ENTRESTO 51mg + 49mg film tableta

Insuficijencija srca kod odraslih

Lijek Entresto je indikovan za terapiju simptomatske hronične insuficijencije srca sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Insuficijencija srca kod djece

Lijek Entresto je indikovan kod djece i adolescenata uzrasta od jedne godine i starijih za terapiju simptomatske hronične insuficijencije srca sa sistolnom disfunkcijom lijeve komore (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Opšte napomene

Lijek Entresto se ne smije primjenjivati istovremeno sa inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokatorom receptora angiotenzina II (ARB). Zbog potencijalnog rizika od angioedema kada se primjenjuje istovremeno sa ACE inhibitorom, on se ne smije uvesti u terapiju najmanje 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Valsartan sadržan u lijeku Entresto više je bioraspoloživ nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu (vidjeti dio 5.2).

Ako pacijent propusti dozu lijeka Entresto, sljedeću dozu treba da uzme prema rasporedu.

Insuficijencija srca kod odraslih

Preporučena početna doza lijeka Entresto je jedna tableta od 51 mg+49 mg dva puta na dan, osim u dolje opisanim slučajevima. Dozu treba udvostručiti u 2.-4. nedjelji do ciljne doze od jedne tablete od 103 mg+97 mg dva puta na dan, u zavisnosti od toga kako je pacijent podnosi (vidjeti dio 5.1).

Ako pacijenti imaju probleme sa podnošljivosti (sistolni krvni pritisak [STA] ≤95 mmHg, simptomatsku hipotenziju, hiperkalijemiju, disfunkciju bubrega) preporučuje se prilagođavanje ljekova koji se istovremeno uzimaju, privremeno postepeno sniženje doze ili prekid primjene lijeka Entresto (vidjeti deo 4.4).

U PARADIGM-HF ispitivanju, lijek Entresto je primijenjen zajedno sa drugim terapijama za liječenje insuficijencije srca, umesto ACE inhibitora ili drugog ARB-a (vidjeti dio 5.1). Postoji ograničeno iskustvo sa pacijentima koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB ili koji uzimaju niske doze tih lijekova, pa se preporučuje početna doza od 26 mg+24 mg dva puta na dan i postepena titracija doze (udvostručavanje svake 34 nedjelje) kod tih pacijenata (vidjeti „Titration“ u dijelu 5.1).

Liječenje ne smije da se započne kod pacijenata sa nivoom kalijuma u serumu >5,4 mmol/l ili sa STAom <100 mmHg (vidjeti dio 4.4). Početna doza od 26 mg+24 mg dva puta na dan treba da se razmotri kod pacijenata sa STAom ≥100 do 110 mmHg.

Insuficijencija srca kod djece

U Tabeli 1 prikazana je preporučena doza za pedijatrijske pacijente. Preporučena doza uzima se peroralno dva puta na dan. Dozu je potrebno povećavati svake 24 nedjelje do ciljne doze, u zavisnosti od toga kako pacijent podnosi lijek.

Lijek Entresto film tablete nijesu prikladne za djecu tjelesne mase ispod 40 kg. Za te pacijente koriste se Entresto granule.

Taela 1Preporučena titracija doze

* Pola početne doze preporučuje se za pacijente koji prethodno nijesu uzimali ACE inhibitor ili ARB ili su uzimali niske doze tih ljekova, pacijente koji imaju oštećenje funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR, engl. estimated Glomerular Filtration Rate] <60 ml/min/1,73 m2) i pacijente koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre (vidjeti posebne populacije).

#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg i 3,1 mg/kg odnosi se na kombinovanu količinu valsartana i sakubitrila i daje se koristeći granule.

Kod pacijenata koji trenutno ne uzimaju ACE inhibitor ili ARB ili uzimaju niske doze tih ljekova, preporučuje se pola početne doze. Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg, preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva puta na dan (koja se daje u obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećati na standardnu početnu dozu prema preporučenoj titraciji doze u Tabeli 1 i prilagođavati svake 34 nedjelje.

Na primjer, pedijatrijski pacijent tjelesne težine od 25 kg koji prethodno nije uzimao ACE inhibitor trebalo bi da počne sa pola standardne početne doze, što odgovara 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) dva puta na dan u obliku granula. Nakon zaokruživanja na najbliži broj punih kapsula, to odgovara 2 kapsule od 6 mg/6 mg valsartan/sakubitrila dvaput na dan.

*Lijek Entresto, granule nije registrovan u Crnoj Gori.

Liječenje se ne smije započinjati kod pacijenata koji imaju koncentracije kalijuma u serumu od >5,3 mmol/l ili sistolni krvni pritisak (SKP) <5. percentila za uzrast pacijenta. Ako pacijenti imaju poteškoća s podnošljivošću (SKP <5. percentila za uzrast pacijenta, simptomatska hipotenzija, hiperkalijemija, bubrežna disfunkcija), preporučuje se prilagođavanje istovremeno primijenjenih ljekova, privremeno postupno smanjenje doze ili obustava primjene lijeka Entresto (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Doza treba da bude u skladu sa bubrežnom funkcijom starijeg pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenta sa blagim (peGFR 6090 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. Pola početne doze treba razmotriti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega (eGFR 3060 ml/min/1,73 m2). Budući da postoji vrlo ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 5.1), lijek Entresto treba primjenjivati oprezno i preporučuje se pola početne doze. Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg, preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva puta na dan (koja se daje u obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećavati prema preporučenoj titraciji doze svake 2-4 nedjelje.

Ne postoji iskustvo kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega, pa se primjena lijeka Entresto kod tih pacijenata ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lijek Entresto primjenjuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (stepen A prema ChildPugh klasifikaciji).

Postoji ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stepen B) ili sa vrijednostima aspartat-transaminaze (AST)/alanin-transaminaze (ALT) dvostruko višim od gornje granice normale. Lijek Entresto treba sa oprezom primjenjivati kod tih pacijenata pa se preporučuje pola početne doze (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Kod pedijatrijskih pacijenata tjelesne težine od 40 kg do manje od 50 kg, preporučuje se početna doza od 0,8 mg/kg dva puta na dan (koja se daje u obliku granula). Nakon uvođenja lijeka dozu je potrebno povećavati prema preporučenoj titraciji doze svake 2-4 nedjelje.

Lijek Entresto je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili holestazom (ChildPugh stepen C) (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Entresto kod djece uzrasta ispod 1 godin nijesu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Oralna primjena.

Lijek Entresto se može primjenjivati uz obrok ili bez njega (vidjeti dio 5.2). Tablete se moraju progutati uz čašu vode. Ne preporučuje se lomljenje ili drobljenje tableta.

• Preosjetljivost na aktivne supstance ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Istovremena primjena sa ACE inhibitorima (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Lijek Entresto se ne smije primjenjivati do 36 sati nakon prekida terapije ACE inhibitorom.
• Angioedem u anamnestičkim podacima povezan sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARBom (vidjeti dio 4.4).
• Nasljedni ili idiopatski angioedem (vidjeti dio 4.4).
• Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
• Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza (vidjeti dio 4.2).
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.6).

Dvostruka blokada reninangiotenzinaldosteronskog sistema (RAAS)

• Kombinacija valsartan/sakubitril sa ACE inhibitorom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3). Valsartan/sakubitril ne smije da se započne do 36 sati nakon uzimanja zadnje doze terapije ACE inhibitorom. Ako se prekine liječenje valsartan/sakubitril, terapija ACE inhibitorom ne smije da se započne do 36 sati nakon posljednje doze valsartan/sakubitril (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.5).
• Kombinacija valsartan/sakubitril sa direktnim inhibitorima renina kao što je aliskiren se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5). Kombinacija valsartan/sakubitril sa lijekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).
• Lijek Entresto sadrži valsartan i zato se ne smije primjenjivati zajedno sa drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).

Hipotenzija

Liječenje ne smije da se započne dok STA nije ≥ 100 mmHg za odrasle pacijente ili ≥ 5. percentila SKP-a za uzrast pedijatrijskog pacijenta. Pacijenti sa krvnim pritiskom ispod tih vrijednosti nijesu bili ispitivani (vidjeti dio 5.1). Slučajevi simptomatske hipotenzije zabilježeni su kod odraslih pacijenata na terapiji valsartan/sakubitril tokom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8), naročito kod pacijenata starosti ≥65 godina, pacijenata sa oboljenjem bubrega i pacijentima sa niskim STAom (<112 mmHg). Kada se započinje terapija ili tokom titracije doze valsartan/sakubitril, potrebno je rutinski pratiti krvni pritisak. Ako dođe do hipotenzije, preporučuje se privremeno postepeno sniženje doze ili prekid primjene valsartan/sakubitril (vidjeti dio 4.2). Trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze diuretika, istovremeno primjenjivanih antihipertenziva i liječenje drugih uzroka hipotenzije (npr. hipovolemije). Veća je vjerovatnoća da će se simptomatska hipotenzija pojaviti kod pacijenata sa smanjenim ukupnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, ograničenog unosa soli, dijareje ili povraćanja. Potrebno je korigovati smanjenje natrijuma i/ili smanjenje ukupnog volumena prije početka liječenja valsartan/sakubitril, međutim, takve korektivne mjere potrebno je pažljivo procijeniti u odnosu na rizik od preopterećenja volumenom.

Oštećenje bubrega

U procjenu pacijenata sa insuficijencijom srca uvijek treba uključiti procjenu bubrežne funkcije. Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega izloženi su većem riziku od razvoja hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Postoji veoma ograničeno iskustvo sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni GFR <30 ml/min/1,73m2) i ti pacijenti mogu da budu izloženi najvećem riziku od hipotenzije (vidjeti dio 4.2). Ne postoji iskustvo sa pacijentima koji imaju završni stadijum bolesti bubrega i ne preporučuje se primjena valsartan/sakubitril kod njih.

Pogoršanje bubrežne funkcije

Primjena valsartan/sakubitril može biti povezana sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Ovaj rizik se može dodatno povećati zbog dehidratacije ili istovremene primjene nesteroidnih anti-inflamatornih ljekova (NSAIL) (vidjeti dio 4.5). Postepeno sniženje doze treba razmotriti kod pacijenata kod kojih se razvije klinički značajno smanjenje bubrežne funkcije.

Hiperkalijemija

Liječenje ne treba započeti kod odraslih pacijenata sa nivoom kalijuma u serumu > 5,4 mmol/l, niti kod pedijatrijskih pacijenata sa koncentracijom > 5,3 mmol/l. Primjena valsartan/sakubitril može biti povezana sa povećanim rizikom od hiperkalijemije, iako može doći i do hipokalijemije (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata koji imaju faktore rizika kao što su oštećenje funkcije bubrega, diabetes mellitus ili hipoaldosteronizam ili koji su na dijeti sa visokim sadržajem kalijuma ili koji uzimaju antagoniste mineralokortikoida (vidjeti dio 4.2). Ako se kod pacijenata javi klinički značajna hiperkalijemija, preporučuje se prilagođavanje ljekova koji se istovremeno primjenjuju, ili privremeno postepeno sniženje doze ili trajni prekid terapije. Ako je nivo kalijuma u serumu >5,4 mmol/l, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Entresto.

Angioedem

Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril. Ako se pojavi angioedem, primjenu valsartan/sakubitril treba odmah prekinuti i obezbijediti odgovarajuću terapiju i praćenje dok se znaci i simptomi u potpunosti i trajno ne povuku. Lijek se ne smije ponovno primijeniti. U slučajevima potvrđenog angioedema kada je oticanje ograničeno na lice i usne, stanje se uglavnom rešavalo bez terapije, iako su antihistaminici korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti smrtonosan. Ako su uključeni jezik, glotis ili larinks, može doći do opstrukcije disajnih puteva, potrebno je odmah primijeniti odgovarajuću terapiju, npr. rastvor adrenalina 1 mg/1 ml (0,30,5 ml) i/ili mjere neophodne da bi se oslobodio disajni put.

Pacijenti sa anamnestičkim podacima o angioedemu nijesu bili ispitivani. S obzirom da su oni pod većim rizikom od pojave angioedema, preporučuje se oprezna primjena valsartan/sakubitril kod tih pacijenata. Valsartan/sakubitril je kontraindikovan kod pacijenata sa anamnestičkim podacima o angioedemu povezanim sa prethodnom terapijom ACE inhibitorom ili ARBom ili sa nasljednim ili idiopatskim angioedemom (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti crne rase imaju veću osjetljivost na razvoj angioedema (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa stenozom bubrežne arterije

Valsartan/sakubitril može da poveća nivo uree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata sa obostranom ili jednostranom stenozom bubrežne arterije. Potreban je oprez kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije i preporučuje se praćenje bubrežne funkcije.

Pacijenti sa NYHA (engl. New York Heart Association) funkcionalnom klasifikacijom IV stepena

Potreban je oprez kada se započinje terapija valsartan/sakubitril kod pacijenata sa NYHA funkcionalnom klasifikacijom stepena IV zbog ograničenog kliničkog iskustva u toj populaciji.

Natriuretski peptid tipa B (BNP)

BNP nije odgovarajući biomarker insuficijencije srca kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril zato što je supstrat neprilizina (vidjeti dio 5.1).

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Postoji ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh stepen B) ili sa AST/ALT vrijednostima višim od dvostruke vrijednosti gornje granice normalnog raspona. Kod tih pacijenata, izloženost može da se poveća i bezbjednost nije potvrđena. Zbog toga se savjetuje oprez prilikom njegove primjene kod tih pacijenata (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Valsartan/sakubitril je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, bilijarnom cirozom ili holestazom (ChildPugh stepen C) (vidjeti dio 4.3).

Psihijatrijski poremećaji

Psihijatrijski događaji kao što su halucinacije, paranoja i poremećaji spavanja, u kontekstu psihotičnih događaja, su bili povezani s primjenom valsartan/sakubitrila. Ako pacijent uoči pojavu ovih događaja, potrebno je razmotriti obustavu liječenja valsartan/sakubitrilom.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 103 mg/97 mg, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Interakcije koje dovode do kontraindikacije

ACE inhibitori

Istovremena primjena valsartan/sakubitril sa ACE inhibitorima je kontraindikovana, jer istovremena inhibicija neprilizina (NEP) i ACEa može da poveća rizik od angioedema. Primjena valsartan/sakubitril ne smije da se započne do 36 sati nakon uzimanja poslednje doze terapije ACE inhibitorom. Terapija ACE inhibitorom ne smije da se započne do 36 sati nakon posljednje doze valsartan/sakubitril (vidjeti djelove 4.2 i 4.3).

Aliskiren

Istovremena primjena valsartan/sakubitril i ljekova koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.3). Kombinacija valsartan/sakubitril sa direktnim inhibitorima renina kao što je aliskiren se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Kombinacija valsartan/sakubitril sa aliskirenom je potencijalno povezana sa višom učestalošću neželjenih reakcija kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Interakcije koje dovode do toga da se ne preporučuje istovremena primjena

Valsartan/sakubitril sadrži valsartan i zbog toga ne smije da se primjenjuje zajedno sa drugim lijekom koji sadrži ARB (vidjeti dio 4.4).

Interakcije koje zahtijevaju mjere opreza

Supstrati OATP1B1 i OATP1B3, npr. statini

In vitro podaci ukazuju na to da sakubitril inhibira OATP1B1 i OATP1B3 transportere. Lijek Entresto može zbog toga da poveća sistemsku izloženost supstratima OATP1B1 i OATP1B3 kao što su statini. Istovremena primjena valsartan/sakubitril je povećala Cmax atorvastatina i njegovih metabolita za do 2 puta i PIK za do 1,3 puta. Potreban je oprez kada se valsartan/sakubitril primjenjuje zajedno sa statinima. Nije primijećena klinički značajna interakcija prilikom istovremene primjene simvastatina i lijeka Entresto.

PDE5 inhibitori uključujući sildenafil

Dodavanje pojedinačne doze sildenafila valsartan/sakubitril u ravnotežnom stanju kod pacijenata sa hipertenzijom bilo je povezano sa značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primjenom valsartan/sakubitril samog. Zbog toga je potreban oprez kada se započinje liječenje sildenafilom ili drugim PDE5 inhibitorom kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril.

Kalijum

Istovremena primjena diuretika koji štede kalijum (triamteren, amilorid), mineralokortikoidnih antagonista (npr. spironolakton, eplerenon), suplemenata kalijuma, zamjena za so koje sadrže kalijum ili drugih ljekova (kao što je heparin) može da dovede do povećanja kalijuma u serumu i do povećanja serumskog kreatinina. Preporučuje se praćenje kalijuma u serumu ako se valsartan/sakubitril primjenjuje istovremeno s tim ljekovima (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze2 (COX2)

Kod starijih pacijenata, pacijenata sa smanjenim volumenom tečnosti (uključujući one na terapiji diureticima), ili pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom, istovremena primjena valsartan/sakubitril i NSAILa može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije. Zbog toga se se preporučuje praćenje bubrežne funkcije kada se započinje ili modifikuje liječenje kod pacijenata na valsartan/sakubitril koji istvremeno uzimaju NSAILe (vidjeti dio 4.4).

Litijum

Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litijuma u serumu i toksičnost tokom istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan/sakubitril. Zbog toga se ova kombinacija ne preporučuje. Ako se dokaže da je neophodna primjena kombinacije, preporučuje se pažljivo praćenje nivoa litijuma u serumu. Ako se koristi i diuretik, rizik od toksičnosti litijuma može da se dodatno poveća.

Furosemid

Istovremena primjena valsartan/sakubitril i furosemida nije imala efekta na farmakokinetiku valsartan/sakubitril, ali je smanjila Cmax furosemida za 50% i PIK za 28%. Iako nije bilo značajne promjene u volumenu urina, izlučivanje natrijuma putem urina se smanjilo u toku 4 sata i 24 sata nakon istovremene primjene. Prosječna dnevna doza furosemida bila je nepromijenjena u odnosu na početnu dozu do kraja studije PARADIGM-HF kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril.

Nitrati, npr. nitroglicerin

Nije bilo interakcije između valsartan/sakubitril i intravenski primijenjenog nitroglicerina u odnosu na smanjenje krvnog pritiska. Istovremena primjena nitroglicerina i valsartan/sakubitril bila je povezana sa terapijskom razlikom od 5 otkucaja u srčanoj frekvenciji u poređenju sa primjenom samo nitroglicerina. Sličan efekat na srčanu frekvenciju može da se javi kada se valsartan/sakubitril istovremeno primjenjuje sa sublingvalnim, oralnim ili transdermalnim nitratima. U principu, nije potrebno prilagođavanje doze.

OATP i MRP2 transporteri

Aktivni metaboliti sakubitrila (LBQ657) i valsartana su supstrati OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; valsartan je takođe supstrat MRP2. Zbog toga istovremena primjena valsartan/sakubitril sa inhibitorima OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (npr. rifampicinom, ciklosporinom), OAT1 (npr. tenofovirom, cidofovirom) ili MRP2 (npr. ritonavirom) može da poveća sistemsku izloženost LBQ657 ili valsartanu. Potreban je oprez kod započinjanja ili završavanja istovremene terapije sa tim ljekovima.

Metformin

Istovremena primjena valsartan/sakubitril sa metforminom smanjila je i Cmax i PIK metformina za 23%. Klinički značaj tih nalaza nije poznat. Stoga je potrebno ocijeniti klinički status pacijenta kada se započinje terapija valsartan/sakubitril kod pacijenata koji primaju metformin.

Interakcije bez značaja

Nije bila uočena klinički značajna interakcija kada se valsartan/sakubitril primjenjivao istovremeno sa digoksinom, varfarinom, hidrohlorotiazidom, amlodipinom, omeprazolom, karvedilolom ili kombinacijom levonorgestrel/etinil estradiol.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o efektu valsartan/sakubitril na plodnost kod ljudi. Nije dokazan poremećaj fertiliteta u studijama sa lijekom na mužjacima i ženkama pacova (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Primjena valsartan/sakubitril se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Valsartan

Nije potvrđen epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće; međutim, mali porast rizika ne može da se isključi. S obzirom da nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku sa ARBovima, za ovu grupu ljekova mogu da postoje slični rizici. Ukoliko nastavak terapije ARBom nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na terapiju sa alternativnim antihipertenzivima koji imaju potvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje ARBom treba odmah prekinuti, i ako je prikladno, započeti sa alternativnom terapijom. Poznato je da izloženost terapiji ARBovima tokom drugog i trećeg trimestra kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju).

Ako je do izloženosti ARBovima došlo od drugog trimestra trudnoće pa nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje. Odojčad čije su majke uzimale ARBove treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dio 4.3).

Sakubitril

Ne postoje podaci o primjeni sakubitrila kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Valsartan/sakubitril

Ne postoje podaci o primjeni valsartan/sakubitril kod trudnica. Studije sa valsartan/sakubitril kod životinja su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se valsartan/sakubitril izlučuje u majčino mlijeko. Sastojci lijeka Entresto, valsartan i sakubitril, su se izlučivali u mlijeko pacova u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena tokom dojenja zbog potencijalnog rizika od neželjenih reakcija kod dojene novorođenčadi/odojčadi. Potrebno je donijeti odluku o tome da li se treba suzdržati od dojenja ili prekinuti primjenu valsartan/sakubitril tokom dojenja, uzimajući u obzir važnost lijeka Entresto za majku.

Lijek Entresto ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kod upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u vidu da povremeno mogu da se jave vrtoglavica ili umor.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod odraslih tokom liječenja valsartan/sakubitril bile su hipotenzija (17,6%), hiperkalijemija (11,6%) i oštećenje funkcije bubrega (10,1%) (vidjeti dio 4.4). Angioedem je prijavljen kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril (0,5%) (vidjeti opis odabranih neželjenih reakcija).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su rangirane prema klasi sistema organa i po učestalosti, prvo su navedena najčešća, prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često ( ≥1/100,< 1/10), povremeno ( ≥ 1/1000, < 1/100), rijetko (≥ 1/10000, <1/1000), veoma rijetko ( < 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj težini.

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Pojedinačna doza valsartan/sakubitril od 617 mg valsartana/ 583 mg sakubitrila i višestruke doze od 463 mg valsartana/437 mg sakubitrila (14 dana) bile su ispitivane kod zdravih odraslih dobrovoljaca i dobro su se podnosile.

Hipotenzija je najvjerovatniji simptom predoziranja zbog efekta valsartan/sakubitril na sniženje krvnog pritiska. Potrebno je obezbijediti simptomatsko liječenje.

Vjerovatnije je da se lijek neće eliminisati hemodijalizom zbog visokog stepena vezivanja za proteine (vidjeti dio 5.2).

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji djeluju na sistem renin-angiotenzin; antagonisti receptora angiotenzina II, druge kombinacije

ATC kod: C09DX04

Mehanizam djelovanja

Valsartan/sakubitril pokazuje mehanizam djelovanja inhibitora angiotenzinskog receptora neprilizina tako što simultano inhibira neprilizin (neutralna endopeptidaza; NEP) putem LBQ657, aktivnog metabolita prolijeka sakubitrila, i blokiranjem receptora angiotenzina II tip 1 (AT1) putem valsartana. Komplementarne kardiovaskularne koristi valsartan/sakubitril kod pacijenata sa insuficijencijom srca pripisuju se povećanju količine peptida koje neprilizin razgrađuje, kao što su natriuretski peptidi (NP), pomoću LBQ657 i simultanoj inhibiciji efekata angiotenzina II od strane valsartana. NPi ostvaruju svoje efekte aktiviranjem za membranu vezanih receptora sparenih sa guanilil ciklazom, što dovodi do povećane koncentracije drugog glasnika cikličnog guanozin monofosfata (cGMP), što bi moglo da dovede do vazodilatacije, natriureze i diureze, povećanja stepena glomerularne filtracije i protoka krvi kroz bubrege, inhibicije oslobađanja renina i aldosterona, smanjenja simpatičke aktivnosti i antihipertrofičkih i antifibrotičkih efekata.

Valsartan inhibira štetne kardiovaskularne i renalne efekte angiotenzina II tako što selektivno blokira AT1 receptor i takođe inhibira oslobađanje aldosterona zavisno od angiotenzina II. Ovo sprečava održavanje aktivacije renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema koji bi doveo do vazokonstrikcije, zadržavanja natrijuma i tečnosti putem bubrega, aktivacije ćelijskog rasta i proliferacije, i posljedičnog maladaptivnog kardiovaskularnog remodelovanja.

Farmakodinamski efekti

Farmakodinamski efekti valsartan/sakubitril su procjenjivani nakon primjene pojedinačnih i ponovljenih doza kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa insuficijencijom srca, i u skladu su sa simultanom inhibicijom neprilizina i blokadom RAASa. U 7dnevnoj kontrolisanoj studiji sa valsartanom kod pacijenata sa sniženom ejekcionom frakcijom (HFrEF), primjena valsartan/sakubitril je dovela do početnog povećanja natriureze, povećanja koncentracije cGMPa u urinu i smanjenja nivoa u plazmi srednje-regionalnog proatrijalnog natriuretskog peptida (MRproANP) i Nterminalnog prohormona moždanog natriuretskog peptida (NTproBNP) u poređenju sa valsartanom. U 21dnevnoj studiji kod pacijenta sa HFrEFom, valsartan/sakubitril je značajno povećao ANP i cGMP u urinu i cGMP u plazmi, a smanjio NTproBNP, aldosteron i endotelin1 u plazmi u poređenju sa početnim vrijednostima. AT1 receptor je takođe blokiran što je dokazano povećanom aktivnošću renina u plazmi i koncentracijama renina u plazmi. U studiji PARADIGMHF, valsartan/sakubitril je smanjio NTproBNP u plazmi i povećao BNP u plazmi i cGMP u urinu u poređenju sa enalaprilom. U studiji PANORAMA-HF, smanjeni NTproBNP bio je zapažen u 4. i 12. nedjelji za valsartan/sakubitril (40,2% i 49,8%) i enalapril (18,0% i 44,9%) u poređenju s početnim vrijednostima. Koncentracije NTproBNP-a su nastavile da se smanjuju tokom trajanja ispitivanja uz smanjenje od 65,1% za valsartan/sakubitril i 61,6% za enalapril u 52. nedjelji u poređenju s početnim vrijednostima. BNP nije odgovarajući biomarker insuficijencije srca kod pacijenata na terapiji valsartan/sakubitril zato što je BNP supstrat neprilizina (vidjeti dio 4.4). NT-proBNP nije supstrat neprilizina i zbog toga je prikladniji biomarker.

U temeljnoj kliničkoj studiji QTc intervala kod zdravih muških ispitanika, pojedinačne doze valsartan/sakubitril od 206 mg valsartana/194 mg sakubitrila i 617 mg valsartana/583 mg sakubitrila nijesu imale uticaj na repolarizaciju srca.

Neprilizin je jedan od mnogih enzima uključenih u klirens β-amiloida (Aβ) iz mozga i cerebrospinalne tečnosti (CSF). Primjena valsartan/sakubitril 206 mg valsartana/194 mg sakubitrila jednom dnevno tokom dvije nedjelje kod zdravih ispitanika bila je povezana sa povećanjem Aβ138 u cerebrospinalnoj tečnosti u poređenju sa placebom; nije bilo promjena u koncentracijama Aβ140 i 142 u cerebrospinalnoj tečnosti. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (vidjeti dio 5.3).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Doze od 26 mg+24 mg, 51 mg+49 mg i 103 mg+97 mg se u nekim publikacijama nazivaju 50, 100 ili 200 mg.

PARADIGMHF

PARADIGMHF, pivotalna studija faze III je bila multinacionalna, randomizovana, dvostruko slijepa studija sa 8442 pacijenta u kojoj se upoređivao valsartan/sakubitril sa enalaprilom, gdje su oba lijeka primjenjivana kod odraslih pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca, NYHA klase IIIV i smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija lijeve komore [LVEF] ≤40%, kasnije izmijenjeno u ≤35%) uz druge terapije za insuficijenciju srca. Primarni parametar je bio kardiovaskularna (KV) smrt ili hospitalizaciju zbog insuficijencije srca. Pacijenti koji su imali STA <100 mmHg, teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) i teško oštećenje funkcije jetre bili su isključeni pri skriningu i zbog toga nijesu ispitivani prospektivno.

Prije učestovanja u studiji pacijenti su bili dobro liječeni standardnom terapijom koja je uključivala ACE inhibitore/ARBove (>99%), beta blokatore (94%), mineralokortikoidne antagoniste (58%) i diuretike (82%). Medijana trajanja praćenja je bila 27 mjeseci, a pacijenti su se liječili do 4,3 godine.

Od pacijenata je zahtijevano da prekinu postojeću terapiju ACE inhibitorom ili ARBom i da uđu u uzastopni jednostruki slijepi ulazni period tokom koga su primali terapiju enalaprilom 10 mg dva puta dnevno, nakon čega je slijedilo jednostruko slijepo liječenje valsartan/sakubitril 100 mg dva puta na dan, povećano na 200 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.8 za prekide tokom ovog perioda). Zatim su bili randomizovani u dvostruko slijepi period studije tokom koga su primali ili valsartan/sakubitril 200 mg ili enalapril 10 mg dva puta na dan [valsartan/sakubitril (n=4209); enalapril (n=4233)].

Srednja starost ispitivane populacije bila je 64 godine, a 19% imalo je 75 godina ili više. Kod randomizacije je 70% pacijenata bilo NYHA klase II, 24% je bilo klase III, a 0,7% je bilo klase IV. Srednja LVEF bila je 29% i bilo je 963 (11,4%) pacijenata sa početnom LVEF >35% i ≤40%.

U grupi koja je primala valsartan/sakubitril, 76% pacijenata je ostalo na ciljnoj dozi od 200 mg dva puta na dan na kraju studije (srednja dnevna doza od 375 mg). U grupi koja je primala enalapril, 75% pacijenata ostalo je na ciljnoj dozi od 10 mg dva puta na dan na kraju studije (srednja dnevna doza od 18,9 mg).

Valsartan/sakubitril je bio superiorniji u odnosu na enalapril, smanjujući rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog insuficijencije srca na 21,8% u poređenju sa 26,5% kod pacijenata liječenih enalaprilom. Apsolutna smanjenja rizika bila su 4,7% za udruženi ishod KV smrti ili hospitalizacije zbog insuficijencije srca, 3,1% samo za KV smrt, i 2,8% samo za prvu hospitalizaciju zbog insuficijencije srca. Relativno smanjenje rizika iznosilo je 20% u odnosu na enalapril (vidjeti Tabelu 3). Ovaj efekat je bio zapažen rano i održao se za cjelokupno vrijeme trajanja studije (vidjeti Sliku 1). Obje komponente su doprinijele smanjenju rizika. Iznenadna smrt predstavljala je 45% kardiovaskularnih smrti i bila je smanjena za 20% kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril u poređenju sa pacijentima liječenim enalaprilom (procjena rizika [HR] 0,80, p=0,0082). Insuficijencija srca kao pumpe predstavlja 26% kardiovaskularnih smrti i bila je smanjena za 21% kod pacijenata liječenih valsartan/sakubitril u poređenju sa pacijentima liječenima enalaprilom (HR 0,79, p=0,0338).

Smanjenje rizika bilo je dosljedno zapažano u podgrupama koje su uključivale: pol, starost, rasu, geografiju, NYHA klasu (II/III), ejekcionu frakciju, bubrežnu funkciju, anamnestičke podatke o diabetes mellitus-u ili hipertenziji, prethodnu terapiju za insuficijenciju srca i atrijalnu fibrilaciju.

Valsartan/sakubitril je poboljšao preživljavanje uz značajno smanjenje smrtnosti od svih uzroka od 2,8% (valsartan/sakubitril, 17%, enalapril, 19,8%). Relativno smanjenje rizika bilo je 16% u poređenju sa enalaprilom (vidjeti Tabelu 3).

Valsartan koji se nalazi u valsartan/sakubitril više je bioraspoloživ nego valsartan u drugim formulacijama tableta koje se nalaze na tržištu; 26 mg, 51 mg i 103 mg valsartana u valsartan/sakubitril ekvivalentno je 40 mg, 80 mg, odnosno 160 mg valsartana u drugim formulacijama tableta na tržištu.

Odrasla populacija

Resorpcija

Nakon oralne primjene, valsartan/sakubitril se razdvaja na valsartan i prolijek sakubitril. Sakubitril se dalje metaboliše u aktivni metabolit LBQ657. Oni dostižu maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata, 1 sat, odnosno 2 sata. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost nakon oralne primjene sakubitrila i valsartana više od 60%, odnosno 23%.

Nakon doziranja valsartan/sakubitril dva puta na dan, koncentracije sakubitrila, LBQ657 i valsartana u ravnotežnom stanju se postižu se za tri dana. U ravnotežnom stanju, sakubitril i valsartan se ne akumuliraju značajno, dok se LBQ657 akumulira 1,6 puta. Primjena sa hranom nema značajan klinički uticaj na sistemsku izloženost sakubitrila, LBQ657 i valsartana. Valsartan/sakubitril se može primjenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Sakubitril, LBQ657 i valsartan se u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme (9497%). Na osnovu poređenja izloženosti plazme i cerebrospinalne tečnosti, LBQ657 prelazi krvnomoždanu barijeru u ograničenoj mjeri (0,28%). Prosječni prividni volumen distribucije valsartana i sakubitrila bio je 75 l odnosno 103 l.

Biotransformacija

Sakubitril lako prelazi u LBQ657 pomoću karboksilesteraza 1b i 1c; LBQ657 se dalje ne metaboliše u značajnom opsegu. Valsartan se minimalno metaboliše, s obzirom da se samo oko 20% doze vraća u obliku metabolita. Potvrđen je hidroksilni metabolit valsartana u plazmi sa niskim koncentracijama (<10%).

S obzirom da je metabolizam sakubitrila i valsartana posredovan CYP450 enzimima minimalan, ne očekuje se da će istovremena primjena lijekova koji utiču na CYP450 enzime imati uticaj na farmakokinetiku.

In vitro studije metabolizma ukazuju na to da je potencijal za interakcije sa ljekovima zasnovane na CYP450 nizak budući da je metabolizam valsartan/sakubitril putem CYP450 enzima ograničen. Valsartan/sakubitril ne indukuje niti inhibira CYP450 enzime.

Eliminacija

Nakon oralne primjene, 5268% sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i ~13% valsartana i njegovih metabolita se izlučuje urinom; 3748% sakubitrila (prvenstveno kao LBQ657) i 86% valsartana i njegovih metabolita izlučuje se stolicom.

Sakubitril, LBQ657 i valsartan se eliminišu iz plazme sa srednjim poluvremenom eliminacije (T½) od otprilike 1,43 sata, 11,48 sati, odnosno 9,90 sati.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika sakubitrila, LBQ657 i valsartana bila je približno linearna u rasponu doza valsartan/sakubitril od 26 mg valsartana/24 mg sakubitrila do 103 mg valsartana/97 mg sakubitrila.

Posebne populacije

Starije osobe

Izloženost LBQ657 i valsartana povećava se kod ispitanika starijih od 65 godina za 42%, odnosno 30% u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Oštećenje bubrega

Uočena je korelacija između bubrežne funkcije i sistemske izloženosti LBQ657 kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega. Izloženost LBQ657 kod pacijenata sa umjerenim (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) bila je 1,4 puta odnosno 2,2 puta viša u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2) koji su bili najveća grupa pacijenata uključenih u PARADIGM-HF. Izloženost valsartanu je bila slična kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega u poređenju sa pacijentima sa blagim oštećenjem bubrega. Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata koji su na dijalizi. Međutim, LBQ657 i valsartan se u velikoj mjeri vezuju za proteine plazme i zbog toga je malo vjerovatno da će se ukloniti dijalizom.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, izloženost sakubitrilu povećala se za 1,5, odnosno 3,4 puta, LBQ657 za 1,5, odnosno 1,9 puta, i valsartanu za 1,2, odnosno 2,1 puta, u poređenju sa odgovarajućim zdravim ispitanicima. Međutim, kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, izloženosti slobodnih koncentracija LBQ657 su se povećale za 1,47 odnosno 3,08 puta, a izloženosti slobodnih koncentracija valsartana povećale su se za 1,09 odnosno 2,20 puta, u poređenju sa odgovarajućim zdravim ispitanicima. Valsartan/sakubitril nije bio ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, bilijarnom cirozom ili holestazom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Pol

Farmakokinetika valsartan/sakubitril (sakubitrila, LBQ657 i valsartana) slična je između muških i ženskih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika valsartan/sakubitrila je ocjenjivana kod pedijatrijskih pacijenata sa insuficijencijom srca uzrasta od 1 mjeseca do <1 godine i od 1 godine do <18 godina i ukazala je da je farmakokinetički profil valsartan/sakubitrila kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata sličan.

Pretklinički podaci (uključujući ispitivanja sa komponentama sakubitrilom i valsartanom i/ili valsartan/sakubitril) ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenosti i plodnosti.

Plodnost, reprodukcija i razvoj

Liječenje valsartan/sakubitril tokom organogeneze je dovelo do povećane embriofetalne smrtnosti kod pacova pri dozama ≥51 mg valsartana/49 mg sakubitrila /kg/dan (≤0,72 puta od najveće preporučene doze za ljude [engl. maximum recommended human dose, MRHD] na osnovu PIK-a) i kod kunića pri dozama ≥5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan (2 odnosno 0,03 puta MRHDa na osnovu PIK-a valsartana, odnosno LBQ657). On je teratogen na osnovu niske incidence fetalne hidrocefalije, povezane sa toksičnim dozama za majku, što je bilo uočeno kod kunića uz dozu valsartan/sakubitril ≥5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan. Kardiovaskularne abnormalnosti (uglavnom kardiomegalija) uočene su kod fetusa kunića pri dozama koje nijesu toksične za majku (1,54 mg valsartana/1,46 mg sakubitrila/kg/dan). Zapaženo je blago povećanje dvije varijacije fetusnog skeleta (deformisana sternebra, dvostrana osifikacija sternebre) koje je bilo uočeno kod kunića pri dozi valsartan/sakubitril od 5,1 mg valsartana/4,9 mg sakubitrila/kg/dan. Štetni embriofetalni efekti valsartan/sakubitril pripisuju se antagonističkoj aktivnosti prema angiotenzinskom receptoru (vidjeti dio 4.6).

Liječenje sakubitrilom tokom organogeneze dovelo je do embriofetalne smrtnosti i embriofetalne toksičnosti (smanjena fetalna tjelesna masa i malformacije skeleta) kod kunića pri dozama povezanim sa maternalnom toksičnošću (500 mg/kg/dan; 5,7 puta MRHD-a na osnovu PIK-a LBQ657). Blago generalizovana odložena osifikacija je bila zapažena pri dozama >50 mg/kg/dan. Ovaj nalaz se ne smatra štetnim. Nisu uočeni dokazi embriofetalne toksičnosti ili teratogenosti kod pacova tretiranih sakubitrilom. Doza pri kojoj nema uočenih štetnih dejstva u embriofetalnom razvoju (NOAEL) za sakubitril je bila najmanje 750 mg/kg/dan kod pacova i 200 mg/kg/dan kod kunića (2,2 puta MRHD-a na osnovu PIK-a LBQ657).

Prije i postnatalne razvojne studije kod pacova sprovedene sa visokim dozama sakubitrila do 750 mg/kg/dan (2,2 puta MRHDa na osnovu PIKa) i sa valsartanom u dozama do 600 mg/kg/dan (0,86 puta MRHDa na osnovu PIK-a) ukazuju na to da liječenje valsartan/sakubitril tokom organogeneze, gestacije i laktacije može da ima uticaj na razvoj i preživljavanje potomaka.

Ostali pretklinički nalazi

Valsartan/sakubitril

Efekti valsartan/sakubitril na koncentracije β-amiloida u cerebrospinalnoj tečnosti i moždanom tkivu procijenjeni su kod mladih (24 godine starosti) cynomolgus majmuna tretiranih valsartan/sakubitril (26 mg valsartana/24 mg sakubitrila/kg/dan) tokom dvije nedjelje. U ovom ispitivanju klirens β-amiloida u cerebrospinalnoj tečnosti kod cynomolgus majmuna je bio smanjen, povećavajući nivoe β-amiloida 140, 142 i 138 u cerebrospinalnoj tečnosti; nije bilo odgovarajućeg povećanja nivoa β-amiloida u mozgu. Povećanja β-amiloida 140 i 142 u cerebrospinalnoj tečnosti nijesu bila uočena u dvonedjeljnom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima (vidjeti dio 5.1). Uz to, u toksikološkoj studiji kod cynomolgus majmuna tretiranih valsartan/sakubitril u dozi od 154 mg valsartana/146 mg sakubitrila/kg/dan tokom 39 nedjelja, nije bilo dokaza o prisutnim amiloidnim plakovima u mozgu. Sadržaj amiloida nije, međutim, bio mjeren kvantitativno u ovoj studiji.

Sakubitril

Kod juvenilnih pacova tretiranih sakubitrilom (postnatalni dani od 7. do 70.), došlo je do smanjenja razvoja kostne mase i izduženja kostiju povezanih sa starošću uz otprilike dvostruku PIK izloženost aktivnom metabolitu sakubitrila, LBQ657, na osnovu pedijatrijske kliničke doze valsartan/sakubitrila od 3,1 mg/kg dva puta na dan. Mehanizam tih nalaza kod juvenilnih pacova pa time i relevantnost za ljudsku pedijatrijsku populaciju nijesu poznati. Ispitivanje kod odraslih pacova pokazalo je samo minimalan prolazan inhibitorni efekat na mineralnu gustinu kostiju, ali ne i na bilo koje druge parametre značajne za rast kostiju, što ukazuje da ne postoji značajan efekat sakubitrila na kosti u populacijama odraslih pacijenata u normalnim okolnostima. Međutim, blaga prolazna interferencija sakubitrila sa ranom fazom zarastanja preloma kod odraslih se ne može isključiti. Klinički podaci kod pedijatrijskih pacijenata (ispitivanje PANORAMA-HF) nijesu pokazali dokaze da valsartan/sakubitril utiče na tjelesnu masu, visinu, opseg glave i stopu preloma. Gustina kostiju nije bila mjerena u ispitivanju. Dugoročni podaci kod pedijatrijskih pacijenata (PANORAMA-HF OLE) nijesu pokazali dokaze o štetnim uticajima sakubitrila/valsartana na rast (kostiju) ili stope preloma.

Valsartan

Kod juvenilnih pacova tretiranih valsartanom (postnatalni dani od 7. do 70.), doze već od 1 mg/kg/dan proizvele su trajne ireverzibilne promjene na bubrezima kao što su tubularna nefropatija (ponekad udružena sa nekrozom tubularnog epitela) i dilatacija bubrežne karlice. Ove promjene na bubrezima predstavljaju očekivani pretjerani farmakološki efekat inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima i blokatora angiotenzina II tipa 1; takvi efekti su primijećeni ako su pacovi tretirani tokom prvih 13 dana života. Ovaj period se poklapa sa 36 nedjelja gestacije kod ljudi, koji se ponekad produži do 44 nedjelje nakon začeća kod ljudi. Funkcionalno sazrijevanje bubrega je proces koji se odvija tokom prve godine života kod ljudi. Posljedično, ne može se isključiti klinička relevantnost kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 1 godine, dok pretklinički podaci ne ukazuju na bezbjednosni problem za pedijatrijske pacijente starije od 1 godine.

Entresto 26 mg + 24 mg

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana

krospovidon, tip A

magnezijum stearat

talk

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete

hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)

titan dioksid (E171)

makrogol 4000

talk

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Entresto 51 mg + 49 mg

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana

krospovidon tip A

magnezijum stearat

talk

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete

hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)

titan dioksid (E171)

makrogol 4000

talk

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Entresto 103 mg + 97 mg

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana

krospovidon, tip A

magnezijum stearat

talk

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete

hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa‧s)

titan dioksid (E171)

makrogol 4000

talk

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Pakovanje PVC/PVDC blister.

Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 26 mg + 24 mg, sadrži 28 (2 x 14) film tableta u blisteru.

Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 51 mg + 49 mg, sadrži 56 (4 x 14) film tableta u blisteru.

Pakovanje lijeka Entresto, film tableta, 103 mg + 97 mg, sadrži 56 (4 x 14) film tableta u blisteru.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Entresto je lijek za srce koji u svom sastavu sadrži inhibitor angiotenzinskog receptora neprilizina. Sastoji se od dvije aktivne supstance, valsartan i sakubitril.

Entresto se koristi za liječenje jedne vrste dugotrajne slabosti srca kod odraslih, djece i adolescenata (uzrasta od jedne godine i starijih).

Ova vrsta slabosti srca se javlja kada je srce slabo i ne može da pumpa dovoljno krvi u pluća i ostatak tijela. Najčešći simptomi slabosti srca su nedostatak vazduha, zamor, umor i oticanje članaka.

Lijek Entresto ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na valsartan, sakubitril ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
• ako uzimate drugu vrstu lijeka koja se zove inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) (npr. enalapril, lizinopril ili ramipril) koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska ili slabosti srca. Ako uzimate ACE inhibitor, sačekajte 36 sati nakon uzimanja posljednje doze prije nego što počnete da uzimate lijek Entresto (vidjeti „Primjena drugih ljekova“).
• ako ste ikada imali reakciju koja se zove angioedem (brzo oticanje ispod kože u područjima kao što je lice, grlo, ruke i noge koje može biti opasno po život ako otok grla blokira disajne puteve) kada ste uzimali ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskog receptora (ARB) (kao što su valsartan, telmisartan ili irbesartan).
• ako ste u prošlosti imali angioedem koji je nasljedan ili za koji je uzrok nepoznat (idiopatski).
• ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i pri tome uzimate lijek za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren (vidjeti „Primjena drugih ljekova“).
• ako imate teško oboljenje jetre
• ako ste trudni više od 3 mjeseca (vidjeti „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas, nemojte da uzimate lijek Entresto i obratite se svom ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

Kada uzimate lijek Entresto, posebno vodite računa:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Entresto:

• ako se liječite blokatorom angiotenzinskog receptora (ARB) ili aliskirenom (vidjeti „Lijek Entresto ne smijete koristiti“).
• ako ste ikada imali angioedem (vidjeti „Lijek Entresto ne smijete koristiti“ i dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).
• ako imate nizak krvni pritisak ili uzimate bilo koji drugi lijek koji snižava krvni pritisak (na primjer lijek koji povećava stvaranje urina (diuretik)) ili ako imate povraćanje ili proliv, posebno ako imate 65 godina ili više, ili ako imate oboljenje bubrega i nizak krvni pritisak.
• ako imate oboljenje bubrega.
• ako ste dehidrirani.
• ako imate suženu bubrežnu arteriju.
• ako imate oboljenje jetre.
• ako Vam se jave halucinacije, paranoja ili promjene u spavanju tokom uzimanja lijeka Entresto.
• ako imate hiperkalijemiju (visoka koncentracija kalijuma u krvi).
• ako bolujete od slabosti srca IV stepena prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association) (nemogućnost nastavka tjelesne aktivnosti bez nelagode, a može imati simptome čak i tokom odmora).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije uzimanja lijeka Entresto.

Vaš ljekar će možda da Vam provjerava količinu kalijuma u krvi u redovnim intervalima tokom liječenja lijekom Entresto. Osim toga, Vaš ljekar može provjeriti Vaš krvni pritisak na početku liječenja i prilikom povećavanja doza.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlađoj od 1 godine zato što nije bio ispitivan u ovoj starosnoj grupi. Za djecu uzrasta od 1 i više godina, tjelesne težine ispod 40 kg, ovaj lijek će se davati u obliku granula (umjesto tableta).

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli da uzmete bilo koje druge ljekove. Možda će biti potrebna promjena doze, preduzimanje drugih mjera opreza, ili čak obustavljanje primjene jednog od ljekova. To je posebno važno za sledeće ljekove:

• ACE inhibitori. Ne uzimajte lijek Entresto sa ACE inhibitorima. Ako uzimate ACE inhibitor, sačekajte 36 sati nakon uzimanja posljednje doze ACE inhibitora prije nego što počnete da uzimate lijek Entresto (vidjeti „Lijek Entresto ne smijete koristiti“). Ako prestanete da uzimate lijek Entresto, sačekajte 36 sati nakon uzimanja posljednje doze lijeka Entresto prije nego što počnete da uzimate ACE inhibitor.
• ostali ljekovi koji se koriste za liječenje slabosti srca ili za sniženje krvnog pritika, kao što su blokatori angiotenzinskih receptora ili aliskiren (vidjeti „Lijek Entresto ne smijete koristiti“).
• neki ljekovi poznati kao statini koji se koriste za snižavanje visokog nivoa holesterola (npr. atorvastatin).
• sildenafil, tadalafil, vardenafil ili avanafil, ljekovi koji se koriste za liječenje erektilne disfunkcije ili plućne hipertenzije.
• ljekovi koji povećavaju količinu kalijuma u krvi. Oni uključuju dodatke kalijuma, zamjene za so koje sadrže kalijum, ljekove koji štede kalijum i heparin.
• vrsta analgetika koji se zovu nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) ili selektivni inhibitori ciklooksigenaze2 (Cox2). Ako uzimate neki od njih, ljekar će možda željeti da Vam provjeri bubrežnu funkciju kada se započinje ili prilagođava liječenje (vidjeti „Kada uzimate lijek Entresto, posebno vodite računa“).
• litijum, lijek koji se koristi za liječenje nekih vrsta psihijatrijskih bolesti.
• furosemid, lijek koji pripada grupi koja se zove diuretici, koji se koriste za povećanje količine mokraće koju izlučujete.
• nitroglicerin, lijek koji se koristi za liječenje angine pektoris.
• neke vrste antibiotika (grupa rifamicina), ciklosporin (koristi se za sprečavanje odbacivanja presađenih organa) ili antivirusnih ljekova kao što je ritonavir (koristi se za liječenje HIVa/AIDSa).
• metformin, lijek koji se koristi za liječenje šećerne bolesti.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije uzimanja lijeka Entresto.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate da obavijestite svog ljekara ako mislite da ste (ili biste mogli da budete) trudni. Ljekar će Vas uobičajeno savjetovati da prekinete sa uzimanjem ovog lijeka prije trudnoće ili čim saznate da ste trudni, i savjetovaće Vas da uzmete drugi lijek umjesto lijeka Entresto. Ovaj lijek se ne preporučuje u ranoj trudnoći, i ne smijete da ga uzimate ako ste trudni više od 3 mjeseca, jer može ozbiljno da naškodi Vašem nerođenom djetetu ako se uzima nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Primjena lijeka Entresto se ne preporučuje za majke koje doje. Obavijestite Vašeg ljekara ako dojite ili ćete početi da dojite.

Uticaj lijeka Entresto na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Prije nego što počnete da upravljate vozilom, koristite alate ili upravljate mašinama, ili imate druge aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju, budite sigurni da Vam je poznato kako lijek Entresto utiče na Vas. Ako osjećate vrtoglavicu ili izražen umor dok uzimate ovaj lijek, nemojte upravljati vozilom, voziti bicikl ili upotrebljavati bilo koje alate ili mašine.

Lijek Entresto sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 103 mg/97 mg, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Odrasli

Obično ćete početi liječenje uzimajući tablete u dozi od 26 mg/24 mg ili 51 mg/49 mg dva puta na dan (jednu tabletu ujutro i jednu tabletu uveče). Vaš ljekar će odlučiti koja je tačno Vaša početna doza na osnovu toga koje ste ljekove ranije koristili i Vašeg krvnog pritiska. Ljekar će Vam zatim prilagoditi dozu svake 2-4 nedjelje zavisno od toga kako reagujete na liječenje dok se ne ustanovi najbolja doza za Vas.

Uobičajena preporučena ciljna doza je 103 mg/97 mg dva puta na dan (jedna tableta ujutro i jedna tableta uveče).

Djeca i adolescenti (od godinu dana i stariji)

Vaš ljekar (ili ljekar djeteta) će odlučiti koja je početna doza na osnovu tjelesne težine i drugih faktora, uključujući prethodno korišćene lijekove. Ljekar će prilagođavati dozu svake 2-4 nedjelje dok ne pronađe koja je najbolja.

Lijek Entresto se uzima dva puta na dan (jedna tableta ujutru i jedna tableta uveče).

Lijek Entresto film tablete nijesu namijenjene za primjenu kod djece težine manje od 40 kg. Za te pacijente se koriste Entresto granule.

*Lijek Entresto, granule nije registrovan u Crnoj Gori.

Pacijenti koji uzimaju lijek Entresto mogu razviti nizak krvni pritisak (vrtoglavicu, ošamućenost), visok nivo kalijuma u krvi (koji bi bio otkriven prilikom ispitivanja krvi) ili smanjenu funkciju bubrega. Ako se to dogodi, Vaš ljekar može da smanji dozu bilo kog drugog lijeka koji uzimate, privremeno da smanji Vašu dozu lijeka Entresto ili u potpunosti da prekine liječenje lijekom Entresto.

Progutajte tablete uz čašu vode. Možete uzimati lijek Entresto uz hranu ili bez nje. Ne preporučuje se lomljenje ili drobljenje tableta.

Ako ste uzeli više lijeka Entresto nego što je trebalo

Ako ste slučajno uzeli previše tableta lijeka Entresto, ili ako je neko drugi uzeo Vaše tablete, odmah se obratite Vašem ljekaru. Ako osjetite jaku vrtoglavicu i/ili nesvjesticu, recite to što prije Vašem ljekaru i lezite.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Entresto

Preporučuje se da uzimate Vaš lijek u isto vrijeme svakog dana. Međutim, ako zaboravite da uzmete dozu, jednostavno uzmite sljedeću dozu u planirano vrijeme. Nemojte da uzimate duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Entresto

Ako prekinete liječenje lijekom Entresto, Vaše stanje bi moglo da se pogorša. Nemojte prestajati sa uzimanjem lijeka, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš ljekar.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Entresto može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

• Prestanite da uzimate lijek Entresto i odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo kakvo oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, što može dovesti do teškoća sa disanjem ili gutanjem. Ovo mogu biti znaci angioedema (povremeno neželjeno dejstvo koje može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata).

Ostala moguća neželjena dejstva:

Ako bilo koje od navedenih neželjenih dejstava postane intenzivno, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak krvni pritisak, koji može izazvati simptome vrtoglavice i ošamućenosti (hipotenzija)
• visok nivo kalijuma u krvi, može se uočiti prilikom ispitivanja krvi (hiperkalijemija)
• smanjena bubrežna funkcija (oštećenje funkcije bubrega)

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• kašalj
• vrtoglavica
• proliv
• nizak nivo crvenih krvnih ćelija, može se uočiti prilikom ispitivanja krvi (anemija)
• umor
• (akutna) nemogućnost pravilnog rada bubrag (poremećaj funkcije bubrega)
• nizak nivo kalijuma u krvi, može se uočiti prilikom ispitivanja krvi (hipokalemija)
• glavobolja
• nesvjestica (sinkopa)
• slabost (astenija)
• osjećaj mučnine
• nizak krvni pritisak (vrtoglavica, ošamućenost) kod promjene položaja tijela iz sjedećeg ili ležećeg u uspravni položaj
• gastritis (bol u trbuhu, mučnina)
• osjećaj okretanja (vrtoglavica)
• nizak nivo šećera u krvi, može se uočiti prilikom ispitivanja krvi (hipoglikemija)

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• alergijska reakcija uz osip i svrab (preosjetljivost)
• vrtoglavica kod promjene položaja tijela iz sjedećeg u uspravni položaj (posturalna vrtoglavica)
• smanjena koncentracija natrijuma u krvi, može se uočiti prilikom ispitivanja krvi (hiponatrijemija)

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• vidjeti, čuti ili osjetiti stvari kojih nema (halucinacije)
• promjene u spavanju (poremećaj sna)

Veoma rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• paranoja

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ne koristiti lijek ako uočite da je pakovanje oštećeno ili pokazuje znake nasilnog otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Entresto

Aktivne supstance su valsartan i sakubitril

Jedna 26 mg + 24 mg film tableta sadrži 25,7 mg valsartana i 24,3 mg sakubitrila (u obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).

Jedna 51 mg + 49 mg film tableta sadrži 51,4 mg valsartana i 48,6 mg sakubitrila (u obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).

Jedna 103 mg + 97 mg film tableta sadrži 102,8 mg valsartana i 97,2 mg sakubitrila (u obliku natrijumove soli valsartan sakubitril kompleksa).

Lista pomoćnih supstanci:

Entresto 26 mg + 24 mg

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana

krospovidon, tip A

magnezijum stearat

talk

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete

hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa·s)

titan dioksid (E171)

makrogol 4000

talk

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Entresto 51 mg + 49 mg

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana

krospovidon, tip A

magnezijum stearat

talk

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete

hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa·s)

titan dioksid (E171)

makrogol 4000

talk

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Entresto 103 mg + 97 mg

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

hidroksipropil celuloza, niskosupstituisana

krospovidon, tip A

magnezijum stearat

talk

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač tablete

hipromeloza, supstitucijski tip 2910 (3 mPa·s)

titan dioksid (E171)

makrogol 4000

talk

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Videti dio 2 „Lijek Entresto sadrži natrijum“.

Kako izgleda lijek Entresto i sadržaj pakovanja

Entresto 26 mg + 24 mg, film tableta, je ljubičasto bijela ovalna bikonveksna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom „NVR“ sa jedne strane i „LZ“ sa druge strane. Približna dimenzija tablete je 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto, 51 mg + 49 mg, film tableta, je blijedo žuta ovalna bikonveksna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom „NVR“ sa jedne strane i „L1“ sa druge strane. Približna dimenzija tablete je 13,1 mm x 5,2 mm.

Entresto, 103 mg + 97 mg, film tableta, je svijetlo ružičasta ovalna bikonveksna tableta sa fasetiranim ivicama, bez podione crte, sa oznakom „NVR“ sa jedne strane i „L11“ sa druge strane. Približna dimenzija tablete je 15,1 mm x 6,0 mm.

Pakovanje PVC/PVDC blister.

Pakovanje Entresto, film tableta, 26 mg + 24 mg, sadrži 28 (2 x 14) film tableta u blisteru.

Pakovanje Entresto, film tableta, 51 mg + 49 mg, sadrži 56 (4 x 14) film tableta u blisteru.

Pakovanje Entresto, film tableta, 103 mg + 97 mg, sadrži 56 (4 x 14) film tableta u blisteru.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica, Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

1. Novartis Farma SpA, Via Provinciale Schito 131, 80058, Torre Annunziata, Italija

2. Lek farmacevtska družba d.d., Poslovna enota Proizvodnja Lendava, Trimlini 2D, Lendava 9220, Slovenija

3. Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Verovskova ulica 57, Ljubljana 1000, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Entresto, film tableta, 26 mg + 24 mg, blister, 28 (2 x 14) film tableta:

2030/23/1809 - 32 od 09.05.2023. godine

Entresto, film tableta, 51 mg + 49 mg, blister, 56 (4 x 14) film tableta:

2030/23/1810 - 33 od 09.05.2023. godine

Entresto, film tableta, 103 mg + 97 mg, blister, 56 (4 x 14) film tableta:

2030/23/1812 - 34 od 09.05.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine