AROMASIN 25mg obložena tableta

Lijek Aromasin je indikovan kod žena u postmenopauzi za pomoćnu (adjuvantnu) terapiju invazivnog ranog karcinoma dojke sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora, poslije završetka inicijalne pomoćne (adjuvantne) terapije tamoksifenom u toku 2-3 godine.

Lijek Aromasin je indikovan za liječenje uznapredovalog karcinoma dojke kod žena kod kojih je menopauza nastupila prirodnim putem ili je bila indukovana, i kod kojih je bolest napredovala poslije primjene antiestrogene terapije. Efikasnost nije zabilježena kod pacijentkinja sa negativnim nalazom estrogenih receptora.

Doziranje

Odrasle i starije pacijentkinje

Preporučena doza lijeka Aromasin je jedna tableta od 25 mg, koja se primjenjuje jednom dnevno, najbolje posle obroka.

Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke terapiju lijekom Aromasin bi trebalo nastaviti do završetka petogodišnje primjene kombinovane sekvencijalne adjuvantne hormonske terapije (tamoksifen, a zatim lijek Aromasin) ili ranije u slučaju da dođe do pojave relapsa tumora.

Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke, liječenje lijekom Aromasin bi trebalo nastaviti do pojave evidentnog napredovanja tumorskog procesa.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijentkinja sa ošećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kod djece.

Lijek Aromasin je kontraindikovan kod pacijentkinja sa preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1, zatim kod žena u premenopauzi, kod žena u trudnoći ili u periodu laktacije.

Lijek Aromasin ne treba primjenjivati kod žena sa postojećim endokrinim statusom premenopauze. Stoga, kada god je to neophodno, postojanje menopauze treba potvrditi određivanjem nivoa LH, FSH i estradiola.

Lijek Aromasin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijentkinja sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Lijek Aromasin sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju koristiti ovaj lijek.

Lijek Aromasin sadrži metilparahidroksibenzoat, koji može izazvati alergijske reakcije, čak i odložene.

Obzirom na to da lijek Aromasin snažno snižava estrogen, uočeni su smanjenje gustine koštanog tkiva (engl. bone mineral density – BMD) i povećan rizik od preloma kostiju nakon primjene lijeka (vidjeti dio 5.1). Prilikom započinjanja adjuvantne terapije lijekom Aromasin, neophodno je da se kod žena sa osteoporozom, kao i kod žena sa rizikom od osteoporoze, izvrši procjena gustine koštanog tkiva (BMD) na osnovu važećih kliničkih vodiča i prakse. Procjena mineralne gustine koštanog tkiva kod pacijentkinja sa uznapredovalom bolešću treba da se vrši individualno prema svakoj pacijentkinji ponaosob (engl. on a case-by-case basis). Iako ne postoje adekvatni podaci koji pokazuju efekte lijeka Aromasin na smanjenje mineralne gustine kostiju poslije njegove primjene, pacijentkinje koje se liječe ovim lijekom treba pažljivo pratiti, a terapiju ili profilaksu osteoporoze treba započeti kod pacijentkinja pod rizikom.

Zbog velike prevalencije teške deficijencije vitamina D kod žena koje imaju karcinom dojke u ranoj fazi, treba razmotriti rutinsku procjenu nivoa 25-hidroksi-vitamina D prije početka liječenja inhibitorom aromataze. Žene koje imaju deficijenciju vitamina D treba da uzimaju ovaj vitamin.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Rezultati ispitivanja u in vitro uslovima su pokazali da se lijek metaboliše aktivnošću citohroma P450 CYP 3A4 i aldoketoreduktaza (vidjeti dio 5.2) i da ne inhibira nijedan od glavnih CYP izoenzima. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, specifična inhibicija CYP 3A4 ketokonazolom nije imala značajne efekte na farmakokinetiku eksemestana.

U ispitivanju interakcije rifampicina, snažnog induktora CYP450 primijenjenog u dozi od 600 mg dnevno, i eksemestana primijenjenog u jednokratnoj dozi od 25 mg, PIK eksemestana je bio redukovan za 54%, a Cmax za 41%. Iako klinički značaj ove interakcije nije ispitivan, istovremena primjena ljekova, kao što su rifampicin, antikonvulzivi (npr. fenitoin i karbamazepin) i biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), a koji su svi poznati induktori CYP3A4, može redukovati efikasnost lijeka Aromasin.

Lijek Aromasin bi trebalo sa oprezom kombinovati sa ljekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 i koji imaju malu terapijsku širinu. Ne postoje klinička iskustva u vezi sa istovremenom primjenom lijeka Aromasin i drugih antitumorskih ljekova.

Lijek Aromasin ne bi trebalo istovremeno primjenjivati sa ljekovima koji sadrže estrogen, obzirom na to da takvi ljekovi smanjuju njegovo farmakološko dejstvo.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku Aromasin u trudnoći. U ispitivanjima kod životinja je zabilježena reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Stoga je primjena lijeka Aromasin kontraindikovana kod žena u trudnoći.

Dojenje

Nepoznato je da li se eksemestan izlučuje u mlijeko dojilja. Lijek Aromasin se ne smije primjenjivati kod žena u periodu laktacije.

Plodnost

Potrebno je da ljekar razgovara sa ženama koje mogu ostati trudne, uključujući žene koje su u perimenopauzi ili koje su od skoro u postmenopauzi, o potrebi za sprovođenjem adekvatne kontracepcije, sve dok se u potpunosti ne utvrdi njihov postmenopauzni status (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Eksemestan ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Pospanost, somnolencija, astenija i vrtoglavica su zabilježeni poslije primjene eksemestana. Pacijentkinje treba obavijestiti da ukoliko se pojave navedeni efekti, fizičke i/ili mentalne sposobnosti neophodne za upravljanje mašinama ili motornim vozilom mogu biti smanjene.

Sve sprovedene kliničke studije pokazale su da se lijek Aromasin generalno dobro podnosi pri standardnoj dozi od 25 mg dnevno i da su neželjeni efekti obično blagi do umjereni.

Kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke, koje su kao adjuvantnu terapiju inicijalno primale tamoksifen, a zatim lijek Aromasin, stopa obustavljanja primjene lijeka usled pojave neželjenih dejstava iznosila je 7,4%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva: naleti vrućine (22%), artralgija (18%) i zamor (16%).

U ukupnoj populaciji pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke stopa obustavljanja primjene lijeka usljed pojave neželjenih dejstava iznosila je 2,8%. Najčešće su prijavljena sljedeća neželjena dejstva: naleti vrućine (14%) i mučnina (12%).

Najveći broj neželjenih dejstava se može dovesti u vezu sa uobičajenim farmakološkim posljedicama smanjenja nivoa estrogena (npr. naleti vrućine).

Prijavljena neželjena dejstva iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva su u daljem tekstu klasifikovana u odnosu na klasu sistema organa i učestalost.

Neželjena dejstva su u odnosu na učestalost definisana kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10000); nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Veoma čestaLeukopenija **

ČestaTrombocitopenija **

Nepoznata učestalostSmanjen broj limfocita **

Poremećaji imunog sistema:

PovremenaReakcija preosjetljivosti

Poremećaji metabolizma i ishrane

ČestaAnoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Veoma čestaDepresija, nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Veoma čestaGlavobolja, vrtoglavica

ČestaSindrom karpalnog tunela, parestezija

RijetkaSomnolencija

Vaskularni poremećaji

Veoma čestaNaleti vrućine

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma čestaBol u abdomenu, mučnina

ČestaPovraćanje, dijareja, konstipacija, dispepsija

Hepatobilijarni poremećaji

RijetkaHepatitis†, holestatski hepatitis†

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma čestaHiperhidroza

ČestaAlopecija, osip, urtikarija, svrab

RijetkaAkutna generalizovana egzantematozna pustuloza†

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma čestaBol u zglobovima, mišićima i kostima*

ČestaPrelomi, osteoporoza

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Veoma čestaBol, zamor

ČestaPeriferni edem, astenija

Ispitivanja:

Veoma čestaPovećane vrijednosti enzima jetre, povećana koncentracija bilirubina u krvi, povećane vrijednosti alkalne fosfataze u krvi

*Obuhvata artralgiju, a rjeđe i bolove u ekstremitetima, osteoartritis, bol u leđima, artritis, mialgiju i ukočenost zglobova.

**Kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke trombocitopenija i leukopenija su rijetko prijavljivane. Povremeno smanjenje broja limfocita se javljalo kod oko 20% pacijentkinja koje su primale lijek Aromasin, i to posebno kod onih sa već postojećom limfocitopenijom. Ipak, prosječan broj limfocita se kod ovih pacijentkinja nije značajno mijenjao tokom vremena i nije bilo pratećeg porasta broja virusnih infekcija. Navedeni efekti nisu zabilježeni u studijama sa karcinomom dojke u ranoj fazi gdje su pacijentkinje liječene lijekom Aromasin.

† Učestalost preručunata na osnovu pravila 3/X.

U tabeli ispod je prikazana učestalost unaprijed definisanih neželjenih dejstava i oboljenja zabilježenih u ispitivanju pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke (engl. Intergroup Exemestane Study - IES), i to bez obzira na uzrok, koja su se javljala kod pacijentkinja u toku primjene terapije tokom ispitivanja, kao i ona koja su se javljala do 30 dana posle obustavljanja terapije.

U IES studiji učestalost ishemijskih kardioloških događaja u grupama koje su primale eksemestan i tamoksifen je iznosila 4,5% prema 4,2%. Nije primijećena značajna razlika za bilo koji kardiovaskularni događaj uključujući hipertenziju (9,9% prema 8,4%), infarkt miokarda (0,6% prema 0,2%) i srčanu insuficijenciju (1,1% prema 0,7%).

U IES studiji, hiperholesterolemija se javljala u većem procentu prilikom upotrebe eksemestana u poređenju sa tamoksifenom (3,7% prema 2,1%).

U zasebnom, dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju kod žena u postmenopauzi sa ranim stadijumom karcinoma dojke niskog rizika koje su liječene eksemestanom (n=73) ili placebom (n=73) tokom 24 mjeseca, eksemestan je povezan sa prosječnim srednjim smanjenjem koncentracije HDL-holesterola od 7-9%, u odnosu na povećanje od 1% kod placeba. Takođe, u grupi koja je primala eksemestan, zabilježeno je smanjenje apolipoproteina A1 od 5-6%, u poređenju sa 0-2% kod placeba. Efekat na druge ispitivane lipidne parametre (ukupan holesterol, LDL holesterol, trigliceridi, apolipoprotein-B i lipoprotein-a) je bio veoma sličan u obe ispitivane grupe. Klinički značaj ovih rezultata nije jasan.

U IES studiji primijećena je pojava ulkusa želuca veće učestalosti u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (0,7% prema <0,1%). Većina pacijenata sa ulkusom želuca je primala istovremenu terapiju sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima i/ili su ranije primali ove ljekove.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Klinička ispitivanja su sprovedena sa lijekom Aromasin koji je primijenjen u jednokratnoj dozi do 800 mg u grupi zdravih žena dobrovoljaca i do 600 mg kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke; ove doze se veoma dobro podnose. Nije poznata jednokratna doza lijeka Aromasin čija bi primjena mogla da rezultuje pojavom simptoma opasnih po život. Kod pacova i pasa je zabilježeno da smrtni ishod nastupa posle primjene jednokratne doze veće 2000 (pacov), odnosno 4000 (pas) puta u odnosu na dozu preporučenu kod ljudi, a koja je standardizovana na osnovu tjelesne površine (mg/m2). Ne postoji specifični antidot kod predoziranja, stoga se moraju primijeniti simptomatske mjere. Indikovana je primjena opštih mjera, kao što su npr. učestalo merenje vitalnih znakova i pažljivo posmatranje pacijentkinje.

Farmakoterapijska grupa: Hormonski antagonisti i srodni ljekovi; Inhibitori enzima aromataze

ATC kod: L02BG06

Mehanizam dejstva

Eksemestan je ireverzibilni, steroidni inhibitor aromataze, strukturno sličnan prirodnom supstratu androstenedionu. Kod žena u postmenopauzi estrogeni se primarno sintetišu konverzijom androgena u estrogene preko enzima aromataze, prisutne u perifernim tkivima. Smanjenje estrogena izazvano inhibicijom aromataze predstavlja osnov efikasne i selektivne terapije hormonski-zavisnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi. Oralna primjena lijeka Aromasin kod žena u postmenopauzi značajno smanjuje koncentraciju serumskog estrogena, i to počevši sa dozom od 5 mg, dok se maksimalna supresija (>90%) dostiže posle primjene doze od 10-25 mg. Primjena lijeka u dnevnoj dozi od 25 mg kod žena u postmenopauzi sa karcinomom dojke redukuje aktivnost ukupne tjelesne aromataze za 98%.

Eksemestan ne ispoljava progestogenu, niti estrogenu aktivnost. Manji stepen androgene aktivnosti, vjerovatno izazvane 17-hidro derivatima, zabilježen je uglavnom sa velikim dozama. U ispitivanjima višekratne primjene lijeka Aromasin u toku dana nijesu detektovana bilo kakva dejstva lijeka na biosintezu kortizola ili aldosterona u nadbubrežnoj žlijezdi, mjerene prije ili poslije stimulacije adrenokortikotropnim hormonom (ACTH), a time je pokazana selektivnost dejstva lijeka u odnosu na druge enzime uključene u sintezu steroidnih hormona.

Stoga, supstitucija glukokortikoidima ili mineralokortikoidima nije potrebna. Blago povećanje nivoa serumskog LH i FSH, koje ne zavisi od primijenjene doze, zabilježeno je čak i posle primjene malih doza; ipak, u odnosu na farmakološku grupu kojoj lijek pripada, ovaj efekat je očekivan i vjerovatno je rezultat povratnog dejstva na hipofizu usljed smanjenja nivoa estrogena, koji inače stimuliše sekreciju gonadotropina iz hipofize i kod žena u postmenopauzi.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Pomoćna-adjuvantna terapija ranog karcinoma dojke

U multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sprovedenoj kod 4724 žene u postmenopauzi sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili primarnim karcinomom dojke nepoznate etiologije, pacijentkinje kod kojih nije bilo pogoršanja bolesti poslije adjuvantne terapije tamoksifenom u toku 2 do 3 godine su randomizovane da primaju lijek Aromasin (25 mg/dan) u toku 3-2 godine ili tamoksifen (20 ili 30 mg/dan) do završetka ukupnog petogodišnjeg perioda pod hormonskom terapijom.

Prosječno praćenje pacijentkinja od 52 mjeseca kod IES studije

Poslije medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja pacijentkinja od oko 52 mjeseca, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija lijekom Aromasin poslije dvogodišnje ili trogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak primjene tamoksifena. Analiza je pokazala da je primjena lijeka Aromasin tokom praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 24% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika = 0,76; p = 0,00015). Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, uzimajući u obzir vreme preživljavanja bez znakova bolesti, bili su očigledni bez obzira na stanje limfnih žlijezda ili prethodnu hemioterapiju.

Lijek Aromasin je takođe značajno redukovao rizik za pojavu kontralateralnog karcinoma dojke (odnos rizika = 0,57; p = 0,04158).

U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježen je trend poboljšanja ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala eksemestan (222 smrtna ishoda) u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen (262 smrtna ishoda) sa odnosom rizika = 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), što predstavlja 15% smanjenja rizika od smrti u korist eksemestana. Zabilježeno je statistički značajno smanjenje od 23% u riziku od smrti (odnos rizika za ukupno preživljavanje 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. ER status, nodalni status, prethodna hemioterapija, upotreba HRT i upotreba bifosfonata).

Najvažniji pokazatelji efikasnosti tokom 52 mjeseca kod svih pacijentkinja (intention to treat populacija) i kod pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora

*Log-rank test; Pacijentkinje sa ER+ = pacijentkinje sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora;

a Preživljavanje bez znakova bolesti se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenogprocesa, kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda bez obzira na uzrok;

b Preživljavanje bez karcinoma dojke se definiše kao inicijalna rekurentna pojava lokalnog ili udaljenog procesa, kontralateralnog karcinoma dojke ili smrtnog ishoda usljed karcinoma dojke;

cPreživljavanje bez udaljenih metastaza se definiše kao inicijalna rekurentna pojava udaljenog procesa ili smrtni ishod usljed karcinoma dojke;

d Ukupno preživljavanje se definiše kao pojava smrtnog ishoda bez obzira na uzrok.

U dodatnoj analizi podgrupa pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešen odnos ukupnog preživljavanja je bio 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), odnosno smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 17%, što je bilo statistički i klinički značajno.

Rezultati IES substudije dejstva lijeka na kosti su pokazali da se kod žena liječenih lijekom Aromasin, posle inicijalne terapije tamoksifenom, u toku 2-3 godine, bilježi umjereno smanjenje mineralne gustine kostiju. Ukupno u toku studije, poslije 30 mjeseci terapije, incidencija fraktura bila je veća kod pacijentkinja koje su primale lijek Aromasin od onih koje su dobijale tamoksifen (4,5% prema 3,3%, p = 0,038).

Rezultati IES substudije dejstva lijeka na endometrijum sugerišu da poslije dvogodišnje terapije prosječno smanjenje debljine endometrijuma kod pacijentkinja koje su primale lijek Aromasin iznosi 33% u odnosu na slabo mjerljivu promjenu debljine endometrijuma kod pacijentkinja koje su dobijale tamoksifen. Proces zadebljavanja endometrijuma koji je zabilježen na početku ispitivanja, u toku trajanja studije se vratio na normalne vrijednosti (<5 mm) kod 54% pacijentkinja koje su primale lijek Aromasin.

Prosječno praćenje pacijentkinja od 87 mjeseci kod IES studije

Poslije medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja pacijentkinja od oko 87 mjeseci, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija eksemestanom poslije dvogodišnje ili trogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival - DFS) u odnosu na nastavak primjene tamoksifena. Rezultati su pokazali da je primjena lijeka Aromasin tokom praćenja u studiji značajno smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 16% u odnosu na tamoksifen (odnos rizika 0,84; p = 0,002).

Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, na osnovu vremena preživljavanja bez znakova bolesti (DFS), bili su očigledni bez obzira na status limfnih čvorova ili prethodnu hemioterapiju, odnosno hormonsku terapiju. Statistička značajnost nije održana u nekoliko podgrupa sa malim brojem pacijentkinja. Podaci su pokazali trend u korist eksemestana kod pacijentkinja sa više od 9 pozitivnih limfnih čvorova ili kod pacijentkinja koje su prethodno primale CMF hemioterapiju (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil). Kod pacijentkinja sa nepoznatim statusom limfnih čvorova, neodređenim statusom prethodno primijenjene hemioterapije, kao i sa nepoznatim/neutvrđenim statusom prethodne hormonske terapije, primijećen je trend u korist tamoksifena koji nije bio statistički značajan.

Uz to, eksemestan je takođe značajno produžio preživljavanje bez karcinoma dojke (odnos rizika 0,82, p = 0,00263) i preživljavanje bez udaljenih metastaza (odnos rizika 0,85, p = 0,02425).

Lijek Aromasin je takođe smanjio rizik od pojave kontralateralnog karcinoma dojke, iako je efekat prestao da bude statistički značajan u posmatranom periodu studije (odnos rizika 0,74, p = 0,12983). U ukupnoj ispitivanoj populaciji, primijećen je trend poboljšanja ukupnog preživljavanja (engl. overall survival - OS) za eksemestan (373 smrtna ishoda) u odnosu na tamoksifen (420 smrtnih ishoda) sa odnosom rizika 0,89 (log-rank test: p = 0,08972), što predstavlja smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 11% u korist eksemestana. Statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 18% (odnos rizika za ukupno preživljavanje 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) primijećeno je za eksemestan u odnosu na tamoksifen kod ukupne ispitivane populacije nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. status estrogenih receptora, status limfnih čvorova, prethodna hemioterapija, upotreba HRT i upotreba bifosfonata).

U dodatnoj analizi podgrupe pacijentkinja sa pozitivnim ili nepoznatim statusom estrogenih receptora, odnos rizika za nepodešeno ukupno preživljavanje bio je 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), što predstavlja klinički i statistički značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda koje iznosi 14%.

Rezultati substudije dejstva lijeka na kosti pokazali su da kod pacijentkinja liječenih eksemestanom u periodu od 2 do 3 godine nakon dvogodišnjeg ili trogodišnjeg liječenja tamoksifenom dolazi do povećanog gubitka mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density - BMD) tokom terapije (srednji % promjene u odnosu na početne vrijednosti BMD u 36. mjesecu: -3,37 [kičma], -2,96 [kuk ukupno] za eksemestan i -1,29 [kičma], -2,02 [kuk ukupno] za tamoksifen). Međutim, do kraja 24. mjeseca nakon završetka terapije, razlika u promjeni BMD u odnosu početne vrijednosti bila je minimalna između ove dvije grupe pacijentkinja, pri čemu je grupa na tamoksifenu imala neznatno veći gubitak koštane mase na svim mjestima (srednji % promjene u odnosu na početne vrijednosti BMD u 24. mjesecu nakon završetka terapije: -2,17 [kičma], -3,06 [kuk ukupno] za eksemestan i -3,44 [kičma], -4,15 [kuk ukupno] za tamoksifen).

Broj svih preloma prijavljenih tokom terapje kao i za vrijeme perioda praćenja bio je značajno veći u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen (169 [7,3%] u odnosu na 122 [5,2%]; p = 0,004), ali nije zabilježena razlika u broju preloma povezanih sa osteoporozom.

Finalno praćenje pacijentkinja od 119 mjeseci kod IES studije

Posle medijane trajanja terapije od oko 30 mjeseci i medijane praćenja pacijentkinja od oko 119 mjeseci, rezultati su pokazali da je sekvencijalna terapija eksemestanom poslije dvogodišnje ili trogodišnje adjuvantne terapije tamoksifenom bila udružena sa klinički i statistički značajnim produženjem vremena preživljavanja bez znakova bolesti (DFS) u odnosu na nastavak primjene tamoksifena. Analiza je pokazala da je primjena eksemestana tokom praćenja u studiji smanjila rizik za ponovnu pojavu karcinoma dojke za 14% u poređenju sa tamoksifenom (odnos rizika = 0,86; p = 0,00393). Povoljni efekti primjene eksemestana u odnosu na tamoksifen, uzimajući u obzir vrijeme preživljavanja bez znakova bolesti, bili su očigledni bez obzira na stanje limfnih žlijezda ili prethodnu hemioterapiju.

Eksemestan je takođe doveo do značajnog produženja vremena bez pojave karcinoma dojke (odnos rizika = 0,83; p<0,00152) kao i ponovne pojave udaljenih metastaza (odnos rizika = 0,86; p = 0,02213). Eksemestan je takođe doveo do smanjenja rizika za pojavu kontralateralnog karcinoma dojke, mada ovaj efekat više nije bio statistički značajan (odnos rizika = 0,75; p = 0,10707).

U ukupnoj ispitivanoj populaciji, nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između dvije grupe, sa 467 zabilježenih smrtnih ishoda (19,9%) u grupi koja je primala eksemestan i 510 smrtnih ishoda (21,5%) u grupi koja je primala tamoksifen (odnos rizika = 0,91, p = 0,15737, bez podešavanja za višestruka ispitivanja). U podgrupi pacijentkinja sa pozitivnim nalazom estrogenih receptora ili sa nepoznatim statusom, nepodešeni odnos rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na grupu koja je primala tamoksifen.

U ukupnoj ispitivanoj populaciji, zabilježeno je statistički značajno smanjenje od 14% u riziku od smrtnog ishoda (odnos rizika za ukupno preživljavanje = 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257) u grupi koja je primala eksemestan u poređenju sa grupom koja je primala tamoksifen nakon podešavanja prethodno definisanih prognostičkih faktora (npr. ER status, nodalni status, prethodna hemioterapija, upotreba HRT i upotreba bifosfonata).

Manja incidencija drugih primarnih karcinoma (isključujući karcinom dojke) zabilježena je u grupi liječenoj eksemestanom u poređenju sa grupom koja je primala samo tamoksifen (9,9% prema 12,4%).

U glavnoj studiji, čija je medijana vremena praćenja kod svih učesnica iznosila 119 mjeseci (0 – 163,94), a medijana trajanja terapije eksemestanom 30 mjeseci (0 – 40,41), pojava fraktura kostiju zabilježena je kod 169 (7,3%) pacijentkinja u grupi koja je primala eksemestan u odnosu na 122 (5,2%) pacijentkinje u grupi koja je primala tamoksifen (p = 0,004).

Terapija uznapredovalog karcinoma dojke

U randomizovanom i kontrolisanom kliničkom ispitivanju lijek Aromasin primjenjivan u dnevnoj dozi od 25 mg je pokazao statistički značajno produženje vremena preživljavanja, vremena do ponovne progresije bolesti i vremena do pojave izostanka terapijskog dejstva lijeka u odnosu na standardnu hormonsku terapiju sa megestrol acetatom kod žena u postmenopauzi sa uznapredovalim karcinomom dojke, čija je bolest napredovala poslije, ili u toku terapije tamoksifenom, bez obzira da li je on bio primijenjen kao adjuvantna terapija ili terapija prve linije u uznapredovaloj bolesti.

Resorpcija

Poslije oralne primjene lijeka Aromasin, eksemestan se brzo resorbuje. Frakcija primijenjene doze koja se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta je velika. Nije poznato kolika je apsolutna biološka raspoloživost lijeka kod ljudi, iako se pretpostavlja da bi mogla biti ograničena ekstenzivnim metabolizmog prvog prolaska kroz jetru. Slični efekti su doveli do apsolutne biološke raspoloživosti lijeka kod pacova i pasa u iznosu od 5%. Poslije primjene pojedinačne doze od 25 mg maksimalna koncentracija lijeka u plazmi od 18 ng/ml se postiže posle dva sata. Istovremena primjena lijeka sa hranom povećava biološku raspoloživost za 40%.

Distribucija

Volumen distribucije eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, iznosi 20000 litara. Kinetika lijeka je linearnog karaktera i ukupno poluvrijeme eliminacije iznosi 24 h. Vezivanje lijeka za proteine plazme iznosi 90% i ne zavisi od njegove koncentracije. Eksemestan i njegovi metaboliti se ne vezuju za eritrocite.

Poslije primjene ponovljenih doza ne dolazi do pojave neočekivane akumulacije eksemestana.

Eliminacija

Eksemestan se metaboliše oksidacijom njegovog metilenskog ostatka na poziciji broj 6 preko CYP 3A4 izoenzima i/ili redukcijom 17-keto grupe dejstvom aldoketoreduktaze, posle čega slijedi konjugacija. Klirens eksemestana, bez korekcije u odnosu na oralnu biološku raspoloživost, iznosi 500 l/h. Metaboliti su inaktivni ili inhibiraju aromatazu u manjoj mjeri u odnosu na osnovnu supstancu. Količina primijenjene doze lijeka koja se u nepromijenjenom obliku izlučuje urinom iznosi 1%. Eliminacija 14C-obilježenog eksemestana poslije jedne nedjelje podjednaka je u urinu i fecesu (po 40%).

Posebne populacije

Starosno doba

Nije zabiležena značajna korelacija između sistemske primjene lijeka Aromasin i starosne dobi pacijentkinja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min) zabilježena je dvostruko veća sistemska izloženost eksemestanu u odnosu na zdrave dobrovoljce.

Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno prilagođavati.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentkinja sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre izloženost eksemestanu je povećana za 2-3 puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Uzimajući u obzir bezbjednosni profil eksemestana, dozu ne treba dodatno prilagođavati.

Toksikološka ispitivanja

Efekti primjene ponovljenih doza su u toksikološkim studijama na pacovima i psima generalno bili posljedica farmakološke aktivnosti eksemestana, kao što su npr. efekti na reproduktivne organe i organe udružene sa njihovom funkcijom. Ostali toksikološki efekti (na jetru, bubreg ili centralni nervni sistem) su zabilježeni isključivo prilikom izlaganja lijeku za koje se smatra da u dovoljnoj mjeri prelazi maksimalnu izloženost kod ljudi, te je od malog značaja za kliničku upotrebu.

Mutagenost

Eksemestan nije izazivao genetsku toksičnost kod bakterija (Ames-ov test), kod ćelija V79 kineskog hrčka, hepatocita pacova ili u mikronukleusnom testu kod miševa. Iako je u in vitro uslovima eksemestan kod limfocita imao klastogeni efekat, ovaj nalaz se nije javio u dvije in vivo studije.

Reproduktivna toksičnost

Eksemestan je ispoljio embriotoksično dejstvo kod pacova i kunića posle sistemske izloženosti lijeku koja je slična onoj zabilježenoj kod ljudi posle primjene doze od 25 mg/dan. Nije bilo dokaza o teratogenosti.

Karcinogenost

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod ženki pacova zabilježena je pojava tumora koji nijesu bili u vezi sa primijenjenom terapijom. Kod mužjaka pacova studija je prekinuta u devedeset drugoj nedjelji usljed pojave ranih uginuća uzrokovanih hroničnom nefropatijom. U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod miševa u oba pola je zabilježen porast incidencije hepatičkih neoplazmi poslije primjene srednjih i velikih doza (150 i 450 mg/kg/dan). Za ovaj nalaz se smatra da je u vezi sa indukcijom mikrozomalnih enzima jetre, efekta koji je registrovan kod miševa, ali ne i u kliničkim ispitivanjima. Porast incidencije tubularnih adenoma bubrega je takođe zabilježen kod mužjaka miševa poslije primjene velike doze (450 mg/kg/dan). Smatra se da je ova pojava specifična za vrstu životinje i pol, kao i da se javlja posle primjene doze kojom se postiže 63 puta veća ekspozicija u odnosu na onu koja se javlja kod ljudi poslije primjene terapijske doze. Ni jedno od ovih zabilježenih dejstava se ne smatra klinički relevantnim u terapiji pacijentkinja eksemestanom.

Jezgro tablete:

silicijum dioksid, koloidni, hidratisani;

krospovidon;

hipromeloza;

magnezijum stearat;

manitol (E421);

celuloza, mikrokristalna;

natrijum skrob glikolat (tip A);

polisorbat 80.

Obloga tablete:

hipromeloza;

polivinilalkohol;

simetikon, emulzija;

makrogol 6000;

saharoza;

magnezijum karbonat, laki;

titan dioksid (E171);

metil parahidroksibenzoat (E218);

cetilestar vosak;

talk;

karnauba vosak.

Mastilo za štampu:

etanol;

šelak;

gvožđe (III) oksid, crni (E172);

titan dioksid (E171).

Nije primjenljivo.

Tri (3) godine.

Čuvati na temperaturi do 30C.

Unutrašnje pakovanje je PVC-PVDC/PVDC- aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Naziv Vašeg lijeka je Aromasin. Aromasin pripada grupi ljekova poznatih kao inhibitori aromataze. Ovi ljekovi ometaju dejstvo supstance poznate pod imenom aromataza, koja je neophodna za stvaranje ženskih polnih hormona, estrogena, i to posebno kod žena u postmenopauzi. Smanjenje količine estrogena u tijelu predstavlja način za liječenje karcinoma dojke zavisnog od hormona.

Aromasin se koristi za liječenje hormon zavisnog ranog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, pošto su prethodno završile liječenje tamoksifenom u trajanju od 2-3 godine.

Aromasin se takođe koristi za liječenje hormon zavisnog uznapredovalog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, kada druga hormonska terapija ljekovima nije bila dovoljno uspješna.

Lijek Aromasin ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na eksemestan (aktivnu supstancu lijeka Aromasin) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ukoliko još uvek nijeste prošli kroz „menopauzu“, tj. ukoliko još uvek imate mjesečni ciklus;
• ukoliko ste trudni, postoji mogućnost da ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Aromasin.

• Prije započinjanja terapije lijekom Aromasin može biti potrebno da Vam se uzme uzorak krvi da bi se utvrdilo da ste ušli u menopauzu;
• Takođe, s obzirom da u ranom stadijumu karcinoma dojke koncentracija vitamina D može biti veoma nizak, prije započinjanja terapije biće Vam urađena rutinska provjera nivoa vitamina D. Ukoliko se kod Vas ustanovi da je koncentracija vitamina D ispod normalne vrijednosti, biće Vam propisan vitamin D;
• Prije početka terapije lijekom Aromasin, recite Vašem ljekaru ukoliko imate probleme sa jetrom ili bubrezima;
• Recite Vašem ljekaru ukoliko ste ranije bolovali ili sada bolujete od bilo koje bolesti koja utiče na čvrstinu kostiju. Može biti potrebno da Vam se mjeri gustina kostiju prije i poslije terapije lijekom Aromasin. Ovo je zbog toga što ljekovi iz ove grupe smanjuju koncentraciju ženskih polnih hormona; to može dovesti do gubitka sadržaja minerala u kostima što može smanjiti njihovu čvrstinu.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Aromasin ne bi trebalo primjenjivati u isto vrijeme sa hormonskom supstitucionom terapijom (engl. hormone replacement therapy - HRT).

Druge ljekove treba primjenjivati sa oprezom ukoliko se uzimaju u isto vrijeme sa lijekom Aromasin. Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate ljekove ili preparate kao što su:

• rifampicin (antibiotik),
• karbamazepin ili fenitoin (koriste se u liječenju epilepsije),
• biljni preparati kantariona (Hypericum perforatum) ili drugi preparati koji sadrže ovu biljku.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne smijete uzimati lijek Aromasin ukoliko ste trudni ili dojite.

Ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni, obavijestite Vašeg ljekara.

Razgovarajte sa Vašim ljekarom o mjerama kontracepcije ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju.

Uticaj lijeka Aromasin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko u toku primjene lijeka Aromasin osjećate pospanost, vrtoglavicu ili slabost, ne treba da upravljate motornim vozilom niti da rukujete mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Aromasin

Aromasin sadrži saharozu, natrijum i metil parahidroksibenzoat.

• Ako ne podnosite pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka. Lijek Aromasin sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaze-izomaltaze ne smiju koristiti ovaj lijek.
• Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
• Lijek Aromasin sadrži metilparahidroksibenzoat, koji može izazvati alergijske reakcije, čak i odložene. Ukoliko se to dogodi, obavijestite Vašeg ljekara.

Odrasli i stariji pacijenti

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek

Tablete lijeka Aromasin treba uzimati oralnim putem poslije obroka, približno u isto vrijeme svakog dana.

Vaš ljekar će Vas uputiti kako da uzimate Aromasin i koliko dugo.

Preporučena doza je jedna tableta od 25 mg dnevno.

Ukoliko je neophodno da budete primljeni u bolnicu u toku primjene lijeka Aromasin, obavijestite medicinsko osoblje o uzimanju lijeka.

Primjena kod djece i adolescenata

Aromasin nije pogodan za primjenu kod djece.

Ako ste uzeli više lijeka Aromasin nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno popili više tableta, odmah kontaktirajte Vašeg ljekara ili se odmah uputite u najbližu Službu hitne pomoći. Ponesite sa sobom Vaše pakovanje lijeka.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Aromasin

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko zaboravite da uzmete Vašu tabletu, tabletu popijte čim se toga sjetite. Ukoliko ste blizu vremena za uzimanje sljedeće doze, tabletu popijte u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Aromasin

Nemojte prekidati terapiju čak i ako se dobro osjećate, osim ukoliko Vam to ne preporuči Vaš ljekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru.

Kao i svi ljekovi i lijek Aromasin, može izazvati neželjena dejstva, iako ona ne moraju javiti kod svakoga.

Mogu se javiti reakcije preosjetljivosti, zapaljenje jetre (hepatitis) i zapaljenje žučnih puteva koje dovodi do žutog prebojavanja kože (holestatski hepatitis). Simptomi koji se javljaju su osjećaj opšte slabosti, mučnina, žutica (žuto prebojavanje kože i očiju), svrab, bol sa desne strane trbuha i gubitak apetita. Ukoliko mislite da imate bilo koji od ovih simptoma, odmah kontaktirajte Vašeg ljekara i tražite hitan medicinski savjet.

Lijek Aromasin se obično dobro podnosi i sljedeća neželjena dejstva koja su primijećena kod pacijenata koji su liječeni lijekom Aromasin su uglavnom blaga do umjerena. Većina neželjenih dejstava je povezana sa nedostatkom estrogena (npr. naleti vrućine).

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek):

• Depresija
• Nesanica
• Glavobolja
• Naleti vrućine
• Vrtoglavica
• Mučnina
• Pojačano znojenje
• Bolovi u mišićima i zglobovima (uključujući osteoartritis, bol u leđima, artritis i ukočenost zglobova)
• Zamor
• Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca
• Bol u trbuhu
• Povećane vrijednosti enzima jetre
• Povećana koncentracija bilirubina u krvi
• Povećane vrijednosti alkalne fosfataze u krvi
• Bol

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek):

• Gubitak apetita (anoreksija)
• Sindrom karpalnog tunela (kombinacija osjećaja bockanja, utrnulosti i bola u čitavoj ruci, osim u malom prstu) ili osjećaj peckanja/bockanja na koži
• Povraćanje, teškoće pri pražnjenju crijeva (zatvor), poremećaj varenja, proliv
• Gubitak kose
• Osip kože, koprivnjača i svrab
• Gubitak mineralnog sadržaja kostiju, što dalje može da umanji njihovu čvrstinu (osteoporoza) i u nekim slučajevima da rezultuje lomovima (naprsnućima ili prelomima)
• Oticanje šaka i stopala
• Smanjenje broja trombocita u krvi
• Malaksalost

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 osoba koje uzimaju lijek):

• Preosjetljivost

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 osoba koje uzimaju lijek):

• Pucanje malih plikova na djelovima kože zahvaćenim osipom
• Pospanost
• Zapaljenje jetre
• Zapaljenje žučnih puteva koje dovodi do žutog prebojavanja kože

Nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Nizak nivo bijelih krvnih zrnaca određene vrste u krvi

Promjene u broju određenih ćelija krvi (limfociti) i krvnih pločica u krvotoku, mogu se primijetiti naročito kod pacijenata sa postojećom limfopenijom (smanjen broj limfocita u krvi).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek ne smijete upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Aromasin

- Aktivna supstanca je eksemestan.

Jedna obložena tableta sadrži 25 mg eksemestana.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: silicijum dioksid, koloidni hidratisani; krospovidon; hipromeloza; magnezijum stearat; manitol (E421); celuloza, mikrokristalna; natrijum skrob glikolat (tip A); polisorbat 80.

Obloga tablete: hipromeloza; polivinilalkohol; simetikon, emulzija; makrogol 6000; saharoza; magnezijum karbonat, laki; titan dioksid (E171); metil parahidroksibenzoat (E218); cetilestar vosak; talk; karnauba vosak.

Mastilo za štampu: etanol; šelak; gvožđe (III) oksid, crni (E172) i titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Aromasin i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne, obložene tablete skoro bijele do sivkaste boje, prečnika oko 6 mm, sa odštampanom oznakom 7663 crne boje na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC-PVDC/PVDC- aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 15 obloženih tableta (ukupno 30 obloženih tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Pfizer Italia S.r.l., Localita Marino del Tronto, Ascoli Piceno, 63100, Italija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/6766 - 7370 od 20.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine