ETOXIB 90mg film tableta

Lijek Etoxib je indikovan za primjenu kod odraslih i adolescenata uzrasta 16 godina i starijih, za ublažavanje simptoma osteoartritisa (OA), reumatoidnog artritisa (RA), ankilozirajućeg spondilitisa i bolova i znakova upale povezanih sa akutnim uričkim artritisom (gihtom).

Lijek Etoxib je indikovan za primjenu kod odraslih i adolescenata uzrasta 16 godina i starijih, za kratkotrajno ublažavanje umjerenih bolova nakon stomatološke intervencije.

Odluka o propisivanju selektivnog COX-2 inhibitora treba da se donese na osnovu procjene sveukupnog rizika za svakog pacijenta pojedinačno (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
• Aktivni peptički ulkus ili aktivno krvarenje iz gastrointestinalnog trakta.
• Pacijenti kod kojih su se, nakon uzimanja acetilsalicilne kiseline ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), uključujući inhibitore COX-2 (ciklooksigenaza-2), pojavili bronhospazam, akutni rinitis, nosni polipi, angioneurotski edem, urtikarija ili alergijske reakcije.
• Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljke 4.6 i 5.3).
• Teška disfunkcija jetre (albumin u serumu < 25 g/L ili Child-Pugh kategorija ≥ 10).
• Procijenjeni bubrežni klirens kreatinina < 30 mL/min.
• Djeca i adolescenti ispod 16 godina starosti.
• Inflamatorna bolest crijeva.
• Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klase II-IV).
• Pacijenti sa hipertenzijom kod kojih je krvni pritisak perzistentno iznad 140/90mmHg i nije odgovarajuće kontrolisan.
• Potvrđena ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest.

Efekti na gastrointestinalni trakt

Kod pacijenata koji su liječeni etorikoksibom, zabilježene su komplikacije u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta (perforacije, ulceracije ili krvarenja (PUK)) od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom.

Preporučuje se oprez tokom primjene nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL) kod pacijenata sa najvećim rizikom od razvoja komplikacija u gastrointestinalnom traktu; kod starijih pacijenata, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju i druge NSAIL ili acetilsalicilnu kiselinu, ili kod pacijenata koji u anamnezi imaju bolesti gastrointestinalnog trakta kao što su ulceracije i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta.

Rizik od razvoja neželjenih efekata u gastrointestinalnom traktu (GIT ulceracije ili druge komplikacije u gastrointestinalnom traktu) dodatno se povećava tokom istovremenog uzimanja etorikoksiba sa acetilsalicilnom kiselinom (pa čak i u niskim dozama). Dugotrajna klinička ispitivanja nijesu potvrdila značajne razlike u bezbjednosti po gastrointestinalni trakt između selektivnih COX-2 inhibitora + acetilsalicilna kiselina u odnosu na kombinaciju NSAIL + acetilsalicilna kiselina (vidjeti odjeljak 5.1).

Efekti na kardiovaskularni sistem

Klinička ispitivanja upućuju na to da primjena selektivnih COX-2 inhibitora u poređenju sa placebom i nekim NSAIL može biti povezana sa povećanim rizikom od trombotskih događaja (posebno sa infarktom miokarda i moždanim udarom). Kardiovaskularni rizici mogu da se povećaju primjenom većih doza i dužom primjenom etorikoksiba, pa stoga primjenu lijeka treba ograničiti na najkraći mogući period upotrebe i najnižu efikasnu dozu lijeka. Povremeno treba ponovo razmotriti potrebu pacijenta za ublažavanjem simptoma i odgovor pacijenta na terapiju, a posebno kod pacijenata sa osteoartritisom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3, 4.8 i 5.1).

Primjena etorikoksiba kod pacijenata sa značajno povećanim rizikom od razvoja kardiovaskularnih događaja (na primjer hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) može da se započne samo nakon pažljivog razmatranja (vidjeti odjeljak 5.1).

Selektivni COX-2 inhibitori nijesu zamjena za acetilsalicilnu kiselinu u kardiovaskularnoj profilaksi tromboembolijskih bolesti, jer nemaju anti-agregacioni efekat. Stoga se ne smije prekidati anti-agregaciona terapija (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1).

Efekat na bubrege

Renalni prostaglandini mogu imati kompenzatornu ulogu u održavanju renalne perfuzije. U stanjima kompromitovane renalne perfuzije, primjena etorikoksiba može da smanji stvaranje prostaglandina i da sekundarno smanji protok krvi u bubrezima i na taj način ošteti funkciju bubrega. Pacijenti sa najvećim rizikom od razvoja ovih događaja su oni koji su prethodno imali značajno oštećenu funkciju bubrega, pacijenti sa dekompenzovanom insuficijencijom srca ili sa cirozom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije.

Zadržavanje tečnosti, edem i hipertenzija

Kao i kod drugih ljekova koji inhibiraju sintezu prostaglandina, kod pacijenata koji su primali etorikoksib zabilježeni su slučajevi retencije tečnosti, edema i hipertenzije. Svi nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, uključujući i etorikoksib, mogu biti povezani sa novom pojavom ili ponovljenom kongestivnom srčanom insuficijencijom. Za informacije o dozno-zavisnom odgovoru na etorikoksib pogledati odjeljak 5.1. Poseban oprez treba primijeniti kod pacijenata koji su prethodno imali insuficijenciju srca, disfunkciju lijeve komore ili hipertenziju, kao i kod pacijenata koji su iz bilo kog razloga prethodno imali edem. Ako se pojave klinički pokazatelji pogoršanja stanja kod ovih pacijenata, moraju se preduzeti odgovarajuće mjere, uključujući i prekid liječenja etorikoksibom.

Primjena etorikoksiba može da bude povezana sa hipertenzijom koja je učestalija i izraženija nego kod primjene nekih drugih NSAIL i selektivnih COX-2 inhibitora, a posebno kod primjene visokih doza lijeka. Stoga, prije terapije etorikoksibom treba kontrolisati hipertenziju kod pacijenta (vidjeti odjeljak 4.3) i treba obratiti posebnu pažnju na praćenje krvnog pritiska pacijenta tokom terapije etorikoksibom. Krvni pritisak treba pratiti tokom dvije nedjelje od inicijacije terapije i periodično poslije toga. Ako dođe do značajnog porasta krvnog pritiska, treba razmotriti uvođenje alternativne terapije.

Efekat na jetru

Povećane vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) (približno tri ili više puta iznad gornje granice normale) zabilježene su kod oko 1% pacijenata koji su učestvovali u kliničkom ispitivanju sa etorikoksibom u dozama od 30, 60 i 90 mg na dan u trajanju do godinu dana.

Sve pacijente sa simptomima i/ili znacima koji ukazuju na disfunkciju jetre ili one sa promijenjenim vrijednostima testova funkcije jetre treba nadzirati. Ako se pojave znaci insuficijencije jetre ili se ponove neuobičajeni nalazi testova funkcije jetre (tri puta veći od gornje granice normale), liječenje etorikoksibom mora da se prekine.

Opšti efekti

Ako tokom trajanja liječenja dođe do pogoršanja funkcije bilo kog gore pomenutih sistema organa trebalo bi da se preduzmu odgovarajuće mjere i da se razmotri prekid terapije etorikoksibom. Tokom trajanja terapije etorikoksibom treba osigurati odgovarajući ljekarski nadzor kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega, jetre i srca.

Potreban je oprez prilikom započinjanja terapije etorikoksibom kod pacijenata sa dehidratacijom. Preporučuje se da se pacijent rehidrira prije započinjanja terapije etorikoksibom.

Tokom praćenja neželjenih efekata nakon stavljanja lijeka u promet, vrlo su rijetko prijavljene ozbiljne kožne reakcije, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, povezane sa primjenom nekih selektivnih COX-2 inhibitora i NSAIL (vidjeti odjeljak 4.8). Izgleda da je najveći rizik od pojave ovih događaja na početku liječenja, a u većini slučajeva, reakcije su se javile tokom prvog mjeseca terapije. Kod pacijenata koji su primali etorikoksib zabilježene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti (poput anafilakse i angioedema) (vidjeti odjeljak 4.8). Primjena nekih selektivnih COX-2 inhibitora bila je povezana sa povećanim rizikom od pojave kožnih reakcija kod pacijenata koji su u anamnezi imali alergiju na neki lijek. Pri prvoj pojavi osipa na koži, oštećenja sluznice ili drugih znakova preosjetljivosti, treba odmah prekinuti liječenje etorikoksibom.

Etorikoksib može da maskira groznicu/povišenu tjelesnu temperaturu i druge znakove inflamacije.

Potreban je oprez kod istovremene primjene etorikoksiba i varfarina ili drugih oralnih antikoagulanasa (vidjeti odjeljak 4.5).

Liječenje etorikoksibom, kao i bilo kojim drugim lijekom koji inhibira ciklooksigenazu / sintezu prostaglandina, ne preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne (vidjeti odjeljke 4.6, 5.1 i 5.3).

Farmakodinamske interakcije

Oralni antikoagulansi: Kod ispitanika koji su na hroničnoj terapiji varfarinom, čije je stanje stabilno, primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg na dan bila je povezana sa oko 13%-tnim povećanjem protrombinskog vremena izraženog kao International Normalized Ratio (INR). Kod pacijenata koji uzimaju oralne antikoagulanse treba pažljivo pratiti INR, a posebno u prvim danima liječenja nakon uvođenja etorikoksiba u terapiju ili nakon promjene doze etorikoksiba (vidjeti odjeljak 4.4).

Diuretici, ACE inhibitori i antagonisti angiotenzin II receptora: NSAIL mogu da smanje dejstvo diuretika i drugih antihipertenziva. Kod nekih pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom (na primjer kod dehidriranih pacijenata ili starijih pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom), istovremena primjena ACE inhibitora ili angiotenzin II antagonista i inhibitora ciklooksigenaze može dovesti do daljeg pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući mogućnost akutne bubrežne insuficijencije koja je obično reverzibilna. Treba uzeti u obzir ove interakcije kod pacijenata koji istovremeno sa etorikoksibom uzimaju ACE inhibitore ili angiotenzin II antagoniste. Stoga je kod kombinovane primjene potreban oprez, a posebno kod starijih pacijenata. Treba obezbijediti odgovarajuću hidrataciju pacijenata, a posebno treba da se razmotri i kontrola funkcije bubrega nakon uvođenja kombinovane terapije i periodična kontrola tokom trajanja te terapije.

Acetilsalicilna kiselina: U studiji sa zdravim dobrovoljcima, u stanju dinamičke ravnoteže, etorikoksib u dozi od 120 mg na dan nije uticao na inhibitorni efekat acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita (doza od 81 mg jednom dnevno). Etorikoksib može da se primjenjuje istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom u dozama koje se daju u kardiovaskularnoj profilaksi (niske doze acetilsalicilne kiseline). Međutim, u poređenju sa primjenom etorikoksiba samog, istovremena primjena niskih doza acetilsalicilne kiseline i etorikoksiba može da poveća učestalost ulceracija u gastrointestinalnom traktu ili drugih komplikacija. Ne preporučuje se istovremena primjena etorikoksiba sa acetilsalicilnom kiselinom u dozama većim od onih koje se primjenjuju za kardiovaskularnu profilaksu ili sa drugim NSAIL (vidjeti odjeljke 5.1 i 4.4).

Ciklosporin i takrolimus: Iako interakcija ovih ljekova sa etorikoksibom nije ispitivana, istovremena primjena ciklosporina ili takrolimusa sa bilo kojim NSAIL može da poveća nefrotoksični efekat ciklosporina ili takrolimusa. Kod kombinovane primjene nekog od ova dva lijeka i etorikoksiba treba pratiti funkciju bubrega.

Farmakokinetičke interakcije

Efekat etorikoksiba na farmakokinetiku drugih ljekova

Litijum: NSAIL smanjuju izlučivanje litijuma preko bubrega, pa time povećavaju njegovu koncentraciju u plazmi. Stoga, po potrebi, treba ponovo kontrolisati nivo litijuma u krvi i prilagođavati njegovu dozu u vrijeme kombinovane terapije kao i nakon prestanka primjene NSAIL.

Metotreksat: U dva ispitivanja je posmatrano djelovanje etorikoksiba u dozama od 60, 90, ili 120 mg jednom dnevno tokom sedam dana kod pacijenata koji su za liječenje reumatoidnog artritisa primali metotreksat u dozama od 7,5 do 20 mg jednom nedjeljno. U dozama od 60 i 90 mg, etorikoksib nije ispoljio efekat na koncentraciju metotreksata u plazmi ili na njegov bubrežni klirens. U jednom ispitivanju, etorikoksib u dozi od 120 mg nije imao efekat na koncentraciju metotreksata u plazmi, dok je u drugom ispitivanju povećao njegovu koncentraciju za 28% i smanjio njegov bubrežni klirens za 13%. Stoga se kod istovremene primjene sa etorikoksibom preporučuje odgovarajuća kontrola toksičnih efekata povezanih sa metotreksatom.

Oralni kontraceptivi: Istovremena primjena etorikoksiba u dozi od 60 mg sa oralnim kontraceptivom koji sadrži 35 mikrograma etinilestradiola (EE) i 0,5 do 1 mg noretindrona u trajanju od 21 dan povisila je AUC0-24h EE u stanju dinamičke ravnoteže za 37%. Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg sa istim oralnim kontraceptivom istovremeno ili u razmaku od 12 sati povisila je AUC0-24h etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže za 50 do 60%. Ovo povećanje koncentracije etinilestradiola treba da se uzme u obzir prilikom odabira oralnog kontraceptiva koji će se koristiti istovremeno sa etorikoksibom. Povećanje koncentracije etinilestradiola može da dovede do učestalijih neželjenih efekata povezanih sa oralnim kontraceptivima (na primjer venski tromboembolijski događaj kod žena iz rizičnih grupa).

Hormonska supstituciona terapija: Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg sa hormonskom supstitucionom terapijom koja se sastoji od konjugovanih estrogena (0,625 mg PREMARINTM) tokom 28 dana povisila je prosječni AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže nekonjugovanog estrona (41%), ekvilina (76%) i 17-β-estradiola (22%). Efekti preporučenih doza etorikoksiba za hronično liječenje (30, 60 i 90 mg) nijesu ispitivani. Efekat etorikoksiba u dozi od 120 mg na koncentracije (AUC0-24h ) estrogenih komponenti lijeka PREMARIN bio je manji od polovine efekta zabilježenog kod samostalne primjene lijeka PREMARIN kada je doza bila povećana sa 0,625 do 1,25 mg. Nije poznat klinički značaj zabilježenog povećanja, a primjena većih doza lijeka PREMARIN nije ispitivana u kombinaciji sa etorikoksibom. Ova povećanja koncentracije estrogena treba uzeti u obzir pri izboru hormonske terapije u postmenopauzi koja bi se primjenjivala u kombinaciji sa etorikoksibom, jer povećanje koncentracije estrogena može da poveća rizik od pojave neželjenih efekata povezanih sa hormonskom supstitucionom terapijom.

Prednizon/prednizolon: U ispitivanjima interakcija ljekova, etorikoksib nije ispoljio klinički značajne efekte na farmakokinetiku prednizona/prednizolona.

Digoksin: Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg jednom dnevno tokom 10 dana kod zdravih dobrovoljaca nije promijenila AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže digoksina u plazmi ili eliminaciju digoksina putem bubrega.

Došlo je do povećanja maksimalne koncentracije digoksina (Cmax) (oko 33%). Kod većine ispitanika ovo povećanje po pravilu nije značajno. Ipak, kod istovremene primjene sa etorikoksibom treba pratiti pacijente sa visokim rizikom od toksičnog djelovanja digoksina.

Efekat etorikoksiba na ljekove koji se metabolišu posredstvom sulfotransferaza

Etorikoksib inhibira efekat sulfotransferaza kod ljudi, a posebno SULT1E1, i pokazano je da povećava koncentraciju etinilestradiola u serumu. Premda je znanje o djelovanju mnogih sulfotransferaza trenutno ograničeno, a kliničke posljedice primjene mnogih ljekova se još ispituju, treba biti oprezan kod istovremene primjene etorikoksiba sa drugim ljekovima koji se kod ljudi primarno metabolišu posredstvom sulfotransferaza (na primjer oralni salbutamol i minoksidil).

Efekat etorikoksiba na ljekove koji se metabolišu posredstvom CYP izoenzima

Na osnovu in vitro istraživanja ne očekuje se da bi etorikoksib mogao da inhibira citohrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ili 3A4. U ispitivanju sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, a na osnovu eritromicinskog testa izdaha, procijenjeno je da etorikoksib u dozi od 120 mg na dan nije uticao na aktivnost CYP3A4 u jetri.

Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku etorikoksiba

Glavni metabolički put etorikoksiba zavisi od CYP enzima. Izgleda da CYP3A4 učestvuje u metabolizmu etorikoksiba in vivo. Istraživanja in vitro ukazuju na to da CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, i CYP2C19 takođe djeluju katalitički u glavnom metaboličkom putu, ali njihovi kvantitativni efekti in vivo do sada nijesu ispitivani.

Ketokonazol: U primjeni kod zdravih dobrovoljaca u dozi od 400 mg jednom dnevno u trajanju od 11 dana ketokonazol, koji je snažan inhibitor izoenzima CYP3A4, nije ispoljio nijedan klinički značajan efekat na farmakokinetiku jednokratne doze od 60 mg etorikoksiba (povećanje AUC od 43%).

Vorikonazol i mikonazol: Istovremena primjena bilo vorikonazola oralno ili mikonazol oralnog gela topikalno, koji su jaki CYP 3A4 inhibitori, sa etorikoksibom može da dovede do blagog porasta u izloženosti etorikoksibu, koje se ne smatra klinički značajnim na osnovu objavljenih podataka.

Rifampicin: Tokom istovremene primjene etorikoksiba i rifampicina, snažnog induktora CYP enzima, koncentracija etorikoksiba u plazmi snizila se za 65%. Ako se etorikoksib primjenjuje zajedno sa rifampicinom, zbog ove interakcije može doći do ponovne pojave simptoma. Ovaj podatak može da ukaže na potrebu za povećanjem doze etorikoksiba, ali to se ne preporučuje, zbog toga što primjena etorikoksiba u dozama višim od preporučenih do sada nije ispitivana u kombinaciji sa rifampicinom (vidjeti odjeljak 4.2).

Antacidi: Uticaj antacida na farmakokinetiku etorikoksiba nije klinički značajan.

Trudnoća

Nema raspoloživih podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni etorikoksiba u trudnoći. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost lijeka (vidjeti odjeljak 5.3). Kod ljudi nije poznat mogući rizik u trudnoći. Kao i drugi ljekovi koji inhibiraju sintezu prostaglandina, etorikoksib može da prouzrokuje atoniju materice i prerano zatvaranje duktus arterioususa u posljednjem trimestru trudnoće. Etorikoksib je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti odjeljak 4.3). Žene koje zatrudne tokom liječenja etorikoksibom moraju da prekinu uzimanje etorikoksiba.

Dojenje

Ne zna se da li se etorikoksib izlučuje u majčino mlijeko. Etorikoksib se izlučuje u mlijeko ženki pacova. Žene koje uzimaju etorikoksib ne smiju da doje (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.3).

Plodnost

Primjena etorikoksiba, kao i bilo kojeg drugog lijeka koji inhibira COX-2, ne preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne.

Pacijenti koji su tokom uzimanja etorikoksiba osjetili ošamućenost, vrtoglavicu ili pospanost treba da se uzdrže od upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Simptomi

U kliničkim studijama, primjena etorikoksiba u jednokratnoj dozi od do 500 mg i višekratnim dozama od do150 mg na dan tokom 21 dana nije pokazala značajne toksične efekte lijeka. Zabilježeni su slučajevi akutnog predoziranja etorikoksibom, mada u većini slučajeva nijesu zabilježeni neželjeni efekti. Najčešće zabilježeni neželjeni događaji bili su konzistentni sa profilom bezbjednosti etorikoksiba (na primjer gastrointestinalni ili kardiorenalni događaji).

Terapija

U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere, poput uklanjanja neresorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, uključivanja kliničkog praćenja i uvođenja suportivne terapije ukoliko je to potrebno.

Etorikoksib se ne može ukloniti iz organizma hemodijalizom; nije poznato da li može da se ukloni peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni i antireumatski proizvodi; koksibi (selektivni inhibitori COX - 2)

ATC kod: M01AH05

Mehanizam dejstva

U kliničkom rasponu doza, etorikoksib je oralni, selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 (COX-2).

U kliničkim farmakološkim ispitivanjima i pri dozama od 150 mg na dan, etorikoksib je dozno-zavisno inhibirao COX-2, a nije imao efekat na COX-1. Etorikoksib nije blokirao sintezu prostaglandina u želucu i nije imao efekat na funkciju trombocita.

Ciklooksigenaza je odgovorna za stvaranje prostaglandina. Poznate su dvije izoforme: COX-1 i COX-2. COX-2 je izoforma enzima za koji je dokazano da ga indukuju proinflamatorni stimulusi i smatra se da je primarno odgovoran za sintezu prostanoidnih medijatora bola, upale i povišene tjelesne temperature. COX-2 ima ulogu i u ovulaciji, implantaciji i zatvaranju duktus arterioususa, regulisanju bubrežne funkcije i funkcija centralnog nervnog sistema (indukcija povišene tjelesne temperature, percepcija bola i kongitivne funkcije). Takođe postoji mogućnost da ima ulogu i u zacjeljivanju ulkusa. COX-2 je pronađen u tkivu koje okružuje gastrički ulkus kod ljudi, ali njegov značaj u zacjeljivanju ulkusa nije utvrđen.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost

Kod pacijenata sa osteoartritisom (OA), etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima vezanim za bol i procjenu stanja bolesti od strane samog pacijenta. Ovi povoljni efekti uočeni su već drugog dana liječenja i zadržali su se i do 52. nedjelje. U ispitivanjima sa etorikoksibom u dozi od 30 mg jednom dnevno pokazana je efikasnost etorikoksiba superiornija od efikasnosti placeba tokom 12 nedjelja terapije (korišćena je slična procjena kao i u gore navedenim studijama). U studiji davanja različitih doza, etorikoksib u dozi od 60 mg pokazao je značajno veće poboljšanje nego kada se davao u dozi od 30 mg, a za sva tri ciljna klinička parametra tokom 6 nedjelja terapije. Doza od 30 mg nije ispitivana kod pacijenata sa osteoartritisom ruku.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), etorikoksib u dozi od 90 mg jednom dnevno ostvario je značajno poboljšanje u parametrima vezanim za bol, upalu i pokretljivost ispitanika. Ovi povoljni efekti zadržani su tokom svih 12 nedjelja liječenja. U ispitivanju u kojem su upoređivali dozu od 60 mg jedanput na dan s dozom od 90 mg jedanput na dan, obije doze su bile efikasnije od placeba. Doza od 90 mg je bila bolja od doze od 60 mg u odnosu na globalnu procjenu boli pacijenta (procjena je prikupljena pomoću vizuelne analogne skale od 0 do ), sa prosječnim poboljšanjem od -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

Kod pacijenata sa napadima akutnog uričkog artritisa, etorikoksib je u dozi od 120 mg jednom dnevno u trajanju od osam dana ublažio umjereni do jak bol u zglobovima i upalu, a efekti su bili uporedivi sa efektima indometacina primijenjenog u dozi od 50 mg tri puta na dan. Ublažavanje bola uočeno je već četiri sata nakon početka liječenja.

Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, etorikoksib je u dozi od 90 mg jednom dnevno značajno ublažio bol u kičmi, inflamaciju, ukočenost i poboljšao funkciju. Klinički efekti su zapaženi već drugog dana od početka terapije i zadržani su tokom 52 nedjelje liječenja. U drugom ispitivanju u kojem je upoređivana doza od 60 mg s dozom od 90 mg, obije su doze etorikoksiba pokazale sličnu efikasnost kao 1000 mg naproksena dnevno. Kod pacijenata sa neodgovarajućim odgovorom na dnevnu dozu od 60 mg etorikoksiba unutar 6 nedjelja, povećanje dnevne doze na 90 mg poboljšalo je rezultat za intenzitet bola u leđima (prikupljen pomoću vizuelne analogne ljestvice od 0 do ) za prosječno poboljšanje od -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, 0,52 mm) u poređenju sa nastavkom liječenja sa dozom od 60 mg.

U kliničkoj studiji koja je procjenjivala postopetativni bol u zubima, etorikoksib od 90 mg je primjenjivan jednom dnevno u toku tri dana. U podgrupi pacijenata sa umjerenim bolom na početku ispitivanja, etorikoksib od 90 mg je pokazao sličan analgetski efekat kao ibuprofen od 600 mg (16,11 naspram 16,39; P=0,722) a veći od efekta paracetamola/kodeina u dozi od 600mg/60mg (11,00; P<0,001) i placeba (6,84; P<0,001), određivano u odnosu na ukupno ublažavanje bola u toku prvih 6 sati (ukupno olakšanje bola nakon prvih 6 sati, TOPAR6). Procenat pacijenata koji su prijavili olakšanje u toku prvih 24 sata od doziranja bio je 40,8% za etorikoksib 90 mg, 25,5% za ibuprofen 600 mg u toku prvih 6 sati, i 46,7% za paracetamol/kodein u dozi od 600 mg/60 mg u toku prvih 6 sati u poređenju sa 76,2% za placebo. U ovoj studiji, srednje vrijeme za početak dejstva (olakšanje bola) nakon primjene etorikoksiba od 90 mg, bilo je 28 minuta nakon doziranja.

Bezbjednost

Multinacionalni program dugotrajne primjene etorikoksiba i diklofenaka u liječenju artritisa (MEDAL)

MEDAL Program je prospektivno dizajniran Cardiovascular (CV) Safety Outcomes Program na osnovu zbirnih podataka iz tri randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja u kojima se za poređenje koristio aktivni lijek. Ta tri ispitivanja su MEDAL studija i studije EDGE II i EDGE.

MEDAL studija je bila studija koja je za krajnji parametar kliničke efikasnosti imala rezultate kardiovaskularne bezbjednosti kod 17804 pacijenta sa OA i 5700 pacijenata sa RA, koji su primali etorikoksib u dozama od 60 mg (OA) ili 90 mg (OA i RA) ili diklofenak u dozi od 150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 20,3 mjeseca (maksimalna dužina bila je 42,3 mjeseca, a srednja vrijednost 21,3 mjeseca). U ovom ispitivanju, bilježeni su samo ozbiljni neželjeni događaji, kao i slučajevi prekida liječenja zbog bilo kog neželjenog efekta.

U EDGE i EDGE II studijama se poredila gastrointestinalna podnošljivost etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom. EDGE studija je uključivala 7111 pacijenata sa osteoartritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno (1,5 preporučena doza za OA) ili diklofenak u dozi od 150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 9,1 mjeseci (maksimalna dužina bila je 16,6 mjeseci, a srednja vrednost 11,4 mjeseca). EDGE II studija je uključivala 4086 pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su dobijali etorikoksib u dozi od 90 mg dnevno ili diklofenak u dozi od 150 mg dnevno. Srednje trajanje liječenja bilo je 19,2 mjeseca (maksimalna dužina bila je 33,1 mjesec, a srednja vrijednost 24 mjeseca).

U zbirnim podacima iz MEDAL Programa, 34701 pacijent sa OA ili RA liječeni su u srednjem trajanju liječenja od 17, 9 mjeseci (maksimalna dužina bila je 42,3 mjeseca, a srednja vrijednost 16,3 mjeseca), pri čemu je oko 12800 pacijenata primalo terapiju duže od 24 mjeseca. Pacijenti koji su uključeni u ovaj Program imali su različite kardiovaskularne i gastrointestinalne faktore rizika na početku ispitivanja. Iz ispitivanja su isključeni oni pacijenti koji su u skorašnjoj anamnezi imali infarkt miokarda, bajpas graftovima na koronarnim arterijama (CABG), ili pacijenti koji su imali perkutanu koronarnu intervenciju u vremenu od 6 mjeseci prije početka ispitivanja. U svim ispitivanjima je odobrena upotreba gastroprotektivnih agenasa i niskih doza aspirina.

Sveukupna bezbjednost:

Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka u smislu trombotskih kardiovaskularnih neželjenih događaja. Neželjeni efekti na srce i bubrege češće su uočeni kod pacijenata koji su primali etorikoksib nego kod onih koji su dobijali diklofenak, a ovaj efekat je bio dozno-zavisan (vidjeti dolje navedene specifične podatke).

Neželjeni efekti na gastrointestinalni trakt i na jetru značajno su češće uočeni kod pacijenata koji su primali diklofenak nego kod onih koji su dobijali etorikoksib. Incidenca neželjenih događaja u EDGE i EDGE II studijama, kao i incidenca neželjenih događaja koji su bili ozbiljni ili su rezultirali okončanjem terapije u MEDAL studiji, bila je veća u grupi koja je primala etorikoksib nego kod pacijenata koji su dobijali diklofenak.

Rezultati kardiovaskularne bezbjednosti:

Učestalost potvrđenih trombotskih kardiovaskularnih ozbiljnih neželjenih događaja (koji su uključivali kardiološke, cerebrovaskularne i periferne vaskularne događaje) bila je uporediva između etorikoksiba i diklofenaka, a podaci o tome su sumirani u donjoj tabeli. Nije bilo statistički značajnih razlika u učestalosti trombotskih događaja između etorikoksiba i diklofenaka u svim podgrupama čiji su rezultati analizirani, uključujući kategorije pacijenata sa raznolikim kardiovaskularnim rizicima na početku ispitivanja. Kada se odvojeno razmatra, relativni rizik za pojavu potvrđenog trombotskog kardiovaskularnog ozbiljnog neželjenog događaja kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg ili 90 mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali diklofenak u dozi od 150 mg, bio je sličan.

†Neželjeni događaji na 100 pacijent-godina; CI = interval pouzdanosti; N = ukupan broj pacijenata uključen u populaciju po protokolu

Prema protokolu: svi neželjeni događaji u okviru ispitivane terapije ili u vremenu od 14 dana nakon prekida terapije (isključeni su pacijenti koji su uzimali < 75% svog ispitivanog lijeka ili koji su uzimali NSAIL koji nijesu bili ispitivani lijek > 10% vremena).

Svi događaji (Intent-to-treat): svi potvrđeni neželjeni događaji sve do kraja ispitivanja (uključujući pacijente koji su moguće bili izloženi intervencijama koje nijesu bile dio studije nakon prekida uzimanja ispitivanog lijeka). Ukupan broj randomizovanih pacijenata, n=17412 na etorikoksibu i 17289 na diklofenaku.

Mortalitet usljed kardiovaskularnih neželjenih efekata, kao i sveukupni mortalitet, bili su slični kod pacijenata koji su primali etorikoksib i onih koji su dobijali diklofenak.

Neželjeni efekti na srce i bubrege:

Oko 50% pacijenata koji su uključeni u MEDAL studiju imali su hipertenziju na početku ispitivanja. Tokom studije, incidenca prekida terapije usljed neželjenih efekata nastalih usljed hipertenzije bila je statistički značajno veća kod etorikoksiba nego kod diklofenaka. Incidenca neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane insuficijencije (prekid terapije i ozbiljan neželjeni događaj) dešavala se sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg u poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg, ali je bila veća kod pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg u poređenju sa diklofenakom u dozi od 150 mg (statistički značajna razlika za etorikoksib 90 mg u odnosu na diklofenak 150 mg u grupi MEDAL OA).

Incidenca potvrđenih neželjenih događaja u smislu kongestivne srčane insuficijencije (događaji koji su bili ozbiljni i rezultirali su hospitalizacijom pacijenta ili odlaskom pacijenta u urgentni centar) nije bila značajno veća kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom 150 mg, i ovaj efekat je bio dozno zavisan. Incidenca prekida terapije zbog neželjenih događaja vezanih za edem bila je veća kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom 150 mg, i ovaj efekat je bio dozno zavisan (statistički značajan za etorikoksib od 90 mg, ali ne i za etorikoksib od 60 mg).

Rezultati neželjenih efekata na srce i bubrege u EDGE i EDGE II studijama bili su konzistentni sa onima opisanim u MEDAL studiji.

U individualnim studijama MEDAL Programa, za etorikoksib (60 mg ili 90 mg) je apsolutna incidenca prekida terapije u bilo kojoj terapijskoj grupi bila do 2,6% za hipertenziju, do 1,9% za edem i do 1,1% za kongestivnu srčanu insuficijenciju, pri čemu je veća učestalost prekida terapije zabilježena kod etorikoksiba u dozi od 90 mg nego kod etorikoksiba u dozi od 60 mg.

MEDAL Program – rezultati gastrointestinalne podnošljivosti:

Značajno niža učestalost prekida terapije za bilo koji klinički gastrointestinalni događaj (na primjer dispepsija, abdominalni bol, ulkus) uočena je kod etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u sve tri studije MEDAL Programa. Učestalost prekida terapije usljed kliničkih neželjenih efekata na gastrointestinalni trakt na 100 pacijent-godina, a tokom cijelog perioda studije bila je: 3,23 za etorikoksib i 4,96 za diklofenak u MEDAL studiji; 9,12 za etorikoksib i 12,28 za diklofenak u EDGE studiji, i 3,71 za etorikoksib i 4,81 za diklofenak u EDGE II studiji.

MEDAL Program – rezultati bezbjednosti za gastrointestinalni trakt:

Sveukupni neželjeni efekti na gastrointestinalni trakt definisani su kao perforacije, ulkusi i krvarenje. Podgrupa sveukupnih neželjenih događaja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, za koje se smatralo da su komplikovani, uključivala je perforacije, opstrukcije i komplikovano krvarenje iz GI trakta; podgrupa neželjenih događaja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, za koje se smatralo da nijesu komplikovani, uključivala je nekomplikovano krvarenje iz GI trakta i nekomplikovane ulceracije. Značajno manja učestalost sveukupnih neželjenih događaja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta zabilježena je u grupi koja je primala etorikoksib u poređenju sa pacijentima koji su dobijali diklofenak. Nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka u učestalosti komplikovanih događaja. U podgrupi slučajeva krvarenja u gornjem dijelu GI trakta (i komplikovano i nekomplikovano) nije bilo značajne razlike između etorikoksiba i diklofenaka. Benefit koji se odnosi na prednost etorikoksiba u poređenju sa diklofenakom u smislu efekata na gornji deo GI, a kod pacijenata koji su istovremeno uzimali aspirin u malim dozama (oko 33% pacijenata), nije bio statistički značajan.

Učestalost potvrđenih komplikovanih i nekomplikovanih neželjenih događaja u gornjem dijelu GI trakta na 100 pacijent-godina (perforacije, ulceracije i krvarenja - PUK) bila je 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) za etorikoksib i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) za diklofenak, iz čega proizilazi da je relativni rizik 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

Procijenjena je i učestalost potvrđenih neželjenih događaja u gornjem dijelu GI trakta kod starijih pacijenata, i najveće smanjenje zabilježeno je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina [1,35 (95% CI 0,94; 1,87) u odnosu na 2,78 (95% CI 2,14, 3,56)] događaja na 100 pacijent-godina za etorikoksib, odnosno diklofenak.

Učestalost potvrđenih kliničkih neželjenih događaja u donjem dijelu GI trakta (perforacija tankog ili debelog crijeva, opstrukcija ili krvarenje – POK) nije bila značajno različita između etorikoksiba i diklofenaka.

MEDAL Program – rezultati bezbjednosti za jetru:

Etorikoksib je u poređenju sa diklofenakom bio povezan sa statistički značajno rjeđim prekidom učešća u ispitivanju zbog neželjenih efekata na jetru. U zbirnim rezultatima MEDAL Programa, 0,3% pacijenata koji su primali etorikoksib i 2,7% pacijenata koji su liječeni diklofenakom morali su da prekinu liječenje zbog pojave neželjenih efekata na jetru. Učestalost na 100 pacijent-godina bila je 0,22 za etorikoksib i 1,84 za diklofenak (p<0,001 za etorikoksib u odnosu na diklofenak). Međutim, većina neželjenih efekata na jetru u okviru MEDAL Programa nije bila ozbiljna.

Dodatni podaci o bezbjednosti – trombotski kardiovaskularni događaji

U kliničkim studijama, isključujući studije MEDAL Programa, oko 3100 pacijenata je primalo etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan u trajanju od 12 nedjelja ili duže. Nisu zabilježene vidljive razlike u učestalosti potvrđenih ozbiljnih trombotskih kardiovaskularnih događaja između pacijenata koji su primali etorikoksib u dozi od ≥ 60 mg na dan, onih koji su primali placebo ili onih koji su primali NSAIL (osim naproksena). Razlike u učestalosti ovih događaja bile su međutim veće kod pacijenata koji su primali etorikoksib u poređenju sa onima koji su primali naproksen u dozi od 500 mg dva puta dnevno. Različit efekat na sprječavanje agregacije trombocita između nekih NSAIL koji inhibiraju COX-1 i selektivnih inhibitora izoenzima COX-2 može da bude klinički značajan kod pacijenata sa rizikom od razvoja trombo-embolijskih događaja. Selektivni COX-2 inhibitori smanjuju stvaranje sistemskog (a time vjerovatno i endotelnog) prostaciklina a da pri tome ne utiču na tromboksan u trombocitima. Do sada nije utvrđen klinički značaj ovih zapažanja.

Dodatni podaci o bezbjednosti – neželjeni događaji u GI traktu

U dvije 12-nedjeljne, dvostruko slijepe, endoskopske studije, kumulativna incidenca gastroduodenalnih ulceracija bila je značajno manja kod pacijenata koji su liječeni etorikoksibom u dozi od 120 mg jednom dnevno nego kod pacijenata koji su liječeni ili naproksenom u dozi od 500 mg dva puta na dan ili ibuprofenom u dozi od 800 mg tri puta na dan. Etorikoksib je, u poređenju sa grupom koja je primala placebo, imao veću incidencu ulceracija.

Ispitivanje funkcije bubrega kod starijih pacijenata

U randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju paralelnih grupa, procijenjeni su efekti petnaestodnevnog liječenja etorikoksibom (90 mg), celekoksibom (200 mg dva puta na dan), naproksenom (500 mg dva puta na dan) i placebom na izlučivanje natrijuma urinom, krvni pritisak, i druge parametre bubrežne funkcije, kod pacijenata između 60 i 85 godina starosti, kod kojih je unos natrijuma preko hrane ograničen na 200 mEq na dan. Tokom dvije nedjelje liječenja, etorikoksib, celekoksib i naproksen ispoljili su slične efekte na izlučivanje natrijuma urinom. U odnosu na placebo, sva tri aktivna poredbena lijeka su dovela do povećanja sistolnog krvnog pritiska. Međutim, 14.-og dana liječenja povećanje sa etorikoksibom bilo je statistički značajno različito u poređenju sa celekoksibom i naproksenom (srednja promjena od početne vrijednosti sistolnog krvnog pritiska: etorikoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Resorpcija

Etorikoksib se dobro resorbuje nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost iznosi približno 100%. Nakon primjene doze od 120 mg jednom dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže, natašte, kod odraslih osoba, za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (geometrijska srednja vrijednost Cmax= 3,6 µg/mL) bilo je potrebno oko jedan sat (Tmax). Srednja geometrijska vrijednost površine ispod krive (PIK0-24h) iznosila je 37,8 µg•h/mL. Farmakokinetika etorikoksiba je linearna za cijeli raspon kliničkih doza.

Primjena etorikoksiba u dozi od 120 mg sa hranom (punomasni obrok) nije uticala na stepen resorpcije etorikoksiba. Međutim, promijenila se brzina resorpcije, što je dovelo do 36%-tnog sniženja Cmax i povećanja Tmax za 2 sata. Ovi podaci se ne smatraju klinički značajnim. U kliničkim ispitivanjima, etorikoksib je primjenjivan bez obzira na unos hrane.

Distribucija

U opsegu koncentracija od 0,05 do 5 µg/mL, oko 92% etorikoksiba se vezuje za proteine plazme kod čovjeka. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) kod čovjeka je iznosio oko 120 L.

Etorikoksib prolazi kroz placentarnu barijeru kod ženki pacova i ženki zečeva, a kod pacova prolazi i kroz krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Etorikoksib se u visokom stepenu metaboliše, a manje od 1% izvornog lijeka može da se pronađe u urinu. Glavni metabolički put kojim nastaje 6'-hidroksimetilni derivat katalizuju CYP enzimi. Izgleda da je CYP3A4 uključen u metabolizam etorikoksiba in vivo. Istraživanja in vitro ukazuju na to da i CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, i CYP2C19 mogu da katalizuju i u glavnom metaboličkom putu, ali do sada nijesu istraženi njihovi kvantitativni efekti in vivo.

Kod čovjeka je uočeno pet metabolita. Glavni metabolit je 6'-karboksil kiselinski derivat etorikoksiba, koji nastaje daljom oksidacijom 6'-hidroksimetil derivata. Ti glavni metaboliti lijeka ili nijesu pokazali mjerljive efekte, ili su imali vrlo slabe efekte kao COX-2 inhibitori. Nijedan od tih metabolita ne inhibira COX-1.

Eliminacija

Nakon jednokratne intravenske primjene 25 mg radioaktivno-obilježenog etorikoksiba kod zdravih dobrovoljaca, 70% radioaktivnosti je nađeno u urinu, a 20% u fecesu, uglavnom u obliku metabolita. Manje od 2% nađeno je u nepromijenjenom obliku.

Etorikoksib se iz organizma izlučuje gotovo isključivo kao metabolit putem bubrega. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže etorikoksiba postižu se unutar sedam dana pri dozi od 120 mg jednom dnevno, uz opseg akumulacije od oko 2, što odgovara poluvremenu eliminacije od oko 22 sata. Procjenjuje se da je klirens lijeka iz plazme oko 50 mL/min nakon intravenske primjene doze od 25 mg.

Posebne populacije/karakteristike kod pacijenata

Stariji pacijenti: Farmakokinetika lijeka kod starijih pacijenata (65 godina i stariji) slična je onoj kod mlađih osoba.

Pol: Farmakokinetika etorikoksiba slična je kod žena i muškaraca.

Oštećenje funkcije jetre: Srednja vrijednost PIK kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija 5-6) koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno bila je za oko 16% veća nego kod zdravih dobrovoljaca na istom režimu liječenja. Srednja vrijednost PIK kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija 7-9) koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg svaki drugi dan bila je slična onoj kod zdravih dobrovoljaca koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno.

Etorikoksib u dozi od 30 mg jednom dnevno nije ispitivan u ovoj populaciji. Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh kategorija ≥ 10) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega i kod bubrežnih pacijenata u terminalnom stadijumu na hemodijalizi, farmakokinetika jednokratne doze etorikoksiba od 120 mg nije bila značajno različita od one kod zdravih dobrovoljaca. Hemodijaliza je samo zanemarljivo doprinijela eliminaciji lijeka (klirens putem dijalize je oko 50 mL/min) (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Pedijatrijski pacijenti: Farmakokinetika etorikoksiba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ispod 12 godina) nije ispitivana.

U farmakokinetičkoj studiji lijeka kod adolescenata (n=16) (uzrasta od 12 do 17 godina), farmakokinetika kod adolescenata sa tjelesnom masom od 40 do 60 kg koji su primali etorikoksib u dozi od 60 mg jednom dnevno, i farmakokinetika kod adolescenata težih od 60 kg koji su primali dozu od 90 mg jednom dnevno, bila je slična farmakokinetici lijeka kod odraslih osoba koji su primali etorikoksib u dozi od 90 mg jednom dnevno. Bezbjednost i efikasnost etorikoksiba kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena (vidjeti odjeljak 4.2).

U pretkliničkim studijama, etorikoksib nije ispoljio genotoksični efekat. Kod miševa nije uočen karcinogeni efekat. Nakon sistemske primjene u više od dva puta većim dozama od dnevne doze za ljude (90 mg) u trajanju od oko dvije godine, kod pacova je došlo do razvoja hepatocelularnog adenoma i adenoma folikularnih ćelija štitne žlijezde. Smatra se da su hepatocelularni adenomi i adenomi folikularnih ćelija štitne žlijezde posljedica indukcije CYP enzima u jetri, mehanizma koji je specifičan za pacove. Primjena etorikoksiba kod ljudi nije uzrokovala indukciju enzima CYP3A u jetri.

Kod pacova je toksičnost etorikoksiba za gastrointestinalni trakt rasla sa povećanjem doze i dužinom primjene. U ispitivanju toksičnosti u trajanju od 14 nedjelja, etorikoksib je primijenjen u dozama koje su bile veće od terapijskih doza za ljude i izazvao je ulceracije u gastrointestinalnom traktu. U ispitivanjima toksičnosti u trajanju od 53 i 106 nedjelja, zabilježene su ulceracije u gastrointestinalnom traktu nakon primjene doza koje su uporedive sa terapijskim dozama za ljude. Nakon primjene visokih doza kod pasa, zabilježeni su poremećaji u gastrointestinalnom traktu i bubrezima.

Etorikoksib nije ispoljio teratogeno dejstvo u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti kod pacova u dozama od 15 mg/kg na dan (doza koja kod pacova odgovara dozi od oko 1,5 puta većoj od preporučene dnevne doze za čovjeka koja iznosi 90 mg kod sistemske primjene). Kod kunića je zabilježen porast kardiovaskularnih malformacija povezan sa primjenom lijeka u dozama koje su bile niže od dnevne doze za ljude (90 mg). Međutim, nijesu zabilježene spoljne malformacije ili malformacije skeleta fetusa povezane sa primjenom lijeka. Kod pacova i kunića je zabilježen dozno zavisan porast pobačaja nakon primjene doza koje su bile veće ili jednake 1,5 puta većim dozama od onih kod ljudi (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).

Etorikoksib se izlučuje u mlijeko ženki pacova u koncentracijama koje su približno dva puta veće od onih u plazmi. Kod mladunčadi ženki pacova koje su za vrijeme laktacije primale etorikoksib zabilježen je gubitak tjelesne mase.

Jezgro:

Celuloza, mikrokristalna

Kalcijum hidrogen fosfat

Kroskarmeloza natrijum

Natrijum stearil fumarat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.

Obloga (film) tablete:

Polivinil alkohol

Titan dioksid (E171)

Makrogol 3000

Talk

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (tablete od 60 mg)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (tablete od 90 mg i 120 mg)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

30 mg film tableta

Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u kutiji.

60 mg film tableta

Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u kutiji.

90 mg film tableta

Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u kutiji.

120 mg film tableta

Blister (OPA/Al/PVC, Al folija): 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Etoxib

• Aktivna supstanca je etorikoksib. Jedna film tableta sadrži 30, 60, 90 ili 120 mg etorikoksiba.
• Pomoćne supstance su:
• Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kalcijum hidrogen fosfat; kroskarmeloza natrijum; natrijum stearil fumarat; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
• Obloga (film) tablete: polivinil alkohol, titan dioksid (E171), makrogol 3000, talk, gvožđe (III) oksid, žuti (E172) (u tabletama od 60 mg) i gvožđe (III) oksid, crveni (E172) (u tabletama od 90 mg i 120 mg).

Kako izgleda lijek Etoxib i sadržaj pakovanja

Etoxib 30 mg film tableta

Bijele ili gotovo bijele, okrugle (promjer: ), blago bikonveksne, film tablete sa ukošenim ivicama.

Etoxib 60 mg film tableta

Svijetlo smeđkasto žute, okrugle (promjer: ), bikonveksne, film tablete sa ukošenim ivicama, sa utisnutom oznakom “ na jednoj strani tablete.

Etoxib 90 mg film tableta

Ružičaste, okrugle (promjer: ), bikonveksne, film tablete sa ukošenim ivicama, sa utisnutom oznakom “ na jednoj strani tablete.

Etoxib 120 mg film tableta

Smeđkasto crvene, okrugle (promjer: ), blago bikonveksne, film tablete sa ukošenim ivicama, sa podionom crtom na jednoj strani tablete. Podiona crta nije namijenjena za lomljenje tablete.

30 mg film tablete

Dostupne su u kutiji sa po 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta u blisterima (OPA/Al/PVC//Al).

60 mg film tablete

Dostupne su u kutiji sa po 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta u blisterima (OPA/Al/PVC//Al).

90 mg film tablete

Dostupne su u kutiji sa po 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta u blisterima (OPA/Al/PVC//Al).

120 mg film tablete

Dostupne su u kutiji sa po 14 (2x7) i 28 (4x7) film tableta u blisterima (OPA/Al/PVC//Al).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Krka d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 2030/20/18 – 4970 od 14.01.2020. godine

Etoxib, film tableta, 30 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/20/19 – 4971 od 14.01.2020. godine

Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 2030/20/20 – 4972 od 14.01.2020. godine

Etoxib, film tableta, 60 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/20/21 – 4973 od 14.01.2020. godine

Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 2030/20/22 – 4974 od 14.01.2020. godine

Etoxib, film tableta, 90 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/20/23 – 4975 od 14.01.2020. godine

Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 14 (2x7) film tableta: 2030/20/24 – 4976 od 14.01.2020. godine

Etoxib, film tableta, 120 mg, blister, 28 (4x7) film tableta: 2030/20/25 – 4977 od 14.01.2020. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2024. godine

Lijek Etoxib ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na etorikoksib ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka naveden u odjeljku 6.
• Ako ste alergični na nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL), uključujući aspirin i COX-2 inhibitore (vidjeti odjeljak 4. Moguća neželjena dejstva).
• Ako imate aktivni čir na želucu ili krvarenje iz želuca ili crijeva.
• Ako imate ozbiljnu bolest jetre.
• Ako imate ozbiljnu bolest bubrega.
• Ukoliko ste trudni ili postoji mogućnost da ste trudni ili ukoliko dojite (vidjeti odjeljak „Plodnost, trudnoća i dojenje“).
• Ako imate manje od 16 godina.
• Ako imate zapaljensku bolest crijeva, poput Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa ili kolitisa.
• Ako imate visoki krvni pritisak koji nije kontrolisan ljekovima (provjerite kod svog ljekara ili medicinske sestre ako niste sigurni da li je Vaš pritisak dobro kontrolisan).
• Ako Vam je Vaš ljekar postavio dijagnozu srčanih problema, uključujući umjerenu ili tešku srčanu slabost, anginu (bol u grudima).
• Ukoliko ste prethodno imali srčani udar, operaciju na srcu radi postavljanja bajpasa (premošćenja), bolest perifernih arterija (loša cirkulacija u nogama ili stopalima zbog suženih ili začepljenih arterija).
• Ukoliko ste imali bilo koju vrstu moždanog udara (uključujući mali tj. mini moždani udar, tranzitorni ishemijski napad ili TIA-engl.). Etorikoksib može blago povećati rizik od pojave srčanog i moždanog udara, zbog čega ovaj lijek ne smiju da uzimaju osobe koje su već imale probleme sa srcem ili moždani udar.

Ako mislite da se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte da uzimate ovaj lijek prije nego što se o tome posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Etoxib:

• Ako ste ranije imali krvarenje u želucu ili čir na želucu.
• Ako ste dehidrirali, na primjer zbog dugotrajnog povraćanja ili dijareje.
• Ako imate otoke zbog zadržavanja tečnosti u tijelu.
• Ako ste ranije imali srčanu insuficijenciju (slabost srca), ili bilo koju drugu bolest srca.
• Ako ste ranije imali visok krvni pritisak. Lijek Etoxib može kod nekih osoba da dovede do porasta krvnog pritiska, a posebno kada se daje u visokim dozama, i Vaš ljekar će željeti da povremeno provjeri Vaš krvni pritisak.
• Ako ste ranije imali bilo koju bolest jetre ili bubrega.
• Ako se trenutno liječite od neke infekcije. Lijek Etoxib može da maskira tj. da prikrije povišenu tjelesnu temperaturu koja je znak prisustva neke infekcije.
• Ako imate dijabetes (šećernu bolest), visok holesterol ili ste pušač. Ova stanja mogu da povećaju Vaš rizik od bolesti srca.
• Ako pokušavate da zatrudnite.
• Ako ste starija osoba (na primjer imate preko 65 godina).

Ako niste sigurni da li se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte da uzimate ovaj lijek prije nego što se o tome posavjetujete sa Vašim ljekarom koji će utvrditi da li je ovaj lijek pogodan za Vas.

Lijek Etoxib ima isto dejstvo i kod starijih i kod mlađih odraslih pacijenata. Ukoliko imate preko 65 godina, Vaš ljekar će željeti da Vas kontroliše na odgovarajući način. Nije potrebno da se doza lijeka prilagođava kod pacijenata starijih od 65 godina.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci i adolescentima uzrasta ispod 16 godina.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Posebno, ukoliko trenutno uzimate bilo koji od dolje navedenih ljekova, Vaš ljekar će možda željeti da prati Vaše stanje radi potvrde da li ljekovi koje već uzimate djeluju kako treba nakon što počnete da uzimate i lijek Etoxib:

• ljekovi protiv zgrušavanja krvi (antikoagulansi), kao što je to varfarin,
• rifampicin (antibiotik),
• metotreksat (lijek koji potiskuje imunološke reakcije, a često se primjenjuje kod reumatoidnog artritisa),
• ciklosporin ili takrolimus (ljekovi koji se koriste za potiskivanje imunog sistema),
• litijum (lijek koji se koristi za liječenje nekih oblika depresije),
• ljekovi koji se koriste za kontrolu visokog krvnog pritiska i srčane slabosti, a koji se zovu ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora, kao na primjer enalapril i ramipril, i losartan i valsartan,
• diuretici (ljekovi za mokrenje),
• digoksin (lijek za liječenje srčane slabosti i nepravilnih otkucaja srca),
• minoksidil (lijek za liječenje povišenog krvnog pritiska),
• salbutamol u obliku tableta ili rastvora za oralnu primjenu (lijek za astmu),
• sredstva za kontracepciju (ova kombinacija može povećati rizik za pojavu neželjenih dejstava),
• hormonska supstituciona terapija (ova kombinacija može povećati rizik za pojavu neželjenih dejstava),
• aspirin (acetilsalicilna kiselina); rizik od pojave čira na želucu je veći ako uzimate lijek Etoxib zajedno sa aspirinom:
• aspirin (acetilsalicilna kiselina) u prevenciji srčanog ili moždanog udara:
• Kada se uzima istovremeno sa lijekom Etoxib, aspirin mora da se uzima samo u malim dozama. Ukoliko trenutno uzimate male doze aspirina radi sprječavanja srčanog ili moždanog udara, ne smijete da prestanete sa uzimanjem aspirina prije nego što o tome razgovarate sa Vašim ljekarom.
• aspirin (acetilsalicilna kiselina) i drugi nesteroidni antiinflamatorni ljekovi:
• Tokom liječenja lijekom Etoxib ne smijete da uzimate aspirin u visokim dozama niti smijete da uzimate druge antiinflamatorne ljekove.

Uzimanje lijeka Etoxib sa hranom ili pićem

Početak dejstva lijeka može da nastupi brže ako se lijek Etoxib uzme bez hrane.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Lijek Etoxib se ne smije uzimati tokom trudnoće. Ukoliko ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni ili ukoliko namjeravate da zatrudnite, ne smijete da uzimate ovaj lijek. Ukoliko tokom uzimanja lijeka zatrudnite, odmah prestanite sa uzimanjem tableta i obratite se Vašem ljekaru. Obratite se Vašem ljekaru ukoliko niste sigurni u vezi gore navedenog ili ukoliko Vam treba neki savjet.

Dojenje

Ne zna se da li se lijek Etoxib izlučuje u majčino mlijeko. Ako dojite ili planirate da dojite, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što počnete da uzimate lijek Etoxib. Ako uzimate lijek Etoxib, ne smijete da dojite.

Plodnost

Lijek Etoxib se ne preporučuje kod žena koje pokušavaju da zatrudne.

Uticaj lijeka Etoxib na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Kod nekih pacijenata koji su uzimali lijek Etoxib zabilježeni su slučajevi ošamućenosti i pospanosti.

Nemojte da upravljate motornim vozilom ukoliko se osjećate ošamućeno ili pospano.

Nemojte da rukujete alatima ili mašinama ukoliko se osjećate ošamućeno ili pospano.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ne uzimajte više od doze koja Vam je preporučena za Vašu bolest. Povremeno, Vaš ljekar će željeti da sa Vama porazgovara o Vašem liječenju. Važno je da uzimate najnižu dozu koja Vam pomaže da ublažite bol i ne smijete da uzimate lijek Etoxib duže nego što je to potrebno. Ovo je zbog toga što rizik od srčanog i moždanog udara može da se poveća sa dužom primjenom lijeka, a posebno ako se lijek uzima u visokim dozama.

Na raspolaganju su različite jačine ovoga lijeka i u zavisnosti od Vaše bolesti, ljekar će Vam propisati onu jačinu lijeka koja je odgovarajuća za Vas.

Preporučena doza je:

Osteoartritis

Preporučena doza je 30 mg jednom dnevno. Ukoliko je to potrebno, doza se može povećati do maksimalno 60 mg jednom dnevno.

Reumatoidni artritis

Preporučena doza je 60 mg etorikoksiba jedanput na dan. Doza se može povisiti do najviše doze od 90 mg.

Ankilozirajući spondilitis

Preporučena doza je 60 mg etorikoksiba jedanput na dan. Doza se može povisiti do najviše doze od 90 mg jedanput na dan, ako je potrebno.

Liječenje akutnog bola

Etorikoksib treba koristiti samo tokom perioda akutnog bola.

Giht

Preporučena doza je 120 mg jednom dnevno, a smije da se daje samo tokom perioda akutnog bola, pri čemu je dužina liječenja ograničena na maksimalno 8 dana.

Postoperativni bol nakon stomatološke intervencije

Preporučena doza je 90 mg jednom dnevno, pri čemu je dužina liječenja ograničena na maksimalno 3 dana.

Osobe sa bolestima jetre

• Ako imate blago oboljenje jetre, ne smijete uzimati više od 60 mg dnevno.
• Ako imate umjereno oboljenje jetre, ne smijete uzimati više od 30 mg dnevno.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Etoxib ne smiju da uzimaju djeca i adolescenti mlađi od 16 godina.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Kao i kod drugih ljekova, potreban je oprez kod starijih pacijenata.

Način primjene

Lijek Etoxib je namijenjen za oralnu upotrebu. Uzimajte tablete jednom dnevno. Lijek Etoxib može da se uzima sa ili bez hrane.

Ako ste uzeli više lijeka Etoxib nego što je trebalo

Nikada ne uzimajte više tableta od one količine koju Vam je preporučio Vaš ljekar. Ukoliko uzmete previše lijeka Etoxib, odmah potražite ljekarsku pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Etoxib

Veoma je važno da uzimate lijek Etoxib tačno onako kako Vam je Vaš ljekar propisao. Ako propustite (zaboravite da uzmete) dozu lijeka, samo nastavite sa uzimanjem redovne doze sljedećeg dana prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte dvostruku dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu/tabletu.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Etoxib može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ukoliko se kod Vas pojavi bilo koji od dolje navedenih znakova odmah prestanite sa uzimanjem lijeka Etoxib i obratite se Vašem ljekaru (vidjeti odjeljak 2 „Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Etoxib“):

• plitko, otežano disanje, bol u grudima, ili oticanje gležnja/nožnog članka – ako se ovi znaci pojave ili pogoršaju
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica) – ovo su znaci problema sa jetrom
• jak ili neprestan bol u želucu ili crna obojenost stolice
• alergijska reakcija – koja može da uključuje probleme na koži poput ulceracija ili plikova, ili oticanje lica, usana, jezika ili grla koje može da izazove otežano disanje.

Tokom uzimanja lijeka Etoxib mogu da se pojave sljedeća neželjena dejstva:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• bol u želucu.

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 osoba):

• zapaljenje i bol na mjestu izvađenog zuba
• oticanje nogu i/ili stopala zbog zadržavanja tečnosti (edem)
• vrtoglavica, glavobolja
• palpitacije (brzo ili nepravilno lupanje srca), nepravilan srčani ritam (aritmija)
• povišeni krvni pritisak
• zviždanje u plućima ili plitko i otežano disanje (bronhospazam)
• zatvor, gasovi, gastritis (zapaljenje sluzokože želuca), gorušica, dijareja, smetnje u varenju (dispepsija) / nelagodnost u želucu, nauzeja (mučnina), povraćanje, zapaljenje jednjaka, čirevi u ustima
• izmijenjene vrijednosti testova krvi koji se tiču stanja Vaše jetre
• pojava modrica
• slabost i umor, simptomi slični gripu.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 osoba):

• gastroenteritis (zapaljenje gastrointestinalnog trakta koje uključuje i želudac i tanko crijevo/stomačni grip), infekcija gornjih disajnih puteva, infekcija mokraćnih puteva
• promjene u laboratorijskim vrijednostima (smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, smanjenje broja bijelih krvnih ćelija, smanjenje broja trombocita)
• preosjetljivost (alergijske reakcije koje uključuju koprivnjaču koja može biti dosta ozbiljna da zahtijeva hitnu medicinsku pomoć)
• povećani ili smanjeni apetit, povećanje tjelesne mase
• tjeskoba (anksioznost), depresija, smanjena koncentracija, osoba vidi, osjeća ili čuje stvari koje ne postoje (halucinacije)
• izmijenjen osjećaj ukusa, nesanica, utrnulost ili trnci, pospanost
• zamućen vid, nadraženost i crvenilo očiju
• zujanje u ušima, vrtoglavica (vertigo)
• nepravilan srčani ritam (atrijalna fibrilacija), ubrzan srčani ritam, srčana slabost, osjećaj stezanja, pritiska ili težine u grudima (angina pektoris), srčani udar
• crvenilo, moždani udar, mali moždani udar (tranzitorni ishemijski napad), jako povišenje krvnog pritiska, zapaljenje krvnih sudova
• kašalj, gubitak daha, krvarenje iz nosa
• nadutost u želucu ili crijevima, promjene u radu/pokretljivosti Vaših crijeva, suva usta, čir na želucu, zapaljenje sluzokože želuca koje može da postane ozbiljno i da dovede do krvarenja, sindrom nadraženog (iritabilnog) crijeva, zapaljenje pankreasa
• oticanje lica, osip na koži ili svrab kože, crvenilo kože
• grčevi/stezanje mišića, bol/ukočenost u mišićima
• visoki nivoi kalijuma u Vašoj krvi, izmijenjene vrijednosti testova krvi ili mokraće koji se tiču stanja Vaših bubrega, ozbiljni bubrežni problemi
• bol u grudima.

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 osoba):

• angioedem (alergijske reakcije sa oticanjem lica, usana, jezika i/ili grla koji mogu da izazovu otežano disanje ili gutanje i koje mogu biti toliko ozbiljne da zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć)/anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući šok (ozbiljnu alergijsku reakciju koja zahtijeva hitnu medicinsku pomoć)
• konfuzija, uznemirenost
• problemi sa jetrom (hepatitis)
• niski nivoi natrijuma u krvi
• otkazivanje funkcije jetre, žuta obojenost kože i/ili beonjača (žutica)
• teške kožne reakcije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.