara ako uzimate ili ste nedavno uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. To je naročito važno ako već uzimate neki lijek za liječenje srca ili problema sa šećerom u krvi, bubrezima ili krvnim pritiskom, kao što su ljekovi koji sadrže:

• glukokortikoide koji se obično koriste za liječenje upala,
• beta-2 agoniste koji se obično koriste za liječenje poremećaja disanja,
• druge ljekove koji se koriste za liječenje šećerne bolesti,
• diuretike (takođe se nazivaju tablete za mokrenje),
• ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora koji se obično koriste za liječenje povišenog krvnog pritiska
• ljekove koji se koriste za liječenje boli i upale (NSAID i COX-2-inhibitori, kao što su ibuprofen i celekoksib)
• određene ljekove koji utiču na nervni sistem.

Takođe, upozorite svog ljekara ukoliko treba da uzmete ili primite:

• jodna kontrastna sredstva,
• katjonske aktivne supstance (npr. cimetidin),
• neke ljekove koji utiču na štitastu žlezdu.

Uzimanje lijeka Criteo® Duo sa hranom, pićima i alkoholom

Lijek Criteo® Duo i alkohol

Izbjegavajte alkohol dok uzimate lijek Criteo® Duo, jer alkohol može povećati rizik od nastanka laktatne acidoze (molimo Vas da pogledate dio ″Moguća neželjena dejstva″).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Obavejstite svog ljekara ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću. Vaš ljekar će sa Vama ragovarati o mogućim rizicima uzimanja lijeka Criteo® Duo tokom trudnoće.

Nemojte uzimati lijek Criteo® Duo ako ste trudni ili ako dojite (takođe pogledajte dio″Lijek Criteo® Duo ne smijete uzimati″).

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Criteo® Duo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako osjećate vrtoglavicu dok uzimate lijek Criteo® Duo, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Criteo® Duo

Lijek Criteo® Duo sadrži laktozu, monohidrat

Ako Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Količina lijeka Criteo® Duo koju ćete uzimati zavisi od Vašeg stanja. Vaš ljekar će Vam tačno reći koju dozu lijeka Criteo® Duo treba da uzimate.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 1 film tableta od 850 mg/50 mg ili 1000 mg/50 mg, koja se uzima dva puta na dan.

Ako imate probleme sa bubrezima, ljekar Vam može propisati nižu dozu. Isto tako, ako uzimate lijek za terapiju šećerne bolesti koji se zove sulfonilurea, ljekar Vam može propisati nižu dozu.

Ljekar Vam može propisati ovaj lijek kao jedinu terapiju ili zajedno sa određenim drugim ljekovima koji snižavaju nivo šećera u krvi.

Kada i kako uzimati lijek Criteo® Duo

• Tablete progutajte cijele sa dovoljnom količinom vode.
• Uzmite jednu tabletu ujutro i drugu uveče uz obrok ili odmah nakon obroka. Uzimanje tablete odmah posle obroka smanjuje rizik od želudačnih tegoba.

Nastavite da pratite svaki savjet o ishrani koji ste dobili od svog ljekara. Ako treba da se pridržavate dijabetičke dijete za kontrolu tjelesne mase, onda svakako nastavite sa njom i za vreme uzimanja lijeka Criteo® Duo.

Ako ste uzeli više lijeka Criteo® Duo nego što je trebalo

Ako uzmete previše tableta lijeka Criteo® Duo ili ako je neko drugi uzeo Vaš lijek, odmah se obratite ljekaru ili farmaceutu. Možda će biti potrebna medicinska pomoć. Ako treba da odete ili u bolnicu ili kod ljekara ponesite pakovanje lijeka i ovo uputstvo sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Criteo® Duo

Ako ste zaboravili da uzmete tabletu, uzmite je uz sledeći obrok, osim ako već nije vrijeme za uzimanje sledeće tablete. Nemojte da uzimate dvostruku dozu (dvije tablete odjednom) kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Criteo® Duo

Nastavite da uzimate ovaj lijek dokle god Vam ga ljekar propisuje tako da može nastaviti da kontroliše Vaš šećer u krvi. Nemojte prestati da uzimate lijek Criteo® Duo ako Vam to nije rekao Vaš ljekar. Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek, obratite se svom ljekaru.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, apotekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi, i lijek Criteo® Duo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neki simptomi zahtevaju hitnu medicinsku pomoć.

Prestanite da uzimate lijek Criteo® Duo i odmah se obratite Vašem ljekaru, ako Vam se jave sledeća neželjena dejstva:

• Laktatna acidoza (veoma rijetko: može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek): lijek Criteo® Duo može uzrokovati vrlo rijetko, ali vrlo ozbiljno neželjeno dejstvo laktatnu acidozu (vidjeti dio "Upozorenja i mjere opreza"). Ako se to dogodi, morate prestati uzimati lijek Criteo® Duo i odmah se javiti ljekaru ili najbližoj bolnici, jer laktatna acidoza može dovesti do kome.
• Angioedem (rijetko: može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek): simptomi uključuju otečeno lice, jezik ili grlo, otežano gutanje, otežano disanje, iznenadnu pojavu osipa ili koprivnjače, što može upućivati na reakciju zvanu ″angioedem″.
• Bolest jetre (hepatitis)(takođe rijetko): simptomi uključuju žutu boju kože i očiju, mučninu, gubitak apetita ili tamno obojenu mokraću, što može upućivati na bolest jetre (hepatitis).
• Zapaljenje gušterače (pankreasa)(nepoznata učestalost: učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka): simptomi uključuju jak i uporan bol u trbuhu (predeo želuca), koji se može proširiti na leđa, kao i mučninu i povraćanje.

Ostala neželjena dejstva

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva tokom uzimanja lijeka:

• Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): mučnina, povraćanje, proliv, bol u i oko želuca (bol u trbuhu), gubitak apetita.
• Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): vrtoglavica, glavobolja, nekontrolisano drhtanje, metalni ukus, nizak nivo glukoze u krvi.
• Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): bol u zglobovima, umor, zatvor, otečene šake, članci ili stopala (edem).
• Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek): bol u grlu, curenje iz nosa, groznica, znaci visokog nivoa mlječne kiseline u krvi (poznato kao laktatna acidoza), kao što su ošamućenost ili vrtoglavica, jaka mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu, nepravilni otkucaji srca i duboko, ubrzano disanje; crvenilo kože, svrab; snižen nivo vitamina B12 (bljedilo, umor, psihički simptomi kao što su zbunjenost ili poremećaji pamćenja).

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva kada su uzimali lijek Criteo® Duo i sulfonilureu:

• Često: vrtoglavica, nevoljno drhtanje (tremor), slabost, nizak nivo glukoze u krvi, pojačano znojenje.

Neki pacijenti su imali sledeća neželjena dejstva kada su uzimali lijek Criteo® Duo i insulin:

• Često: glavobolja, groznica, mučnina, nizak nivo glukoze u krvi, gorušica.
• Povremeno: proliv, nadutost.

Poslije stavljanja lijeka u promet, prijavljena su i sledeća neželjena dejstva:

• Nepoznata učestalost: osip koji svrbi, upala gušterače, lokalizovano ljuštenje ili plikovi na koži, bol u mišićima.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Criteo® Duo

Aktivne supstance su: metformin hidrohlorid i vildagliptin.

Lijek Criteo® Duo 850 mg/50 mg, film tablete

Aktivne supstance

Jedna film tableta sadrži 850 mg metformin hidrohlorida (što odgovara 660 mg metformina) i 50 mg vildagliptina.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: hidroksipropil celuloza; kopovidon; laktoza, monohidrat; magnezijum stearat (biljnog porekla).

Film omotač: Opadry® Yellow 03F220121 (hipromeloza E 464, titan-dioksid E 171, makrogol 6000 E 1521, talk E553b, gvožđe-oksid žuti E 172, gvožđe-oksid crveni E 172)

Lijek Criteo® Duo 1000 mg/50 mg, film tablete

Aktivne supstance

Jedna film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida (što odgovara 780 mg metformina) i 50 mg vildagliptina.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: hidroksipropil celuloza; kopovidon; laktoza, monohidrat; magnezijum stearat (biljnog porijekla).

Film omotač: Opadry® Yellow 03F220122 (hipromeloza E464, titan dioksid E171, makrogol 6000 E1521, talk E553b, gvožđe oksid žuti E172).

Kako izgleda lijek Criteo® Duo i sadržaj pakovanja

Lijek Criteo® Duo 850 mg/50 mg, film tablete

Ovalna, bikonveksna, žuta film tableta, dužine približno 20,2 mm i širine približno 8,1 mm.

Blister oPA/Al/PVC, Al folija; ukupno 60 film tableta (6 x 10).

Lijek Criteo® Duo 1000 mg/50 mg, film tablete

Ovalna, bikonveksna, tamno žuta film tableta, dužine približno 21,2 mm i širine približno 8,4 mm.

Sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: Blister oPA/Al/PVC, Al folija; ukupno 60 film tableta (6 x 10).

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 60 film tableta, i uputstvo za pacijenta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. PODGORICA

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC, Beogradski put b.b., Vršac, Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2023. godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Criteo® Duo, film tableta, 850 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta: 2030/23/1424 – 3361 od 07.04.2023. godine

Criteo® Duo, film tableta, 1000 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta: 2030/23/1425 – 3362 od

07.04.2023. godine