EFTIL 50mg/ml sirup

• Eftil sirup se primjenjuje u liječenju:

- Generalizovane, parcijalne ili drugih vrsta epilepsije.

Lijek Eftil sirup je namijenjen za oralnu upotrebu.

Preporučena dnevna doza varira u skladu sa uzrastom i tjelesnom masom pacijenta.

Dnevna doza se daje podijeljena u dvije doze.

Pacijenti kod kojih je postignuta adekvatna kontrola napada primjenom lijeka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem mogu da se prevedu na druge formulacije sa brzim ili produženim oslobađanjem u ekvivalentnoj dozi.

Doziranje

Uobičajeno doziranje je sljedeće:

Odrasle osobe

Inicijalna dnevna doza iznosi 600 mg na dan, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada. Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu od 1000 - 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kg tjelesne mase. Ukoliko ove doze nijesu dovoljne za postizanje odgovarajuće kontrole bolesti, doza može postepeno da se povećava do 2500 mg/dan.

Djevojčice i žene u reproduktivnom dobu

Liječenje lijekom Eftil sirup mora da započne i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u liječenju epilepsije. Liječenje valproatima se smije započeti kod djevojčica i žena u reproduktivnom periodu samo ukoliko druge terapijske opcije nijesu bile efikasne ili ukoliko ih pacijentkinje ne podnose (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Valproati se propisuju i izdaju u skladu sa Programom prevencije trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4)

Lijek Eftil je poželjno propisati u monoterapiji i u najmanjoj efikasnoj dozi, po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu dozu treba podijeliti na najmanje dvije pojedinačne doze (vidjeti dio 4.6).

Muškarci

Preporučuje se da terapiju lijekom Eftil započne i nadgleda specijalista sa iskustvom u liječenju epilepsije (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Djeca

Lijek Eftil sirup je prikladnija formulacija za primjenu kod djece mlađe od 11 godina u odnosu na drugi oralni farmaceutski oblik.

Djeca tjelesne mase veće od 20 kg

Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od tjelesne mase) sa postepenim povećanjem do postizanja kontrole napada, što je obično u opsegu od 20-30 mg/kg tjelesne mase dnevno. Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola napada, doza se može povećati do 35mg/kg tjelesne mase dnevno.

Djeca tjelesne mase manje od 20 kg

Uobičajena doza iznosi 20 mg/kg/dan. U težim oblicima bolesti doza može da se poveća, ali isključivo kod pacijenata kod kojih se prati koncentracija valproinske kiseline u krvi. Redovno kliničko praćenje i praćenje hematoloških parametara je neophodno kod djece kod koje su za kontrolu napada potrebne doze valproinske kiseline veće od 40 mg/kg/dan.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika valproinske kiseline je izmijenjena kod starijih pacijenata, ove promjene imaju ograničeni klinički značaj. Shodno tome, doziranje kod starijih pacijenata se određuje na osnovu postignute kontrole napada. Kod starijih pacijenata se povećava volumen distribucije, a zbog smanjenog vezivanja za albumin, u serumu se povećava procenat slobodne frakcije lijeka. Ovo može uticati na kliničku interpretaciju koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze lijeka, ili povećanje doze lijeka kod pacijenata na hemodijalizi. Valproat se može ukloniti dijalizom (vidjeti dio 4.9). Doziranje treba prilagoditi u skladu sa kliničkim praćenjem pacijenta (vidjeti dio 4.4).

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje lijeka Eftil sirup, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedjelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproinske kiseline poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primjenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju aktivnost enzima jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon prestanka primjene induktora napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproinske kiseline. Ukoliko se valproinska kiselina primjenjuje istovremeno sa barbituratima i naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod djece), doziranje barbiturata treba smanjiti.

Kod djece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskih i hematoloških parametara.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko mjerenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, mjerenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu neželjenih dejstava (vidjeti dio 5.2).

Lijek Eftil je kontraindikovan u sljedećim situacijama:

• tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji odgovarajuća alternativna terapija (vidjeti djelove 4.4 i 4.6);
• kod žena koje su u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nijesu ispunjeni (vidjeti djelove 4.4 i 4.6);
• preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
• aktivna bolest jetre,
• ukoliko u ličnoj ili porodičnoj istoriji bolesti postoji teška disfunkcija jetre, posebno ukoliko je povezana sa primjenom lijeka,
• porfirija,
• Valproati su kontraindikovani za primjenu kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju poremećaje na nivou mitohondrija a koji su izazvani mutacijom nuklearnog gena koji kodira mitohondrijalni enzim polimerazu gama (POLG), npr. Alpers-Huttenlocher sindrom ili kod djece mlađe od 2 godine kod kojih se sumnja da boluju od poremećaja povezanog sa POLG-om (vidjeti dio 4.4),
• Pacijenti za koje se zna da boluju od poremećaja ciklusa uree (vidjeti dio 4.4),
• Pacijenti sa nekorigovanim sistemskim primarnim nedostatkom karnitina (vidjeti dio 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije).

Program prevencije trudnoće

Valproat ima veliki teratogeni potencijal i djeca izložena valproatu in utero imaju veliki rizik za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja (vidjeti dio 4.6).

Lijek Eftil je kontraindikovan u sljedećim situacijama:

Terapija epilepsije

• tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji drugi alternativni način terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.6),
• kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nijesu ispunjeni (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Uslovi Programa prevencije trudnoće:

Ljekar koji propisuje lijek mora da obezbijedi da:

• su individualne okolnosti procijenjene za svaki slučaj ponaosob, da je pacijentkinja bila uključena u diskusiju, garanciju njenog angažovanja, da su razmotrene terapijske opcije kao i uvjerenje da je ona shvatila koliki je rizik i koje su mjere potrebne za minimizaciju rizika,
• se potencijal za nastanak trudnoće procjenjuje kod svih pacijentkinja,
• je pacijentkinja razumjela i prihvatila rizik za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost rizika za djecu izloženu valproatu in utero,
• pacijentkinja razumije važnost podvrgavanja testu na trudnoću prije započinjanja terapije kao i tokom terapije, ukoliko je to potrebno,
• je pacijentkinji predočena važnost u vezi kontracepcije i da je spremna da se pridržava primjene efikasnih mjera kontracepcije (za više detalja molimo pogledajte dio o kontracepciji u ovom upozorenju), bez prekida tokom cjelokupnog trajanja terapije valproatom,
• pacijentkinja shvata značaj potrebe za povremenim ponovnim razmatranjem propisane terapije od strane ljekara specijaliste sa iskustvom u liječenju epilepsije (makar na godišnjem nivou),
• pacijentkinja shvata značaj potrebe da se konsultuje sa svojim ljekarom, kada bude planirala trudnoću, kako bi se obezbjedilo pravovremeno razmatranje i prelazak na druge alternativne terapije prije začeća i prije nego što se kontracepcija prekine,
• pacijentkinja shvata značaj potrebe za hitnom konsultacijom sa svojim ljekarom u slučaju trudnoće,
• je pacijentkinja dobila Vodič za pacijenta,
• je pacijentkinja potvrdila da je razumjela koji su rizici i neophodne mjere predostrožnosti u vezi sa primjenom valproata treba preduzeti (Godišnji obrazac potvrde o upoznatosti sa rizikom primjene valproata u trudnoći).

Ovi uslovi se takođe tiču žena koje trenutno nijesu seksualno aktivne, osim u slučaju kada ljekar koji propisuje lijek smatra da postoje ubjedljivi razlozi koji ukazuju da nema rizika za trudnoću.

Djevojčice

• Ljekar koji propisuje lijek mora da se pobrine da roditelji/ staratelji djevočica koje su na terapiji ovim lijekom razumiju da je potrebno da obavijeste ljekara specijalistu čim djevojčica dobije prvu menstruaciju,
• Ljekar koji propisuje lijek mora da se pobrine da roditelji/ staratelji djevočica koje su dobile menstruaciju dobijaju sveobuhvatne informacije o rizicima za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost ovih rizika za djecu koja su izložena valproatu in utero,
• Kod pacijentkinja koje su dobile menstruaciju, ljekar specijalista koji propisuje lijek mora na godišnjem nivou ponovo da procjenjuje potrebu za terapijom valproatom i da razmotri druge odgovarajuće načine i mogućnosti liječenja. Ako je valproat jedina pogodna terapija, treba razmotriti potrebu za upotrebom efikasne kontracepcije i svih drugih uslova u programu prevencije trudnoće. Ljekar specijalista treba da učini sve što je u njegovoj moći da se djeca ženskog pola prebace na druge alternativne načine liječenja prije nego što odrastu.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Trudnoća mora biti isključena prije započinjanja terapije valproatom. Terapija valproatom se ne smije započeti kod žena u reproduktivnom periodu bez dokaza o negativnim rezultatima testa za utvrđivanje trudnoće (laboratorijski testovi na trudnoću iz krvne plazme), koji je potvrdio zdravstveni radnik, kako bi se isključila neadekvatna upotreba lijeka u trudnoći.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu kojima je propisan valproat moraju koristiti efikasne mjere kontracepcije, tokom cjelokupnog trajanja terapije valproatom, bez prekida. Ovim pacijentkinjama se moraju pružiti sveobuhvatne informacije o prevenciji trudnoće i treba ih uputiti na konsultacije o kontracepciji ukoliko ne koriste efikasne metode kontracepcije. Trebalo bi da se koristi najmanje jedna efikasna metoda kontracepcije (poželjno bi bilo sredstvo na koje korisnik nema uticaja, kao što su intrauterina medicinska sredstva ili implanti) ili dva komplementarna oblika kontracepcije, uključujući i metodu barijere. U svakom slučaju, treba procijeniti individualne okolnosti prilikom izbora metode kontracepcije i uključiti pacijentkinju u diskusiju, kako bi bili sigurni u angažman i njeno slaganje sa odabranim mjerama. I u slučaju da je prisutna amenoreja, pacijentkinja mora da prati sve savjete o efikasnim mjerama kontracepcije.

Ljekovi koji sadrže estrogen

Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, može dovesti do smanjene efikasnosti valproata (vidjeti dio 4.5). Ljekar koji propisuje lijek mora pratiti klinički odgovor na liječenje valproatom (kontrola epileptičnih napada ili kontrola raspoloženja) prilikom započinjanja ili prekida terapije ljekovima koji sadrže estrogen.

Suprotno ovome, valproat ne smanjuje efikasnost hormonskih kontraceptiva.

Godišnja revizija terapije od strane ljekara specijaliste

Ljekar specijalista bi trebao najmanje jednom godišnje da ponovo razmotri opravdanost primjene valproata kao najprikladnije terapije za pacijenta. Ljekar treba da razgovara sa pacijentkinjom o uslovima iz Godišnjeg obrasca potvrde o upoznatosti sa rizikom primjene valproata u trudnoći, na samom početku terapije kao i tokom svakog godišnjeg pregleda i da se uvjeri da pacijentkinja ima dovoljno saznanja o njegovom sadržaju.

Planiranje trudnoće

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, ljekar specijalista koji ima iskustva u liječenju epilepsije, mora ponovo da procijeni opravdanost primjene terapije valproatom i razmotri druge alternativne načine liječenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge alternativne načine terapije prije ešto dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (vidjeti dio 4.6). Ako prelazak na alternativnu terapiju nije moguć, žena treba da dobije dodatne savjete u vezi sa rizicima o djelovanju valproata na nerođeno dijete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

U slučaju trudnoće

Ukoliko žena koja koristi valproat zatrudni, mora se odmah uputiti ljekaru specijalisti da ponovo razmotri terapiju valproatom i eventualne druge načine liječenja. Pacijentkinje čija trudnoća može biti ugrožena primjenom valproata kao i njihove partnere i treba uputiti kod genetičara u centru za planiranje porodice na evaluaciju i savjetovanje u vezi sa izloženom trudnoćom (vidjeti dio 4.6).

Farmaceut mora da osigura sljedeće

• da je pacijentkinja razumije sadržaj Kartice za pacijente koja je dostupna uz svako pakovanje lijeka,
• da je pacijentkinja dobila savjet da ne prestaje sa primjenom valproata i da se odmah obrati ljekaru specijalisti ukoliko planira ili sumnja na trudnoću.

Edukativni materijali

U cilju pružanja pomoći zdravstvenim radnicima i pacijentima u izbjegavanju izloženosti valproatu tokom trudnoće, nosilac dozvole za lijek obezbijedio je edukativni materijal kojim dodatno skreće pažnju na upozorenja i pruža smjernice u vezi sa primjenom valproata kod žena u reproduktivnom periodu i podacima o programu prevencije trudnoće. Vodič za pacijentkinje treba obezbijediti svim ženama u reproduktivnom periodu koje primjenjuju valproat. Uz svako pakovanje lijeka dostupna je Kartica za pacijente.

Potrebno je koristiti Godišnji obrazac potvrde o upoznatosti sa rizikom primjene valproata u trudnoći na početku terapije i tokom svakog godišnjeg revidiranja terapije valproatom od strane ljekara specijaliste.

Primjena lijeka kod pacijenata muškog pola

Retrospektivna opservaciona studija ukazuje na povećan rizik od neuro-razvojnih poremećaja (engl. neuro-developmental disorders - NDD) kod djece čiji očevi su bili na terapiji valproatima 3 mjeseca prije začeća, u poređenju sa djecom čiji očevi su bili na terapiji lamotriginom ili levetiracetamom (vidjeti dio 4.6).

Ljekari koji propisuju terapiju, kao mjeru predostrožnosti, treba da obavijeste muške pacijente o ovom potencijalnom riziku (vidjeti dio 4.6) i da razgovaraju o potrebi da se razmotre efikasne mjere kontracepcije, u koje bi bila uključena i partnerka, tokom terapije valproatima i najmanje 3 mjeseca nakon prekida terapije. Pacijenti muškog pola ne bi trebalo da doniraju spermu tokom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon prekida terapije.

Pacijente muškog pola koji su na terapiji valproatima treba redovno da pregleda njihov ljekar kako bi procjenio da li valproat ostaje najprikladnija terapija za pacijenta. Za muške pacijente koji planiraju da postanu očevi, treba razmotriti odgovarajuću alternativnu terapiju i razgovarati sa njima o tome. Svaki slučaj treba procijeniti pojedinačno zbog individualnih okolnosti. Preporučuje se da se po potrebi zatraži savjet od specijaliste sa iskustvom u liječenju epilepsije.

Edukativni materijali su dostupni i zdravstvenim radnicima i pacijentima. Muškim pacijentima koji koriste valproat treba obezbjediti vodič za pacijente.

Prekid terapije

Prekid terapije može dovesti do trenutnog relapsa simptoma bolesti; zato treba voditi računa pri donošenju

odluke o obustavi uzimanja lijeka.

Karbapenemi

Ne preporučuje se istovremena primjena karbapenema i valproata/valproinske kiseline (vidjeti dio 4.5).

Posebna upozorenja

Teško oštećenje jetre

Uslovi nastanka:

Teško oštećenje jetre, uključujući i insuficijenciju jetre koja može imati smrtni ishod je primijećeno u pojedinačnim slučajevima.

Iskustvo sa epilepsijom je pokazalo da u grupu najrizičnijih pacijenata, posebno u slučajevima primjene višestruke antikonvulzivne terapije, spadaju odojčad i djeca uzrasta do 3 godine kao i ona koja imaju teške konvulzivne poremećaje, organsko oboljenje mozga, mentalnu retardaciju i (ili) urođene metaboličke poremećaje koji uključuju mitohondrijalne poremećaje kao što su deficijencija karnitina, poremećaji ciklusa uree, POLG mutacije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4) ili degenerativna oboljenja.

Nakon treće godine života incidenca nastanka disfunkcije jetre se značajno i progresivno smanjuje sa godinama.

U najvećem broju slučajeva, ovakva oštećenja jetre javila su se tokom prvih 6 mjeseci terapije, pri čemu je period najvećeg rizika bio od 2 – 12. nedjelje.

Znaci koji ukazuju na disfunkciju:

Klinički simptomi su najvažniji za ranu dijagnozu. Posebno treba uzeti u obzir sljedeća stanja, koja mogu da dovedu do žutice, i to posebno kod rizične grupe pacijenata (vidjeti iznad “Uslovi nastanka“):

• nespecifični simptomi, koji se obično naglo pojave, kao što su astenija, malaksalost, anoreksija, letargija, edem i pospanost, koji su ponekad udruženi sa povraćanjem koje se ponavlja i bolom u stomaku;
• kod pacijenata sa epilepsijom ponovno pojavljivanje konvulzivnih napada.

Ovo su indikacije za trenutnu obustavu lijeka.

Pacijente (ili u slučaju djece, njihove porodice) treba informisati da odmah prijave bilo koji od ovih znakova svom ljekaru, ukoliko se pojave. Odmah treba sprovesti ispitivanja koja podrazumijevaju kliničke preglede i laboratorijsku procjenu funkcije jetre.

Otkrivanje:

Funkciju jetre treba procijeniti prije započinjanja terapije a zatim periodično pratiti tokom prvih 6 mjeseci primjene, posebno kod pacijenata sa najvećim rizikom a posebno onih pacijenata koji imaju poremećaj funkcije jetre u istoriji bolesti.

Osim uobičajenih testova, veoma je važno sprovesti testove koji procjenjuju sposobnost sinteze proteina, a posebno određivanje protrombinskog vremena. Značajno produženje protrombinskog vremena, posebno ako je praćeno i drugim biološkim poremećajima (značajno smanjenje vrijednosti fibrinogena i faktora koagulacije; povišenim vrijednostima bilirubina i transaminaza), zahtijeva prekid terapije.

U svrhu opreza ukoliko se istovremeno primjenjuju salicilati, treba prekinuti i sa njihovom primjenom iz bezbjednosnih razloga, jer koriste iste metaboličke puteve.

Pankreatitis

Težak oblik pankreatitisa, koji može imati smrtni ishod, je prijavljen veoma rijetko. Pacijenti koji osjete akutni bol u abdomenu treba hitno da se jave ljekaru. Kod djece postoji poseban rizik, koji se smanjuje s godinama. Jaki konvulzivni napadi i ozbiljna neurološka oštećenja u kombinaciji sa antikonvulzivnom terapijom mogu predstavljati faktore rizika. Insuficijencija jetre u kombinaciji sa pankreatitisom povećava rizik od smrtnog ishoda. U slučaju pankreatitisa, treba prekinuti terapiju lijekom Eftil.

Suicidalne ideje i ponašanje

Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljene kod pacijenata liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija.

Metaanaliza randomizovanih, placebom kontrolisanih studija antiepileptika je pokazala blago povećan rizik od pojave suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a postojeći podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika zbog upotrebe valproata. Zbog toga treba pratiti pacijente usljed moguće pojave znakova suicidalnih ideja i ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. Pacijente (i osobe koje vode računa o njima) treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ukoliko se jave znaci suicidalnih ideja ili ponašanja.

Teške kožne neželjene reakcije i angioedem

Teške kožne neželjene reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions – SCARs), kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), eritema multiforme i angioedem, prijavljene su kod terapije valproatima. Pacijente treba informisati o znacima i simptomima teških kožnih manifestacija i treba ih pažljivo pratiti. U slučaju da se uoče znaci SCARs-a ili angioedema, potrebna je brza procjena i prekid terapije ukoliko se potvrdi dijagnoza SCARs-a ili angioedema.

Mjere opreza

Teško oštećenje jetre

Prije početka terapije treba obaviti laboratorijske testove funkcije jetre, a zatim ih treba raditi periodično tokom prvih 6 mjeseci, posebno u grupi rizičnih pacijenata. U slučaju promjena kod istovremene primjene ljekova (povećanje doze ili dodavanje drugih ljekova) za koje se zna da utiču na jetru, praćenje jetre treba ponovo započeti po potrebi (vidjeti takođe dio 4.5 o riziku od oštećenja jetre salicilatima, drugim antikonvulzivnim ljekovima uključujući kanabidiol).

Kao i kod većine antiepileptika, česta je pojava povećanih vrijednosti enzima jetre, posebno na početku terapije, ali je ova pojava prolaznog karaktera.

Kod ove grupe pacijenata se preporučuju detaljnija biološka ispitivanja (kao što je protrombinsko vrijeme), a ukoliko je potrebno može se razmotriti smanjivanje doze i ponavljanje testova po potrebi.

Upotreba alkohola nije preporučljiva tokom trajanja terapije valproatom.

Pedijatrijska populacija

Kod djece mlađe od 3 godine, lijek Eftil se preporučuje kao monoterapija, ali prethodno treba procijeniti odnos koristi terapije i rizika od oštećenja funkcije jetre ili pankreatitisa kod ove grupe pacijenata (vidjeti dio 4.4 dio Teška oštećenja jetre i takođe dio 4.5).

Zbog rizika od nastanka toksičnog oštećenja jetre, kod djece mlađe od 3 godine treba izbjegavati istovremenu terapiju salicilatima (vidjeti takođe dio 4.5).

Hematologija

Kompletne laboratorijske testove krvi (broj krvnih ćelija, uključujući trombocite, vrijeme krvarenja i testove koagulacije) treba obaviti prije početka terapije, prije hirurškog zahvata kao i u slučaju spontane pojave modrica i krvarenja (vidjeti dio 4.8).

Bubrežna insuficijencija

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, može biti potrebno smanjenje doze lijeka. Budući da praćenje koncentracija u plazmi nije u potpunosti pouzdano, doziranje treba prilagoditi na osnovu kliničke slike pacijenta (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Sistemski eritematozni lupus

Iako je pojava poremećaja imunog sistema rijetko prijavljena tokom primjene valproata, treba procijeniti potencijalne koristi terapije u odnosu na rizike kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa dijabetesom

Valproat se uglavnom eliminiše putem bubrega, dijelom u obliku ketonskih tijela, što može dati lažno pozitivne rezultate kod laboratorijskih testova urina, posebno kod osoba sa dijabetesom.

Pored toga, dodatno treba voditi računa o liječenju dijabetičara lijekom Eftil sirup, jer ova formulacija lijeka sadrži saharozu.

Pacijente pri započinjanju terapije ovim lijekom treba upozoriti na rizik od povećanja tjelesne mase i treba usvojiti odgovarajuće mjere da se ovaj rizik svede na minimum (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti sa poznatom mitohondrijalnom bolešću ili sumnjom na mitohondrijalnu bolest

Valproat može izazvati ili pogoršati kliničke znake osnovne mitohondrijalne bolesti, izazvane mutacijom mitohondrijalne DNK, kao i nuklearnog gena koji kodira POLG. Posebno, akutno otkazivanje jetre izazvano valproatom i smrt izazvana otkazivanjem jetre su češće prijavljivani kod pacijenata sa nasljednim neurometaboličkim sindromom, prouzrokovanim mutacijom gena mitohondrijalnog enzima polimeraze gama (POLG), npr. sa Alpers-Huttenlocher-ovim sindromom.

Na poremećaje povezane sa POLG-om treba posumnjati kod pacijenata sa porodičnom anamnezom ili sugestivnim simptomima poremećaja povezanog sa POLG-om, koji uključuju, ali nijesu ograničeni na neobjašnjenu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalna, mioklonična), kliničku sliku epileptičnog statusa (status epilepticusa), zaostajanje u razvoju, psihomotornu zaostalost, aksonalnu senzomotornu neuropatiju, miopatiju, cerebralnu ataksiju, oftalmoplegiju ili komplikovanu migrenu sa oksipitalnom aurom. Testiranje mutacije POLG-a treba sprovesti u skladu sa aktuelnom kliničkom praksom za dijagnostičku procjenu ovakvih poremećaja (vidjeti dio 4.3).

Poremećaji ciklusa uree i rizik od hiperamonemije

Kada se sumnja na urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, treba sprovesti metabolička ispitivanja prije započinjanja terapije zbog potencijalnog rizika od hiperamonemije usljed primjene lijeka Eftil (vidjeti djelove 4.3 i 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije i Teško oštećenjem jetre).

Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije

Uzimanje valproata može izazvati pojavu ili pogoršanje hipokarnitinemije koja može dovesti do hiperamonemije (tj. može dovesti do hiperamonemične encefalopatije). Drugi simptomi kao što su toksičnost jetre, hipoketotična hipoglikemija, miopatija uključujući kardiomiopatiju, rabdomiolizu, Fankonijev sindrom, primijećeni su uglavnom kod pacijenata sa faktorima rizika za hipokarnitinemiju ili ukoliko je prethodno postojala hipokarnitinemija. Pacijenti sa povećanim rizikom za simptomatsku hipokarnitinemiju koji su liječeni valproatom uključuju pacijente sa metaboličkim poremećajima uključujući mitohondrijalne poremećaje povezane sa karnitinom (vidjeti takođe dio 4.4 Pacijenti sa poznatom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću i poremećajima ciklusa uree i rizikom od hiperamonemije), poremećaj nutritivnog unosa karnitina, pacijente mlađe od 10 godina, istovremena upotreba ljekova konjugata pivalata ili drugih antiepileptika.

Pacijente treba upozoriti da odmah prijave sve znake hiperamonemije kao što su ataksija, poremećaj svijesti, povraćanje. Suplementaciju karnitinom treba razmotriti kada se primijete simptomi hipokarnitinemije.

Pacijenti sa sistemskim primarnim nedostatkom karnitina i kod kojih je hipokarnitinemija korigovana, mogu se liječiti valproatom samo ukoliko je korist liječenja valproatom veća od rizika kod ovih pacijenata i ne postoji terapijska alternativa. Kod ovih pacijenata, treba sprovesti monitoring karnitina.

Pacijente sa postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II treba upozoriti na veći rizik od rabdomiolize prilikom uzimanja valproata. Kod ovih pacijenata treba razmotriti suplementaciju karnitinom. Vidjeti takođe djelove 4.5, 4.8 i 4.9.

Pogoršanje konvulzija

Kao i kod drugih antiepileptičnih ljekova, kod nekih pacijenata umjesto poboljšanja može doći do reverzibilnog pogoršanja konvulzija i po frekvenciji i po težini (uključujući status epilepticus), ili nastanak novih vrsta konvulzija sa valproatom. U slučaju pogoršanja konvulzija, pacijentima treba savjetovati da odmah konsultuju svog ljekara (vidjeti dio 4.8).

Lijek Eftil sirup sadrži saharozu, sorbitol, metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat

Ovaj lijek sadrži saharozu i sorbitol. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek. Ako vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na određene šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Eftil sirup sadrži metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat, koji mogu da izazovu alergijske reakcije, čak i odložene, izuzetno i bronhospazam.

Uticaj valproata na metabolizam drugih ljekova

Antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini

Valproat može da pojača dejstvo drugih psihotropnih ljekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori,

antidepresivi i benzodiazepini; zbog toga se savjetuje kliničko praćenje i prilagođavanje doze drugih psihotropnih ljekova ukoliko je potrebno.

Rezultati jedne kliničke studije ukazuju da olanzapin upotrijebljen istovremeno sa valproatom u terapiji, može značajno povećati rizik nastanka određenih neželjenih dejstava udruženih sa uzimanjem olanzapina.

Klozapin

Istovremena primjena valproata i klozapina može povećati toksičnost klozapina, uključujući rizik od pojave neutropenije i miokarditisa izazvanih klozapinom. Ako je istovremena upotreba valproata sa klozapinom neophodna, potrebno je pažljivo praćenje mogućih toksičnih efekata klozapina, posebno ako se valproat dodaje pacijentima koji već duže vrijeme uzimaju klozapin; kada se klozapin dodaje postojećoj terapiji valproatom, neophodno je sporo povećavanje doze klozapina.

Litijum

Valproat ne utiče na koncentraciju litijuma u serumu.

Fenobarbital

Lijek Eftil utiče na povećanje koncentracije fenobarbitala u plazmi (usljed inhibicije hepatičkog katabolizma), a može doći i do pojave sedacije, posebno kod djece. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje tokom prvih 15 dana kombinovane terapije, kako bi se, ukoliko dođe do sedacije, odmah smanjila doza fenobarbitala i odredile koncentracije istog u plazmi, ukoliko je potrebno.

Primidon

Valproat utiče na povećanje koncentracije primidona u plazmi, kao i pogoršanje njegovih neželjenih dejstava (kao što je sedacija); ovi znaci se povlače pri dugotrajnom liječenju. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno tokom započinjanja kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Fenitoin

Valproat utiče na smanjenje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Pored toga, valproat utiče na povećanje koncentracije slobodne frakcije fenitoina, što može dovesti do simptoma predoziranja (valproinska kiselina istiskuje fenitoin sa mjesta vezivanja za proteine plazme i smanjuje njegov katabolizam u jetri). Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje pacijenata; nakon utvrđivanja koncentracije fenitoina u plazmi, treba takođe procijeniti koncentraciju slobodne frakcije fenitoina.

Karbamazepin

Pri istovremenoj upotrebi valproata i karbamazepina prijavljeni su klinički znaci toksičnosti, s obzirom na to da valproat može da pojača toksični efekat karbamazepina. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno tokom započinjanja kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Lamotrigin

Istovremena upotreba lamotrigina sa valproinskom kiselinom može povećati rizik od nastanka osipa na koži. U tom slučaju može doći do smanjenja metabolizma lamotrigina i povećanja njegovog poluvremena eliminacije skoro duplo, pa doze treba prilagoditi (smanjiti dozu lamotrigina) kada je to potrebno.

Zidovudin

Valproat može uticati na povećanje koncentracije zidovudina u plazmi što može dovesti do povećane toksičnosti zidovudina.

Felbamat

Valproinska kiselina može da smanji klirens felbamata do 16%.

Olanzapin

Valproinska kiselina može da smanji koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid

Valproinska kiselina može da poveća koncentraciju rufinamida u plazmi. Ovo dejstvo zavisi od koncentracije valproinske kiseline. Treba biti oprezan, naročito kod djece, jer se ovo dejstvo jače ispoljava u toj populaciji.

Propofol

Valproinska kiselina može dovesti do povećane koncentracije propofola u krvi. Kada se upotrebljavaju istovremeno, treba razmotriti prilagođavanje doze propofola u smislu redukcije doze.

Nimodipin

Kod pacijenata koji istovremeno upotrebljavaju natrijum valproat i nimodipin, izloženost nimodipinu može biti povećana 50%. Zbog toga je potrebno smanjiti dozu nimodipina u slučaju hipotenzije.

Antikoagulansi antagonisti vitamina K

Efekat varfarina i drugih kumarinskih antikoagulanasa se može povećati zbog toga što valproinska kiselina utiče na njihovo pomjeranje sa mjesta vezivanja za proteine plazme. Preporučuje se pažljivo praćenje protrombinskog vremena.

Uticaj drugih ljekova na metabolizam valproata

Antiepileptici koji indukuju enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentracije valproinske kiseline u plazmi. U slučaju kombinovane upotrebe ovih ljekova, preporučuje se korekcija doze u skladu sa kliničkim odgovorom i koncentracijom lijeka u plazmi.

Istovremena primjena valproata sa felbamatom može da smanji klirens valproinske kiseline za 22% do 50% i posljedično poveća koncentraciju valproinske kiseline u plazmi. Zbog toga treba kontrolisati doziranje lijeka.

Vrijednosti valproinske kiseline u serumu mogu biti povećane u slučaju istovremene upotrebe sa fenitoinom ili fenobarbitalom. Zbog toga pacijente na terapiji sa ova dva lijeka treba pažljivo pratiti u smislu pojave znaka i simptoma hiperamonemije.

Meflokin i hlorokin ubrzavaju metabolizam valproinske kiseline i imaju konvulzivni efekat. Oni mogu da smanje prag za pojavu konvulzija, zbog čega može doći do epileptičnih napada. Zbog toga se preporučuje korekcija doze valproata.

Kod istovremene upotrebe lijeka Eftil sa ljekovima koji imaju veliki afinitet vezivanja za proteine plazme (kao što je acetilsalicilna kiselina), može doći do povećanja slobodne frakcije valproinske kiseline u plazmi.

Kod istovremene upotrebe eritromicina i cimetidina može doći do povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi kao posljedica smanjenog metabolizma u jetri.

Karbapenemi

Kod istovremene upotrebe sa karbapenemima zabilježeno je smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi za 60%-100% u toku dva dana, što ponekad može biti praćeno konvulzijama. Zbog brzog nastanka i stepena smanjenja, istovremenu upotrebu karbapenemskih antibiotika kod pacijenata stabilizovanih na valproinskoj kiselini treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je potrebna istovremena upotreba ovih ljekova, preporučuje se redovno praćenje koncentracija valproinske kiseline u plazmi.

Holestiramin

Holestiramin može da dovede do smanjene koncentracije valproata u plazmi kada se primjenjuje istovremeno sa njim.

Rifampicin

Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproinske kiseline u krvi što dovodi do izostanka terapijskog efekta. Prema tome, prilagođavanje doze valproata može biti neophodno u slučaju istovremene upotrebe sa rifampicinom.

Inhibitori proteaza

Inhibitori proteaza kao što su lopinavir i ritonavir, dovode do smanjenja koncentracije valproata u plazmi kada se upotrebljavaju istovremeno.

Metamizol

Metamizol može smanjiti koncentraciju valproata u serumu kada se istovremeno upotrebljavaju, što može dovesti do potencijalne smanjene kliničke efikasnosti valproata. Ljekari koji propisuju lijek treba da prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje koncentracije valproata u serumu ukoliko je potrebno.

Metotreksat

Neki prikazi slučajeva opisuju značajno smanjenje koncentracije valproata u serumu nakon upotrebe metotreksata, što dovodi do pojave napada. Ljekari koji propisuju lijek treba da prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje koncentracije valproata u serumu prema potrebi.

Druge interakcije

Rizik od oštećenja jetre

Istovremenu upotrebu sa salicilatima treba izbjegavati kod djece mlađe od 3 godine zbog rizika od toksičnog dejstva na jetru (vidjeti dio 4.4).

Istovremena upotreba valproata i višestruke antikonvulzivne terapije povećava rizik od oštećenja jetre, posebno kod male djece (vidjeti dio 4.4).

Istovremena upotreba kanabidiola povećava učestalost povećanih vrijednosti enzima transaminaza. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata svih uzrasta koji su u istovremeno upotrebljavali kanabidiol u dozama od 10 do 25 mg/kg i valproat, zabilježeno je povećanje vrijednosti ALT više od 3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti kod 19% pacijenata. Kada se valproat upotrebljava istovremeno sa drugim potencijalno hepatotoksičnim antikonvulzivnim ljekovima, uključujući kanabidiol, potrebno je sprovesti odgovarajuće praćenje funkcije jetre i smanjnjiti doze ili treba razmotriti prekid terapije u slučaju značajnih anomalija u vrijednostima parametara za praćenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pri upotrebi lijeka Eftil sa novim ljekovima iz grupe antiepileptika, čije farmakodinamičke osobine nijesu potpuno ispitane, savjetuje se oprez.

Istovremena upotreba valproata i topiramata ili acetazolamida, je bila povezana sa encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Pacijente koji uzimaju ova dva lijeka treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemične encefalopatije.

Kvetiapin

Istovremena upotreba valproata i kvetiapina može povećati rizik od pojave neutropenije/leukopenije.

Ljekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen

Estrogeni su induktori izoformi enzima UDP-glukuronozil transferaze (UGT) koje su uključene u glukuronidaciju valproata i mogu povećati klirens valproata što dovodi do smanjenja koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene efikasnosti valproata (vidjeti dio 4.4). Potrebno je razmotriti praćenje vrijednosti valproata u serumu.

Suprotno tome, valproat nema efekat indukcije enzima, tako da posljedično ne smanjuje efikasnost ljekova koji sadrže estrogen/progesteron kod žena koje uzimaju hormonsku kontracepciju.

Konjugati pivalata

Istovremenu upotrebu valproata i konjugata pivalata (kao što su cefditoren pivoksil, adefovir dipivoksil, pivmecilinam i pivampicilin) treba izbjegavati zbog povećanog rizika od deplecije karnitina (vidjeti dio 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije). Pacijente kod kojih se istovremena upotreba ne može izbjeći treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hipokarnitinemije.

Trudnoća i žene u reproduktivnom dobu

Terapija epilepsije

• Valproat je kontraindikovan tokom trudnoće osim ukoliko ne postoji alternativni način terapije za liječenje epilepsije.
• Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena u reproduktivnom periodu osim u slučaju kada su uslovi Programa za prevenciju trudnoće ispunjeni (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Teratogenost i efekti na razvoj usljed in utero izlaganja lijeku

Rizik od izloženosti valproatu tokom trudnoće

Kod žena, kako valproat u monoterapiji tako i valproat u politerapiji koja uključuje druge antiepileptike, često su povezani sa neuspješnim ishodom trudnoće. Dostupni podaci pokazuju povećan rizik od major kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja i kod monoterapije i kod politerapije valproatom u poređenju sa populacijom koja nije bila izložena valproatu. Pokazalo se da valproat prolazi placentarnu barijeru i kod životinja i kod ljudi (vidjeti dio 5.2).

Kod životinja: teratogeni efekti su se ispoljili na miševima, pacovima i kunićima (vidjeti dio 5.3)

Kongenitalne malformacije usljed in utero izlaganja lijeku

Podaci dobijeni iz dvije meta-analize (uključujući registre i kohortne studije) pokazali su da oko 11% djece žena koje boluju od epilepsije a bila su izložena monoterapiji valproatom tokom trudnoće, imaju major kongenitalne malformacije. To predstavlja veći rizik u odnosu na rizik od major malformacija u opštoj populaciji za otprilike 2-3%.

Rizik od major kongenitalnih malformacija kod djece nakon in utero izlaganja politerapiji antiepileptičnim ljekovima uključujući valproat je veći nego kod politerapije antiepileptičnim ljekovima koja ne uključuje valproat. Ovaj rizik zavisi od doze u monoterapiji valproatom, a dostupni podaci sugerišu da je zavisan od doze i u politerapiji koja uključuje valproat. Međutim, granična doza ispod koje ne postoji rizik, ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka.

Raspoloživi podaci ukazuju na povećanu incidencu manjih i većih malformacija. Najčešće vrste malformacija uključuju malformacije neuralne cijevi, dismorfizam lica, rascjep usne i nepca, stenozu lobanje, srčane, bubrežne i urogenitalne anomalije, anomalije ekstremiteta (uključujući bilateralnu aplaziju radijusa) i višestruke anomalije koje uključuju različite tjelesne sisteme.

Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do oštećenja sluha ili gluvoće usljed malformacija uha i/ili nosa (sekundarni efekat) i/ili direktne toksičnosti na funkciju sluha. Slučajevi opisuju jednostranu i obostranu gluvoću ili oštećenje sluha. Nijesu prijavljeni ishodi za sve slučajeve. U trenutku izvještavanja o ishodima, većina ispitanika se nije oporavila.

Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do malformacija oka (uključujući kolobom oka, mikroftalmus) koje su zabilježene zajedno sa drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati na vid.

Neurorazvojni poremećaji usljed in utero izlaganja lijeku

Izloženost valproatu in utero može imati štetne efekte na mentalni i fizički razvoj izložene djece. Čini se da je rizik od neurorazvojnih poremećaja (uključujući i rizik od autizma) zavisan od doze kada se valproat koristi kao monoterapija, ali granična doza ispod koje ne postoji rizik ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka.

Kada se valproat primjenjuje u politerapiji sa drugim antiepileptičnim ljekovima tokom trudnoće, rizici od neurorazvojnih poremećaja kod potomaka su takođe značajno povećani u poređenju sa onima kod djece iz opšte populacije ili djece čije majke imaju epilepsiju ali nijesu bile na terapiji.

Nije poznat tačan period gestacije u kojem je rizik od ovih efekata prisutan pa se ne može isključiti mogućnost postojanja rizika tokom čitave trudnoće.

Kada se valproat upotrebljava u monoterapiji, studije kod predškolske djece pokazuju da 30-40% djece prethodno izložene valproatu in utero imaju znake i simptome u ranom razvoju kao što su kašnjenje sa govorom i prohodavanjem, manje intelektualne sposobnosti, oslabljene govorne vještine (govor i razumijevanje) i problemi s pamćenjem. Koeficijent inteligencije (IQ) mjeren kod djece školskog uzrasta (6 godina i stariji) prethodno izložene valproatu in utero bio je prosječno 7-10 bodova manji nego kod djece izložene drugim antiepilepticima. Iako se uloga zbunjujućih faktora ne može isključiti, postoji dokaz da kod djece izložene valproatu rizik od intelektualnog oštećenja može biti nezavisan od majčinog IQ-a.

Postoje ograničeni podaci o dugoročnim ishodima.

Dostupni podaci dobijeni iz populacione studije pokazuju da su djeca prethodno izložena valproatu in utero pod povećanim rizikom od spektra autističnih poremećaja (približno 3 puta veći) i autizma u djetinjstvu (približno 5 puta veći) u poređenju sa neizloženom populacijom u studiji.

Dostupni podaci dobijeni iz još jedne populacijske studije pokazuju da djeca prethodno izložena valproatu in utero imaju veći rizik da razviju poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) (približno 1,5 puta veći) u poređenju sa neizloženom populacijom u studiji.

Ukoliko žena planira trudnoću

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, ljekar specijalista koji ima iskustva u liječenju epilepsije, mora ponovo da procijeni terapiju valproatom i razmotri druge adekvatne načine liječenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge adekvatne načine terapije prije nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (vidjeti dio 4.4). Ako prelazak na alternativni način terapije nije moguć, žena treba da dobije dodatne savjete u vezi sa rizicima o djelovanju valproata na nerođeno dijete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

Žene u drugom stanju

Valproat kao terapija epilepsije je kontraindikovana u trudnoći, osim ukoliko ne postoji odgovarajući alternativni način terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Ukoliko žena koja je na terapiji valproatom zatrudni, mora se odmah uputiti ljekaru specijalisti kako bi se razmotrili drugi načini adekvatnog liječenja. Tokom trudnoće, tonično klonični napadi i status epileptikus sa hipoksijom majke povlače poseban rizik od smrti i za majku i za nerođeno dijete.

Ukoliko, uprkos poznatim rizicima za primjenu valproata u trudnoći i nakon pažljivog razmatranja alternativne terapije u izuzetnim okolnostima trudnica mora da bude na terapiji valproatom za terapiju epilepsije, preporučuje se:

• primjena najmanjih efektivnih doza i podjela dnevne doze valproata u više manjih doza koje će pacijentkinja uzimati tokom dana. Primjena formulacija sa produženim oslobađanjem je pogodnija od drugih terapijskih formulacija kako bi se spriječile velike koncentracije lijeka u plazmi (vidjeti dio 4.2).

Pacijentkinje koje su tokom trudnoće izložene valproatu kao i njihove partnere treba uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i savjetovanje u vezi sa mogućim rizicima kojima je izložena trudnoća. Specijalizovani prenatalni monitoring treba da se sprovodi kako bi se otkrila moguća pojava defekata neuralne cijevi ili drugih malformacija. Suplementaciju folatima treba započeti prije trudnoće u odgovarajućoj dozi jer to može smanjiti rizik defekata neuralne cijevi koji se mogu javiti u svakoj trudnoći. Međutim, dostupni podaci ne ukazuju na to da se tako sprečava nastanak defekata u razvoju ili malformacija usljed izloženosti valproatu.

Žene u reproduktivnom periodu

Ljekovi koji sadrže estrogen

Ljekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, mogu povećati izlučivanje valproata, što može dovesti do smanjene koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene efikasnosti valproata (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Rizik kod novorođenčeta

• U veoma rijetkim slučajevima zabilježena je pojava hemoragičnog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće. Hemoragični sindrom je povezan sa hipofibrinogenemijom, trombocitopenijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije. Prijavljeni su i slučajevi sa afibrinogenemijom koja može biti životno ugrožavajuća. U svakom slučaju, ovaj sindrom treba razlikovati od smanjenja vrijednosti faktora vitamina K usljed primjene fenobarbitala i drugih antiepileptika koji indukuju enzime jetre. Prema tome, kod novorođenčadi treba odrediti vrijednosti trombocita, fibrinogena, test koagulacije i faktore koagulacije.
• Slučajevi hipoglikemije su prijavljeni kod novorođenčadi, čije su majke uzimale valproat tokom trećeg trimestra trudnoće.
• Slučajevi hipotiroidizma su prijavljivani kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće.
• Sindrom obustave (može biti udružen sa simptomima naročite agitacije, razdražljivosti, hiperekscitiranosti, drhtanjem, hiperkinezijom, poremećajima tonusa, tremorom, konvulzijama i poremećajima ishrane) može se pojaviti kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom posljednjeg trimestra trudnoće.

Muškarci i potencijalni rizik od neuro-razvojnih poremećaja kod djece čiji očevi su bili na terapiji valproatima 3 mjeseca prije začeća

Retrospektivna opservaciona studija sprovedena u 3 nordijske zemlje ukazuje na povećan rizik od neuro-razvojnih poremećaja (NDD) kod djece (uzrasta od 0 do 11 godina) čiji su očevi bili na monoterapiji valproatima 3 mjeseca prije začeća, u poređenju sa djecom čiji su očevi bili na monoterapiji lamotriginom ili levetiracetamom, sa zbirnim prilagođenim odnosom rizika (HR) od 1,50 (95% CI: 1,09-2,07). Prilagođeni kumulativni rizik od pojave NDD kretao se između 4,0% i 5,6% u grupi koja je primala valproat u odnosu na 2,3% do 3,2% u kompozitnoj grupi koja je primala lamotrigin/levetiracetam. Studija nije bila dovoljno velika da bi se istražila povezanost sa specifičnim podtipovima NDD, a ograničenja studije su bili potencijalno ometajući faktori usljed različitih indikacija i razlike u vremenu praćenja između grupa. Prosječno vrijeme praćenja djece u grupi čiji očevi su uzimali valproat kretala se između 5,0 i 9,2 godina u poređenju sa 4,8 i 6,6 godina za djecu u grupi čiji očevi su uzimali lamotrigin/ levetiracetam. Generalno, moguć je povećan rizik od NDD kod dece čiji su očevi liječeni valproatima 3 mjeseca prije začeća, ali uzročna uloga valproata nije potvrđena. Pored toga, studija nije procijenila rizik od NDD kod djece čiji očevi su prekinuli terapiju valproatima više od 3 mjeseca prije začeća (tj. omogućavanje nove spermatogeneze bez izlaganja valproatu).

Ljekari koji propisuju terapiju, kao mjeru predostrožnosti, treba da obavijeste muške pacijente o ovom potencijalnom riziku i da razgovaraju o potrebi da se razmotre efikasne mjere kontracepcije, u koje bi bila uključena i partnerka, tokom terapije valproatima i najmanje 3 mjeseca nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4). Pacijenti muškog pola ne bi trebalo da doniraju spermu tokom liječenja i najmanje 3 mjeseca nakon prekida terapije.

Pacijente muškog pola koji su na terapiji valproatima treba redovno da pregleda njihov ljekar kako bi procijenio da li valproat ostaje najprikladnija terapija za pacijenta. Za muške pacijente koji planiraju da postanu očevi, treba razmotriti odgovarajuću alternativnu terapiju i razgovarati sa njima o tome. Svaki slučaj treba procjeniti pojedinačno zbog individualnih okolnosti. Preporučuje se da se po potrebi zatraži savjet od specijaliste sa iskustvom u liječenju epilepsije.

Dojenje

Valproat se u majčino mlijeko izlučuje u malim količinama, u koncentraciji od 1 % do 10 % ukupnih koncentracija u serumu majke. Kod novorođenčadi/odojčadi čije su majke na terapiji, primijećeni su hematološki poremećaji (vidjeti dio 4.8).

Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti/privremeno prekinuti terapija lijekom Eftil, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za majku.

Plodnost

Amenoreja, sindrom policističnih ovarijuma i povećane vrijednosti testosterona su prijavljivani kod žena na terapiji valproatom (vidjeti dio 4.8). Primjena valproata može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (vidjeti dio 4.8). Poremećaji plodnosti su u nekim slučajevima bile reverzibilne najmanje 3 mjeseca nakon prekida terapije. Ograničeni broj prijavljenih slučajeva ukazuje da se velikim smanjenjem doze može poboljšati funkcija plodnosti. Međutim, u nekim drugim slučajevima, reverzibilnost neplodnosti kod muškaraca je bila nepoznata.

Primjena lijeka Eftil može omogućiti kontrolu pojave napada do te mjere da pacijent može biti sposoban da upravlja vozilom.

Pacijenta treba upozoriti na rizik od prolazne pospanosti, posebno u slučajevima primjene antikonvulzivne politerapije ili udruženo sa benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5.).

Klasifikacija očekivane stope incidencije:

Veoma često (≥ 1/10); Često (≥ 1/100 do <1/10); Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); Rijetko (≥ 1/10000 do <1/1000); Veoma rijetko (<1/10000); Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka)

Kongenitalne malformacije i razvojni poremećaji (vidjeti djelove 4.4 i 4.6.).

Hepatobilijarni poremećaji

Često: oboljenje jetre (vidjeti dio 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina.

Često: povraćanje, poremećaji desni (uglavnom gingivalna hiperplazija), stomatitis, bol u želucu, dijareja

Sva gore navedena neželjena dejstva se najčešće javljaju na početku terapije i najčešće se povlače nakon nekoliko dana nakon prekida terapije. Ovi simptomi se mogu prevazići upotrebom lijeka Eftil u toku ili nakon obroka.

Povremeno: slučajevi pankreatitisa, koji ponekada mogu imati smrtni ishod i koji zahtijevaju rani prekid terapije (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: tremor,

Često: ekstrapiramidalni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije (napadi)*, poremećaji pamćenja, glavobolja, nistagmus,

Povremeno: koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni Parkinsonov sindrom, ataksija, parestezija,

Rijetko: reverzibilna demencija povezana sa reverzibilnom cerebralnom atrofijom, kognitivni poremećaji, diplopija.

Sedacija je povremeno zabilježena, obično kada je lijek upotrijebljen u kombinaciji sa drugim antikonvulzivima. U monoterapiji se javlja na početku terapije u rijetkim prilikama i obično je prolazna.

* Rijetki slučajevi letargije i konfuzije, koji ponekad vode do stupora, ponekad sa pridruženim halucinacijama ili konvulzijama takođe su bili prijavljeni. Veoma rijetko su primijećene encefalopatija i koma. Ovi slučajevi su često bili povezani sa prevelikom početnom dozom ili prevelikom eskalacijom doze ili istovremenom upotrebom drugih antikonvulzivnih ljekova, posebno fenobarbitala ili topiramata. Obično su bili reverzibilni nakon prekida terapije ili smanjenja doze.

Kognitivni poremećaji:

Može doći do povećanja budnosti; generalno gledano ovo je korisno, ali povremena agresija, hiperaktivnost i poremećaji ponašanja su takođe zabilježeni.

Poremećaj metabolizma i ishrane:

Često: hiponatremija, povećanje tjelesne mase*

*Povećana tjelesna masa predstavlja faktor rizika za pojavu sindroma policističnih jajnika, treba je pažljivo

pratiti (vidjeti dio 4.4).

Rijetko: hiperamonemija* (vidjeti dio 4.4.) gojaznost

*Slučajevi izolovane i umjerene hiperamonemije bez promjene funkcije jetre mogu se javiti često i ne zahtijevaju prekid terapije. Ipak, se mogu klinički javiti kao povraćanje, ataksija i povećanje poremećaja svijesti.

Ukoliko se ovi simptomi jave tokom upotrebe lijeka Eftil, treba obustaviti terapiju.

Takođe, je prijavljena hiperamonemija udružena sa neurološkim simptomima (vidjeti dio 4.4.). U tim slučajevima treba razmotriti obavljanje dodatnih analiza (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Nepoznato: hipokarnitinemija (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Endokrini poremećaji:

Povremeno: sindrom neodgovarajuće sekrecije ADH (SIADH), hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizam,

akne, alopecija i/ili povećane vrijednosti androgena),

Rijetko: hipotiroidizam (vidjeti dio 4.6).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: anemija, trombocitopenija (vidjeti dio 4.4),

Povremeno: pancitopenija, leukopenija.

Laboratorijske vrijednosti u krvnoj slici se vraćaju na normalu po prekidu terapije.

Rijetko: depresija koštane srži, uključujući aplaziju crvenih krvnih zrnaca, agranulocitoza, anemija makrocita, makrocitoza.

Izolovani slučajevi smanjenja fibrinogena u krvi i/ili povećanje protrombinskog vremena prijavljeni su najčešće bez pratećih kliničkih znakova, a posebno pri uzimanju velikih doza (valproat ima inhibitorno dejstvo na drugu fazu agregacije trombocita). Pojava spontanog krvarenja ili modrica je indikacija za povlačenje lijeka i obavljanje dodatnih ispitivanja (vidjeti dio 4.6).

Nedostatak Faktora VIII / Von Willebrand.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: preosjetljivost, prolazni i/ili dozno zavisni gubitak kose, alopecija. Normalan rast kose počinje nakon 6 mjeseci, iako kosa može biti drugačija nego ranije (jače kovrdžava). Poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta

Povremeno: angioedem, osip, poremećaji u teksturi, boji i rastu kose.

Rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i multiformni eritem, sindrom osipa usljed primjene lijeka praćenog eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Nepoznato: hiperpigmentacija.

Poremećaji mišićno –koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Povremeno: smanjena mineralizacija i gustina kostiju, osteopenija, osteporoza i prelomi kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji lijekom Eftil. Mehanizam kojim valrpoat utiče na metabolizam kostiju nije identifikovan,

Rijetko: sistemski eritemski lupus (vidjeti dio 4.4), rabdomioliza (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke:

Često: dismenoreja,

Povremeno: amenoreja,

Rijetko: sterilitet kod muškaraca (vidjeti dio 4.6), policistični jajnici,

Veoma rijetko: ginekomastija.

Vaskularni poremećaji:

Često: hemoragija (vidjeti djelove 4.4 i 4.6),

Povremeno: vaskulitis.

Poremećaji uha i labirinta:

Rijetko: gluvoća.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta:

Često: urinarna inkontinencija,

Povremeno: bubrežna insuficijencija,

Rijetko: enureza, tubulointersticijalni neftitis, reverzibilni Fanconi-jev sindrom (defekt funkcije proksimalnih

renalnih tubula, koji može da dovede do glikozurije, amino acidurije, fosfaturije i urikozurije), ali način nastanka i dalje nije razjašnjen.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: konfuzija, halucinacije, agresija*, agitacije*, poremećaj pažnje*,

Rijetko: ponašanje koje odstupa od normalnog*, psihomotorna hiperaktivnost*, poremećaji u učenju*,

*Ova neželjena dejstva su prvenstveno primijećena kod pedijatrijske populacije.

Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Povremeno: hipotermija, blaži slučajevi perifernih edema.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: pleuralna efuzija (eozinofilijska).

Ispitivanja:

Rijetko: smanjene vrijednosti faktora koagulacije (najmanje jednog), poremećene vrijednosti laboratorijskih testova koagulacije (kao što su produženo protrombinsko vrijeme, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, produženo trombinsko vrijeme, povećana INR vrijednost), nedostatak biotina/biotinidaze.

Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe):

Rijetko: mijelodisplastični sindrom.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil valproata u pedijatrijskoj populaciji može se porediti sa odraslima, ali neka neželjena dejstva su ozbiljnija ili se uglavnom primjećuju u pedijatrijskoj populaciji. Posebno postoji rizik od ozbiljnog oštećenja jetre kod novorođenčadi i male djece, naročito mlađe od 3 godine. Mala djeca su takođe u posebnom riziku od pankreatitisa. Ovi rizici se smanjuju kod većih uzrasta (vidjeti dio 4.4). Psihijatrijski poremećaji kao što su agresija, agitacija, poremećaj pažnje, poremećeno ponašanje, psihomotorna hiperaktivnost i poremećaj učenja uglavnom se primjećuju kod pedijatrijske populacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su slučajevi akcidentalnog i namjernog predoziranja valproatom. Pri koncentracijama koje su 5 do 6 puta veće od maksimalnih terapijskih koncentracija, malo je vjerovatno da će se javiti bilo koji simptomi osim mučnine, povraćanja i vrtoglavice.

Znaci ozbiljnog predoziranja, npr. koncentracije u plazmi koje su 10 do 20 puta veće od maksimalnih terapijskih, najčešće uključuju depresiju CNS-a, ili komu praćenu hipotonijom mišića, hiporefleksijom, miozom, poremećenom respiratornom funkcijom, metaboličkom acidozom, hipotenzijom i cirkulatornim kolapsom/šok.

U slučaju ozbiljnog predoziranja bilo je smrtnih slučajeva; iako se obično očekuje povoljan ishod.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, derivati masnih kiselina

ATC kod: N03AG01

Mehanizam dejstva lijeka je najverovatnije potenciranje inhibitornog dejstva gama amino-buterne kiseline (GABA) preko dejstva na dalju sintezu ili metabolizam GABA.

U nekim in vitro studijama, je prijavljeno da valproinska kiselina može da stimuliše replikaciju HIV-a. Međutim ovaj uticaj je varijabilan, slabog intenziteta, vjerovatno nije dozno zavistan i nije potvrđen kod ljudi.

Transfer kroz placentu (vidjeti dio 4.6).

Valproat prolazi placentarnu barijeru i kod ljudi i kod životinja:

• Kod životinjskih vrsta, valproat prolazi placentu, u sličnoj mjeri kao i kod ljudi.
• Kod ljudi, nekoliko publikacija procjenilo je koncentraciju valproata u pupčanoj vrpci novorođenčadi pri porođaju. Koncentracija valproata u serumu u pupčanoj vrpci, koja predstavlja koncentraciju u fetusu, bila je slična ili nešto veća od koncentracije kod majki.

Poluvrijeme eliminacije valproata je 8 do 20 sati i obično je kraće kod djece.

Koncentracije valproinske kiseline koje su potrebne za terapijsku efikasnost najčešće su u širokom rasponu od 40 do 100 mg/l (278 - 694 mikromola/l). One zavise od vremena uzorkovanja i prisustva drugih ljekova.

Procenat slobodne frakcije je obično između 6 i 15% od ukupne koncentracije u plazmi. Rizik od pojave neželjenih efekata raste sa porastom koncentracije u plazmi iznad terapijski efektivnih.

Farmakološko (terapijsko) dejstvo lijeka Eftil ne mora da bude u strogoj korelaciji sa ukupnom koncentracijom lijeka ili sa koncentracijom slobodne frakcije valproinske kiseline u plazmi.

Biotransformacija

Osnovni put biotransformacije valproata je glukuronidacija (~40%), uglavnom putem enzima UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.

Pedijatrijski pacijenti

Djeca uzrasta iznad 10 godina i adolescenti imaju klirens valproata sličan onom koji je zabilježen kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod 10 godina, sistemski klirens valproata varira u zavisnosti od uzrasta. Kod novorođenčadi i odojčadi uzrasta do 2 mjeseca, klirens valproata je smanjen u poređenju sa odraslima i najmanji je neposredno nakon rođenja. U jednom dijelu naučne literature, poluvrijeme eliminacije valproata kod novorođenčadi uzrasta ispod dva mjeseca pokazalo je značajnu varijabilnost u rasponu od 1 do 67 sati. Kod djece uzrasta 2-10 godina klirens valproata je 50% veći nego kod odraslih.

Studije na životinjama pokazuju da in utero izlaganje valproatu dovodi do morfoloških i funkcionalnih promjena slušnog sistema pacova i miševa.

Valproat nije bio mutagen u bakterijama, niti u ćelijama mišjeg limfoma in vitro i nije izazvao aktivnost reparacije DNK u primarnoj kulturi hepatocita pacova. U in vivo studijama, međutim, pri testiranju u teratogenim dozama, rezultati su bili kontradiktorni u zavisnosti od puta primjene. Poslije oralne primjene, glavnog puta primjene kod ljudi, valproat nije izazvao ni aberacije hromozoma u koštanoj srži pacova, niti dominantne letalne efekte na miševima.

Nakon intraperitonealne izloženosti valproatu, kod glodara su zabilježene povećane učestalosti oštećenja DNK i hromozoma. Pored toga, zapažena je veća učestalosti sestrinske hromatidne razmjene (engl. sister-chromatid exchange - SCE) kod pacijenata sa epilepsijom koji su bili izloženi valproatu u poređenju sa zdravim ispitanicima koji nijesu izloženi valproatu. Međutim, dobijeni su kontradiktorni rezultati pri poređenju podataka dobijenih od pacijenata sa epilepsijom koji su bili na terapiji valproatom i pacijenata sa epilepsijom koji nijesu uzimali terapiju valproatom.

Klinički značaj ovih nalaza na DNK/hromozomima nije poznat.

Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama karcinogenosti ne pokazuju opasnost od karcinogenosti za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Teratogeni efekti (malformacije više sistema organa) nakon primjene valproata su zabilježeni na miševima, pacovima i kunićima. U objavljenoj literaturi zabilježeni su poremećaji u ponašanju kod prve generacije potomaka miševa i pacova nakon izloženosti in utero. Promjene u ponašanju na miševima primijećene su i u 2. generaciji, dok su u 3. generaciji miševa bile manje izražene, nakon akutnog in utero izlaganja prve generacije teratogenim dozama valproata. Osnovni mehanizmi djelovanja i klinički značaj ovih nalaza za ljude nijesu poznati.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza, prijavljeni su degeneracija/ atrofija testisa ili abnormalnost spermatogeneze i smanjenje težine testisa kod odraslih pacova i pasa nakon oralne upotrebe u dozama od 400 mg/kg/dan odnosno 150 mg/kg/dan povezanim sa NOAEL za nalaze testisa od 270 mg/kg/dan kod odraslih pacova i 90 mg/kg/dan kod odraslih pasa.

Poređenje bezbjednosnih granica zasnovanih na ekstrapolaciji vrijednosti PIK na pacovima i psima ukazuju da možda i nema bezbjednosnih granica.

Kod juvenilnih pacova, smanjenje težine testisa primijećeno je samo pri dozama koje prelaze maksimalnu podnošljivu dozu (od 240 mg/kg/dan intraperitonealnim ili intravenskim putem) i bez povezanih histopatoloških promjena. Nijesu zabilježeni efekti na muške reproduktivne organe pri podnošljivim dozama (do 90 mg/kg/dan). Na osnovu ovih podataka, juvenilne životinje nijesu smatrane podložnijim nalazima na testisima od odraslih. Relevantnost nalaza na testisima za pedijatrijsku populaciju nije poznata.

U studiji plodnosti na pacovima, valproat u dozama do 350 mg/kg/dan nije promijenio reproduktivne performanse mužjaka. Međutim, neplodnost muškaraca je identifikovana kao neželjeni efekat kod ljudi (vidjeti djelove 4.6 i 4.8).

• Natrijum hidroksid;
• Metil parahidroksibenzoat;
• Propil parahidroksibenzoat;
• Saharoza, rastvor 67%;
• Sorbitol 70% (kristališući);
• Glicerol;
• Aroma višnje, vještačka;
• Hlorovodonična kiselina, koncentrovana ili
• Natrijum hidroksid, koncentrovani (za podešavanje pH vrijednosti);
• Voda, prečišćena.

Nije primjenljivo.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka: 28 dana, na temperaturi do 25°C.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Nakon otvaranja, bočica se čuva na sobnoj temperaturi i sirup se može koristiti 28 dana.

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog (braon) stakla, hidrolitičke otpornosti (tip III).

Boca je zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa polietilenskim zaptivanjem.

Sredstvo za doziranje je oralni graduisani špric u miligramima.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca od tamnog stakla, graduisani špric za doziranje i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Eftil, sirup sadrži aktivnu supstancu valproinsku kiselinu, koja pripada grupi ljekova pod nazivom antiepileptici. Antiepileptici su ljekovi za lječenje epilepsije (padavice).

Lijek Eftil, sirup je namijenjen za lječenje generalizovane, parcijalne ili drugih vrsta epilepsije.

Lijek Eftil sirup ne smijete koristiti:

Epilepsija

• kod epilepsije, ne smijete uzimati lijek Eftil ukoliko ste trudni, osim ukoliko ne postoji druga odgovarajuća terapija za Vas,
• kod epilepsije, ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smijete uzimati lijek Eftil, osim ako koristite efikasne metode kontrole začeća (kontracepcije) tokom cjelokupnog trajanja terapije lijekom Eftil. Nemojte prestati sa primjenom lijeka Eftil ili kontracepcijom dok se ne konsultujete sa Vašim ljekarom. Vaš ljekar će Vas posavjetovati šta dalje da radite (pogledajte ispod “Trudnoća, dojenje i plodnost – Važni savjeti za žene”),
• ukoliko imate ili ste ranije imali alergiju (preosjetljivost) na natrijum valproat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (vidjeti dio ”Sadržaj pakovanja i ostale informacije”). Znaci alergijske reakcije su osip, problemi sa gutanjem ili disanjem, oticanje usana, lica grla ili jezika,
• ukoliko imate ili ste ranije imali (ili neko od članova Vaše porodice) oboljenje jetre,
• ukoliko bolujete od rijetkog oboljenja pod imenom porfirija (teško oboljenje metabolizma povezano sa povećanim stvaranjem crvenog krvnog pigmenta),
• ukoliko imate genetsko oboljenje izazvano poremećajem na nivou mitohondrija (npr. Alpers-Huttenlocher-ov sindrom),
• imate poremećaj metabolizma kao što je poremećaj ciklusa uree,
• imate deficijenciju karnitina (veoma rijedak metabolički poremećaj) koja nije lječena.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas nemojte uzimati lijek. Ukoliko nijeste sigurni obratite se ljekaru ili farmaceutu za savjet.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite posebnu pažnju

ODMAH RECITE SVOME LJEKARU:

• Ukoliko se kod Vas ili Vašeg djeteta razvije iznenadna bolest, posebno ako je u toku prvih šest mjeseci lječenja, a naročito ako uključuje ponovljeno povraćanje, ekstremni umor, abdominalni bol, pospanost, slabost, gubitak apetita, bol u gornjem dijelu stomaka, mučninu, žuticu (žuta boja kože ili beonjača), oticanje nogu ili pogoršanje epilepsije ili opšti osjećaj lošeg stanja. Lijek Eftil može ispoljiti dejstvo na jetru i pankreas (pogledajte dio 4 u nastavku).

• Rizik od oštećenja jetre je povećan ukoliko lijek Eftil uzimaju djeca mlađa od 3 godine, kod pacijenata koje istovremeno uzimaju druge antiepileptičke ljekove ili imaju neka druga neurološka ili metabolička oboljenja i teške oblike epilepsije.

Ukoliko se kod Vas ili Vašeg djeteta tokom uzimanja lijeka Eftil razvije problem sa ravnotežom i koordinacijom pokreta, osjećate se letargično ili manje budno, povraćate, odmah obavjestite svog ljekara. Ovo može biti posljedica povećane koncentracije amonijaka u krvi.

• Ukoliko je Vaše dijete mlađe od 3 godine, lijek Eftil ne treba davati istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (aspirinom).

• Kod malog broja ljudi koji se liječe antiepilepticima, kao što je natrijum valproat, mogu se javiti misli o

samopovređivanju ili samoubistvu. Ukoliko Vam se ovakve misli jave u bilo kom trenutku, odmah se

obratite ljekaru.

• Kao i kod drugih antiepileptičkih ljekova, kod nekih pacijenata može doći do pogoršanja simptoma (češćih ili težih konvulzija) kada uzimaju ovaj lijek. Ako se to desi, odmah se obratite svom ljekaru.

• Teške kožne reakcije, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), eritema multiforme i angioedem, prijavljene su kod liječenja valproatima. Prestanite da uzimate valproat i odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma povezanih sa ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Obratite se ljekaru ili farmaceutu prije primjene lijeka u slučaju da:

- imate dijabetes; ovaj lijek može da utiče na rezultate testova urina,

- imate oboljenje bubrega; ljekar Vam može propisati manju dozu lijeka Eftil,

- imate konvulzivne napade (epilepsiju), oboljenje mozga ili metabolički poremećaj koji utiče na mozak,

- se kod Vas javi oboljenje koje se naziva „sistemski eritematozni lupus (SLE)“ – oboljenje imunog sistema koje zahvata kožu, kosti, zglobove i unutrašnje organe,

- u porodici imate, ili Vaš ljekar sumnja da imate, genetski poremećaj koji izaziva bolest na nivou mitohondrija usljed koje se povećava rizik za oštećenje jetre,

- postoji sumnja da imate bilo koji metabolički poremećaj naročito urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, uslijed koga se u organizmu deponuje prevelika koncentracija amonijaka,

- imate „nedostatak karnitin palmitoiltransferaze tip II“, koji povećava rizik od oštećenja mišića,

- imate poremećen unos karnitina u ishrani, koji se nalazi u mesu i mliječnim proizvodima, posebno kod djece mlađe od 10 godina,

- imate nedostatak karnitina iako ga uzimate,

- ste ikada primijetili ozbiljan kožni osip ili ljuštenje kože, plikove i/ili ranice u ustima nakon uzimanja valproata.

Ako nijeste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, prije primjene lijeka razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Djeca i adolescenti uzrasta do 18 godina:

Lijek Eftil ne treba propisivati za lječenje manije kod ove grupe pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg lijekra ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta. Lijek Eftil može da utiče na dejstvo nekih ljekova ili drugi ljekovi mogu da utiču na njegovo dejstvo. Ovdje spadaju:

- neki ljekovi za lječenje bola i zapaljenja (acetilsalicilna kiselina), kao što je aspirin, vidjeti dio ”Obratite posebnu pažnju”;

- neki drugi ljekovi za lječenje konvulzivnih napada (epilepsije). Ovo podrazumijeva ljekove kao što su

fenobarbiton, primidon, fenitoin, karbamazepin, topiramat, acetazolamid, lamotrigin, rufinamid i felbamat (vidjeti dio 3 „Kombinovana terapija“);

- ljekovi koji sadrže kvetiapin, koji se uzimaju u terapiji shizofrenije ili bipolarnog poremećaja;

- klozapin (za liječenje nekih mentalnih poremećaja): istovremena upotreba lijeka Eftil, sirup sa lijekom koji sadrži aktivnu supstancu klozapin može povećati rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija na klozapin. Možda će biti potrebno da redovno idete na ljekarske preglede i testiranja kako bi se provjerile eventualne neželjene reakcije. Vaš ljekar će vam reći kada i gdje treba da obavite te testove;

- antikoagulansi (kao što je varfarin);

- zidovudin lijek koji se propisuje za lječenje HIV infekcije;

- ljekovi za lječenje depresije;

- inhibitori monoamino oksidaze (MAOI), kao što su moklobemid, selegilin, linezolid;

- ljekovi za ublažavanje emocionalnih i mentalnih stanja, kao što su diazepam i olanzapin;

- propofol, lijek koji se primjenjuje tokom anestezije;

- nimodipin lijek koji se koristi kod rupture aneurizme,

- ljekovi za prevenciju i lječenje malarije, kao što su meflokin i hlorokin;

- cimetidin za lječenje čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu;

- holestiramin koji se propisuje za smanjenje koncentracije masnoće u krvi (holesterola);

- neki od ljekova za lječenje infekcija (antibiotici), kao što su rifampicin i eritromicin;

- lopinavir i ritonavir – koji se propisuju za lječenje HIV infekcije;

- karbapenemi (antibiotici za lječenje bakterijskih infekcija);

- ljekovi koji sadrže estrogen (uključujući neke ljekove za kontrolu začeća);

- metamizol (propisuje se za ublažavanje bola i groznice-povišene tjelesne temperature);

- kanabidiol (propisuje se za lječenje epilepsije i drugih mentalnih stanja);

- metotreksat (propisuje se za lječenje raka i zapaljenskih bolesti);

- neki antiinfektivni ljekovi koji sadrže pivalat (npr. pivampicilin, adefovir dipivoksil).

Uzimanje lijeka Eftil sirup sa hranom ili pićem

Ne preporučuje se uzimanje alkoholnih pića za vrijeme terapije lijekom Eftil sirup.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Važni savjeti za žene

Nemojte prestati sa uzimanjem lijeka Eftil ili kontracepcijom dok se prethodno ne konsultujete sa Vašim ljekarom. Vaš ljekar će Vas posavjetovati šta dalje da radite.

Epilepsija

• Kod epilepsije, ne smijete uzimati lijek Eftil ukoliko ste trudni, osim ukoliko ne postoji druga odgovarajuća terapija za Vas.
• Kod epilepsije, ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smijete uzimati lijek Eftil, osim ukoliko koristite efikasne metode kontrole začeća (kontracepcije) tokom cjelokupnog trajanja terapije lijekom Eftil. Nemojte prestati sa uzimanjem lijeka Eftil ili kontracepcijom dok se prethodno ne konsultujete sa Vašim ljekarom. Vaš ljekar će Vas posavjetovati šta dalje da radite.

Rizik od uzimanja valproata tokom trudnoće (nezavisno od bolesti u čijoj terapiji se koristi valproat)

• Odmah razgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko planirate trudnoću ili ukoliko ste trudni.
• Valproat nosi rizik ukoliko se upotrebljava tokom trudnoće. Što je veća doza to je veći rizik, iako svaka doza nosi određeni rizik, uključujući i kada se valproat koristi u kombinaciji sa drugim ljekovima za lječenje epilepsije.
• Uzimanje valproata može uzrokovati značajne urođene mane i može uticati na fizički i mentalni razvoj u toku rasta djeteta nakon rođenja.

Najčešće urođene mane uključuju spinu bifidu (anomaliju kičmene moždine, gde kosti nijesu pravilno razvijene); deformitete glave i lica; malformacije srca, bubrega, mokraćnih puteva i polnih organa; oštećenja ekstremiteta i više povezanih malformacija koje utiču na nekoliko organa i dijelova tijela. Urođene mane mogu dovesti do invaliditeta koji mogu biti teški.

• Problemi sa sluhom ili gluvoća su prijavljeni kod djece koja su bila izložena dejstvu valproata tokom trudnoće.
• Malformacije oka prijavljene su kod djece izložene dejstvu valproata tokom trudnoće zajedno sa drugim urođenim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati na vid.
• Kod žena koje uzimaju valproat tokom trudnoće postoji mnogo veći rizik od pojave anomalija kod djeteta, koje treba lječiti, nego kod djece drugih žena. S obzirom na to da se valproat propisuje već dugi niz godina, podaci ukazuju da će približno 11-oro djece na svakih 100 novorođenih beba imati urođene malformacije. Kod žena koje nemaju epilepsiju, taj procenat iznosi 2-3 djeteta na 100 novorođenih beba.
• Procjenjuje se da bi 30-40% djece predškolskog uzrasta, čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće, moglo imati poteškoća u ranom razvoju. Ta će djeca možda kasnije prohodati i progovoriti, mogu imati manje razvijene intelektualne sposobnosti od ostale djece, takođe mogu biti prisutne poteškoće sa govorom i pamćenjem.
• Postoji povećan rizik od spektra autističnih poremećaja kod djece izložene valproatu tokom trudnoće, a postoji i veća vjerovatnoća da će do razvoja poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) doći kod djece koja su tokom trudnoće bila izložena dejstvu valproata.
• Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete zatrudnjeti, ljekar Vam smije propisati valproat samo ukoliko nijedna druga terapija ne djeluje na Vas.
• Prije nego što propiše ovaj lijek, ljekar će Vam objasniti šta bi se moglo dogoditi Vašem djetetu ako zatrudnite dok ste na terapiji valproatom. Ukoliko planirate trudnoću, nemojte prestati uzimati lijek dok o tome ne razgovarate sa svojim ljekarom i dok sa njim ne razmotrite plan za prelazak na neki drugi adekvatan način lječenja, ukoliko je to moguće.
• Ukoliko ste roditelj ili staratelj ženskog djeteta koje je na terapiji valproatom, trebalo bi da razgovarate sa ljekarom kada vaše djete koje koristi valproat dobije menstruaciju.
• Neki ljekovi za sprečavanje začeća (ljekovi za sprečavanje začeća koji sadrže estrogen) mogu smanjiti koncentraciju valproata u krvi. Obavezno razgovarajte sa Vašim ljekarem o metodi kontracepcije (sprečavanja začeća) koja je najbolja za Vas.
• Posavjetujte se sa svojim ljekarom o uzimanju folne kiseline, kada pokušavate da zatrudnite. Folna kiselina može smanjiti opšti rizik od anomalija kičmene moždine i ranog spontanog pobačaja, koji je prisutan kod svih trudnoća. Međutim, nije vjerovatno da će smanjiti rizik od urođenih mana povezanih sa uzimanjem valproata.
• Kod novorođenčadi majki koje su uzimale valproat tokom trudnoće može doći do problema sa zgrušavanjem krvi, kao što je slabo zgrušavanje krvi što može dovesti do pojava modrica ili krvarenja za koje je potrebno mnogo vremena da se zaustavi, hipoglikemije (smanjene koncentracije šećera u krvi), hipotireoidizma (smanjena funkcija štitaste žlijezde, što može izazvati povećan umor ili povećanje tjelesne mase).
• Može se javiti sindrom obustave (uključujući agitaciju, razdražljivost, hiperekscitabilnost, nervozu, pojačan nemir i nekontrolisane pokrete (hiperkineziju), probleme sa mišićima, tremor, konvulzije i otežano hranjenje) kod novorođenčadi majki koje su uzimale valproat tokom posljednjeg trimestra trudnoće.

Prepoznajte i pročitajte situacije koje se odnose na vas iz situacija opisanih u nastavku:

• POČINJEM TERAPIJU LIJEKOM EFTIL SIRUP• UZIMAM LIJEK EFTIL SIRUP I NE PLANIRAM DA ZATRUDNIM• UZIMAM LIJEK EFTIL SIRUP I PLANIRAM DA ZATRUDNIM• UZIMAM LIJEK EFTIL SIRUP I ZATRUDNJELA SAM

POČINJEM TERAPIJU LIJEKOM EFTIL SIRUP

Ukoliko je ovo prvi put da Vam je propisan lijek Eftil Vaš ljekar će Vam objasniti koji su rizici za još nerođeno djete ukoliko zatrudnite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete da zatrudnite, morate da primjenjujete efikasnu metodu za kontrolu začeća (kontracepcija) bez prekida tokom cjelokupnog trajanja terapije lijekom Eftil. Obratite se svom ljekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savjet o efikasnim metodama kontracepcije.

Ključne poruke:

• Trudnoća mora biti isključena prije započinjanja liječenja lijekom Eftil i potvrđena negativnim laboratorijskim testom za utvrđivanje trudnoće (test na trudnoću iz krvne plazme), koji je potvrdio zdravstveni radnik.
• Morate koristiti efikasanu metodu kontrole začeća (kontracepcija) tokom cjelokupnog trajanja terapije lijekom Eftil.
• Morate diskutovati sa svojim ljekarom o odgovarajućim efikasnim metodama kontrole začeća (kontracepcija) koje bi bile najefikasnije za Vas. Vaš ljekar će vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti u centar za planiranje porodice za savjete o kontroli začeća.
• Morate imati redovne (najmanje godišnje) preglede kod ljekara specijaliste sa iskustvom u lječenju epilepsije. Tokom ove posjete Vaš ljekar će se uvjeriti da li ste dobro shvatili i razumjeli sve rizike i savjete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.
• Obavjestite svog ljekara ukoliko želite da zatrudnite.
• Odmah obavjestite svog ljekara ukoliko ste trudni ili mislite da bi ste možda mogli biti trudni.

UZIMAM LIJEK EFTIL SIRUP I NE PLANIRAM DA ZATRUDNIM

Ukoliko nastavite sa lječenjem lijekom Eftil, ali ne planirate trudnoću morate da primjenjuje efikasnu metodu za kontrolu začeća (kontracepcija) bez prekida tokom cjelokupne terapije lijekom Eftil. Obratite se svom ljekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savjet o metodama kontracepcije.

Ključne poruke:

• Morate koristiti efikasnu metodu kontrole začeća (kontracepcija) tokom cjelokupne terapije lijekom Eftil.
• Morate diskutovati sa svojim ljekarom o odgovarajućim metodama kontrole začeća (kontracepcija) koje bi bile najefikasnije za Vas. Vaš ljekar će vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti u centar za planiranje porodice za savjete o kontroli začeća.
• Morate imati redovne (najmanje godišnje) preglede kod ljekara specijaliste sa iskustvom u lječenju epilepsije. Tokom ove posjete Vaš ljekar će se uvjeriti da li ste dobro shvatili i razumjeli sve rizike i savjete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.
• Obavjestite svog ljekara ukoliko želite da zatrudnite.
• Odmah obavjestite svog ljekara ukoliko ste trudni ili mislite da bi ste možda mogli biti trudni.

UZIMAM LIJEK EFTIL SIRUP I PLANIRAM DA ZATRUDNIM

Ukoliko planirate porodicu, prvo zakažite pregled kod svog ljekara.

Nemojte prestajati da uzimate lijek Eftil kao ni odgovarajuće odabrane metode kontracepcije, sve dok o tome ne razgovarate sa svojim ljekarom. Vaš ljekar će Vas savjetovati za dalje korake koje treba preduzeti.Bebe čije su majke bile na terapiji valproatom imaju ozbiljan rizik od urođenih poremećaja i problema sa razvojem što ih može ozbiljno ugroziti. Vaš ljekar će Vas uputiti ljekaru specijalisti sa iskustvom u lječenju epilepsije, tako da se druga efikasna metoda lječenja može procijeniti na vrijeme. Ljekar specijalista može sprovesti određene aktivnosti kako bi trudnoća prošla što lakše i kako bi rizik za Vas i Vašu bebu bio što manji.Vaš ljekar specijalista može da odluči da promijeni dozu lijeka Eftil ili da pređete na neki drugi alternativni lijek ili da prekinete terapiju lijekom Eftil mnogo prije nego što zatrudnite – da bi bio siguran da je Vaše stanje stabilno.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom o mogućnosti uzimanja folne kiseline kod planiranja trudnoće. Folna kiselina može da smanji rizik od pojave spine bifide i ranog pobačaja koji postoji kod svih trudnoća.Međutim, malo je vjerovatno da sprečava nastanak urođenih poremećaja usljed izloženosti valproatu.

Ključne poruke:

• Nemojte prestajati da uzimate lijek Eftil ukoliko Vam to ne kaže Vaš ljekar.
• Nemojte prestajati sa primjenom metoda kontrole začeća (kontracepcija) pre nego što razgovarate sa svojim ljekarom i sarađujte kako biste osigurali da Vaše stanje bude pod kontrolom i da rizici za Vašu bebu budu svedeni na najmanju moguću mjeru. Prvo zakažite pregled kod svog ljekara. Tokom ove posjete Vaš ljekar će se uvjeriti da li ste dobro shvatili i razumjeli sve rizike i savjete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.
• Vaš ljekar će pokušati da Vas prebaci na drugu alternativnu efikasnu metodu lječenja ili da prekine terapiju lijekom Eftil mnogo prije nego što ostanete u drugom stanju.
• Zakažite hitan pregled kod svog ljekara ukoliko ste trudni ili mislite da bi ste mogli biti trudni.

UZIMAM LIJEK EFTIL SIRUP I ZATRUDNJELA SAM

Nemojte prestajati da uzimate lijek Eftil, osim ako Vam to ne kaže ljekar, jer se Vaše stanje može pogoršati.

Zakažite hitan pregled kod svog ljekara ukoliko ste trudni ili mislite da bi ste mogli biti trudni.

Vaš ljekar će Vas savjetovati za sve dalje korake.

Bebe čije su majke bile na terapiji valproatom imaju ozbiljan rizik od urođenih poremećaja i problema sa razvojem što ih može ozbiljno ugroziti. Vaš ljekar će Vas uputiti ljekaru specijalisti sa iskustvom u lječenju epilepsije, tako da se druga efikasna metoda lječenja može procijeniti na vrijeme.

U izuzetnim okolnostima kada je lijek Eftil jedina dostupna opcija terapije tokom trudnoće, bićete pod strogim nadzorom ljekara zbog praćenja Vaše osnovne bolesti kao i da bi se držao pod kontrolom razvoj Vaše još nerođene bebe. Vi i Vaš partner možete potražiti savjet i podršku u vezi sa trudnoćom tokom uzimanja valproata u savjetovalištu za trudnice.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom o mogućnosti uzimanja folne kiseline kod planiranja trudnoće. Folna kiselina može da smanji rizik od pojave spine bifide i ranog pobačaja koji postoji kod svih trudnoća.Međutim, malo je vjerovatno da sprečava nastanak urođenih poremećaja usljed izloženosti valproatu.

Ključne poruke:

• Zakažite hitan pregled kod svog ljekara ukoliko ste trudni ili mislite da da bi ste mogli biti trudni.
• Nemojte prestajati da uzimate lijek Eftil, osim ako Vam to ljekar ne kaže.
• Morate biti sigurni da ste upućeni na ljekara specijalistu sa iskustvom u lječenju epilepsije, tako da se mogu procijeniti drugi alternativni efikasni načini terapije.
• Morate se djetaljno upoznati sa mogućim rizicima kod uzimanja lijeka Eftil tokom trudnoće, uključujući oštećenje ploda (urođene mane) kao i fizičke i mentalne razvojne poremećaje kod djece.
• Morate biti sigurni da ste upućeni na ljekara specijalistu za prenatalno praćenje kako bi se otkrile moguće pojave malformacija.

Obavezno pročitajte Vodič za pacijente koji ćete dobiti od svog ljekara. Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o Godišnjem obrascu potvrde o upoznatosti sa rizikom primjene valproata u trudnoći i zatražiti od Vas da ga potpišete i zadržite.Uz svako pakovanje lijeka dostupna je Kartica za pacijenta kao podsjetnik na rizik od primjene valproata u trudnoći.

Dojenje

Lijek Eftil sirup se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, ipak potražite savjet Vašeg ljekara o tome da li smijete da dojite dijete ili ne. Ljekar će odlučiti o tome da li ćete prekinuti dojenje ili obustaviti /ili privremeno prekinuti sa primjenom terapije, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist lječenja za majku.

Važni savjeti za pacijente muškog pola

Potencijalni rizici u vezi sa uzimanjem valproata 3 mjeseca prije začeća djeteta

Studija ukazuje na mogući rizik od poremećaja kretanja i mentalnog razvoja (problemi sa ranim razvojem u djetinjstvu) kod djece čiji očevi su lječeni valproatima 3 mjeseca prije začeća. U ovoj studiji, oko 5 od 100 djece čiji očevi su lječeni valproatima je imalo takve poremećaje u poređenju sa oko 3 od 100 djece čiji očevi su lječeni lamotriginom ili levetiracetamom (drugim ljekovima koji se mogu koristiti za lječenje Vaše bolesti). Rizik za djecu čiji su očevi prekinuli lječenje valproatom 3 mjeseca prije začeća (vrijeme potrebno za formiranje nove sperme) ili duže, nije poznat. Studija ima ograničenja i zbog toga nije jasno da li je povećan rizik od poremećaja kretanja i mentalnog razvoja na koja sugeriše uzrokovan valproatima. Studija nije bila dovoljno velika da bi pokazala koji poseban tip poremećaja kretanja i mentalnog razvoja djeca mogu biti u opasnosti da razviju.

Kao mjera predostrožnosti, Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o:

• Potencijalnom riziku kod djece čiji očevi su liječeni valproatima
• Potrebi da se razmotri efikasna kontracepcija za Vas i Vašu partnerku tokom lječenja i 3 mjeseca nakon prekida terapije
• Potrebi da se konsultujete sa svojim ljekarom kada budete planirali da dobijete dijete kao i prije nego što prestanete sa kontracepcijom (kontrolom začeća)
• Mogućnostima primjene drugih terapija koji se mogu koristiti za lječenje Vaše bolesti, u zavisnosti od Vaše individualne situacije

Nemojte donirati spermu kada uzimate valproate i 3 mjeseca nakon prestanka uzimanja valproata.

Razgovarajte sa svojim ljekarom ako razmišljate da dobijete bebu.

Ako Vaša partnerka zatrudni u periodu dok ste koristili valproat, 3 mjeseca prije začeća, i imate pitanja, obratite se svom ljekaru. Nemojte prekidati terapiju bez razgovora sa ljekarom. Ako prekinete terapiju, simptomi se mogu pogoršati.

Trebalo bi da redovno posjećujete svog ljekara. Tokom ovih posjeta, Vaš ljekar će razgovarati sa Vama o mjerama opreza u vezi sa upotrebom valproata i mogućnostima drugih terapija koji se mogu koristiti za lječenje Vaše bolesti, u zavisnosti od Vaše individualne situacije.

Obavezno pročitajte vodič za pacijente koji ćete dobiti od svog ljekara. Takođe ćete dobiti karticu za pacijenta od svog farmaceuta koja će Vas podsjetiti na potencijalne rizike od valproata.

Uticaj lijeka Eftil sirup na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Eftil sirup može da izazove pospanost. Ukoliko Vam se ovo dogodi nemojte upravljati vozilima niti rukovati alatima i mašinama. Istovremeno uzimanje drugih ljekova za lječenje epilepsije ili ljekova za smirenje i mentalno zdravlje može povećavati pospanost.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Eftil

Lijek Eftil sirup sadrži saharozu, sorbitol, metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat

Ovaj lijek sadrži saharozu i sorbitol. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smiju koristiti ovaj lijek. Ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na određene šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Eftil sirup sadrži metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat, koji mogu da izazovu alergijske reakcije, čak i odložene, izuzetno i bronhospazam.

Jedan ml Eftil sirupa sadrži 8 mg natrijuma.

Savjetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Djevojčice i žene u reproduktivnom periodu

Uzimanje lijeka Eftil treba da inicira i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u terapiji epilepsije.

Muškarci

Preporučuje se da terapiju lijekom Eftil započne i nadgleda specijalista sa iskustvom u lječenju epilepsije - vidjeti dio 2 Važni savjeti za pacijente muškog pola.

Uzimanje lijeka

• Vaš ljekar će odlučiti kolika je preporučena dnevna doza za Vaše dijete jer ona varira u skladu sa uzrastom i tjelesnom masom pacijenta.
• Ako smatrate da je dejstvo lijeka suviše slabo ili prejako, nemojte sami mijenjati dozu, već se obratite ljekaru

Doziranje

Uobičajeno doziranje je sljedeće:

Odrasle osobe

• Inicijalna dnevna doza iznosi 600 mg na dan, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada.
• Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu od 1000 - 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kg.
• Ukoliko ove doze nijesu dovoljne za postizanje odgovarajuće kontrole bolesti, doza može postepeno da se povećava do 2500 mg/dan.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Eftil sirup je prikladnija formulacija za primjenu kod djece mlađe od 11 godina u odnosu na drugi oralni farmaceutski oblik.

Djeca tjelesne mase veće 20 kg

• Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od tjelesne mase) sa postepenim povećanjem do postizanja kontrole napada.
• Uobičajena doza je obično u opsegu od 20-30 mg/kg tjelesne mase dnevno.
• Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola napada, doza se može povećati do 35mg/kg telesne mase dnevno.

Djeca tjelesne mase manje od 20 kg

• Uobičajena doza iznosi 20 mg/kg/dan.
• U zavisnosti od stanja djeteta, ljekar vašeg djeteta može odlučiti da poveća ovu dozu

Stariji pacijenti

Farmakokinetika valproinske kiseline je izmijenjena kod starijih pacijenata, ove promjjene imaju ograničeni klinički značaj. Shodno tome, doziranje kod starijih pacijenata se određuje na osnovu postignute kontrole napada. Kod starijih pacijenata se povećava volumen distribucije, a zbog smanjenog vezivanja za albumin, u serumu se povećava procenat slobodne frakcije lijeka. Ovo može uticati na kliničku interpretaciju koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Vaš ljekar može da odluči da promijeni Vašu ili dozu lijeka Vašeg djeteta.

Djevojčice, adolescenti, žene u reproduktivnom periodu i trudnice

Primenu lijeka Eftil treba da inicira i nadgleda ljekar specijalista sa iskustvom u terapiji epilepsije. Terapiju treba započeti samo ako su drugi terapijski pristupi neefikasni ili se ne tolerišu, a odnos koristi i rizika treba pažljivo razmatrati prilikom svake redovne kontrole. Treba dati prednost propisivanju lijeka Eftil sirup kao monoterapiju u najnižoj efikasnoj dozi po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu dozu treba podijeliti na najmanje dvije pojedinačne doze kada se lijek primjenjuje za vrijeme trudnoće.

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje lijeka Eftil sirup, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedjelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproinske kiseline poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primjenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju aktivnost enzima jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon prestanka primjene induktora napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproinske kiseline. Ukoliko se valproinska kiselina primjenjuje istovremeno sa barbituratima i naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod djece), doziranje barbiturata treba smanjiti.

Kod djece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskih i hematoloških parametara.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko mjerenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, mjerenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu neželjenih dejstava.

Kako uzimati lijek

• Lijek Eftil sirup je namijenjen za peroralnu upotrebu,
• Uzmite lijek Eftil sirup uz ili poslije obroka. Ovo će pomoći da se zaustavi osjećaj mučnine koji se može javiti nakon uzimanja lijeka Eftil sirup,
• Nemojte miješati lijek Eftil sirup sa drugim tečnostima. Nemojte ga razblaživati,
• Dnevna doza se daje podijeljeno u dvije doze - pola ujutru i pola uveče,
• Moći ćete da izmjerite propisanu dozu obilježenim graduisanim špricem za doziranje koji ste dobili u pakovanju sa sirupom,
• Ukoliko je doza manja od 5 ml (200 mg), razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom o tome kako da izmjerite dozu.

Ako ste uzeli više lijeka Eftil sirup nego što je trebalo

Predoziranje lijekom Eftil sirup može da bude opasno. Ukoliko mislite da ste uzeli veću dozu lijeka, ili je neko drugi slučajno uzeo veću dozu lijeka, odmah se obratite Vašem ljekaru.

U slučaju da ste uzeli više lijeka nego što je trebalo, mogu se javiti sljedeći znaci: mučnina, povraćanje i vrtoglavica.

Ukoliko dođe do težeg predoziranja simptomi su: suženje zenica, slabost u mišićima ili slabi refleksi, otežano disanje, glavobolja, konvulzivni napadi, stanje konfuzije, gubitak pamćenja, promjena u ponašanju i gubitak svijesti.

Prijavljeno je i nekoliko slučajeva intrakranijalne hipertenzije uslijed cerebralnog (moždanog) edema.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Eftil sirup

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite to što ste preskočili da uzmete lijek!

Ukoliko ste preskočili da uzmete dozu lijeka, uzmite je što je prije moguće. Međutim, ukoliko se približilo vrijeme za uzimanje sljedeće doze, nastavite sa uzimanjem lijeka po preporučenom režimu.

Ako prestanete da uzimate lijek Eftil sirup

Čak i ako se dobro osjećate, nemojte prestati da uzimate lijek bez konsultacije sa ljekarom. Važno je da se pridržavate uputstva koje Vam je dao Vaš ljekar.

Vaš ljekar će Vas savjetovati kada da prestanete sa terapijom. Nikada ne prekidajte naglo primjenu lijeka Eftil sirup, jer može doći do ponovne pojave epileptičnih napada.

Testovi

Vodite računa da redovno dolazite na kontrole koje Vam je savjetovao Vaš ljekar. One su veoma značajne, jer Vam može biti neophodno prilagođavanje doze.

Tokom terapije lijekom Eftil sirup može doći do promjene vrijednosti enzima jetre u laboratorijskim testovima krvi, što može da ukazuje na izmijenjenu funkciju jetre.

Ukoliko idete u bolnicu ili na pregled kod drugog ljekara ili stomatologa, naglasite da uzimate lijek Eftil sirup.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Eftil sirup može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog ljekara ukoliko primijetite neki od sljedećih ozbiljnih neželjenih efekata - možda vam treba hitna medicinska pomoć ukoliko se jave:

• Alergijska reakcija koja se može manifestovati kao:

• Plikovi sa guljenjem kože (pojavom plikova, ljuštenja ili krvarenja na bilo kom delu kože (naročito oko usana, nosa, očiju, genitalija, na rukama ili stopalima) sa ili bez osipa, praćeni simptomima poput gripa i groznice-povišene tjelesne temperature, jezom, bolom u mišićima – ovo mogu biti znaci stanja pod nazivom „toksična epidermalna nekroliza“ ili "Stevens-Johnson–ov sindrom". Ovi simptomi se mogu češće javiti kod ljudi koji uzimaju lamotrigin.
• Kožni osip ili kružne promjene na koži oivičene crvenim prstenom sa blijedo prebojenim centralnim dijelom koji može biti ispunjen tečnošću ili može svrbejti. Osip može da se pojavi posebno na dlanovima ili donjem dijelu stopala. Ovo bi mogli biti znaci ozbiljne alergije na lijek koji se zove "eritema multiforme"
• Otoci izazvani alergijom praćeni bolnim svrabom (najčešće oko očiju, usana, grla, a ponekad i ruku i stopala) – to mogu biti znaci „angioedema“.

Sindrom čiji znaci mogu uključivati: osip, groznicu-povišenu tjelesnu temperature, uvećanje limfnih čvorova i moguća oštećenja drugih organa – ovo može ukazivati na stanje zvano DRESS (osip izazvan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima).

• Problemi sa ravnotežom i koordinacijom, osjećaj letargije ili manje budnosti, povezani sa povraćanjem. Ova stanja mogu biti posljedica povećane koncentracije amonijaka u krvi.

• Ponavljano povraćanje, ekstremni umor, bol u stomaku, pospanost, slabost ili gubitak apetita, jak bol u gornjem dijelu stomaka, mučnina, žutica (žuta prebojenost kože ili beonjača), oticanje nogu ili pogoršanje epilepsije ili pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja. Ovo mogu biti znaci teških poremećaja jetre ili pankreasa (vidjeti dio 2 iznad).

• Pospanost, promjene u nivou svijesti (uključujući komu), stanje konfuzije, tromost ili promijenjeno ponašanje i gubitak pamćenja, povezani ili ne sa češćim ili težim napadima, posebno ako se fenobarbital i topiramat uzimaju istovremeno ili ako je doza lijeka Eftil bila iznenada povećana.

• Stanje konfuzije, koje može biti posljedica smanjene koncentracije natrijuma u ​​krvi ili stanja pod nazivom sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretičkog hormona „Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone secretion - SIADH“.

• Povećanje broja i težine konvulzivnih napada.

• Spontane modrice ili krvarenje, zbog problema sa zgrušavanjem krvi koje su pokazali testovi krvi.

• Teško smanjenje broja bijelih krvnih ćelija ili depresija koštane srži potvrđeni testovima krvi, koji ponekad dovode do groznice-povišene tjelesne temperature i otežanog disanja, ili češćim infekcijama nego obično.

• Nedovoljno aktivna štitasta žlijezda, što može izazvati umor ili povećanje tjelesne mase (hipotireoza).

• Bol u zglobovima, groznica-povišena tjelesna temperatura, umor, osip. Ovo mogu biti znaci sistemskog eritematoznog lupusa.

• Drhtavica (tremor), nekontrolisane kontrakcije mišića, nestabilnost pri hodu (parkinsonizam, ekstrapiramidni poremećaj, ataksija).

• Bol u mišićima i slabost mišića (rabdomioliza).

• Otežano disanje, bol ili pritisak u grudima (posebno pri udisaju), kratak dah i suv kašalj usljed nakupljanja tečnosti oko ovojnice pluća (pleuralni izliv).

• Bolest bubrega (bubrežna insuficijencija, tubulointersticijski nefritis), koja se može manifestovati kao smanjeno izlučivanje mokraće, gubitak apetita, osjećaj mučnine i mučnina, napadi ili gubitak svijesti.

Obavjestite svog ljekara ili farmaceuta ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana, ili ukoliko primijetite neželjene efekte koji nijesu navedeni u ovom uputstvu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Mučnina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Smanjen broj trombocita ili smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, abnormalno povećana veličina crvenih krvnih zrnaca ili poremećaji koštane srži (prikazano u testovima krvi),

• Povećanje tjelesne mase, gojaznost,

• Kada osoba vidi, čuje ili oseća stvari koje ne postoje (halucinacije),

• Glavobolja,

• Brzo, nekontrolisano kretanje očiju,

• Problemi sa sluhom ili gubitak sluha,

• Povraćanje, bol u stomaku, dijareja, posebno tokom započinjanja terapije, vidite dio 3 „Kako uzimati lijek Eftil“,

• Problemi sa gingivama (uglavnom hipertrofija - pretjerani rast desni),

• Bol u ustima, otečena usta, čirevi u ustima i osjećaj pečenja u ustima (stomatitis),

• Prolazni gubitak kose, poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta,

• Urinarna inkontinencija (nevoljno mokrenje),

• Bolne menstruacije kod žena.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Peckanje ili utrnutost ruku i stopala,

• Zapaljenje malih krvnih sudova (vaskulitis),

• Kožne reakcije, kao što je osip,

• Promjene na kosi (boja/ tekstura/ rast),

• Pojačan rast dlaka kod žena, rast kose kod muškaraca (virilizam), akne (hiperandrogenizam),

• Poremećaji kostiju. Zabilježeni su slučajevi poremećaja kostiju, uključujući osteopeniju i osteoporozu (stanjivanje kosti) i preloma. Provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom ukoliko ste na dugoročnoj terapiji antiepileptičkim ljekovima, imate osteoporozu u anamnezi ili uzimate steroide,

• Gubitak ili poremećaj menstrualnog ciklusa kod žena,

• Oticanje stopala i nogu (edem),

• Smanjenje tjelesne temperature.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Agresija, agitacija, poremećaj pažnje, poremećaj ponašanja, nemir, psihomotorna hiperaktivnost,

• Poremećaj učenja,

• Poremećaji pamćenja i kognitivni poremećaji,

• Viđenje duplih slika,

• Nekontrolisano mokrenje u krevetu ili povećana potreba za mokrenjem,

• Pojačano mokrenje i osjećaj žeđi (Fankonijev sindrom),

• Neplodnost kod muškaraca je obično reverzibilna nakon prekida terapije i može biti reverzibilna nakon smanjenja doze. Nemojte prekidati lječenje bez prethodnog razgovora sa ljekarom,

• Ciste u jajnicima (policistični jajnici),

• Smanjena koncentracija vitamina B8 u tijelu (nedostatak biotina), simptomi uključuju osip oko očiju, nosa i usta, slabe, lomljive nokte, gubitak kose, gubitak apetita, mučninu, depresiju ili halucinacije.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Povećanje dojki kod muškaraca.

Nepoznata učestalost: ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka.

• Smanjenje vrijednosti karnitina (prikazano u testovima krvi ili mišićnim testovima),

• Tamnija područja kože i sluzokože (hiperpigmentacija).

Testovi krviLijek Eftil može da utiče na promjenu vrijednosti enzima jetre, faktora zgrušavanja krvi, soli ili šećera u krvi ili urinu.

Dodatna neželjena dejstva kod djece

Neki neželjeni efekti valproata se češće javljaju kod djece ili su ozbiljniji u poređenju sa odraslima. To uključuje oštećenje funkcije jetre, zapaljenje pankreasa (pankreatitis), agresiju, uznemirenost, poremećaj pažnje, poremećaj ponašanj, hiperaktivnost i poremećaj učenja.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja lijeka je 28 dana na temperaturi do 25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Eftil sirup

- Aktivna supstanca je valproinska kiselina.

100 ml sirupa sadrži 5,0 g valproinske kiseline.

- Pomoćne supstance su: natrijum hidroksid; metil parahidroksibenzoat; propil parahidroksibenzoat; saharoza, rastvor 67%; sorbitol 70% (kristališući); glicerol; aroma višnje, vještačka; hlorovodonična kiselina, koncentrovana ili natrijum hidroksid, koncentrovani (za podešavanje pH vrijednosti) i voda, prečišćena.

Kako izgleda lijek Eftil sirup i sadržaj pakovanja

Bistra sirupasta tečnost, svijetlo žute boje, mirisa na višnju.

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog (braon) stakla, hidrolitičke otpornosti tip III.

Boca je zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem sa polietilenskim zaptivanjem.

Sredstvo za doziranje je oralni špric graduisan u miligramima.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca od tamnog stakla, graduisani špric za doziranje i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA

Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Unither Liquid Manufacturing

1-3, Allee de la Neste, Z.I. d’En Sigal, 31770 Colomiers, Francuska

Sanofi Winthrop Industrie

30-36 avenue Gustave Eiffel, 37100 Tours, Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/4038 - 4941 od 26.08.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2025. godine