ENTYVIO 300mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Ulcerozni kolitis

Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom koji nijesu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), kao i kod onih koji takvu terapiju nijesu podnosili.

Crohnova bolest

Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom bolešću koji nijesu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor ili na standardnu terapiju ili na antagoniste faktora nekroze tumora alfa (TNFα), kao i kod onih koji takvu terapiju nijesu podnosili.

Paučitis

Lijek Entyvio je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim hroničnim paučitisom (zapaljenjem hirurški načinjene kesice od tankog crijeva) koji su podvrgnuti proktokolektomiji i analnoj anastomozi ilealne kesice zbog ulceroznog kolitisa, a koji nijesu postigli odgovarajući odgovor ili su izgubili odgovor na terapiju antibioticima.

Liječenje treba da započne i prati ljekar specijalista sa iskustvom u postavljanju dijagnoze i liječenju ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti ili paučitisa (vidjeti dio 4.4). Pacijenti moraju dobiti Uputstvo za lijek.

Doziranje

Ulcerozni kolitis

Preporučeno doziranje, za vedolizumab primijenjen intravenski, je 300 mg primijenjeno intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, kao i svakih 8 nedjelja nakon toga.

Liječenje lijekom Entyvio kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom potrebno je prekinuti, ako se do 10. nedjelje liječenja ne utvrdi korist terapije (vidjeti dio 5.1).

Pojedini pacijenti koji su iskusili smanjenje odgovora mogu imati korist od povećanja učestalosti doziranja na 300 mg vedolizumaba primijenjenog intravenski na svake 4 nedjelje.

Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje vedolizumabom moguće je smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa standardnom terapijom.

Ponovno liječenje

Ako je liječenje prekinuto i postoji potreba da se ponovo započne terapija vedolizumabom intravenskom primjenom, može se razmotriti doziranje svake 4 nedjelje (vidjeti dio 5.1). Period prekida liječenja u kliničkim ispitivanjima trajao je do 1 godine. Efikasnost je ponovo uspostavljena bez vidljivog povećanja neželjenih reakcija ili reakcija povezanih sa infuzijom tokom ponovnog liječenja vedolizumabom (vidjeti dio 4.8).

Crohnova bolest

Preporučeno doziranje, za vedolizumab primijenjen intravenski je 300 mg primijenjenih intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, kao i svake 8. nedjelje nakon toga.

Pacijenti sa Crohnovom bolešću kod kojih nije zabilježen terapijski odgovor mogu imati koristi od doze intravenski primijenjenog vedolizumaba u 10. nedjelji (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata kod kojih je zabilježen odgovor, od 14. nedjelje liječenje treba nastaviti primjenom doze na svakih 8 nedjelja. Terapiju kod pacijenata sa Crohnovom bolešću, potrebno je prekinuti ako se do 14. nedjelje liječenja ne utvrdi korist terapije (vidjeti dio 5.1).

Neki pacijenti koji su iskusili smanjenje odgovora mogu imati koristi od povećanja učestalosti doziranja 300 mg vedolizumaba primijenjenog intravenski na svake 4 nedjelje.

Kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje vedolizumabom, moguće je smanjiti i/ili prekinuti liječenje kortikosteroidima u skladu sa standardnom terapijom.

Ponovno liječenje

Ako je liječenje prekinuto i postoji potreba da se ponovo započne terapija vedolizumabom intravenskom primjenom, može se razmotriti doziranje svake 4. nedjelje (vidjeti dio 5.1). Period prekida liječenja u kliničkim ispitivanjima trajao je do 1 godine. Efikasnost je ponovo uspostavljena bez vidljivog porasta neželjenih reakcija ili reakcija povezanih sa infuzijom tokom ponovnog liječenja vedolizumabom (vidjeti dio 4.8).

Paučitis

Preporučeni režim doziranja intravenskog vedolizumaba je 300 mg intravenskom infuzijom u 0., 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja.

Liječenje vedolizumabom treba započeti paralelno sa standardnim liječenjem antibiotikom (npr. četiri nedjelje ciprofloksacina) (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je razmotriti prekid liječenja ako se tokom 14 nedjelja liječenja vedolizumabom ne uoče dokazi o koristi liječenja.

Ponovno liječenje

Nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju pacijenata sa paučitisom.

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene vedolizumaba kod djece uzrasta od 0 do 17 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka o primjeni kod djece.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu. Populacione farmakokinetičke analize nijesu pokazale uticaj uzrasta (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Vedolizumab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Način primjene

Lijek Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju je namijenjen isključivo za intravensku primjenu. Mora se rekonstituisati i dodatno razblažiti prije intravenske primjene.

Lijek Entyvio, 300 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju se primjenjuje kao intravenska infuzija tokom 30 minuta. Pacijenti moraju biti pod nadzorom tokom i nakon primjene infuzije (vidjeti dio 4.4).

Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u djelu 6.1.

Aktivne teške infekcije poput tuberkuloze (TB), sepse, infekcije citomegalovirusom, listerioze i oportunističkih infekcija poput progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti dio 4.4).

Vedolizumab primijenjen intravenski treba primijeniti u zdravstvenoj ustanovi koja je opremljena za zbrinjavanje pacijenta ukoliko se pojave akutne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu. Oprema za praćenje i primjenu medicinskih suportivnih mjera treba da bude dostupna kada se intravenski primjenjuje vedolizumab. Sve pacijente je potrebno neprekidno nadgledati tokom svake primjene infuzije. Prilikom prve dvije primjene infuzije, potrebno je nadgledati pacijente približno 2 sata nakon završetka primjene radi uočavanja znakova i simptoma akutnih reakcija preosjetljivosti. Tokom svih narednih primjena infuzija, pacijente treba nadgledati približno 1 sat nakon završetka primjene infuzije.

Sledljivost

Sa ciljem da se poboljša sledljivost bioloških ljekova, ime lijeka i broj serije primjenjenog lijeka treba jasno evidentirati.

Reakcije povezane sa primjenom infuzije i reakcije preosjetljivosti

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije povezane sa infuzijom (RPI) i reakcije preosjetljivosti, koje su po težini u najvećem broju slučajeva bile blage do umjerene (vidjeti dio 4.8).

Ako se pojavi teška RPI, anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna reakcija, primjena lijeka Entyvio mora biti odmah prekinuta i započeto odgovarajuće liječenje (npr. adrenalinom i antihistaminicima) (vidjeti dio 4.3).

Ako se pojavi blaga do umjerena RPI, brzina primjene infuzije se može smanjiti ili privremeno prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje. Nakon što se blage ili umjerene reakcije povezane sa infuzijom ublaže, može se nastaviti sa primjenom infuzije. Ljekari treba da razmotre premedikaciju (npr. antihistaminicima, hidrokortizonom i/ili paracetamolom) prije sljedeće infuzije kod pacijenata sa anamnezom blagih do umjerenih RPI na vedolizumab kako bi se smanjili njihovi rizici (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

Vedolizumab je antagonist integrina selektivan za crijeva bez utvrđene sistemske imunosupresivne aktivnosti (vidjeti dio 5.1).

Ljekari treba da imaju u vidu potencijalno povećan rizik od pojave oportunističkih infekcija ili infekcija za koje su crijeva odbrambena barijera (vidjeti dio 4.8). Liječenje vedolizumabom ne smije se započinjati kod pacijenata sa aktivnim teškim infekcijama sve dok se infekcije ne stave pod kontrolu, a ljekari treba da razmotre odlaganje liječenja kod pacijenata kod kojih se razvila ozbiljna infekcija dok su na hroničnoj terapiji vedolizumabom. Potreban je oprez kad se razmatra primjena vedolizumaba kod pacijenata sa kontrolisanom teškom hroničnom infekcijom ili anamnezom povratnih teških infekcija. Prije, tokom i nakon liječenja pacijenti moraju biti pod pažljivim nadzorom kako bi se uočile infekcije.

Vedolizumab je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Prije početka liječenja vedolizumabom pacijente je potrebno testirati na tuberkulozu u skladu sa zvaničnim smjernicama. Ako je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, potrebno je prije početka liječenja vedolizumabom započeti odgovarajuće antituberkulozno liječenje u skladu sa zvaničnim smjernicama. Kod pacijenata kojima se postavi dijagnoza tuberkuloze tokom liječenja vedolizumabom, primjenu vedolizumaba treba privremeno prekinuti sve dok se ne izliječi tuberkulozna infekcija.

Primjene nekih antagonista integrina i nekih sistemskih imunosupresiva povezane su sa pojavom progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) što je rijetka oportunistička infekcija uzrokovana virusom John Cunningham (JC) i često sa smrtnim ishodom. Vezivanjem na integrin afa4beta7 izražen na limfocitima u crijevima, vedolizumab postiže imunosupresivni efekat specifično na crijevima. Iako nije uočen sistemski imunosupresivni efekat kod zdravih ispitanika, uticaj na sistemski imuni sistem pacijenata sa zapaljenskom bolešću creva nijesu poznati.

Zdravstveni radnici moraju pratiti stanje pacijenata koji primaju vedolizumab radi uočavanja pojave ili pogoršanja neuroloških znakova i simptoma, i uputiti pacijenta neurologu ako se oni pojave. Pacijent mora dobiti Karticu s upozorenjima za pacijenta (vidjeti dio 4.2). Ako se sumnja na PML, potrebno je privremeno prekinuti liječenje vedolizumabom; u slučaju potvrde, liječenje se mora trajno obustaviti.

Maligne bolesti

Rizik od malignih bolesti povećan je kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću. Imunomodulatorni ljekovi mogu povećati rizik od malignih bolesti (vidjeti dio 4.8).

Prethodna i istovremena upotreba bioloških ljekova

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o primjeni vedolizumaba kod pacijenata koji su prethodno liječeni natalizumabom ili rituksimabom.

Pacijenti prethodno izloženi natalizumabu trebalo bi da sačekaju najmanje 12 nedjelja prije početka liječenja vedolizumabom, osim ako kliničko stanje pacijenta ne iziskuje drugačije.

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o istovremenoj primjeni vedolizumaba sa biološkim imunosupresivima. Stoga se upotreba vedolizumaba kod takvih pacijenata ne preporučuje.

Žive i preoralne vakcine

U placebom kontrolisanim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, pojedinačna doza od 750 mg vedolizumaba nije smanjila stepen zaštitnog imunog odgovora na virus hepatitisa B kod ispitanika koji su vakcinisani intramuskularno sa 3 doze rekombinantnog površinskog antigena hepatitisa B. Kod ispitanika koji su izloženi vedolizumabu zabilježena je niža stopa serokonverzije nakon primanja mrtve, peroralne vakcine protiv kolere. Uticaj na druge peroralne i nazalne vakcine nije poznat. Preporučuje se da se svi pacijenti adekvatno vakcinišu u skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju prije početka liječenja vedolizumabom. Pacijenti koji primaju vedolizumab mogu nastaviti da primaju nežive vakcine. Nema podataka o sekundarnom prenošenju infekcije putem živih vakcina kod pacijenata koji primaju vedolizumab. Vakcinu protiv gripa treba primijeniti putem injekcije u skladu sa rutinskom kliničkom praksom. Druge žive vakcine mogu se davati istovremeno sa vedolizumabom samo ako korist jasno prevazilazi rizik.

Indukcija remisije Crohnove bolesti

Indukcija remisije Crohnove bolesti može kod nekih pacijenata da traje do 14 nedjelja. Razlozi za to nijesu potpuno poznati i vjerovatno su povezani sa mehanizmom djelovanja. To se posebno mora uzeti u obzir kod pacijenata sa izrazito aktivnom bolešću na početku koja nije prethodno liječena TNF-alfa antagonistima. (vidjeti takođe dio 5.1).

Eksplorativne analize podgrupa iz kliničkih ispitivanja kod Crohnove bolesti ukazuju da vedolizumab primijenjen kod pacijenata bez istovremenog liječenja kortikosteroidima može biti manje efikasan u indukciji remisije Crohnove bolesti u odnosu na pacijente koji već istovremeno uzimaju kortikosteroide (bez obzira na istovremeno uzimanje imunomodulatora; vidjeti dio 5.1).

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija.

Vedolizumab je ispitan kod odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću uz istovremenu primjenu kortikosteroida, imunomodulatora (azatioprin, 6-merkaptopurin i metotreksat) kao i sa aminosalicilatima. Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da istovremena primjena takvih ljekova nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku vedolizumaba.

Kod odraslih pacijenata sa paučitisom, vedolizumab je primjenjivan istovremeno sa antibioticima (vidjeti dio 5.1). Farmakokinetika vedolizumaba kod pacijenata sa paučitisom nije ispitana (vidjeti dio 5.2).

Dejstvo vedolizumaba na farmakokinetiku često istovremeno primijenjenih ljekova nije ispitan.

Vakcinacije

Žive vakcine, posebno žive peroralne vakcine, treba koristiti oprezno kada se istovremeno primjenjuju sa vedolizumabom (vidjeti dio 4.4).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne kontraceptivne mjere kako bi se spriječila trudnoća tokom i najmanje 18 nedjelja nakon posljednje primjene.

Trudnoća

Podaci o primjeni vedolizumaba kod trudnica su ograničeni.

U maloj prospektivnoj opservacijskoj studiji stopa velikih urođenih mana bila je 7,4% kod 99 žena sa ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolesti liječenih vedolizumabom i 5,6% kod 76 žena s ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolesti liječenih drugim biološkim ljekovima (prilagođeni relativni rizik (RR) 1,07, 95%, interval pouzdanosti (CI): 0,33, 3,52).

Ispitivanja kod životinja ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj što se tiče reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, poželjno je izbjegavati upotrebu vedolizumaba tokom trudnoće, osim ako koristi očigledno prevazilazi potencijalni rizik za majku i za plod.

Dojenje

Zabilježeno je prisustvo vedolizumaba u majčinom mlijeku. Uticaj vedolizumaba na odojčad i uticaj na proizvodnju mlijeka nijesu poznati.

U ispitivanju laktacije samo na mlijeku, kojim se procjenjivala koncentracija vedolizumaba u majčinom mlijeku dojilja s aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću koje su primale vedolizumab, koncentracija vedolizumaba u majčinom mlijeku bila je približno 0,4% do 2,2% koncentracija u majčinom serumu, dobijenih iz istorijskih ispitivanja vedolizumaba. Procijenjena prosječna dnevna doza vedolizumaba koju je dijete unijelo jest 0,02 mg/kg/dan, što je približno 21% prosječne dnevne doze majke, prilagođene tjelesnoj težini.

Prilikom primjene vedolizumaba kod žena koje doje, potrebno je uzeti u obzir korist liječenja za ženu i potencijalni rizik po odojče.

Plodnost

Nema podataka o uticaju vedolizumaba na plodnost kod ljudi. Uticaj na plodnost mužjaka i ženki nijesu formalno procijenjeni u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Vedolizumab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama jer je kod malog broja pacijenata zapažena vrtoglavica.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjne reakcije su infekcije (kao što su nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta, bronhitis, grip i sinuzitis), glavobolja, mučnina, povišena tjelesna temperatura, umor, kašalj, artralgija.

Reakcije povezane sa primjenom infuzije (sa simptomima kao što su dispneja, bronhospazam, urtikarija, naleti crvenila, osip, povišen krvni pritisak i ubrzani srčani ritam) su takođe prijavljivani kod pacijenata liječenih vedolizumabom.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sljedeći spisak neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i post-marketinškog perioda i prikazan prema klasifikaciji sistema organa. Unutar klasifikacije sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema sljedećim kriterijumima učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1.000 do <1/100), veoma rijetka (< 1/10000) i nepoznato (ne moze se proceniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su nabrojana u smjeru smanjenja ozbiljnosti.

U kliničkim ispitivanjima intravenski su primjenjivane doze do 10 mg/kg (približno 2,5 puta veće od preporučene doze). U kliničkim ispitivanjima nije uočena toksičnost koja bi zahtijevala ograničenje doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi; monoklonska antitijela

ATC kod: L04AG05

Mehanizam dejstva

Vedolizumab je biološki imunosupresiv selektivan za crijeva. To je humanizovano monoklonsko anitijelo koje se specifično vezuje na integrin alfa4beta7 koji je pretežno prisutan na T helper limfocitima u crijevima. Vezivanjem za alfa4beta7 na određenim limfocitima vedolizumab inhibira adheziju tih ćelija na mukozno adresinski ćelijski adhezijski molijekul-1 (MAdCAM-1), ali ne i na vaskularni ćelijski adhezijski molijekul-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je uglavnom prisutan na endotelnim ćelijama crijeva i igra ključnu ulogu u naseljavanju T limfocita u tkiva gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab se ne vezuje na integrine alfa4beta1 i alfaEbeta7 niti inhibira njihovu funkciju.

Integrin alfa4beta7 je izražen na izdvojenoj podgrupi memorijskih T helper limfocita koji pretežno migriraju u gastrointestinalni (GI) trakt i uzrokuju inflamaciju koja je karakteristična za ulcerozni kolitis i Kronovu bolest, oba oboljenja su hronična, zapaljenska, imunološki posredovana stanja gastrointestinalnog trakta. Vedolizumab smanjuje gastrointestinalnu inflamaciju kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, Chronovom bolešću i paučitisom. Inhibirajući interakciju alfa4beta7 s MAdCAM-1 vedolizumab sprječava transmigraciju crijevnih memorijskih T helper limfocita kroz vaskularni endotel u parenhimsko tkivo kod nehumanih primata, i podstiče reverzibilno trostruko povećanje broja tih ćelija u perifernoj krvi. Mišji prekursor vedolizumaba ublažio je inflamaciju u gastrointestinalnom traktu kod kolitičnih majmuna, vrste pinč tamarina, koji služe kao model za ulcerozni kolitis.

Kod zdravih ispitanika, pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili pacijenata sa Crohnovom bolešću primjena vedolizumab ne dovodi do povećanja nivoa neutrofila, bazofila, eozinofila, B-helper i citotoksičnih T limfocita, ukupnih memorijskih T helper limfocita, monocita ili prirodnih ćelija ubica (NK ćelije) u perifernoj krvi bez uočene leukocitoze.

Vedolizumab nije uticao na imuni odgovor i pojavu zapaljenskih procesa u centralnom nervnom sistemu kod eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa kod primata, model za multiplu sklerozu. Vedolizumab nije uticao na imunske odgovore na provokaciju antigenom u dermisu i mišićima (vidjeti dio 4.4). Nasuprot tome, vedolizumab je inhibirao imunski odgovor na gastrointestinalnu provokaciju antigenom kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

Tokom liječenja vedolizumabom mogu se razviti antitijela na vedolizumab, od kojih je većina neutrališuća.

Stvaranje anti-vedolizumab antitijela povezano je sa povećanim klirensom vedolizumaba i nižim stopama kliničke remisije.

Kod ispitanika sa anti-vedolizumab antitijelima su nakon primljene infuzije vedolizumaba, prijavljene reakcije povezane sa primjenom infuzije.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkim ispitivanjima intravenski primijenjenog vedolizumaba u dozama od 0,2 do 10 mg/kg kod pacijenata je uočeno zasićenje receptora alfa4beta7 veće od 95% na podgrupi cirkulišućih limfocita uključenih u imuni odgovor u crijevima.

Vedolizumab nije uticao na migraciju CD4+ i CD8+ limfocita u CNS-u što se ogleda u izostanku promjene u odnosu CD4+ /CD8+ u cerebrospinalnoj tečnosti prije i nakon primjene vedolizumaba kod zdravih dobrovoljaca. Ovi podaci su u skladu sa ispitivanjima kod primata kod kojih nije zabilježen uticaj na imunski odgovor centralnog nervnog sistema.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ulcerozni kolitis

Efikasnost i bezbjednost intravenski primijenjenog vedolizumaba u liječenju odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom (Mayo skor 6 do 12, endoskopski subskor ≥ 2) dokazane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u kojem su ocijenjeni parametri praćenja efikasnosti u 6. i 52. nedjelji (GEMINI 1). Uključeni pacijenti nijesu postigli terapijski odgovor na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagonist TNFα infliksimab (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno liječenje). Bila je dopuštena primjena istovremenih stabilnih doza oralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora.

Za procjenu rezultata u 6. nedjelji, 374 pacijenta su dvostruko-slijepo randomizovana (3:2) za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba u 0. i 2. nedjelji. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udio pacijenata sa kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje ukupnog Mayo skora za ≥ 3 boda i ≥ 30% od početnih vrijednosti praćeno dodatnim smanjenjem subskora rektalnog krvarenja od ≥ 1 boda ili apsolutnim podrezultatom rektalnog krvarenja od ≤ 1 boda) u 6. nedjelji. Tabela 2. prikazuje rezultate procjene primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti.

Povoljni uticaj vedolizumaba na klinički odgovor, remisiju i zaliječenje sluzokože uočen je i kod pacijenata koji nijesu prethodno primali antagoniste TNFalfa kao i kod onih sa neuspješnom prethodnom terapijom TNFα antagonistima.

U ispitivanju GEMINI 1, dvije kohorte pacijenata primile su vedolizumab u 0. i 2. nedjelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko-slijepo randomizovani za primanje vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su otvoreno liječeni vedolizumabom 300 mg. Za procjenu efikasnosti u 52. nedjelji, 373 pacijenta iz kohorte 1 i 2 koji su liječeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. nedjelji randomizovani su na dvostruko-slijepi način (1:1:1) za jedan od sljedećih režima počevši od 6. nedjelje: vedolizumab u dozi od 300 mg svake 8. nedjelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4. nedjelje ili placebo svake 4. nedjelje. Počevši od 6. nedjelje, od pacijenata koji su primali kortikosteroide i postigli klinički odgovor, tražilo se da počnu da smanjuju dozu kortikosteroida.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je broj pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji. Tabela 3 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti.

Eksploratorne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. Približno jedna trećina pacijenata nije odgovorila na prethodno liječenje antagonistom TNF-alfa. Od tih pacijenata, 37% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedjelja, 35% onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedjelje i 5% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedjelji. Kod pacijenata koji prethodno nijesu postigli terapijski odgovor na liječenje antagonistom TNF-alfa uočeno je, u grupi koja je primala vedolizumab svakih 8 nedjelja, vedolizumab svakih 4 nedjelja odnosno placebo svakih 4 nedjelja, poboljšanje u trajnom kliničkom odgovoru (47%, 43%, 16%), zalječenju sluzokože (42%, 48%, 8%), trajnoj kliničkoj remisiji (21%, 13%, 3%) i kliničkoj remisiji bez kortikosteroida (23%, 32%, 4%).

Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor na liječenje u 6. nedjelji nastavili su ispitivanje, pa su primali vedolizumab svake 4. nedjelje. Klinički odgovor na osnovu djelimičnog Mayo skora postignut je u 10. i 14. nedjelji kod većeg udjela pacijenata liječenih vedolizumabom (32% odnosno 39%) u odnosu na pacijente koji su primali placebo (15% odnosno 21%).

Pacijenti koji su izgubili terapijski odgovor na vedolizumab primijenjen na svakih 8 nedjelja mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 25% pacijenata u 28. nedjelji i 52. nedjelji.

Pacijenti kod kojih je zabilježen klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u 0. i u 2. nedjelji, koji su zatim randomizovani u grupu koja je primala placebo (od 6. do 52. nedjelje) i nakon čega su izgubili odgovor na liječenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4 nedjelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 45% pacijenata do 28. nedjelje i kod 36% do 52. nedjelje.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja, korist liječenja vedolizumabom procijenjena prema djelimičnom Mayo skoru, kliničkoj remisiji i kliničkom odgovoru bila je prisutna do 196 nedjelja.

Kvalitet života povezan sa zdravljem (engl. Health-related quality of life, HRQOL) procijenjen je Upitnikom o inflamatornoj (zapaljenskoj) bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), instrumentom specifičnim za bolest, kao i upitnicima SF-36 i EQ-5D koji se smatraju opštom mjerom. Eksploratorne analize pokazuju da su u 6. i 52. nedjelji prema rezultatima upitnika EQ-5D i EQ-5D VAS, svih podskala IBDQ (simptomi na crijevima, sistemska funkcija, emocionalna funkcija i društvena funkcija) i svih podskala SF-36 uključujući i Sažetak fizičke komponente (engl. physical component summary, PCS) i Sažetak mentalne komponente (engl. mental component summary, MCS), u grupama koje su primale vedolizumab zabilježena klinički značajna poboljšanja koja su bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo.

Chronova bolest

Efikasnost i bezbjednost vedolizumaba primijenjenog intravenski u liječenju odraslih pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [engl. Crohn’s disease index, CDAI] 220 do 450) ispitane su u dva ispitivanja (GEMINI 2 i 3). Uključeni pacijenti nijesu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju, uključujući kortikosteroide, imunomodulatore i/ili antagoniste TNFα (uključujući i pacijente bez odgovora na primarno liječenje). Bile su dopuštene istovremene stabilne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora i antibiotika.

Ispitivanje GEMINI 2 bilo je randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano ispitivanje za procjenu parametara praćenja efikasnosti u 6. i 52. nedjelji. Pacijenti (n = 368) su dvostruko slijepo randomizovani (3:2) za primanje 2 doze vedolizumaba od 300 mg ili placeba u 0. i 2. nedjelji. Dva primarna parametra bila su udio pacijenata u kliničkoj remisiji (definisan kao rezultat CDAI ≤ 150 bodova) u 6. nedjelji i udio pacijenata sa pojačanim kliničkim odgovorom (definisan kao smanjenje od ≥ 100 bodova na rezultatu CDAI u odnosu na vrijednosti prije početka ispitivanja) u 6. nedjelji (vidjeti tabelu 4).

U ispitivanju GEMINI 2 dvije kohorte pacijenata primile su vedolizumab u nultoj i drugoj nedjelji: u kohorti 1 pacijenti su dvostruko slijepo randomizovani za primanje bilo vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba, a pacijenti iz kohorte 2 su primali vedolizumab u dozi od 300 mg u ispitivanju otvorenog tipa. Za procjenu efikasnosti u 52. nedjelji, 461 pacijent iz kohorte 1 i 2 koji su liječeni vedolizumabom i koji su postigli klinički odgovor u 6. nedjelji (definisan kao smanjenje od ≥ 70 bodova u rezultatu CDAI u odnosu na vrijednosti prije početka ispitivanja) dvostruko slijepo su randomizovani (1:1:1) u jedan od sljedećih režima počevši od 6. nedjelje: vedolizumab u dozi od 300 mg svake 8. nedjelje, vedolizumab u dozi od 300 mg svake 4. nedjelje ili placebo svake 4. nedjelje. Od pacijenata koji su uzimali kortikosteroide i u 6. nedjelji su pokazivali klinički odgovor tražilo se da počnu da smanjuju dozu kortikosteroida. Primarni parametar efikasnosti bio je udio pacijenata u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji (vidjeti tabelu 5).

Ispitivanje GEMINI 3 bilo je drugo randomizovano, dvostruko slijepo, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje za ocjenu efikasnosti u 6. i 10. nedjelji u podgrupi pacijenata koji su definisani kao oni koji nijesu odgovorili na barem jedno standardno liječenje i na liječenje antagonistima TNF-alfa (uključujući pacijente koji nijesu primarno reagovali na liječenje) kao i u ukupnoj populaciji koja je takođe uključivala pacijente koji nijesu odgovorili na barem jednu standardnu terapiju i prije nijesu primali terapiju antagonistima TNF-alfa. Pacijenti (n = 416), među kojima približno 75% njih nije odgovorilo na terapiju antagonistima TNF-alfa, su dvostruko slijepo randomizovani (1:1) za primanje ili vedolizumaba u dozi od 300 mg ili placeba u 0, 2. i 6. nedjelji. Primarni parametar praćenja bio je udio pacijenata u kliničkoj remisiji u 6. nedjelji u subpopulaciji pacijenata koji nijesu reagovali na antagonist TNF-alfa. Kao što je navedeno u tabeli 4, iako primarni parametar praćenja nije ostvaren, eksplorativne analize pokazuju da su uočeni klinički značajni rezultati.

*Grupa koja je primala placebo uključuje one ispitanike koji su primali vedolizumab u 0. i 2. nedjelji pa su randomizovani za primanje placeba od 6. do 52. nedjelje.

†p < 0,001

‡p < 0,05

§Klinička remisija bez kortikosteroida: Pacijenti koji su pri uključivanju u ispitivanje koristili oralne kortikosteroide i koji su počevši od 6. nedjelje prekinuli liječenje kortikosteroidima, te su bili u kliničkoj remisiji u 52. nedjelji. Brojevi pacijenata bili su n = 82 za placebo, n = 82 za vedolizumab svake 8. nedjelje i n = 80 za vedolizumab svake 4. nedjelje

¶Trajna klinička remisija: Klinička remisija kod ≥ 80% studijskih posjeta uključujući završnu posjetu (52. nedjelja)

Eksploratorne analize ispitale su djelovanje istovremene primjene kortikosteroida i imunomodulatora na indukciju remisije sa vedolizumabom. Kombinovana terapija, najviše sa istovremeno primijenjenim kortikosteroidima, pokazala se efikasnijom u indukciji remisije u Kronovoj bolesti od samog vedolizumaba ili sa istovremeno primijenjenim imunomodulatorima, koji su pokazali manju razliku u stopi remisije u odnosu na placebo. Stopa kliničke remisije u ispitivanju GEMINI 2 u 6. nedjelji iznosila je 10% (razlika u odnosu na placebo bila je 2%, 95%-tni interval povjerenja (engl. confidence interval, CI): -6, 10) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 14%, 95% CI : -1, 29) uz istovremenu primjenu kortikosteroida. U 6. i 10. nedjelji ispitivanja GEMINI 3 odgovarajuće stope kliničke remisije iznosile su 18% (razlika u odnosu na placebo 3%, 95% CI: -7, 13) i 22% (razlika u odnosu na placebo 8%, 95% CI: - 3, 19) kad se terapija primjenjivala bez kortikosteroida u poređenju sa 20% (razlika u odnosu na placebo 11%, 95% CI: 2, 20) i 35% (razlika u odnosu na placebo 23%, 95% CI: 12, 33) uz istovremenu primjenu kortikosteroida. Ovi efekti su zabilježeni bez obzira na to da li su se istovremeno primjenjivali i imunomodulatori ili ne.

Eksploratorne analize daju dodatne podatke o ključnim ispitivanim subpopulacijama. U ispitivanju GEMINI 2 približno polovina pacijenata prethodno nije odgovorila na terapiju antagonistom TNFα. Od ovih pacijenata, 28% onih koji su primali vedolizumab svakih 8 nedjelja, 27% onih koji su primali vedolizumab svake 4 nedjelje i 13% onih koji su primali placebo postiglo je kliničku remisiju u 52. nedjelji. Pojačani klinički odgovor postignut je kod 29%, 38% odnosno 21% pacijenata, a klinička remisija bez kortikosteroida postignuta je kod 24%, 16% odnosno 0% pacijenata.

Pacijenti kod kojih nije postignut terapijski odgovor u 6. nedjelji u ispitivanju GEMINI II zadržani su u ispitivanju i primali su vedolizumab svake 4 nedjelje. Pojačan klinički odgovor uočen je u 10. i 14 nedjelji kod većeg udjela kod pacijenata liječenih vedolizumabom 16% odnosno 22%, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo 7% odnosno 12%. Nije bilo klinički značajne razlike u kliničkoj remisiji između grupa u ovim vremenskim tačkama. Analize kliničke remisije u 52. nedjelji kod pacijenata koji nijesu postigli odgovor na terapiju u 6. nedjelji, već su odgovor postigli u 10. ili 14. nedjelji ukazuju da bolesnici sa Crohnovom bolešću koji ne odgovore na liječenje mogu imati koristi od doze vedolizumaba u 10. nedjelji.

Pacijenti kod kojih je izostao odgovor na vedolizumab pri liječenju svake 8. nedjelje u ispitivanju GEMINI 2, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 23% pacijenata u 28. nedjelji i kod 32% pacijenata u 52. nedjelji.

Pacijenti koji su postigli klinički odgovor nakon primanja vedolizumaba u 0. i 2. nedjelji i zatim su randomizovani u grupu koja je primala placebo (od 6. do 52. nedjelje) i nakon toga izgubili odgovor na liječenje, mogli su da uđu u otvoreni nastavak ispitivanja i primaju vedolizumab svake 4. nedjelje. Kod tih pacijenata klinička remisija postignuta je kod 46% pacijenata do 28. nedjelje, kao i kod 41% pacijenata do 52. nedjelje.

U ovom otvorenom nastavku ispitivanja klinička remisija i klinički odgovor zabilježeni su kod pacijenata do 196 nedjelja.

Eksploratorne analize pokazale su da su u ispitivanju GEMINI 2 uočena klinički značajna poboljšanja uz vedolizumab primijenjen svake 4 nedjelje i svakih 8 nedjelja i ta su poboljšanja bila značajno veća u poređenju sa grupom koja je primala placebo od početka do 52. nedjelje prema skalama EQ-5D i EQ-5D VAS, ukupnom IBDQ rezultatu, kao i IBDQ podskalama za crijevne simptome i sistemsku funkciju.

Paučitis

Efikasnost i bezbjednost primjene intravenskog vedolizumaba u liječenju odraslih pacijenata sa hroničnim paučitisom dokazane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju u kojem se procjenjivala efikasnost u 14. i 34. nedjelji (EARNEST). Uključeni pacijenti bili su podvrgnuti proktokolektomiji i analnoj anastomozi ilealne kesice (engl. ileal pouch anal anastomosis, IPAA) zbog ulceroznog kolitisa najmanje godinu dana prije randomizacije i razvili su aktivni hronični paučitis definisan kao zavisan od antibiotika (rekurentan) ili otporan na antibiotike, sa početnim rezultatom modifikovanog indeksa aktivnosti paučitisa (mPDAI) ≥ 5 i endoskopskim podrezultatom ≥ 2. Svi su pacijenti istovremeno primali antibiotsku terapiju ciprofloksacinom od 500 mg dvaput dnevno od početka liječenja do 4. nedjelje. Pacijenti su tokom ispitivanja primali dodatne antibiotike prema potrebi, uključujući zbog pogoršanja paučitisa.

Pacijenti (n = 102) su randomizovani (1:1) za primanje intravenskog vedolizumaba 300 mg ili intravenskog placeba u 0, 2. i 6. nedjelji te svakih 8 nedjelja nakon toga, do 30. nedjelje. Primarni parametar praćenja bio je klinička remisija (definisana kao mPDAI rezultat < 5 i smanjenje ukupnog rezultata mPDAI za ≥ 2 boda u odnosu na početnu vrijednost) u 14. nedjelji. Tabela 6 prikazuje rezultate primarnih i sekundarnih parametara praćenja u 14. nedjelji, a Tabela 7 prikazuje rezultate sekundarnih parametara praćenja u 34. nedjelji.

Farmakokinetika pojedinačne i uzastopnih doza vedolizumaba ispitani su kod zdravih dobrovoljaca kao i kod pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću. Farmakokinetika vedolizumaba nije ispitana kod pacijenata sa paučitisom, ali se očekuje sličnost sa pacijentima sa umjereno do izrazito aktivnim ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

Kod pacijenata koji su primili 300 mg vedolizumaba kroz 30-minutnu intravensku infuziju u 0. i 2. nedjelji, srednja vrijednost najniže koncentracije u serumu u 6. nedjelji bila je 27,9 mikrograma/ml (SD± 15,51) kod ulceroznog kolitisa i 26,8 mikrograma/ml (SD ± 17,45) kod Crohnove bolesti. U ispitivanjima sa intravenski primijenjenim vedolizumabom, počevši od 6. nedjelje, pacijenti su primali 300 mg vedolizumaba intravenski svakih 8 ili 4 nedjelje. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najmanje koncentracije u serumu u ravnotežnom stanju bila je 11,2 mikrograma/ml (SD ± 7,24) odnosno 38,3 mikrograma/ml (SD ± 24,43), redom. Kod pacijenata sa Crohnovom bolešću, srednja vrijednost najmanje koncentracije u serumu u ravnotežnom stanju bila je 13,0 mikrograma/ml (SD ± 9,08) odnosno 34,8 mikrograma/ml (SD ± 22,55), redom.

Distribucija

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je volumen distribucije vedolizumaba približno 5 litara. Vezivanje vedolizumaba za proteine plazme nije ispitano. Vedolizumab je terapijsko monoklonsko antitijelo za koje se ne očekuje da će se vezati za proteine plazme.

Vedolizumab ne prolazi hemato-encefalnu barijeru nakon intravenske primjene. Vedolizumab u dozi od 450 mg primijenjen intravenski nije detektovan u cerebrospinalnoj tečnosti zdravih ispitanika.

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize zasnovane na podacima iz intravenske i subkutane primjene ukazuju da je klirens vedolizumaba približno 0,162 l/dan (putem linearne eliminacije) i da je poluvrijeme eliminacije u serumu 26 dana. Tačan put eliminacije vedolizumaba nije poznat. Populacione farmakokinetičke analize sugerišu da, iako niske vrijednosti albumina,povećana tjelesna masa i prethodno liječenje ljekovima antagonistima TNF mogu povećati klirens vedolizumaba, opseg njihovog uticaja se ne smatra klinički značajnim.

Linearnost

Vedolizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku pri serumskim koncentracijama većim od 1 mikrograma/ml.

Posebne grupe pacijenata

Starosna dob ne utiče na klirens vedolizumaba kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Nije za očekivati da starosna dob pacijenata sa paučitisom utiče na klirens vedolizumaba. Nijesu sprovedena formalna ispitivanja za procjenu uticaja oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku vedolizumaba.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Dugotrajna ispitivanja na životinjama sa vedolizumabom za procjenu njegovog karcinogenog potencijala nijesu sprovedena jer farmakološki modeli odgovora na monoklonska antitijela ne postoje. Kod vrsta koje su farmakološki reagovale na liječenje (majmuni roda cynomolgus (makaki majmuni)) nije bilo dokaza ćelijske hiperplazije ili sistemske imunomodulacije koja bi mogla biti povezana sa onkogenezom u 13- i 26- nedjeljnim toksikološkim ispitivanjima. Takođe, nijesu otkriveni efekti vedolizumaba na brzinu proliferacije ili citotoksičnost ćelijskih linija humanih tumora koje eksprimiraju integrin alfa4beta7 in vitro.

Nijesu sprovedena ispitivanja plodnosti kod životinja sa vedolizumabom. Konačan zaključak o uticaju na reproduktivne organe mužjaka kod ispitivanja toksičnosti ponovljene doze na makaki majmunima se ne može donijeti. S obzirom na to da se vedolizumab ne vezuje za tkivo muških reproduktivnih organa kod majmuna i ljudi i obzirom na intaktnu plodnost uočenu kod mužjaka miševa sa deficitom beta7 integrina, uticaj vedolizumaba na plodnost muškaraca se ne očekuje.

Primjena vedolizumaba kod gravidnih makaki majmuna tokom dužeg perioda gestacije nije dokazala teratogeni uticaj, ni uticaj na prenatalni ili postnatalni razvoj kod mladunčadi starosti do 6 mjeseci. Niske koncentracije (<300 mikrograma/l) vedolizumaba uočene su 28. dana nakon okota u mlijeku 3 od 11 ženki makaki majmuna koje su svake 2. nedjelje primale 100 mg/kg vedolizumaba, ali ne kod životinja koje su primale 10 mg/kg.

L-histidin

L-histidin hidrohlorid

L-arginin hidrohlorid

Saharoza

Polisorbat 80

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

Rok upotrebe prije prvog otvaranja:

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaživanja:

Stabilnost rekonstituisanog rastvora tokom upotrebe u bočici dokazana je tokom 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Stabilnost razblaženog rastvora u 0,9% sterilnom izotoničnom rastvoru natrijum hlorida (9 mg/ml) u kesi za infuziju dokazana je tokom 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C ili 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Kombinovana stabilnost rastvora vedolizumaba u bočici i infuzionoj kesi sa 0,9% sterilnim izotoničnim (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekciju iznosi ukupno 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C ili 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Vremenski interval od 24 sata može uključivati do 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C za rekonstituisani rastvor u bočici i do 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C za razblaženi rastvor u infuzionoj kesi, ali kesa za infuziju mora biti smještena u frižider (na temperaturi od 2°C do 8°C) tokom preostalog vremenskog intervala od 24 sata.

Ne zamrzavati rekonstituisani rastvor u bočici ili razblaženi rastvor u infuzionoj kesi.

1Za rekonstituisanje je dozvoljeno do 30 minuta.

2Navedeno vrijeme pretpostavlja da se rekonstituisani rastvor odmah razblažuje u 0,9%-tnom (9 mg/ml) rastvoru natrijum hlorida i čuva samo u kesi za infuziju. Sve vrijeme u kojem se rekonstituisani rastvor čuva u bočici treba oduzeti od vremena u kojem se rastvor može čuvati u kesi za infuziju.

3Taj vremenski interval može uključiti do 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C.

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2°C - 8°C). Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja lijeka, pogledati dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I (20 ml) u kojoj se nalazi prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, opremljena gumenim čepom i aluminijskom kapicom zaštićenom plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Uputstvo za rekonstituciju i primjenu infuzije

• Pri pripremi rastvora lijeka Entyvio za intravensku infuziju pridržavajte se aseptične tehnike.
• Uklonite poklopac sa bočice i obrišite čep alkoholnom vatom. Rekonstituišite vedolizumab sa 4,8 ml sterilne vode za injekcije na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) upotrebom šprica sa iglom veličine 21G - 25G.
• Umetnite iglu u bočicu kroz središte čepa i usmjerite mlaz tečnosti prema zidu bočice kako biste izbjegli prekomjerno stvaranje pjene.
• Lagano vrtite bočicu najmanje 15 sekundi. Nemojte snažno tresti niti okretati.
• Neka bočica odstoji do 20 minuta na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) kako bi se omogućila rekonstitucija i slijeganje pjene; bočicu za to vrijeme možete vrtjeti i provjeravati rastvaranje. Ako se sadržaj ne rastvori u potpunosti nakon 20 minuta, pričekajte još dodatnih 10 minuta.
• Prije razblaživanja provjerite u rekonstituisanom rastvoru prisustvo čestica i promjenu boje. Rastvor mora biti bistar ili opalescentan, bezbojan do svijetložut i bez vidljivih čestica. Rekonstituisan rastvor nekarakteristične boje ili koji sadrži čestice ne smije se primjeniti.
• Nakon rastvaranja, lagano preokrenite bočicu tri puta.
• Odmah izvucite 5 ml (300 mg) rekonstituisanog lijeka Entyvio upotrebom šprica sa iglom veličine 21G - 25G.
• Dodajte 5 ml (300 mg) rekonstituisanog lijeka Entyvio u 250 ml 0,9%-nog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum hlorida (9 mg/ml) i lagano promiješajte kesu za infuziju (ne morate izvući 5 ml 0,9%-nog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum hlorida (9mg/ml) iz kese za infuziju prije dodavanja lijeka Entyvio). Nemojte dodavati druge ljekove u pripremljeni rastvor za infuziju ili komplet za intravensku infuziju. Rastvor za infuziju primjenite tokom 30 minuta (vidjeti dio 4.2).

Nakon rekonstitucije, rastvor za infuziju treba upotrijebiti što je prije moguće. Ne zamrzavati. Neiskorišćeni dio rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju nemojte čuvati za ponovnu upotrebu.

Svaka bočica lijeka je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Entyvio

Lijek Entyvio sadrži aktivnu supstancu vedolizumab. Vedolizumab pripada grupi bioloških ljekova koji se nazivaju monoklonska antitijela.

Kako lijek Entyvio djeluje

Vedolizumab djeluje tako što blokira protein na površini bijelih krvnih zrnaca koji uzrokuje zapaljenje kod ulceroznog kolitisa, Kronove bolesti i paučitisa. Ovo smanjuje intenzitet zapaljenja.

Za šta je namijenjen lijek Entyvio

Lijek Entyvio se koristi kod odraslih pacijenata za liječenje znakova i simptoma:

• umjereno do izrazito aktivnog ulceroznog kolitisa,
• umjereno do izrazito aktivne Chronove bolesti,
• umjereno do izrazito aktivnog hroničnog paučitisa.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenska bolest debelog crijeva. Ako imate ulcerozni kolitis, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ako ne reagujete dovoljno dobro ili ako ne podnosite te ljekove, ljekar Vam može dati lijek Entyvio kako bi se smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti.

Crohnova bolest

Crohnova bolest je zapaljenska bolest sistema organa za varenje. Ako imate Crohnovu bolest, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ako ne reagujete dovoljno dobro ili ako ne podnosite te ljekove, ljekar Vam može dati lijek Entyvio kako bi se smanjili znakovi i simptomi Vaše bolesti.

Paučitis

Paučitis je bolest koja uzrokuje zapaljenje sluznice kesice napravljene tokom operacije radi liječenja ulceroznog kolitisa. Ako imate paučitis, možda ćete prvo dobiti antibiotike. Ako ne reagujete dovoljno dobro na antibiotike, Vaš ljekar može Vam dati lijek Entyvio za smanjenje znakova i simptoma Vaše bolesti.

Lijek Entyvio ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na vedolizumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ukoliko imate aktivnu tešku infekciju, kao što je tuberkuloza (TB), trovanje krvi, težak proliv ili povraćanje (zapaljenje sluzokože želuca i crijeva - gastroentritis), infekciju nervnog sistema.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Entyvio.

Odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru kad prvi put primate ovaj lijek, u toku trajanja liječenja i između doza:

• ukoliko Vam se pojavi zamućen vid, gubitak vida ili duple slike, poteškoće u govoru, slabost u ruci ili nozi, promjene u načinu hoda ili problem sa ravnotežom, dugotrajna utrnulost, smanjen osjećaj ili gubitak osjećaja, gubitak pamćenja ili konfuzija. Sve to mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog oštećenja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML);
• ukoliko imate infekciju, ili mislite da imate infekciju, znaci uključuju jezu, drhtavicu, dugotrajni kašalj ili povišenu tjelesnu temperaturu. Neke infekcije mogu postati ozbiljne i moguće čak po život ugrožavajuće ako se ne liječe;
• ukoliko Vam se pojave znaci alergijske reakcije ili druge reakcije na infuziju poput zviždanja u grudima, teškoća pri disanju, koprivnjače (urtikarije), svraba, otoka ili vrtoglavice. Ovi znaci se mogu pojaviti u toku ili nakon primjene infuzije. Za više detaljnih informacija pogledajte reakcije na infuziju i alergijske reakcije u dijelu 4;
• ukoliko treba da primate neku vakcinu ili ste nedavno primili vakcinu. Lijek Entyvio može da utiče na način na koji ćete odreagovati na vakcinu;
• ukoliko imate kancer (rak), recite svom ljekaru. Vaš ljekar mora da odluči da li smijete da primate lijek Entyvio;
• ukoliko se ne osjećate bolje, s obzirom da kod nekih pacijenata sa vrlo aktivnom Kronovom bolešću vedolizumab može da počne da djeluje tek nakon 14 nedjelja.

Djeca i adolescenti

Lijek Entyvio se ne preporučuje za primjenu kod djece i adolescenata (mlađih od 18 godina) zbog nedostataka podataka o primjeni ovog lijeka u toj uzrasnoj grupi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzeli ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

• Lijek Entyvio se ne smije primjenjivati sa drugim biološkim ljekovima koji sprečavaju funkcionisanje imunog sistema jer efekat u toj kombinaciji nije poznat.

Obavijestite svog ljekara ako ste prethodno uzimali:

• natalizumab (lijek za liječenje multiple skleroze) ili
• rituksimab (lijek koji se koristi za liječenje određenih vrsta kancera (raka) i reumatoidnog artritisa).

Vaš ljekar će odlučiti da li smijete da primate lijek Entyvio.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Trudnoća

Uticaj lijeka Entyvio kod trudnica nije poznat. Iz tog razloga se primjena ovog lijeka ne preporučuje tokom trudnoće. Vi i Vaš ljekar treba da odlučite da li korist od liječenja značajno prevazilazi potencijalni rizik za Vas i Vašu bebu.

Ako ste žena u reproduktivnom periodu, savjetuje se da izbjegavate trudnoću tokom primjene lijeka Entyvio. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i najmanje četiri i po mjeseca nakon posljednje primjene lijeka.

Dojenje

Obratite se svom ljekaru ako dojite ili namjeravate da dojite. Lijek Entyvio se izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka kakav efekat to može imati na Vaše odojče i na stvaranje mlijeka. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje lijekom Entyvio, uzimajući u obzir korist od dojenja za Vaše djete i korist od liječenja za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Entyvio ima neznatan efekat na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Mali broj pacijenata osjeća vrtoglavicu nakon primjene lijeka Entyvio. Ukoliko osjetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama.

Koliko lijeka Entyvio ćete dobiti:

Liječenje lijekom Entyvio je isto kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolešću i paučitisom.

Preporučena doza iznosi 300 mg lijeka Entyvio primijenjene na sljedeći način (vidjeti tabelu u nastavku):

Vaš ljekar može da odluči da promijeni ovakav raspored liječenja u zavisnosti od toga kako lijek Entyvio djeluje na Vas.

• Infuziju kap po kap će Vam primjeniti Vaš ljekar ili medicinska sestra, u jednu od vena na Vašoj ruci (intravenska infuzija) tokom približno 30 minuta.
• Kod prve dvije primjene infuzije, ljekar ili medicinska sestra će Vas pažljivo pratiti tokom primjene infuzije i približno 2 sata nakon završene primjene infuzije. Kod svih narednih infuzija (nakon prve dvije) pratiće Vas tokom primjene infuzije i približno sat vremena nakon završetka infuzije.

Ako ste zaboravili da primite lijek Entyvio

Ako zaboravite ili propustite da dođete da primite infuziju dogovorite drugi termin sa ljekarom što je prije moguće.

Ako naglo prestanete da primate lijek Entyvio

Nemojte da prestanete da primate lijek Entyvio bez savjetovanja sa Vašim ljekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi, ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lijek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Odmah obavijestite svog ljekara ako primijetite bilo šta od sljedećeg:

• alergijske reakcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek) – znaci uključuju: zviždanje u plućima ili teškoće pri disanju, koprivnjaču, svrab kože, pojavu otoka, osjećaj mučnine, bol na mjestu primjene infuzije, crvenilo kože
• infekcije (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) – znaci uključuju: jezu ili drhtavicu, povišenu tjelesnu temperaturu ili osip

Ostala neželjena dejstva

Obavijestite svog ljekara što prije je moguće ako primijetite bilo šta od sljedećeg:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• prehlada,
• bol u zglobovima,
• glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• upala pluća (pneumonija)
• infekcija debelog cijeva uzrokovana bakterijom Clostridium difficile
• groznica (povišena tjelesna temperatura),
• infekcije grudnog koša,
• umor,
• kašalj,
• grip (influenca),
• bol u leđima,
• bol u grlu,
• infekcija sinusa,
• svrab,
• osip i crvenilo,
• bol u ekstremitetima,
• grčevi u mišićima,
• slabost u mišićima,
• infekcija grla,
• stomačni grip (gastroenteritis),
• analna infekcija,
• analna fisura (ranica),
• otežano pražnjenje crijeva/tvrda stolica,
• nadutost u stomaku
• ispuštanje gasova,
• visok krvni pritisak,
• peckanje ili trnjenje,
• gorušica,
• hemoroidi,
• zapušen nos,
• ekcem,
• noćno znojenje,
• akne (bubuljice)
• rektalno krvarenje
• nelagoda u grudnom košu
• herpes zoster

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• crvenilo i osjetljivost u području korjena dlake,
• gljivična infekcija grla i usne duplje,
• vaginalna infekcija,
• zamućen vid (gubitak oštrine vida).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• iznenadna ozbiljna alergijska reakcija koja može dovesti do poteškoća sa disanjem, oticanja, ubrzanog rada srca, znojenja, pada krvnog pritiska, ošamućenosti, gubitaka svijesti i kolaps (anafilaktička reakcija i anafilaktički šok).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek Entyvio je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Uslovi čuvanja neotvorene bočice, prije rekonstitucije/razblaživanja: Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaživanja:

Upotrijebiti odmah. Ako to nije moguće, rekonstituisani rastvor u bočici se može čuvati do 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Razblaženi rastvor u 0,9%-tnom sterilnom izotoničnom rastvoru natrijum hlorida (9 mg/ml) može se čuvati do 12 sati na sobnoj temperaturi ne višoj od 25°C ili do 24 sata u frižideru (2°C - 8°C) ili, kombinovano, do 12 sati na sobnoj temperaturi i u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) preostalo vrijeme do ukupno 24 sata. Vremenski interval od 24 sata može uključivati do 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C za rekonstituisan rastvor u bočici i do 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C za razblaženi rastvor u infuzionoj kesi, ali kesa za infuziju mora biti stavljena u frižider (na temperaturu od 2°C do 8°C) tokom preostalog vremenskog intervala od 24 sata. Sve vrijeme u kojem se rekonstituisan rastvor čuva u bočici treba oduzeti od vremena u kojem se rastvor može čuvati u kesi za infuziju.

Ne zamrzavati.

Nemojte upotrebljavati ovaj lijek ako prije primjene uočite čestice ili promjenu boje rastvora (rastvor mora biti bistar ili opalescentan, bezbojan do blago žut).

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Entyvio

- Aktivna supstanca je vedolizumab.

Jedna bočica sadrži 300 mg vedolizumaba.

Nakon rekonstitucije jedan ml sadrži 60 mg vedolizumaba.

- Pomoćne supstance su: L-histidin, L-histidin hidrohlorid, L-arginin hidrohlorid, saharoza i polisorbat 80.

Kako izgleda lijek Entyvio i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju je bijeli do gotovo bijeli liofilizovani kolač ili prašak.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica tipa I (20 ml) u kojoj se nalazi prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, opremljena gumenim čepom i aluminijskom kapicom zaštićenom plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o. Podgorica, Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Takeda Austria GmbH, St. Peter-Strasse 25, A-4020, Linz, Austrija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/2798 - 6175 od 31.07.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine

<---------------------------------------------------------------------------------------------->

Sledljivost

Sa ciljem da se poboljša sljedljivost bioloških ljekova, ime lijeka i broj serije primjenjenog lijeka treba jasno evidentirati.

Uputstvo za rekonstituciju i primjenu infuzije

• Pri pripremi rastvora lijeka Entyvio za intravensku infuziju pridržavajte se aseptične tehnike.
• Uklonite poklopac sa bočice i obrišite čep alkoholnom vatom. Rekonstituišite vedolizumab sa 4,8 ml sterilne vode za injekcije na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) upotrebom šprica sa iglom veličine 21G - 25G.
• Umetnite iglu u bočicu kroz središte čepa i usmjerite mlaz tečnosti prema zidu bočice kako biste izbjegli prekomjerno stvaranje pjene.
• Lagano vrtite bočicu najmanje 15 sekundi. Nemojte snažno tresti niti okretati.
• Neka bočica odstoji do 20 minuta na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) kako bi se omogućila rekonstitucija i slijeganje pjene; bočicu za to vrijeme možete vrtjeti i provjeravati rastvaranje. Ako se sadržaj ne rastvori u potpunosti nakon 20 minuta, pričekajte još dodatnih 10 minuta.
• Prije razblaživanja provjerite u rekonstituisanom rastvoru prisustvo čestica i promjenu boje. Rastvor mora biti bistar ili opalescentan, bezbojan do svijetložut i bez vidljivih čestica. Rekonstituisan rastvor nekarakteristične boje ili koji sadrži čestice ne smije se primjeniti.
• Nakon rastvaranja, lagano preokrenite bočicu tri puta.
• Odmah izvucite 5 ml (300 mg) rekonstituisanog lijeka Entyvio upotrebom šprica sa iglom veličine 21G - 25G.
• Dodajte 5 ml (300 mg) rekonstituisanog lijeka Entyvio u 250 ml 0,9%-nog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum hlorida (9 mg/ml) i lagano promiješajte kesu za infuziju (ne morate izvući 5 ml 0,9%-nog sterilnog izotoničnog rastvora natrijum hlorida (9 mg/ml) iz kese za infuziju prije dodavanja lijeka Entyvio). Nemojte dodavati druge ljekove u pripremljeni rastvor za infuziju ili komplet za intravensku infuziju. Rastvor za infuziju primjenite tokom 30 minuta (vidjeti dio 4.2).

Nakon rekonstitucije, rastvor za infuziju treba upotrijebiti što je prije moguće.

1Za rekonstituisanje je dozvoljeno do 30 minuta.

2Navedeno vrijeme pretpostavlja da se rekonstituisani rastvor odmah razblažuje u 0,9%-nom (9 mg/ml) rastvoru natrijum hlorida i čuva samo u kesi za infuziju. Sve vrijeme u kojem se rekonstituisani rastvor čuvao u bočici treba oduzeti od vremena u kojem se rastvor može čuvati u kesi za infuziju.

3Taj vremenski interval može uključiti do 12 sati na temperaturi od 20°C do 25°C.

Ne zamrzavati. Neiskorišćeni dio rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju nemojte čuvati za ponovnu upotrebu.

Svaka bočica lijeka je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.