DAGRAFORS 10mg film tableta

Dijabetes melitus tip 2

Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i više za terapiju nedovoljno dobro

kontrolisanog dijabetes melitusa tip 2, uz pravilnu ishranu i vježbanje

-kao monoterapija kada se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog intolerancije.

- kao dodatna terapija drugim ljekovima za liječenje dijabetes melitusa tip 2.

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primjenu u kombinaciji sa drugim ljekovima, dejstva na kontrolu glikemije, kardiovaskularne i bubrežne događaje, kao i ispitivane populacije, vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Srčana insuficijencija

Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske hronične srčane insuficijencije.

Hronična bolest bubrega

Lijek Dagrafors je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične bolesti bubrega.

Doziranje

Dijabetes melitus tip 2

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.

Kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa insulinom ili sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti manja doza insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti djelovedjelove 4.5. i 4.8).

Srčana insuficijencija

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jendom dnevno.

Hronična bolest bubrega

Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom dnevno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu funkcije bubrega.

Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata kod kojih je brzina glomerularne filtracije (eng. glomerular filtration rate, GFR) < 25 ml/min ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze je smanjena kada je GFR < 45 ml/min, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije će vjerovatno u potpunosti izostati. Stoga, ako vrijednosti GFR padnu ispod 45 ml/min, treba razmotriti dodatnu terapiju za snižavanje nivoa glukoze kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 u slučaju potrebe za dodatnom regulacijom glikemije (vidjeti djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi, doza se može povećati na 10 mg (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagođavanje doze u liječenju dijabetes melitusa tip 2 kod djece uzrasta 10 godina i više (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za djecu mlađu od 10 godina.

Bezbjednost i efikasnost dapagliflozina u liječenju srčane insuficijencije ili u liječenju hronične bolesti bubrega kod djece uzrasta < 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Dapagliflozin se primjenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Tablete treba progutati sa pola čaše vode. Tableta od 10 mg se može podijeliti na jednake doze radi lakšeg gutanja.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Opšte

Dapagliflozin nije namijenjen za primjenu kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 (vidjeti „Dijabetesna ketoacidoza” u dijelu 4.4)

Oštećenje funkcije bubrega

Zbog ograničenog iskustva kod pacijenata kod kojih je GFR < 25 ml/min ne preporučuje se uvođenje terapije dapagliflozinom.

Efikasnost dapagliflozina u snižavanju nivoa glukoze zavisi od funkcije bubrega i smanjena je kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega će vjerovatno u potpunosti izostati (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).

U jednoj studiji sa pacijentima koji su imali dijabetes melitus tip 2 sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min), veći udio pacijenata liječenih dapagliflozinom je imao neželjene reakcije u vidu povećanja vrijednosti kreatinina, fosfora, paratireoidnog hormona (PTH) kao i hipotenzije, u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Oštećenje funkcije jetre

Iskustva iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničena. Izloženost dapagliflozinu je povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Primjena kod pacijenata kod kojih postoji rizik od smanjenja zapremine tečnosti i/ili hipotenzije

Zbog svog mehanizma djelovanja dapagliflozin pojačava diurezu, što može dovesti do umjerenog sniženja krvnog pritiska, koje je uočeno u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Taj efekat može biti izraženiji kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u krvi.

Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih sniženje krvnog pritiska izazvano dapagliflozinom može da

predstavlja rizik, kao što su to pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji koji u anamnezi imaju hipotenziju ili stariji pacijenti.

Kod pacijenata kod kojih su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do smanjenja volumena

tečnosti (npr. gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena (npr. fizikalni pregled, mjerenje krvnog pritiska, laboratorijske analize uključujući određivanje vrijednosti hematokrita i elektrolita). Kod pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena preporučuje se privremeni prekid terapije dapagliflozinom dok se deplecija ne koriguje (vidjeti dio 4.8).

Dijabetesna ketoacidoza

Kod pacijenata liječenih inhibitorima natrijum-glukoznog kotransportera 2 (eng. sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2), uključujući i dapagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i smrtne slučajeve. Kod određenog broja ovih slučajeva manifestacija stanja je bila atipična, sa samo umjereno povećanim koncentracijama glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl).

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma kao što su mučnina, povraćanje, anoreksija, bol u abdomenu,

prekomjerna žeđ, otežano disanje, stanje konfuzije, neuobičajen zamor ili pospanost, mora se razmotriti rizik od dijabetesne ketoacidoze. Ako se ovi simptomi pojave, potrebno je odmah provjeriti da li se kod pacijenta radi o ketoacidozi, bez obzira na koncentraciju glukoze u krvi.

Kod pacijenata gdje postoji sumnja na DKA ili je ta dijagnoza postavljena, terapiju dapagliflozinom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. Kod tih pacijenata preporučuje se praćenje koncentracije ketona. Prednost se daje mjerenju koncentracije ketona u krvi u odnosu na urin. Liječenje dapagliflozinom se može ponovo započeti nakon što se koncentracije ketona vrate na normalne vrijednosti i stanje pacijenta stabilizuje.

Prije početka terapije dapagliflozinom potrebno je razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu u anamnezi pacijenta.

Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija pankreasa (npr. pacijenti sa dijabetesom tip 2 koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (eng. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili prekomjernog konzumiranja alkohola. Kod ovih pacijenata inhibitore SGLT2 treba koristiti sa oprezom.

Ponovno uvođenje liječenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata koji su doživjeli DKA tokom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identifikovan i razriješen drugi jasan precipitirajući faktor.

U ispitivanjima dapagliflozina kod dijabetes melitusa tip 1 prijavljen je veći broj događaja DKA sa čestom učestalošću. Dapagliflozin ne treba koristiti u terapiji pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca koji uzimaju SGLT2 inhibitore (vidjeti dio 4.8). To je rijetko, ali ozbiljno i potencijalno životno-ugrožavajuće neželjeno dejstvo koje zahtijeva hitnu hiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.

Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u genitalnom ili perinealnom području, sa groznicom ili slabošću. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti uzimanje dapaglifozina i hitno započeti liječenje (uključujući antibiotike i hirurški debridman).

Infekcije urinarnog trakta

Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od infekcije urinarnog trakta; stoga, kod liječenja pijelonefritisa ili urosepse treba razmotriti privremeni prekid terapije dapagliflozinom.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Kod starijih pacijenata može biti povećan rizik od deplecije volumena i veća je vjerovatnoća da se liječe diureticima.

Kod starijih pacijenata postoji veća vjerovatnoća oštećene funkcije bubrega i/ili liječenja antihipertenzivnim ljekovima koji mogu da izmijene funkciju bubrega, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora angiotenzina II tip 1.

U slučaju oštećenja funkcije bubrega za starije pacijente važe iste preporuke kao i za sve ostale pacijente (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Srčana insuficijencija

Iskustvo sa dapagliflozinom pri NYHA klasi IV je ograničeno.

Infiltrativna kardiomiopatija

Nijesu rađena ispitivanja na pacijentima sa infiltrativnom kardiomiopatijom.

Hronična bolest bubrega

Nema iskustva sa primjenom dapagliflozina u liječenju hronične bolesti bubrega kod pacijenata bez dijabetes melitusa koji nemaju albuminuriju. Pacijenti sa albuminurijom mogu imati veću korist od liječenja dapagliflozinom.

Povećan hematokrit

Uočeno je povećanje hematokrita kod liječenja dapagliflozinom (vidjeti dio 4.8). Pacijente sa izraženim povišenjem hematokrita treba pratiti i ispitati radi otkrivanja osnovne hematološke bolesti.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primjene SGLT2 inhibitora kod dijabetes melitusa tip 2 zapaženo je povećanje broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li ovo predstavlja klasni efekat. Važno je savjetovati pacijente sa dijabetesom o rutinskoj, preventivnoj njezi stopala.

Laboratorijske analize urina

Zbog mehanizma djelovanja lijeka pacijenti koji uzimaju dapagliflozin imaće pozitivan nalaz testa glukoze u urinu.

Pomoćne supstance

Lijek Dagrafors sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorcijom, ne treba da uzimaju ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici

Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Insulin i sekretagozi insulina

Insulin i sekretagozi insulina, poput sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, kada se navedeni ljekovi primjenjuju u kombinaciji sa dapagliflozinom kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Metabolizam dapagliflozina primarno se odvija putem glukuronidne konjugacije koja je posredovana UDP glukuronoziltransferazom 1A9 (UGT1A9).

U in vitro studijama dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.

Stoga se ne očekuje da bi dapagliflozin mogao da izmijeni metabolički klirens istovremeno primijenjenih ljekova koje navedeni enzimi metabolišu.

Uticaj drugih ljekova na dapagliflozin

Ispitivanja interakcija sprovedena na zdravim ispitanicima, uglavnom sa primjenom jedne doze, ukazuju na to da metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlortiazid, bumetanid, valsartan ili simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku dapagliflozina.

Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu ljekove) primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti (PIK) dapagliflozinu od 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajan uticaj sa drugim induktorima (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom).

Nakon istovremene primjene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitor UGT1A9), zabilježeno je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu od 55%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno izlučivanje glukoze urinom. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Uticaj dapagliflozina na druge ljekove

Dapagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega i nivo litijuma u krvi može da bude snižen. Koncentraciju litijuma u serumu treba češće pratiti nakon uvođenja dapagliflozina i promjena doze. Molimo Vas da uputite pacijenta ljekaru koji je propisao litijum kako bi se pratila koncentracija litijuma u serumu.

U ispitivanjima interakcija sprovedenim sa zdravim ispitanicima, uglavnom sa primjenom jedne doze, dapagliflozin nije izmijenio farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidrohlortiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ni varfarina (S-varfarina, supstrata CYP2C9), kao ni antikoagulantni efekat varfarina mjeren INR-om. Kombinacija jedne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrata CYP3A4) dovela je do povećanja PIK-a simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%. Povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Interferencija sa 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) testom

Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije sa 1,5-AG testom jer su mjerenja sa 1,5-AG nepouzdana za procjenu regulacije glikemije kod pacijenata koji uzimaju SGLT2 inhibitore. Preporučuje se primjena alternativnih metoda za praćenje regulacije glikemije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni dapagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na pacovima su pokazala toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru trudnoće kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mlijeko, kao i do farmakološki posredovanih dejstava lijeka kod dojenih mladunaca (vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nije ispitivan uticaj dapagliflozina na plodnost ljudi. Kod mužjaka i ženki pacova dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na plodnost pri bilo kojoj ispitivanoj dozi.

Dapagliflozin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Dijabetes melitus tip 2

U kliničkim studijama kod dijabetesa tip 2, dapagliflozinom je liječeno više od 15000 pacijenata.

Primarna procjena bezbjednosti i podnošljivosti sprovedena je u sklopu prethodno definisane analize objedinjenih podataka iz 13 kratkoročnih (do 24 nedjelje) placebom-kontrolisanih ispitivanja, u kojima je 2360 ispitanika liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je njih 2295 primalo placebo.

U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina za liječenje dijabetes melitusa tip 2 (DECLARE studija, vidjeti dio 5.1) 8574 pacijenta primalo je dapagliflozin u dozi od 10 mg, a njih 8569 primalo je placebo tokom medijane izloženosti od 48 mjeseci. Izloženost dapagliflozinu iznosila je ukupno 30623 pacijent-godina.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u svim kliničkim ispitivanjima bile su genitalne infekcije.

Srčana insuficijencija

U studiji kardiovaskularnih ishoda kod primjene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (DAPA-HF studija) 2368 pacijenta je liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2368 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 18 mjeseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, kao i pacijente kojima je procijenjena brzina glomerularne filtracije (eng. estimated glomerular filtration rate, eGFR) bila ≥ 30 ml/min/1,73 m2. U studiji kardiovaskularnog ishoda dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ejekcionom frakcijom lijeve komore > 40% (DELIVER), 3126 pacijenata je liječeno dapagliflozinom od 10 mg i 3127 pacijenata sa placebom u srednjem vremenu izlaganja od 27 mjeseci. Populacija pacijenata uključivala je pacijente sa dijabetes melitusom tipa 2 i bez dijabetesa, kao i pacijente sa eGFR ≥ 25 mL/min/1,73 m2.

Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom dapagliflozina.

Hronična bolest bubrega

U studiji bubrežnih ishoda kod primjene dapagliflozina, sprovedenoj kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega (DAPA-CKD) 2149 pacijenata je liječeno dapagliflozinom u dozi od 10 mg, dok je 2149 pacijenata primalo placebo, tokom medijane izloženosti od 27 mjeseci. Populacija pacijenata je uključivala pacijente sa dijabetes melitusom tip 2 i pacijente bez dijabetesa, a koji su imali eGFR ≥ 25 do ≤ 75 ml/min/1,73 m2 i albuminuriju (odnos albumina i kreatinina u urinu (eng. urine albumin creatinine ratio, UACR) ≥ 200 i ≤ 5000 mg/g). Liječenje se nastavljalo ako je eGFR pala na nivoe ispod 25 ml/min/1,73 m2.

Sveukupni bezbjednosni profil dapagliflozina kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom dapagliflozina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije primijećene su u placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i praćenju nakon stavljanja lijeka u promet. Nijedna od njih nije bila povezana sa dozom. Neželjene reakcije koje se navode u nastavku klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa. Kategorije učestalosti definisane su na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Simptomi

Dapagliflozin nije imao toksičnih efekata kod zdravih ispitanika pri primjeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta većih od maksimalne preporučene doze kod ljudi). Kod ovih ispitanika se glukoza mogla utvrditi u urinu u vremenskom periodu koji je zavisio od doze (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izvještaja o dehidrataciji, hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički značajnog uticaja na QTc interval. Incidenca hipoglikemije bila je slična kao kod primjene placeba. U kliničkim ispitivanjima u kojima su doze do 100 mg (10 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude), primjenjivane tokom 2 nedjelje kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tip 2, incidenca hipoglikemije bila je nešto viša nego kod ispitanika koji su primali placebo i nije bila povezana sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod ispitanika koji su primali placebo, i nijesu primijećene klinički značajne promjene laboratorijskih parametara povezane sa dozom, uključujući vrijednosti elektrolita u serumu i biohemijske markere funkcije bubrega.

Preduzimanje neophodnih mjera

U slučaju predoziranja treba uvesti odgovarajuću suportivnu terapiju u skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Uklanjanje dapagliflozina hemodijalizom nije ispitivano.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu, inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2

ATC kod: A10BK01

Mehanizam dejstva

Dapagliflozin predstavlja vrlo snažan (Ki: 0,55 nM), selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2.

Inhibicija SGLT2 od strane dapagliflozina smanjuje reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u proksimalnim tubulama bubrega, sa istovremenim smanjenjem reapsorpcije natrijuma, što vodi do izlučivanja glukoze urinom i osmotske diureze. Dapagliflozin dakle povećava količinu natrijuma koja pristiže u distalne tubule, koji povećava tubuloglomerularnu povratnu spregu i smanjuje intraglomerularni pritisak. Ovo u kombinaciji sa osmotskom diurezom vodi ka smanjenom preopterećenju volumenom, sniženom krvnom pritisku, i nižem predopterećenju i naknadnom opterećenju, što može povoljno da djeluje na remodelovanje srca i dijastolnu funkciju, i na očuvanje funkcije bubrega. Povoljno dejstvo dapagliflozina na srce i bubrege ne zavisi samo od efekta snižavanja koncentracije glukoze u krvi i nije ograničeno na pacijente sa dijabetesom, kao što je pokazano u DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD studijama. Drugi efekti uključuju povećanje hematokrita i smanjenje tjelesne mase.

Dapagliflozin poboljšava koncentraciju glukoze u plazmi, kako natašte, tako i postprandijalno, smanjujući reapsorpciju glukoze u bubrezima, što dovodi do izlučivanja glukoze urinom. Ovakvo izlučivanje glukoze (glukozurično dejstvo) je vidljivo poslije prve doze, traje tokom 24-časovnog doznog intervala i održava se tokom trajanja terapije. Količina glukoze koja se uklanja putem bubrega pomoću ovog mehanizma zavisi od koncentracije glukoze u krvi i od GFR. Tako, kod osoba sa normalnom vrijednošću glukoze u krvi dapagliflozin ima nisku sklonost da dovede do hipoglikemije. Dapagliflozin ne ometa normalnu endogenu proizvodnju glukoze koja predstavlja odgovor na hipoglikemiju. Dapagliflozin djeluje nezavisno od sekrecije insulina i dejstva insulina. U kliničkim studijama sa dapagliflozinom, uočeno je poboljšanje procjene modela homeostaze za funkciju beta- ćelija (HOMA beta-cell).

SGLT2 je selektivno eksprimiran u bubregu. Dapagliflozin ne inhibira druge transportere glukoze koji su važni za transport glukoze u periferna tkiva i on je > 1400 puta selektivniji za SGLT2 u odnosu na SGLT1, glavni transporter u crijevima odgovoran za resorpciju glukoze.

Farmakodinamska dejstva

Kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 nakon primjene dapagliflozina primijećeno je povećanje količine glukoze izlučene urinom. Kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su tokom 12 nedjelja primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno, u urin je izlučivano približno 70 g glukoze dnevno (što odgovara 280 kcal/dan). Znaci održivog izlučivanja glukoze zabilježeni su kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg dnevno u trajanju do 2 godine.

Ovo izlučivanje glukoze urinom, podstaknuto dapagliflozinom, dovodi i do osmotske diureze i povećanja volumena urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2. Povećanje volumena urina kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 liječenih dapagliflozinom u dozi od 10 mg održavalo se 12 nedjelja i iznosilo je približno 375 ml/dan. Povećanje volumena urina bilo je povezano sa blagim i prolaznim povećanjem izlučivanja natrijuma putem urina koje nije bilo udruženo sa promjenama koncentracija natrijuma u serumu.

Izlučivanje mokraćne kiseline putem urina takođe se privremeno povećalo (tokom 3-7 dana), a bilo je praćeno trajnim smanjenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu. U 24. nedjelji smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu se kretalo od -48,3 do -18,3 mikromola/l (od -0,87 do -0,33

mg/dl).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Dijabetes melitus tip 2

Sastavne djelove terapije dijabetes melitusa tip 2 čine poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog i bubrežnog morbiditeta i mortaliteta.

Kako bi se utvrdila glikemijska efikasnost i bezbjednost dapagliflozina, sprovedeno je četrnaest dvostruko-slijepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih studija sa 7056 odraslih ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2; 4737 ispitanika u tim studijama liječeno je dapagliflozinom. U dvanaest studija liječenje je trajalo 24 nedjelje, 8 je bilo sa dugoročnim produžecima u rasponu od 24 do 80 nedjelja (do ukupnog trajanja studije od 104 nedjelje), u jednoj studiji liječenje je trajalo 28 nedjelja, dok je jedna studija trajala 52 nedjelje sa dugoročnim produžecima od 52 i 104 nedjelje (ukupno trajanje studije 208 nedjelja). Srednja vrijednost trajanja dijabetesa bila je u rasponu od 1,4 do 16,9 godina. Pedeset procenata (50%) imalo je blago oštećenje funkcije bubrega, a 11% umjereno oštećenje funkcije bubrega. Među ispitanicima je bio pedeset i jedan procenat (51%) osoba muškog pola, 84% bijelaca, 8% azijatskog porijekla, 4% osoba crne rase i 4% pripadnika drugih rasnih grupa. Osamdeset i jedan procenat (81%) ispitanika imao je indeks tjelesne mase (eng. body mass index, BMI) ≥ 27.

Osim toga, dvije 12-nedjeljne, placebom-kontrolisane studije sprovedene su kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanim dijabetesom melitusom tip 2 i hipertenzijom.

U studiji kardiovaskularnih ishoda (DECLARE) primjena dapagliflozina u dozi od 10 mg poređena je sa placebom kod 17160 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 sa ustanovljenim kardiovaskularnim oboljenjem ili bez njega, radi procjene dejstva na kardiovaskularne i bubrežne događaje.

Glikemijska kontrola

Monoterapija

U cilju procjene bezbjednosti i efikasnosti monoterapije dapagliflozinom, kod ispitanika sa neadekvatno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 sprovedena je dvostruko-slijepa, placebom-kontrolisana studija u trajanju od 24 nedjelje (uz dodatni period produžetka studije). Terapija dapagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički značajnih (p < 0,0001) smanjenja HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2).

U periodu produžetka studije smanjenja HbA1c održala su se do 102. nedjelje (prilagođena srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost iznosila je -0,61% kod primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg, odnosno -0,17% za placebo).

Resorpcija

Dapagliflozin se brzo i dobro resorbuje nakon oralne primjene. Maksimalne koncentracije dapagliflozina u plazmi (Cmax) se obično postižu u roku od 2 sata nakon primjene lijeka natašte. Geometrijske srednje vrijednosti Cmax i PIKτ u stanju ravnoteže nakon primjene dapagliflozina u dozi od 10 mg jednom dnevno iznosile su 158 ng/ml, odnosno 628 ng h/ml. Apsolutna oralna bioraspoloživost dapagliflozina nakon primjene doze od 10 mg iznosi 78%. Primjena lijeka uz obrok sa visokim sadržajem masti smanjila je vrijednost Cmax dapagliflozina do 50% i produžila Tmax za približno 1 sat, ali nije dovela do promjene vrijednosti PIK u poređenju sa vrijednošću dobijenom natašte. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnim. Stoga, dapagliflozin se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Približno 91% dapagliflozina se veže za proteine. Vezivanje za proteine nije se izmijenilo kod različitih bolesti (npr. oštećenja funkcije jetre ili bubrega). Srednja vrijednost volumena distribucije dapagliflozina u stanju ravnoteže iznosila je 118 litara.

Metabolizam

Dapagliflozin se u velikoj mjeri metaboliše, pri čemu se prvenstveno stvara dapagliflozin 3-O-glukuronid koji je neaktivan metabolit. Ni dapagliflozin 3-O-glukuronid ni drugi metaboliti ne doprinose efektu smanjenja koncentracije glukoze. Stvaranje dapagliflozin 3-O-glukuronida je posredovano UGT1A9, enzimom koji je prisutan u jetri i bubrezima, dok metabolizam posredovan CYP izoenzimima predstavlja malo zastupljen put klirensa kod ljudi.

Izlučivanje

Nakon jedne oralne doze od 10 mg dapagliflozina kod zdravih ispitanika srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije (t1/2) dapagliflozina iz plazme iznosila je 12,9 sati. Srednja vrijednost ukupnog sistemskog klirensa dapagliflozina nakon intravenske primjene iznosila je 207 ml/min. Dapagliflozin i srodni metaboliti prvenstveno se eliminišu putem urina, od čega manje od 2% kao dapagliflozin u neizmijenjenom obliku. Nakon primjene [14C]-dapagliflozina u dozi od 50 mg izlučeno je 96% lijeka, od čega 75% u urinu i 21% u fecesu. U fecesu je približno 15% doze izlučeno u obliku neizmijenjenog lijeka.

Linearnost

Izloženost dapagliflozinu povećavala se proporcionalno povećanju doze dapagliflozina u rasponu doza od 0,1 do 500 mg i njegova farmakokinetika se nije mijenjala sa vremenom nakon ponovljenih dnevnih doza primjenjivanih tokom perioda do 24 nedjelje.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U stanju ravnoteže (20 mg dapagliflozina jednom dnevno tokom 7 dana) kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (određeno klirensom joheksola iz plazme) srednja vrijednost sistemske izloženosti dapagliflozinu bila je 32%, 60%, odnosno 87% viša nego kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 i normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje glukoze putem urina u stanju ravnoteže tokom 24 sata je u velikoj mjeri zavisilo od funkcije bubrega, pa se kod ispitanika sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivalo 85 g glukoze na dan kod normalne funkcije bubrega, 52 g kod blagog oštećenja funkcije bubrega, 18 g kod umjerenog oštećenja funkcije bubrega i 11 g kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Uticaj hemodijalize na izloženost dapagliflozinu nije poznat. Efekat smanjene funkcije bubrega na sistemsku izloženost procjenjivan je u populacionom farmakokinetičkom modelu. U skladu sa prethodnim rezultatima PIK predviđena tim modelom je bila veća kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i nije se značajno razlikovala kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega koji su imali dijabetes melitus tip 2 i pacijenata bez dijabetesa.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A i B) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je do 12% veća, a srednja vrijednost PIK do 36% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika. Ove razlike nijesu smatrane klinički značajnim. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) srednja vrijednost Cmax dapagliflozina bila je 40% veća, a srednja vrijednost PIK 67% veća nego kod podudarnih zdravih kontrolnih ispitanika.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nema klinički značajnog povećanja izloženosti isključivo usljed starosti kod ispitanika starih do 70 godina. Međutim, može se očekivati povećana izloženost zbog smanjenja funkcije bubrega povezanog sa starosnom dobi. Nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o izloženosti pacijenata starijih od 70 godina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika i farmakodinamika (glikozurija) kod djece sa dijabetes mellitusom tip 2 uzrasta 10-17 godina su bile slične onima koje su uočene kod odraslih sa dijabetes melitusom tip 2.

Pol

Procijenjeno je da je srednja vrijednost PIKss dapagliflozina kod žena oko 22% veća nego kod muškaraca.

Rasa

Nije bilo klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti između pripadnika bijele, crne ili žute rase.

Tjelesna masa

Otkriveno je da se izloženost dapagliflozinu smanjuje sa povećanjem tjelesne mase. Shodno tome, izloženost lijeku kod pacijenata sa malom tjelesnom masom može biti nešto veća, a kod pacijenata sa većom tjelesnom masom nešto manja. Međutim, ove razlike u izloženosti nijesu smatrane klinički značajnim.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i uticaja na plodnost ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi. U dvogodišnjim studijama karcinogenosti dapagliflozin ni u jednoj procjenjivanoj dozi nije izazvao tumore ni kod miševa ni kod pacova.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Direktna primjena dapagliflozina kod juvenilnih pacova koji su nedavno prestali da sisaju kao i indirektna izloženost tokom kasnog stadijuma graviditeta (vremenski periodi koji odgovaraju drugom i trećem trimestru trudnoće, u odnosu na zrelost bubrega kod ljudi) i tokom laktacije povezane su sa povećanom incidencom i/ili težinom proširenja bubrežne karlice i tubula kod mladunaca.

Kada je dapagliflozin u studiji juvenilne toksičnosti primjenjivan direktno mladim pacovima od 21. postnatalnog dana pa sve do 90. postnatalnog dana, proširenja bubrežne karlice i tubula prijavljena su kod svih nivoa doze; izloženosti mladunaca pri najmanjoj testiranoj dozi bile su ≥ 15 puta veće od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Ovi nalazi su povezani sa porastom mase i makroskopskim povećanjem bubrega koji se povezuje sa dozom, a uočeni su kod svih doza. Dilatacije bubrežne karlice i tubula uočene kod juvenilnih životinja nijesu se potpuno povukle tokom perioda oporavka od približno mjesec dana.

U zasebnoj studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja majke pacovi su dobijale lijek od 6. dana gestacije pa sve do 21. postnatalnog dana, pa su mladunci bili indirektno izloženi in utero i tokom perioda laktacije. (Sprovedena je jedna satelitska studija kako bi se procijenile izloženosti dapagliflozinu u mlijeku i kod mladunaca.) Povećana incidenca ili težina dilatacije bubrežne karlice uočena je kod odraslih mladunaca liječenih ženki, mada samo pri primjeni najveće testirane doze (povezana izloženost majki i izloženost mladunaca dapagliflozinu bile su 1415 puta, odnosno 137 puta veće, u odnosu na vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze za ljude). Dodatna razvojna toksičnost bila je ograničena na smanjenje tjelesne mase mladunaca povezano sa dozom i ona je uočena samo pri primjeni doza ≥ 15 mg/kg/dan (povezana sa izloženošću mladunaca koja je bila ≥ 29 puta veća od vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze za ljude). Toksičnost po majku je bila evidentna samo pri primjeni najveće testirane doze i bila je ograničena na prolazno smanjenje tjelesne mase i unosa hrane pri primjeni lijeka. Nivo pri kome nijesu uočeni neželjeni efekti (eng. no observed adverse effect level, NOAEL) za razvojnu toksičnost, najmanja testirana doza, povezan je sa višestrukom sistemskom izloženošću majke koja je približno 19 puta veća od vrijednosti kod ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze za ljude.

U dodatnim studijama embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića dapagliflozin je primjenjivan u intervalima koji su se podudarali sa glavnim periodima organogeneze kod svake od ovih vrsta. Nije uočena ni toksičnost po majku ni razvojna toksičnost kod kunića pri primjeni bilo koje testirane doze; najveća testirana doza povezana je sa višestrukom sistemskom izloženošću koja je bila približno 1191 put veća od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Kod pacova dapagliflozin nije bio ni embrioletalan ni teratogen pri izloženostima koje su bile do 1441 put veće od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi.

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna

laktoza monohidrat

hidroksipropilceluloza

krospovidon, tip A

natrijum stearil fumarat

Film omotač

polivinil alkohol

makrogol 3350

titan dioksid (E171)

talk

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister koji sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Dagrafors

Lijek Dagrafors sadrži aktivnu supstancu dapagliflozin. On pripada grupi ljekova koji se nazivaju „inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT2)”. Ovi ljekovi djeluju tako što blokiraju SGLT2 protein u Vašim bubrezima. Na taj način se iz Vašeg organizma urinom uklanjaju šećer (glukoza) u krvi, so (natrijum) i voda.

Čemu je namijenjen lijek Dagrafors

Lijek Dagrafors se primjenjuje u liječenju:

Dijabetes melitusa (šećerne bolesti) tip 2

• kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i više.
• ako se dijabetes melitus tip 2 ne može kontrolisati pravilnom ishranom i fizičkom aktivnošću.
• lijek Dagrafors se može primjenjivati samostalno ili zajedno sa drugim ljekovima za liječenje šećerne bolesti.
• Važno je da nastavite da se pridržavate savjeta o pravilnoj ishrani i fizičkoj aktivnosti koje su Vam dali Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Srčane slabosti (srčane insuficijencije)

• kod odraslih (uzrasta 18 godina ili više) kada srce ne pumpa krv onako kako bi trebalo.

Hronične bolesti bubrega

• kod odraslih sa oslabljenom funkcijom bubrega.

Šta je dijabetes melitus (šećerna bolest) tip 2 i kako lijek Dagrafors pomaže?

• Kod dijabetes melitusa (šećerna bolest) tip 2 tijelo ne proizvodi dovoljno insulina ili ne može pravilno da iskoristi proizvedeni insulin. To dovodi do visoke koncentracije šećera u krvi pacijenta, a što dalje može da dovede do ozbiljnih problema kao što su bolesti srca, bubrega, sljepilo i slaba cirkulacija u rukama i nogama.
• Lijek Dagrafors djeluje tako što iz Vašeg tijela uklanja višak šećera. Takođe, on može da pomogne u sprječavanju nastanka oboljenja srca.

Šta je srčana slabost (srčana insuficijencija) i kako lijek Dagrafors pomaže?

• Ova vrsta srčane slabosti nastaje kada srce na pumpa krv u pluća i ostatak tijela onako kako bi trebalo. To može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema i potrebe za bolničkom njegom.
• Najčešći simptom srčane slabosti je osjećaj nedostatka daha, stalni osjećaj umora ili teškog umora, oticanje gležnjeva.
• Lijek Dagrafors pomaže da se spriječi dalje pogoršanje funkcije srca i ublaže simptomi. Lijek može da umanji potrebu za odlaskom u bolnicu, a može pomoći nekim pacijentima da žive duže.

Šta je hronična bolest bubrega i kako lijek Dagrafors pomaže?

• Kada imate hroničnu bolest bubrega, Vaši bubrezi mogu postepeno da gube svoju funkciju. To znači da oni neće biti sposobni da prečišćavaju i filtriraju Vašu krv onako kako bi to trebalo da rade. Gubitak funkcije bubrega može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema i potrebe za bolničkom njegom.
• Lijek Dagrafors pomaže u zaštiti Vaših bubrega od gubitka funkcije. To može pomoći nekim pacijentima da žive duže.

Lijek Dagrafors ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na dapagliflozin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Odmah se obratite ljekaru ili pođite do najbliže bolnice:

Dijabetesna ketoacidoza:

• Ukoliko imate dijabetes melitus (šećernu bolest) i osjetite mučninu ili Vam se dogodi da povraćate, imate bol u stomaku, izraženu žeđ, ubrzano i duboko disanje, zbunjenost, neuobičajenu pospanost ili zamor, zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima, drugačiji miris mokraće ili znoja ili dođe do naglog gubitka tjelesne mase.
• Gore navedeni simptomi mogu da budu znak „dijabetesne ketoacidoze” – rijetkog ali ozbiljnog, ponekad i po život ugrožavajućeg stanja koje se može javiti uz šećernu bolest zbog povećanih vrijednosti „ketonskih tijela” u mokraći ili krvi, što je vidljivo u rezultatima laboratorijskih analiza.
• Rizik od razvoja dijabetesne ketoacidoze može biti povećan kod produženog gladovanja, prekomjernog konzumiranja alkohola, dehidratacije, iznenadnog smanjenja doze insulina ili povećane potrebe za insulinom zbog velikog hirurškog zahvata ili ozbiljne bolesti.
• Tokom liječenja lijekom Dagrafors dijabetesna ketoacidoza se može javiti čak i ako Vam je koncentracija šećera u krvi normalna.

Ako posumnjate da imate dejabetesnu ketoacidozu, odmah se obratite ljekaru ili pođite u najbližu bolnicu i prestanite da uzimate ovaj lijek.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma:

• Odmah se obratite svom ljekaru ako uočite kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti, crvenila ili oticanja genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, sa groznicom ili opštim lošim osjećanjem. Ti simptomi mogu biti znak rijetke, ali ozbiljne ili čak po život opasne infekcije koja se naziva nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, koja uništava potkožno tkivo. Furnierova gangrena se mora odmah liječiti.

Posavjetujte se sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Dagrafors:

• ukoliko imate dijabetes melitus (šećernu bolest) tip 1 – vrstu dijabetes melitusa koji se obično javlja u mladosti i kod koje tijelo uopšte ne proizvodi insulin. Lijek Dagrafors nije namijenjen za liječenje ovog stanja.
• ukoliko imate dijabetes melitus i probleme sa bubrezima – Vaš ljekar će možda tražiti da uzmete dodatni lijek ili neki drugi lijek kako biste kontrolisali koncentraciju šećera u krvi.
• ukoliko imate problema sa jetrom – Vaš ljekar može da započne liječenje manjom dozom.
• ukoliko uzimate ljekove za snižavanje krvnog pritiska (antihipertenzive) i ukoliko ste ranije imali nizak krvni pritisak (hipotenziju). Više informacija možete pronaći u nastavku u dijelu „Drugi ljekovi i lijek Dagrafors”.
• ukoliko imate veoma visoke koncentracije šećera u krvi koje mogu da dovedu do dehidratacije (prekomjernog gubitka tjelesne tečnosti). Mogući znaci dehidratacije navedeni su u dijelu 4. Obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Dagrafors ukoliko imate bilo koji od navedenih znakova.
• ukoliko osjetite mučninu, povraćate ili imate povišenu tjelesnu temperaturu ili ukoliko nijeste u stanju da jedete ili da pijete. Ta stanja mogu da izazovu dehidrataciju. Ljekar može da zatraži da prestanete sa uzimanjem lijeka Dagrafors dok se ne oporavite, kako bi se spriječila dehidratacija.
• ukoliko često imate infekcije mokraćnih puteva.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili nijeste sigurni), obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Dagrafors.

Dijabetes mellitus (šećerna bolest) i njega stopala

Ako imate šećernu bolest važno je da redovno pregledate svoja stopala i da se pridržavate svih drugih savjeta o njezi stopala koje Vam daje Vaš zdravstveni radnik.

Šećer (glukoza) u mokraći

Zbog načina na koji lijek Dagrafors djeluje rezultati laboratorijskih analiza na šećer u mokraći će biti pozitivni dok uzimate ovaj lijek.

Djeca i adolescenti

Lijek Dagrafors se može koristiti kod djece uzrasta 10 godina i više u liječenju dijabetes melitusa tip 2. Nijesu dostupni podaci kod djece mlađe od 10 godina.

Lijek Dagrafors se ne preporučuje za djecu i adolescente mlađe od 18 godina za liječenje srčane insuficijencije ili za liječenje hronične bolesti bubrega, jer nije ispitivan kod ovih pacijenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Posebno je važno da obavijestite svog ljekara:

• ukoliko uzimate lijek kojim se uklanja voda iz organizma (diuretik).
• ukoliko uzimate druge ljekove koji smanjuju koncentraciju šećera u krvi, kao što su insulin ili

„sulfonilurea”. Vaš ljekar će možda željeti da smanji dozu tih drugih ljekova kako bi spriječio da dođe do niskih koncentracija šećera u krvi (hipoglikemije).

• ukoliko uzimate litijum zato što lijek Dagrafors može da smanji koncentraciju litijuma u krvi.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ukoliko ostanete u drugom stanju tokom uzimanja ovog lijeka, trebalo bi da prestanete da uzimate ovaj lijek jer se njegova primjena ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom o tome koji je najbolji način za regulaciju šećera u krvi tokom trudnoće.

Porazgovarajte sa svojim ljekarom ukoliko želite da dojite ili već dojite prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek. Nemojte da uzimate lijek Dagrafors ukoliko dojite. Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Dagrafors na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Dagafros nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uzimanje ovog lijeka sa drugim ljekovima koji se zovu sulfoniluree ili sa insulinom može da dovede do suviše niskih koncentracija šećera u krvi (hipoglikemije), što može da izazove simptome kao što su drhtanje, preznojavanje i promjena vida, pa tako može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ukoliko tokom upotrebe lijeka Dagrafors osjetite vrtoglavicu, nemojte upravljati vozilom niti rukovati alatima ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Dagrafors

Lijek Dagrafors sadrži laktozu i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedine šećere obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko lijeka treba da uzmete

• Preporučena doza je jedna tableta od 10 mg svakog dana.
• Vaš ljekar Vam može započeti terapiju dozom od 5 mg ukoliko imate problema sa jetrom.
• Vaš ljekar će propisati dozu lijeka koja Vama odgovara.

Kako se uzima ovaj lijek

• Progutajte tabletu sa pola čaše vode. Tableta od 10 mg se može podijeliti na jednake doze da bi se lakše progutala.
• Tabletu možete da uzmete sa hranom ili bez nje.
• Tabletu možete da uzmete u bilo koje doba dana. Međutim, pokušajte da je uzimate uvijek u isto doba dana. To će Vam pomoći da se sjetite da je uzmete.

Vaš ljekar će možda propisati lijek Dagafros zajedno sa nekim drugim ljekovima. Ne zaboravite da uzmete te druge ljekove tačno onako kako Vam je to propisao Vaš ljekar. To će Vam pomoći da dobijete najbolje rezultate vezano za Vaše zdravlje.

Pravilna ishrana i fizička aktivnost mogu da pomognu Vašem tijelu da bolje koristi šećer u krvi. Ako imate šećernu bolest, važno je da se, dok uzimate lijek Dagrafors, pridržavate načina ishrane i fizičke aktivnosti koje Vam je preporučio ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Dagrafors nego što je trebalo

Ako ste uzeli više tableta lijeka Dagrafors nego što treba, odmah se obratite svom ljekaru ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Dagrafors

Šta treba da uradite ukoliko ste zaboravili da uzmete tabletu zavisi od toga koliko vremena je preostalo do Vaše sljedeće doze.

• Ukoliko do sljedeće doze imate 12 sati ili više, uzmite dozu lijeka Dagrafors čim se sjetite. Zatim uzmite svoju sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
• Ukoliko je do Vaše sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu. Onda uzmite svoju sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.
• Ne uzimajte duplu dozu lijeka Dagrafors da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Dagrafors

Nemojte prestajati da uzimate lijek Dagrafors bez prethodne konsultacije sa ljekarom. Ako imate šećernu bolest, bez uzimanja ovog lijeka koncentracija šećera u krvi može da se poveća.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Dagrafors može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se javite ljekaru ili pođite u najbližu bolnicu ako se kod Vas javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• angioedem, koji se javlja veoma rijetko (može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ovo su znaci angioedema:

• oticanje lica, jezika ili grla
• otežano gutanje
• koprivnjača i otežano disanje.
• dijabetesna ketoacidoza – javlja se rijetko kod pacijenata sa dijabetes melitusom (šećernom bolešću) tip 2 (može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ovo su znaci dijabetesne ketoacidoze (takođe vidjeti dio 2 „Upozorenja i mjere opreza”):

• povećane vrijednosti „ketonskih tijela” u mokraći ili krvi
• mučnina ili povraćanje
• bol u stomaku
• izražen osjećaj žeđi
• ubrzano i duboko disanje
• zbunjenost
• neuobičajen osjećaj pospanosti ili zamora
• zadah slatkog mirisa, sladak ili metalni ukus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja
• nagli gubitak tjelesne mase.

Navedeno se može javiti bez obzira na koncentraciju šećera u krvi. Vaš ljekar može odlučiti da privremeno ili trajno prekine liječenje lijekom Dagrafors.

• nekrotizirajući fasciitis perineuma ili Furnierova gangrena, ozbiljna infekcija mekog tkiva genitalija ili područja između genitalija i analnog otvora, što je veoma rijetka neželjena reakcija.

Prestanite da uzimate lijek Dagrafors i obratite se ljekaru što je prije moguće ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

- infekcija mokraćnih puteva, koja se često javlja (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ovo su znaci teške infekcije mokraćnih puteva:

• povišena tjelesna temperatura i/ili groznica
• osjećaj peckanja pri mokrenju
• bol u leđima ili slabinama.

Iako se krv u mokraći javlja povremeno, ako je primijetite, odmah obavijestite ljekara.

Što prije pozovite svog ljekara ukoliko Vam se javi bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• niska koncentracija šećera u krvi (hipoglikemija), koja je veoma česta (može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek) kod pacijenata sa šećernom bolešću koji uzimaju ovaj lijek sa sulfonilureom ili insulinom. Ovo su znaci niskih koncentracija šećera u krvi:
• drhtanje, preznojavanje, izražen osjećaj anksioznosti, ubrzani otkucaji (lupanje) srca
• osjećaj gladi, glavobolja, promjena vida
• promjena raspoloženja ili osjećaj zbunjenosti.

Ljekar će Vam reći kako da postupate i na koji način ćete korigovati niske koncentracije šećera u krvi i šta da radite ako se kod Vas javi bilo koji od prethodno navedenih znakova.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti pri uzimanju lijeka Dagrafors:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek)

• genitalna infekcija (kandidijaza) penisa ili vagine (znaci mogu da obuhvate iritaciju, svrab, neuobičajeni sekret ili neprijatan miris)
• bol u leđima
• povećano izlučivanje mokraće od uobičajenog ili češća potreba za mokrenjem
• promjene u količini holesterola ili masti u krvi (vidljivo u laboratorijskim analizama)
• povećanje broja crvenih krvnih zrnaca u krvi (vidljivo u laboratorijskim analizama)
• smanjenje bubrežnog klirensa kreatinina (vidljivo u laboratorijskim analizama) na početku liječenja
• vrtoglavica
• osip

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek)

• prekomjerni gubitak tečnosti iz organizma (dehidratacija, čiji znaci mogu biti veoma suva ili ljepljiva usta, smanjeno mokrenje ili potpuni prestanak mokrenja, ubrzani otkucaji (lupanje) srca))
• žeđ
• otežano pražnjenje crijeva (konstipacija)
• buđenje tokom noći radi mokrenja
• suva usta
• smanjena tjelesna masa
• povećana vrijednost kreatinina (promjene vidljive u laboratorijskim analizama krvi) na početku liječenja
• povećana vrijednost uree (vidljivo u laboratorijskim analizama krvi).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• zapaljenje bubrega (tubulointersticijalni nefritis).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

4445-838200

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Dagrafors

• Aktivna supstanca je dapagliflozin.

Dagrafors, 5 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 5 mg dapagliflozina.

Dagrafors, 10 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 10 mg dapagliflozina.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, laktoza monohidrat, hidroksipropilceluloza, krospovidon, tip A i natrijum stearil fumarat.

Film omotač: polivinil alkohol, makrogol 3350, titan dioksid (E171), talk i gvožđe (III) oksid, žuti (E172). Vidjeti dio 2 „Lijek Dagrafors sadrži laktozu i natrijum“.

Kako izgleda lijek Dagrafors i sadržaj pakovanja

Dagrafors, 5 mg, film tableta

Svijetlosmeđe-žuta, okrugla, bikonveksna, film tableta, prečnika oko 7 mm, sa oznakom 5 na jednoj strani.

Dagrafors, 10 mg, film tableta

Svijetlosmeđe-žuta, ovalna, bikonveksna, film tableta, dimenzija oko 13 x 6,5 mm, sa podionom crtom na jednoj strani. Sa jedne strane podione crte nalazi se oznaka 1, a sa druge strane oznaka 0. Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister koji sadrži 15 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Dagrafors, 5 mg, film tableta: 2030/24/3209 – 6923 od 13.06.2024. godine

Dagrafors, 10 mg, film tableta: 2030/24/3214 – 6924 od 13.06.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine