ESCEPRAN® 25mg film tableta

Lijek Escepran je indikovan kod žena u postmenopauzi za pomoćnu (adjuvantnu) terapiju invazivnog ranog karcinoma dojke (early breast carcinoma - EBC) sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora, nakon završetka inicijalne adjuvantne terapije tamoksifenom u trajanju od 2-3 godine.

Lijek Escepran je indikovan za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke kod žena kod kojih je menopauza nastupila prirodnim putem ili je bila indukovana i kod kojih je bolest napredovala poslije primjene antiestrogene terapije. Efikasnost nije zabilježena kod pacijentkinja sa negativnim nalazom estrogenih receptora.

Doziranje

Odrasle i starije pacijentkinje

Preporučena doza lijeka Escepran je jedna tableta od 25 mg, koja se primjenjuje jednom dnevno, najbolje poslije obroka.

Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke terapija lijekom Escepran trebalo bi da traje do ukupno pet godina kombinovane sekvencijalne pomoćne hormonske terapije (tamoksifen, a zatim Escepran) ili kraće u slučaju relapsa tumora.

Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, liječenje lijekom Escepran potrebno je nastaviti do dokazane progresije tumora.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kod djece.

Lijek Escepran je kontraindikovan kod pacijentkinja sa poznatom preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu, zatim kod žena u premenopauzi, kod žena u trudnoći ili u periodu laktacije.

Lijek Escepran se ne smije propisivati ženama sa postojećim endokrinim statusom premenopauze. Stoga, kada god je to klinički indikovano, mora se dokazati postmenopauzalni status određivanjem nivoa LH, FSH i estradiola.

Lijek Escepran treba primjenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa poremećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Lijek Escepran u velikoj mjeri snižava koncentraciju estrogena i nakon njegove primjene uočeno je smanjenje mineralne gustine kostiju (BMD), kao i povećana učestalost fraktura (vidjeti odjeljak 5.1.). Ženama sa osteoporozom ili sa rizikom od razvoja osteoporoze mora se denzitometrijom odrediti gustina kostiju na početku adjuvantnog liječenja eksemestanom, prema važećim kliničkim vodičima i kliničkom praksom. Kod pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću odluku o procjeni mineralne gustine kostiju treba donositi od slučaja do slučaja. Iako nijesu dostupni adekvatni podaci o efektu lijeka Escepran na smanjenje mineralne gustine kostiju, pacijentkinje treba pažljivo pratiti i kod pacijenatkinja sa postojećim rizikom započeti terapiju ili profilaksu osteoporoze.

Prije početka terapije inhibitorom aromataze potrebno je razmotriti rutinsko određivanje nivoa 25-hidroksi vitamina D, zbog visoke prevalence teškog nedostatka ovog vitamina kod žena sa ranim karcinomom dojke. Žene sa nedostatkom vitamina D treba da dobiju suplementaciju vitaminom D.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što odgovara esencijalnom "slobodnom natrijumu".

Rezultati ispitivanja u in vitro uslovima su pokazali da se lijek metaboliše aktivnošću citohroma P450 CYP3A4 i aldoketoreduktaza (vidjeti odjeljak 5.2) i da ne inhibira nijedan od glavnih CYP izoenzima. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, specifična inhibicija CYP3A4 ketokonazolom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku eksemestana.

U ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450 primijenjenog u dozi od 600 mg dnevno i eksemestana primijenjenog u pojedinačnoj dozi od 25 mg, PIK eksemestana je bila redukovana za 54%, a Cmax za 41%. Iako klinički značaj ove interakcije nije ispitivan, istovremena primjena ljekova, kao što su rifampicin, antikonvulzivi (npr. fenitoin i karbamazepin) i biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), za koje je poznato da indukuju CYP3A4, može redukovati efikasnost lijeka Escepran.

Lijek Escepran bi trebalo sa oprezom primjenjivati istovremeno sa ljekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 i koji imaju malu terapijsku širinu. Ne postoje klinička iskustva u vezi sa istovremenom primjenom lijeka Esceprani drugih antitumorskih ljekova.

Lijek Escepran ne bi trebalo istovremeno primjenjivati sa ljekovima koji sadrže estrogen, s obzirom na to da takvi ljekovi smanjuju njegovo farmakološko dejstvo.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku Escepran u trudnoći. U ispitivanjima na životinjama je zabilježena reproduktivna toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga je primjena lijeka Escepran kontraindikovana kod trudnica.

Dojenje

Nije poznato da li se eksemestan izlučuje u mlijeko dojilja. Escepran se ne smije primjenjivati kod žena u periodu laktacije.

Žene u perimenopauzi ili u reproduktivnom periodu

Ljekar mora razmotriti potrebu sprovođenja adekvatne kontracepcije kod žena koje mogu ostati trudne, uključujući žene koje su u perimenopauzi ili koje su od nedavno u postmenopauzi, sve dok se u potpunosti ne utvrdi njihov postmenopauzni status (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

Pospanost, somnolencija, astenija i vrtoglavica su prijavljeni tokom primjene lijeka. Pacijentkinje treba obavijestiti da ukoliko se pojave navedeni efekti, fizičke i/ili mentalne sposobnosti neophodne za upravljanje mašinama ili motornim vozilom mogu biti smanjene.

Rezultati sprovedenih kliničkih studija su pokazali da se eksemestan generalno dobro podnosi; neželjena dejstva su obično blaga do umjerena pri standardnoj dozi od 25 mg/dan.

Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke, koje su kao pomoćnu terapiju inicijalno primale tamoksifen, a zatim eksemestan, stopa obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava iznosila je 7,4%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva: naleti vrućine (22%), artralgija (18%) i zamor (16%).

U ukupnoj populaciji pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke stopa obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava iznosila je 2,8%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva: naleti vrućine (14%) i mučnina (12%).

Najveći broj neželjenih dejstava se može dovesti u vezu sa uobičajenim farmakološkim posljedicama smanjenja nivoa estrogena (npr. naleti vrućine).

Prijavljena neželjena dejstva su u daljem tekstu klasifikovana u odnosu na organski sistem i učestalost.

Neželjena dejstva su u odnosu na učestalost definisana kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1,000 do <1/100), rijetka (≥1/10,000 do <1/1,000), veoma rijetka (<1/10,000); nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

(*) Uključuje artralgiju, a rjeđe i bolove u ekstremitetima, osteoartritis, bol u leđima, artritis, mialgiju i ukočenost zglobova.

(**) Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke trombocitopenija i leukopenija su rijetko prijavljivane. Povremeno smanjenje broja limfocita se javljalo kod oko 20% pacijentkinja koji su primale lijek eksemestan, i to posebno kod onih sa već postojećom limfopenijom. Ipak, prosječan broj limfocita se kod ovih pacijentkinja nije značajno mijenjao u toku vremena i nije bilo pratećeg porasta broja virusnih infekcija. Navedeni efekti nijesu uočeni kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke liječenih u kliničkim ispitivanjima.

(†) Učetalost izračunata po pravilu 3/X

U tabeli ispod je prikazana učestalost prethodno pomenutih neželjenih dejstava i oboljenja zabilježenih u ispitivanju pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke (Intergroup Exemestane Study - IES), nezavisno od uzročno-posljedične povezanosti, prijavljenih kod pacijentkinja koje su dobijale terapiju tokom ispitivanja, uključujući i period do 30 dana poslije obustavljanja terapije.

U IES studiji učestalost ishemijskih kardioloških događaja u grupi koja je primala eksemestan i tamoksifen je iznosila 4,5% prema 4,2%. Nije primijećena značajna razlika za bilo koji kardiovaskularni događaj uključujući hipertenziju (9,9% prema 8,4%), infarkt miokarda (0,6% prema 0,2%) i srčanu insuficijenciju (1,1% prema 0,7%).

U IES studiji, hiperholesterolemija se javljala u većem procentu prilikom upotrebe eksemestana u poređenju sa tamoksifenom (3,7% prema 2,1%).

U zasebnom, dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju kod žena u postmenopauzi sa ranim stadijumom karcinoma dojke niskog rizika koje su liječene eksemestanom (n=73) ili placebom (n=73) tokom 24 mjeseca, eksemestan je bio povezan sa srednjim prosječnim smanjenjem koncentracije HDL-holesterola od 7-9%, u odnosu na povećanje od 1% kod placeba. Takođe, u grupi koja je primala eksemestan, zabilježeno je smanjenje apolipoproteina A1 od 5-6%, u poređenju sa 0-2% kod placeba. Efekat na druge ispitivane lipidne parametre (ukupan holesterol, LDL holesterol, trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein-a) je bio veoma sličan u obje ispitivane grupe. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.

U IES studiji primijećena je pojava ulkusa želuca veće učestalosti u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (0,7% prema <0,1%). Većina pacijenata sa ulkusom želuca je primala istovremenu terapiju sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima i/ili su u anamnezi imali ulkusnu bolest.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Klinička ispitivanja su sprovedena sa lijekom Escepran koji je primijenjen u pojedinačnoj dozi do 800 mg u grupi zdravih žena dobrovoljaca i do 600 mg kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke; navedene doze su se veoma dobro podnosile. Nije poznata pojedinačna doza lijeka Escepran čija bi primjena mogla dovesti do simptoma opasnih po život. Kod pacova i pasa je zabilježeno da smrtni ishod nastupa nakon primjene pojedinačne doze veće za 2000 (pacov), odnosno 4000 (pas) puta u odnosu na preporučenu dozu kod ljudi, a koja je standardizovana na osnovu tjelesne površine (mg/m2). Ne postoji specifični antidot kod predoziranja, pa se moraju primijeniti simptomatske mjere. Indikovana je primjena opštih mjera, kao što su npr. učestalo praćenje vitalnih znakova i pažljivo praćenje pacijentkinje.

Mehanizam djelovanja

Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno sličan prirodnom supstratu androstenedionu. Kod žena u postmenopauzi estrogeni se primarno sintetišu konverzijom androgena u estrogene preko enzima aromataze, prisutnog u perifernim tkivima. Smanjenje estrogena izazvano inhibicijom aromataze predstavlja osnov efikasne i selektivne terapije hormonski-zavisnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi. Oralna primjena lijeka Escepran kod žena u postmenopauzi značajno smanjuje koncentraciju serumskog estrogena, i to već u dozi od 5 mg, dok se maksimalna supresija (> 90%) dostiže poslije primjene doze od 10-25 mg. Primjena lijeka u dnevnoj dozi od 25 mg kod žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke redukuje aktivnost ukupne tjelesne aromataze za 98%.

Eksemestan ne ispoljava progestogenu, niti estrogenu aktivnost. Manji stepen androgene aktivnosti, vjerovatno zahvaljujući 17-hidro derivatima, zabilježen je uglavnom pri visokim dozama. U ispitivanjima ponovljene primjene lijeka Escepran u toku dana nijesu detektovana bilo kakva dejstva lijeka na biosintezu kortizola ili aldosterona u nadbubrežnoj žlijezdi, mjerenih prije ili poslije stimulacije adrenokortikotropnim hormonom (ACTH), čime je pokazana selektivnost dejstva lijeka u odnosu na druge enzime uključene u sintezu steroidnih hormona. Stoga, supstitucija glikokortikoidima ili mineralokortikoidima nije potrebna.

Blago povećanje nivoa serumskog LH i FSH, koje ne zavisi od primijenjene doze, zabilježeno je čak i poslije primjene malih doza; ipak, u odnosu na farmakološku grupu kojoj lijek pripada, ovaj efekat je očekivan i vjerovatno je rezultat povratnog dejstva na hipofizu usljed smanjenja nivoa estrogena, koji inače stimuliše sekreciju gonadotropina iz hipofize takođe i kod žena u postmenopauzi.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Adjuvantno liječenje ranog karcinoma dojke

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (IES) sprovedenoj kod 4724 žena u postmenopauzi sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili primarnim karcinomom dojke nepoznatog receptorskog statusa, pacijentkinje kod kojih nije bilo pogoršanja bolesti poslije pomoćne terapije tamoksifenom nakon 2-3 godine su randomizovane da primaju Escepran (25 mg/dan) ili tamoksifen (20 ili 30 mg/dan) u toku 2-3 godine, do ukupno pet godina hormonskog liječenja.

Prosječno praćenje pacijentkinja od 52 mjeseca u IES studiji

Poslije prosječnog trajanja terapije od oko 30 mjeseci i prosječnog praćenja pacijentkinja od oko 52 mjeseca, rezultati su pokazali da je nastavak liječenja lijekom Escepran poslije 2-3 godine adjuvantnog liječenja tamoksifenom bio povezan sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak liječenja tamoksifenom. Analiza je pokazala da je primjena lijeka Escepran tokom praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 24% u poređenju sa tamoksifenom (relativni rizik = 0,76; p = 0,00015). Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, uzimajući u obzir vrijeme preživljavanja bez znakova bolesti, bili su očigledni bez obzira na stanje limfnih žlijezda ili prethodnu hemoterapiju.

Lijek Escepran je takođe značajno redukovao rizik od pojave kontralateralnog karcinoma dojke (relativni rizik = 0,57; p = 0,04158).

U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježen je trend poboljšanja ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala eksemestan (222 smrtna ishoda) u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (262 smrtna ishoda) uz relativni rizik od 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), što predstavlja 15% smanjenja rizika od smrti u korist eksemestana. Zabilježeno je statistički značajno smanjenje rizika od smrti od 23% (relativni rizik za ukupno preživljavanje 0,77; Wald chi square test: p=0,0069) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen nakon podešavanja prema prethodno definisanim prognostičkim faktorima (npr. ER (estrogen receptor) status, nodalni status, prethodna hemoterapija, upotreba hormonske supstitucione terapije i upotreba bisfosfonata).

Glavni pokazatelji efikasnosti tokom 52 mjeseca kod svih pacijentkinja (Intention to treat – ITT populacija) i kod pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora prikazani su u sljedećoj tabeli:

* Log-rank test; pacijentkinje sa ER+ = pacijentkinje sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora;

a Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao prva rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, karcinoma kontralateralne dojke ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok;

b Preživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao prva rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, karcinoma kontralateralne dojke ili smrtnog ishoda usljed karcinoma dojke;

c Preživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao prva rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usljed karcinoma dojke;

d Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez obzira na uzrok.

U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim receptorskim statusom, nepodešeni relativni rizik ukupnog preživljavanja je bio 0,83 (log-rank test: p=0,04250), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 17%, što je bilo statistički i klinički značajno.

Rezultati IES substudije dejstva lijeka na kosti su pokazali da se kod žena liječenih lijekom Escepran, poslije inicijalne terapije tamoksifenom nakon 2-3 godine, bilježi umjereno smanjenje mineralne gustine kostiju. Ukupno u toku studije, poslije 30 mjeseci terapije, incidenca fraktura bila je veća kod pacijentkinja koje su primale Escepran od onih koje su dobijale tamoksifen (4,5% prema 3,3%, p=0,038).

Rezultati IES substudije dejstva lijeka na endometrijum ukazuju da je nakon dvogodišnje terapije došlo do srednjeg smanjenje debljine endometrijuma od 33% kod pacijentkinja koje su primale lijek Escepran u odnosu na pacijentkinje koje su liječene tamoksifenom kod kojih nijesu zabilježene promjene debljine endometrijuma. Zadebljavanje endometrijuma koje je zabilježeno na početku ispitivanja, vratilo se na normalne vrijednosti (< 5 mm) kod 54% pacijentkinja koje su liječene lijekom Escepran.

Prosječno praćenje pacijentkinja od 87 mjeseci u IES studiji

Nakon prosječnog trajanja terapije od oko 30 mjeseci i prosječnog praćenja pacijentkinja od oko 87 mjeseci, rezultati su pokazali da je nastavak liječenja lijekom eksemestan nakon 2-3 godine adjuvantnog liječenja tamoksifenom bio povezan sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak primjene tamoksifena. Rezultati su pokazali da je primjena lijeka Escepran tokom praćenja u studiji značajno smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 16% u odnosu na tamoksifen (relativni rizik 0,84; p=0,002).

Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, u odnosu na vrijeme preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), bili su očigledni bez obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemoterapiju, odnosno hormonsku terapiju. Statistička značajnost nije dokazana u nekoliko grupa sa malim brojem pacijentkinja. Podaci su pokazali trend u korist eksemestana kod pacijentkinja sa više od 9 pozitivnih limfnih čvorova ili kod pacijentkinja koje su prethodno primale CMF hemoterapiju (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil). Kod pacijentkinja sa nepoznatim statusom limfnih čvorova, neodređenim statusom prethodno primijenjene hemoterapije, kao i sa nepoznatim/neutvrđenim statusom prethodne hormonske terapije, primijećen je trend u korist tamoksifena koji nije bio statistički značajan.

Osim toga, eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez karcinoma dojke (odnos rizika 0,82, p=0,00263) i preživljavanje bez udaljenih metastaza (odnos rizika 0,85, p=0,02425).

Lijek Escepran je takođe smanjio rizik od pojave karcinoma kontralateralne dojke, iako je efekat prestao da bude statistički značajan u posmatranom periodu studije (odnos rizika 0,74, p=0,12983). U ukupnoj ispitivanoj populaciji, primijećen je trend poboljšanja ukupnog preživljavanja (OS) za eksemestan (373 smrtna ishoda) u odnosu na tamoksifen (420 smrtna ishoda) sa odnosom rizika 0,89 (log- rank test: p = 0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 11% u korist eksemestana. Statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 18% (relativni rizik za ukupno preživljavanje 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) primijećeno je za eksemestan u odnosu na tamoksifen kod ukupne ispitivane populacije nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. status estrogenih receptora, status limfnih čvorova, prethodna hemoterapija, upotreba supstitucione hormonske terapije i upotreba bisfosfonata).

U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim ili nepoznatim statusom estrogenih receptora, nepodešeni odnos rizika ukupnog preživljavanja iznosio je 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), što predstavlja klinički i statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 14%.

Rezultati dodatnog ispitivanja uticaja lijeka na kosti pokazali su da kod pacijentkinja liječenih eksemestanom u periodu od 2 do 3 godine nakon 2-3 godine liječenja tamoksifenom, dolazi do povećanog gubitka mineralne gustine kostiju (bone mineral density - BMD) tokom terapije (srednji % promjene u odnosu na početne vrijednosti BMD u 36. mjesecu: -3,37 [kičma], -2,96 [kuk ukupno] za eksemestan i -1,29 [kičma], -2,02 [kuk ukupno] za tamoksifen). Međutim, do kraja 24. mjeseca nakon završetka terapije, razlika u promjeni BMD u odnosu početne vrijednosti bila je minimalna između ove dvije grupe pacijentkinja, pri čemu je grupa na tamoksifenu imala neznatno veći gubitak kostne mase na svim mjestima (srednja promjena bazalnog BMD 24 mjeseca nakon liječenja: -2,17 [kičma], -3,06 [kuk ukupno] za eksemestan i -3,44 [kičma], -4,15 [kuk ukupno] za tamoksifen).

Broj svih preloma prijavljenih tokom terapije kao i za vrijeme perioda praćenja bio je značajno veći u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (169 [7,3%] u odnosu na 122 [5,2%]; p = 0,004), ali nije zabilježena razlika u broju preloma povezanih sa osteoporozom.

IES kontrola nakon 119 mjeseci završnog praćenja

Nakon medijana trajanja liječenja od oko 30 mjeseci i medijana praćenja od oko 119 mjeseci, rezultati su pokazali da je nastavak liječenja eksemestanom nakon 2 do 3 godine adjuvantne terapije tamoksifenom bio povezan sa klinički i statistički značajnim poboljšanjem u preživljenju bez znakova bolesti (engl. disease free survival, DFS) u poređenju sa nastavkom liječenja tamoksifenom. Analiza je pokazala da je tokom posmatranog razdoblja eksemestan smanjio rizik od ponovne pojave raka dojke za 14% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika 0,86, p = 0,00393). Povoljni efekti eksemestana u poređenju sa tamoksifenom vezano uz DFS bio je očigledan, bez obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemoterapiju.

Eksemestan je isto tako značajno produžio preživljenje bez znakova karcinoma dojke (odnos rizika 0,83, p < 0,00152) i preživljenje bez udaljenog povratka bolesti (odnos rizika 0,86, p = 0,02213). Eksemestan je isto tako smanjio rizik od karcinoma kontralateralne dojke; međutim, efekat više nije bio statistički značajan (odnos rizika 0,75, p = 0,10707).

Kod svih pacijentkinja koje su bile uključene u studiju, ukupno preživljenje nije bilo statistički različito između dvije grupe sa 467 smrtnih ishoda (19,9%) u grupi koja je primala eksemestan i 510 smrtnih ishoda (21,5%) u grupi koja je dobijala tamoksifen (odnos rizika 0,91, p = 0,15737, neprilagođen za višestruka testiranja). Za podgrupu pacijentkinja koje su imale pozitivne estrogenske receptore ili nepoznat receptorski status, odnos rizika ukupnog preživljenja bio je 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) u grupi koja je dobijala eksemestan u odnosu na grupu koja je dobijala tamoksifen.

Kod svih pacijentkinja koje su bile uključene u studiju, statistički značajno smanjenje rizika od smrti za 14% (odnos rizika za ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) 0,86; Wald χ2 test; p = 0,0257) zabilježeno je za eksemestan u odnosu na tamoksifen nakon prilagođavanja prema prethodno specificiranim prognostičkim faktorima (tj. ER (estrogen receptor) status, status limfnih čvorova, prethodna hemoterapija, primjena hormonske supsticione terapije i primjena bisfosfonata).

Manja incidencia drugih primarnih karcinoma (ne dojke) zabilježena je kod pacijentkinja liječenih eksemestanom u poređenju sa pacijentkinjama liječenim samo tamoksifenom (9,9% naspram 12,4%).

U glavnoj studiji, u kojoj je medijana trajanja praćenja u svih pacijetkinja bila 119 mjeseci (0 - 163,94), a medijana trajanja liječenja eksemestanom 30 mjeseci (0 – 40,41), incidenca fraktura kostiju zabilježena je u 169 (7,3%) pacijentkinja u grupi koja je dobijala eksemestan u poređenju sa 122 (5,2%) pacijentkinja u grupi koja je dobijala tamoksifen (p = 0,004).

Liječenje uznapredovalog karcinoma dojke

U randomizovanom i kontrolisanom kliničkom ispitivanju lijek Escepran primjenjivan u dnevnoj dozi od 25 mg je pokazao statistički značajno produženje vremena preživljavanja, vremena do ponovne progresije bolesti i vremena do pojave izostanka terapijskog dejstva lijeka u odnosu na standardnu hormonsku terapiju sa megestrol acetatom kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, čija je bolest napredovala poslije, ili u toku terapije tamoksifenom, bez obzira da li je on bio primijenjen kao pomoćna terapija ili terapija prve linije u uznapredovaloj bolesti.

Resorpcija

Poslije oralne primjene lijeka Escepran, eksemestan se brzo resorbuje. Frakcija primijenjene doze koja se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta je velika. Nije poznato kolika je apsolutna biološka raspoloživost lijeka kod ljudi, iako se pretpostavlja da bi mogla biti ograničena ekstenzivnim metabolizmog prvog prolaska kroz jetru. Slični efekti su doveli do apsolutne biološke raspoloživosti lijeka kod pacova i pasa u iznosu od 5%. Poslije primjene pojedinačne doze od 25 mg, maksimalna koncentracija lijeka u plazmi od 18 ng/ml se postiže poslije dva sata. Istovremena primjena lijeka sa hranom povećava biološku raspoloživost za 40%.

Distribucija

Volumen distribucije eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, iznosi oko 20000 litara. Kinetika lijeka je linearnog karaktera i ukupno poluvrijeme eliminacije je 24 h. Vezivanje lijeka za proteine plazme je 90% i ne zavisi od njegove koncentracije. Eksemestan i njegovi metaboliti se ne vezuju za eritrocite.

Nakon primjene ponovljenih doza ne dolazi do pojave neočekivane akumulacije eksemestana.

Metabolizam i izlučivanje

Eksemestan se metaboliše oksidacijom njegove metilenske grupe na poziciji 6, preko CYP3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto grupe dejstvom aldoketoreduktaze, poslije čega slijedi konjugacija. Klirens eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, je oko 500 l/h.

Metaboliti su inaktivni ili inhibiraju aromatazu u manjoj mjeri u odnosu na osnovnu supstancu.

Količina primijenjene doze lijeka koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje urinom iznosi 1%. Eliminacija 14C-obilježenog eksemestana poslije jedne nedjelje, podjednaka je u urinu i fecesu (po 40%).

Posebne populacije

Uzrast

Nije zabilježena značajna korelacija između sistemske primjene lijeka Escepran i starosne dobi pacijentkinja.

Insuficijencija bubrega

Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min) zabilježena je dvostruko veća sistemska ekspozicija eksemestanu u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno prilagođavati.

Insuficijencija jetre

Kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre ekspozicija eksemestanu je povećana za 2-3 puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno prilagođavati.

Toksikološka ispitivanja

Efekti primjene ponovljenih doza su u toksikološkim studijama na pacovima i psima generalno bili posljedica farmakološke aktivnosti eksemestana, kao što su npr. efekti na reproduktivne organe i organe udružene sa njihovom funkcijom. Ostali toksikološki efekti (na jetru, bubreg ili centralni nervni sistem) su zabilježeni isključivo prilikom izlaganja lijeku za koje se smatra da u dovoljnoj mjeri prelazi maksimalnu ekspoziciju kod ljudi, te je od malog značaja za kliničku upotrebu.

Mutagenost

Eksemestan nije izazivao genetsku toksičnost kod bakterija (Ames test), na ćelijama V79 kineskog hrčka, hepatocitima pacova ili u mikronukleusnom testu kod miševa. Iako je u in vitro uslovima eksemestan kod limfocita imao klastogeni efekt na limfocite, to nije dokazano u dvije in vivo studije.

Reproduktivna toksičnost

Eksemestan je ispoljio embriotoksično dejstvo kod pacova i kunića poslije sistemske ekspozicije koja je slična onoj zabilježenoj kod žena koje uzimaju lijek u dozi od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza teratogenosti.

Kancerogenost

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod ženki pacova zabilježena je pojava tumora vezanih za primjenu eksemestana. Kod mužjaka pacova studija je prekinuta u devedeset drugoj nedjelji usljed pojave ranih uginuća uzrokovanih hroničnom nefropatijom. U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod miševa oba pola zabilježen je porast incidence hepatičkih neoplazmi poslije primjene srednjih i visokih doza (150 i 450 mg/kg/dan). Za ovaj nalaz se smatra da je u vezi sa indukcijom mikrozomalnih enzima jetre, efekta koji je registrovan kod miševa, ali ne i u kliničkim ispitivanjima. Porast incidence tubularnih adenoma bubrega je takođe zabilježen kod mužjaka miševa poslije primjene visokih doza (450 mg/kg/dan). Smatra se da je ova pojava specifična za vrstu životinje i pol, kao i da se javlja poslije primjene doze kojom se postiže 63 puta veća ekspozicija u odnosu na onu koja se javlja kod ljudi poslije primjene terapijske doze. Ni jedno od ovih zabilježenih dejstava se ne smatra klinički relevantnim za primjenu eksemestana u pacijentkinja.

Jezgro:

Manitol

Celuloza, mikrokristalna

Krospovidon

Natrijum skrobglikolat (tip A)

Hipromeloza E5

Polisorbat 80

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum stearat

Film ovojnica:

Hipromeloza 6cp (E464)

Makrogol 400

Titan dioksid (E171)

Nije primjenljivo.

30 mjeseci

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Blister (PVC/PVDC//Al): 30 (3x10) ili 90 (9x10) film tableta, u kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Escepran pripada grupi ljekova poznatih kao inhibitori aromataze. Ovi ljekovi ometaju dejstvo supstance poznate pod imenom aromataza, koja je neophodna za stvaranje ženskih polnih hormona, estrogena, posebno kod žena u postmenopauzi. Smanjenje količine estrogena u tijelu jedna je od metoda liječenja hormonski zavisnog karcinoma dojke.

Lijek Escepran se koristi za liječenje hormonski zavisnog ranog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, nakon liječenje tamoksifenom u trajanju od 2-3 godine.

Lijek Escepran se takođe koristi za liječenje hormonski zavisnog uznapredovalog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, kada druga hormonska terapija nije bila dovoljno uspješna.

Lijek Escepran ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični ili ste ranije imali alergijsku reakciju (preosjetljivost) na eksemestan (aktivnu supstancu lijeka Escepran) ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu lijeka (naveden u odjeljaku 6.
• Ukoliko još uvijek nijeste ušli u "menopauzu", tj. ukoliko još uvijek imate mjesečni ciklus;
• Ukoliko ste trudni, možete da zatrudnite ili dojite.

Kada uzimate lijek Escepran, posebno vodite računa:

Posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka Escepran.

• Prije započinjanja terapije lijekom Escepran, Vaš ljekar može napraviti analize krvi da bi utvrdio jeste li u menopauzi;
• Rutinska provjera nivoa vitamina D u krvi će biti sprovedena prije liječenja, zato što nivo ovog vitamina može biti vrlo nizak u ranim fazama raka dojke. Dobit ćete vitamin D ako njegovi nivoi budu ispod normale.
• Prije započinjanja terapije lijekom Escepran, recite Vašem ljekaru ukoliko imate problema sa jetrom ili bubrezima;
• Recite Vašem ljekaru ukoliko ste ranije bolovali ili sada bolujete od bilo koje bolesti koja utiče na čvrstoću kostiju. Može biti potrebno mjerenje gustine kostiju prije i poslije terapije lijekom Escepran. Ovo je zbog toga što ljekovi iz ove grupe smanjuju nivo ženskih polnih hormona što može dovesti do gubitka sadržaja minerala u kostima, što za posljedicu može imati smanjenja njihove čvrstoće.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate, nedavno ste uzimali ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Lijek Escepran se ne smije primjenjivati u isto vrijeme sa hormonskom supstitucionom terapijom (HRT).

Sljedeće ljekove treba primjenjivati sa oprezom ukoliko se u isto vrijeme uzima lijek Escepran. Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ljekove i preparate kao što su:

• rifampicin (antibiotik),
• karbamazepin ili fenitoin (ljekovi koji se koriste za liječenje epilepsije).
• biljni preparat kantarion (Hypericum perforatum) ili drugi preparati koji sadrže kantarion.

Uzimanja lijeka Escepran sa hranom i pićima

Lijek Escepran treba uzimati nakon obroka u približno isto vrijeme svaki dan.

Primjena lijeka u periodu trudnoće i dojenje

Ne uzimajte lijek Escepran ukoliko ste trudni ili dojite.

Ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni, obavijestite Vašeg ljekara.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom o mjerama kontracepcije ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju.

Uticaj lijeka Escepran na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko u toku primjene lijeka Escepran osjećate pospanost, vrtoglavicu ili slabost, ne treba da upravljate motornim vozilom niti da rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Escepran

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, što odgovara esencijalnom "slobodnom natrijumu".

Odrasli i stariji

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Lijek Escepran treba uzimati nakon obroka u približno isto vrijeme svaki dan. Vaš ljekar će Vas uputiti kako da uzimate lijek Escepran i koliko dugo.

Preporučena doza je jedna tableta od 25 mg dnevno.

U slučaju da za vrijeme primjene lijeka Escepran treba da idete na liječenje u bolnicu, obavijestite medicinsko osoblje da uzimate ovaj lijeka.

Primjena kod djece

Escepran nije pogodan za primjenu kod djece.

Ako ste uzeli više lijeka Esceprana nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno popili više tableta, odmah kontaktirajte Vašeg ljekara ili se odmah uputite u najbližu službu hitne pomoći. Ponesite sa sobom kutiju sa tabletama.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Escepran

Ne uzimajte duplu dozu da nadomjestite to što ste preskočili da uzmete lijek.

Ukoliko zaboravite da uzmete Vašu tabletu, popijte je čim se sjetite. Ukoliko je vrijeme za uzimanje sljedeće doze blizu, tabletu popijte u uobičajeno vrijeme.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Escepran

Nemojte prekidati terapiju čak iako se dobro osjećate, osim ukoliko Vam to ne preporuči Vaš ljekar.

Ako imate bilo koja pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Escepran, kao i drugi ljekovi, može prouzrokovati neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih pacijenata.

Lijek Escepran se uglavnom dobro podnosi i navedena neželjena dejstva koja su primijećena kod pacijenata koji su liječeni lijekom Escepran su uglavnom blaga do umjerena. Većina neželjenih dejstava je povezana sa nedostatkom estrogena (npr. naleti vrućine).

Mogu se javiti preosjetljivost, zapaljenje jetre (hepatitis) i upala žučnih kanala jetre, što dovodi do žute boje kože (holestatski hepatitis). Simptomi uključuju osjećaj lošeg opšteg stanja, mučninu, žuticu (žuta prebojenost kože i očiju), svrab, bol u desnom dijelu stomaka i gubitak apetita. Obratite se Vašem ljekaru odmah i potražite hitnu medicinsku pomoć ukoliko mislite da imate bilo koji od navedenih simptoma.

Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata):

• depresija
• problemi sa spavanjem
• glavobolja
• navale vrućine
• omaglica
• osjećaj mučnine
• pojačano znojenje
• bol u mišićima i zglobovima (uključujući osteoartritis, bol u leđima, artritis i ukočenost zglobova)
• umor
• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija
• bol u stomaku
• povišene vrijednosti enzima jetre
• povišene vrijednosti produkata raspadanja hemoglobina u krvi (bilirubin)
• povišene vrijednosti jednog enzima u krvi zbog oštećenja jetre (alkalna fosfataza)
• bol.

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata):

• gubitak apetita
• sindrom karpalnog tunela (kombinacija osjećaja bockanja, utrnulost i bol u čitavoj ruci, osim u malom prstu) ili peckanje po koži
• bol u stomaku, povraćanje (mučnina), zatvor, poremećaj varenja, proliv
• gubitak kose
• osip po koži, koprivnjača i svrab
• smanjenje čvrstine kostiju, što može povećati njihovu lomljivost (osteoporoza) i u nekim slučajevima dovesti do naprsnuća ili preloma kostiju
• oticanje ruku ili stopala
• smanjenje broja krvnih pločica u krvi
• slabost.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata):

• preosjetljivost.

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod najviše 1 od 1000 pacijenata):

• pojava malih plikova na površini kože u vidu osipa
• pospanost
• upala jetre
• zapaljenje žučnih puteva jetre što izaziva žutu prebojenost kože.

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Nizak nivo određenih bijelih krvnih ćelija u krvi.

Promjene u broju određenih ćelija krvi (limfociti) ili krvnih pločica u krvotoku, mogu se pojaviti naročito kod pacijenata sa postojećom limfopenijom (smanjen broj limfocita u krvi).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

30 mjeseci.

Ne koristite lijek Escepran poslije isteka roka upotrebe označenog na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Escepran

• Aktivna supstanca je eksemestan. Jedna film tableta sadrži 25 mg eksemestana.
• Pomoćne supstance su manitol; celuloza, mikrokristalna; krospovidon; natrijum skrobglikolat (tip A); hipromeloza E5; polisorbat 80; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum stearat u jezgru i hipromeloza 6cp (E464); makrogol 400 i titan dioksid (E171) u film ovojnici.

Kako izgleda lijek Escepran i sadržaj pakovanja

Bijele do skoro bijele, okrugle, bikonveksne film tablete, s urezanim ‘E25’ na jednoj strani i ravne na drugoj.

Escepran je dostupan u blisterima (PVC/PVDC//Al), a svaka kutija sadrži ukupno 30 (3x10) ili 90 (9x10) film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2018. godine

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 30 (3x10) film tableta: 2030/18/431 – 3758 od 10.09.2018. godine

Escepran®, film tableta, 25 mg, blister, 90 (9x10) film tableta: 2030/18/432 – 3759 od 10.09.2018. godine