CLEXANE 4000i.j./0.4ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Enoksaparin je niskomolekularni heparin (LMWH = Low Molecular Weight Heparin).

Indikovan je za:

• profilaksu tromboembolijske bolesti vena kod hirurških zahvata srednjeg ili visokog rizika;
• profilaksu tromboze dubokih vena kod pacijenata vezanih za postelju zbog nekog od akutnih oboljenja:
• srčane insuficijencije (NYHA klase III ili IV),
• akutne respiratorne insuficijencije,
• akutne infekcije ili akutnog reumatskog oboljenja, udruženog sa najmanje još jednim faktorom rizika za nastanak venske tromboembolije;
• prevenciju formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji za vrijeme hemodijalize (generalno, za procedure koje traju 4 sata ili kraće).

Supkutana primjena (izuzev u indikaciji - hemodijaliza)

Ovaj oblik je pogodan za primjenu kod odraslih.

Lijek se ne smije davati intramuskularno.

Jedan mililitar rastvora za injekciju ekvivalentan je približno 10000 i.j. anti-Xa enoksaparina.

– Metod supkutane injekcije:

Napunjeni injekcioni špric je spreman za upotrebu; nije potrebno potiskivanje klipa šprica da bi se izbacili mehurići vazduha prije injiciranja lijeka.

Enoksaparin se primjenjuje injekcijom u potkožno tkivo, najbolje dok je pacijent u ležećem položaju. Lijek treba davati, naizmenično, u lijevi i desni anterolateralni ili posterolateralni dio zida abdomena.

Igla se uvodi cijelom dužinom, vertikalno (nikako pod uglom) u nabor kože koji se izdigne i drži između palca i kažiprsta. Nabor kože treba držati sve vrijeme tokom injiciranja.

– Opšte preporuke

Tokom terapije neophodno je redovno praćenje broja trombocita zbog rizika od heparinom indukovane trombocitopenije (HIT) (vidjeti odjeljak 4.4).

• Profilaksa tromboembolijske bolesti vena u hirurgiji

Ove preporuke se odnose na hirurške procedure koje se sprovode u opštoj anesteziji, kao opšte pravilo.

Kod primjene spinalne ili epiduralne anestezije potrebno je procijeniti korist od preoperativne primjene enoksaparina u odnosu na teorijski povjećan rizik od pojave spinalnog hematoma (vidjeti odjeljak 4.4).

* Režim primjene

Jedna injekcija na dan.

* Doziranje

Doza se određuje na osnovu rizika za konkretnog pacijenta i vrste hirurškog zahvata.

– Hirurške intervencije umjerenog trombogenog rizika

Kod hirurških intervencija umjerenog trombogenog rizika, kao i kod pacijenata kod kojih ne postoji visok rizik od tromboembolije, efikasna prevencija se postiže jednom injekcijom od 2000 i.j. anti-Xa (0,2 ml) dnevno.

Ovaj režim doziranja podrazumijeva davanje prve injekcije približno 2 sata prije hirurške intervencije.

– Hirurške intervencije visokog trombogenog rizika:

• Operacije kuka i kolena:

Doza iznosi 4000 i.j. anti-Xa (0,4 ml) jednom dnevno.

Ovaj režim doziranja podrazumijeva ili primjenu prve injekcije od 4000 i.j. anti-Xa (ukupne doze) 12 sati prije intervencije ili primjenu prve injekcije od 2000 i.j. anti-Xa (polovina doze) 2 sata prije hirurške intervencije.

• Druge situacije:

U slučaju da postoje izgledi za povjećan rizik od venske tromboembolije, vezano za tip hirurške intervencije (posebno kod hirurgije karcinoma) i/ili vezano za samog pacijenta (posebno ako postoji venska tromboembolija u anamnezi), potrebno je razmotriti primjenu profilaktičke doze koja je jednaka dozi koja se inače primjenjuje u profilaksi kod hirurških intervencija visokog rizika, kao što su operacije kuka i kolena.

* Trajanje terapije

Terapiju niskomolekularnim heparinom uz uobičajenu primjenu kompresije za potkolenice (npr. elastični zavoj), treba primjenjivati sve dok pacijent ne postane potpuno i aktivno pokretan.

– U opštoj hirurgiji, terapija niskomolekularnim heparinom ne smije trajati više od 10 dana, osim u slučaju da kod pacijenta postoji konkretan rizik od venske tromboembolije (vidjeti odjeljak 4.4 - praćenje broja trombocita).

– Ustanovljeni su terapijski povoljni efekti profilaktičke primjene enoksaparina u dozi od 4000 i.j. anti-Xa jednom dnevno, tokom perioda od 4 do 5 nedjelja poslije operacije kuka.

– Ukoliko, i poslije primjene terapije u preporučenom vremenskom trajanju, kod pacijenta još uvijek postoji rizik od venske tromboembolije, potrebno je razmotriti mogućnost nastavka terapije, posebno mogućnost nastavka terapije oralnim antikoagulansima.

Ipak, dobit od dugotrajne terapije niskomolekularnim heparinima ili oralnim antikoagulansima još uvijek nije procijenjena.

Profilaksa tromboze dubokih vena u akutnim stanjima:

• Doziranje

Doza iznosi 40 mg ili 4000 i.j anti-Xa/0,4 ml kao supkutana injekcija jednom dnevno.

• Trajanje terapije

Potvrđeni su povoljni efekti terapije u trajanju od 6 do 14 dana. Do danas, nema dostupnih podataka o efikasnosti i bezbijednosti lijeka pri profilaktičkoj primjeni lijeka dužoj od 14 dana. Ukoliko kod pacijenta i dalje postoji rizik od pojave venske tromboembolije potrebno je razmotriti produžetak profilakse, posebno primjenom oralnih antikoagulansa.

Prevencija formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji/hemodijaliza:

Intravaskularna injekcija (u arterijsku liniju sistema za dijalizu)

Kod pacijenata kod kojih se primjenjuje hemodijaliza, prevencija tromboze u ekstrarenalnom purifikacionom sistemu postiže se injiciranjem inicijalne doze od 100 i.j. anti-Xa/kg tijelesne mase u arterijsku liniju sistema za dijalizu, na početku hemodijalize.

Ova doza, primjenjena kao jednokratna intravaskularna bolus injekcija, pogodna je samo za procedure hemodijalize koje traju četiri sata ili kraće. Doza se kasnije može podešavati u skladu sa visokim inter- i intraidividualnim razlikama.

Ako se jave fibrinski prsteni, kao što je moguće u procedurama koje traju duže nego uobičajeno, može se primjeniti još jedna doza u rasponu 50-100 i.j. anti-Xa/kg.

Kod pacijenata na dijalizi kod kojih postoji visok rizik od hemoragije (posebno u slučaju preoperativne ili postoperativne dijalize), ili kod onih sa aktivnom hemoragijom, dijaliza se može vršiti uz primjenu doze od 50 i.j. anti-Xa/kg (dvostruki vaskularni pristup) ili 75 i.j. anti-Xa/kg (pristup preko jednog krvnog suda).

Djeca:

Upotreba se ne preporučuje, budući da dozni režim nije utvrđen.

Oštećenje bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2):

Teško oštećenje bubrega:

Izloženost enoksaparin-natrijumu je značajno povećana u populaciji pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) i s toga je kod tih pacijenata neophodno prilagođavanje doze u skladu sa slijedećom tabelom:

Ovo prilagođavanje se ne odnosi na primjenu kod hemodijalize.

Umjereno i blago oštećenje bubrega:

Iako se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min) oštećenjem bubrega ne preporučuje, savjetuje se brižljivo kliničko praćenje ovih pacijenata.

Oštećenje jetre:

U nedostatku kliničkih ispitivanja potreban je oprez.

Ovaj lijek se ne smije upotrebljavati u slijedećim slučajevima:

• preosjetljivost na enoksaparin, heparin ili derivate heparina, uključujući i ostale niskomolekularne heparine;
• istorija ozbiljne heparinom-indukovane trombocitopenije tipa II (HIT), nezavisno od toga da li je izazvana nefrakcionisanim ili niskomolekularnim heparinom (vidjeti odjeljak 4.4);
• hemoragijske manifestacije ili sklonost krvarenju kao poslijedica poremjećaja hemostaze (mogući izuzetak za ovu kontraindikaciju može da bude diseminovana intravaskularna koagulacija, kad ona nije u vezi sa primjenom heparina (vidjeti odjeljak 4.4);
• akutni bakterijski endokarditis;
• organske lezije sklone krvarenju;
• klinički značajna aktivna krvarenja.

Primjena ovog lijeka tokom prva 24 sata nakon intracerebralnog krvarenja je moguća samo uz posebne mjere opreza.

Dodatno, posebne mjere opreza zahtijeva primjena ovog lijeka kod pacijenata starije životne dobi (stariji od 65 godina) u kombinaciji sa (vidjeti odjeljak 4.5):

• acetilsalicilnom kiselinom u analgetičkim, antipiretičkim i antiinflamatornim dozama,
• nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima (NSAIL) (sistemska upotreba),
• dekstranom 40 (parenteralna primjena).

Iako se koncentracije različitih niskomolekularnih heparina izražavaju u internacionalnim jedinicama (i.j.) anti-Xa, njihova efikasnost se ne svodi samo na njihovu anti-Xa aktivnost. Zamjena jednog režima doziranja jednog niskomolekularnog heparina drugim bila bi vrlo opasna, pošto je svaki od režima doziranja validiran specifičnim kliničkim ispitivanjima. Stoga je neophodna posebna pažnja i strogo poštovanje uputstava za svaki pojedinačni proizvod.

Upozorenja

• Rizik od hemoragije:

Preporučeni režimi doziranja moraju se poštovati (doziranje i trajanje terapije). Nepoštovanje tih preporuka može dovesti do hemoragije, posebno kod visokorizičnih pacijenata (starih, pacijenata sa renalnom insuficijencijom, itd.).

Ozbiljni hemoragijski događaji registrovani su u slijedećim situacijama:

• pacijenti starije životne dobi, posebno zbog slabljenja funkcije bubrega vezanog za starenje,
• pacijenti sa renalnom insuficijencijom,
• pacijenti sa tijelesnom masom manjom od 40 kg,
• terapija koja traje duže od preporučenih 10 dana (srednja dužina trajanja),
• nepoštovanje preporuka za sprovođenje terapije (pogotovo u pogledu dužine trajanja terapije i podešavanja doze na osnovu tijelesne mase, ako je u pitanju kurativna terapija),
• istovremena primjena lijekova koji povećavaju rizik od hemoragije (vidjeti odjeljak 4.5).

U svakom slučaju, kod starih lica i/ili pacijenata sa renalnom insuficijencijom, kao i u slučaju terapije koja traje više od 10 dana, neophodno je pažljivo praćenje terapije.

U izvjesnim slučajevima, određivanje anti-Xa aktivnosti može biti korisno za detektovanje akumulacije lijeka (vidjeti odjeljak 4.4 - Praćenje laboratorijskih parametara).

• Rizik od heparinom-indukovane trombocitopenije (HIT):

Ukoliko se kod pacijenta na terapiji niskomolekularnim heparinom (primjena kurativne ili profilaktičke doze) jave tromboembolijske komplikacije, kao što su:

• pogoršanje tromboze koja se liječi,
• flebitis,
• plućna embolija,
• akutna ishemija donjih ekstremiteta,
• ili čak infarkt miokarda ili ishemijski moždani udar,

treba sistematski posumnjati na heparinom-indukovanu trombocitopeniju i potrebno je hitno obaviti kontrolu broja trombocita (vidjeti odjeljak 4.4).

• Upotreba kod djece:

Pošto nema relevantnih podataka, upotreba niskomolekularnih heparina kod djece se ne preporučuje.

• Mehanički vještački srčani zalisci:

Upotreba enoksaparina u prevenciji tromboembolijskih događaja kod pacijenata sa vještačkim zaliscima nije posebno ispitivana. Međutim, registrovani su izolovani slučajevi tromboze kod pacijenata sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima, koji su primali enoksaparin kao profilaksu tromboembolijskih događaja.

Trudnice: U kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima, koje su primale 100 i.j. anti-Xa enoksaparina po kilogramu tijelesne mase dva puta dnevno, u cilju smanjivanja rizika od tromboembolijskih događaja, kod dve od osam žena javila se tromboza koja je dovela do opstrukcije zaliska i do fatalnog ishoda i za majku i za plod. Takođe, tokom postmarketinškog praćenja, registrovani su i drugi izolovani slučajevi pojave tromboze kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale enoksaparin u profilaksi tromboembolije. Može se, stoga, zaključiti da bi rizik od tromboembolijskih događaja u ovoj populaciji mogao biti veći.

• Profilaktička primjena u akutnim stanjima:

– U slučaju akutne infekcije ili bolesti kostiju i zglobova, profilaktička primjena je opravdana samo u slučaju da je oboljenje udruženo sa bar još jednim od slijedećih faktora rizika za vensku tromboemboliju:

• pacijenti sa 75 i više godina,
• karcinom,
• venska tromboembolija u anamnezi,
• gojaznost,
• hormonska terapija,
• srčana insuficijencija,
• hronična respiratorna insuficijencija.

– Klinička iskustva u vezi sa profilaktičkom primjenom lijeka kod pacijenata starijih od 80 godina, sa tijelesnom masom ispod 40 kg, vrlo su skromna.

Mjere opreza pri upotrebi lijeka

• Krvarenje:

Kao i pri primjeni ostalih antikoagulansa može se javiti krvarenje (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju krvarenja, mora se ustanoviti uzrok i uvjesti odgovarajuća terapija.

• Renalna funkcija:

Prije početka terapije niskomolekularnim heparinom neophodno je izvršiti procjenu renalne funkcije, pogotovo kod pacijenata starih 75 i više godina, i to određivanjem klirensa kreatinina (Clcr) pomoću Kokroftove formule i merenja tijelesne mase:

Za muškarce: Clcr = (140-godine života) x TM/(0,814 x serumski kreatinin), gde se starost izražava u godinama, tijelesna masa u kilogramima, a serumski kreatinin u µmol/l.

Za žene se ova formula mora prilagoditi množenjem rezultata sa 0,85.

Ukoliko se serumski kreatinin izražava u mg/ml, dobijena vrijednost se mora pomnožiti faktorom 8,8.

Kod pacijenata sa dijagnozom teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina 30 ml/min), potrebno je posebno prilagođavanje terapijske primjene niskomolekularnih heparina (vidjeti odjeljak 4.2)

• Laboratorijske analize:

* Praćenje broja trombocita

Heparinom-indukovana trombocitopenija (HIT)

S obzirom na to da postoji rizik od nastanka ozbiljne, ponekad trombogene, heparinom-indukovane trombocitopenije (registrovana kod primjene nefrakcionisanog, a ređe kod primjene niskomolekularnog heparina) imunološkog porekla, koja se naziva HIT tipa II (vidjeti i odjeljak 4.8), broj trombocita se mora kontrolisati nezavisno od terapijske indikacije i primjenjene doze.

Provjera broja trombocita se mora izvršiti prije primjene lijeka ili najkasnije u roku od 24 sata po uvođenju terapije, a zatim dva puta nedjeljno u toku uobičajenog perioda primjene terapije.

Ukoliko se, u određenim specifičnim slučajevima (npr. operacija kuka, drugi i treći trimestar visokorizične trudnoće – vidjeti odjeljak 4.6), pokaže da je neophodna dugotrajna terapija, broj trombocita se mora provjeravati dva puta nedeljno tokom prvog mjeseca terapije (period najvećeg rizika), a potom jednom nedjeljno, sve do okončanja terapije.

Na HIT treba posumnjati kada se registruje broj trombocita ispod 100.000/mm³ i/ili kada se, između dvije uzastopne analize, uoči pad broja trombocita za 30% do 50%. HIT se uglavnom razvija u periodu između 5. i 21. dana po uvođenju terapije heparinom (najčešće poslije oko 10 dana).

Međutim, ova komplikacija se može javiti i znatno ranije kod pacijenata sa heparinom-indukovanom trombocitopenijom u anamnezi. Izuzetno rijetko, registrovani su slučajevi javljanja HIT poslije 21 dan. Zbog toga je potrebno prije početka terapije, putem detaljnog razgovora, sistematski ispitati eventualnu istoriju bolesti ovog tipa kod svakog pacijenta.

Pored toga, rizik od ponovnog javljanja HIT nakon ponovljene primjene heparina može da se održi godinama ili čak trajno (vidjeti odjeljak 4.3).

U svim slučajevima pojava heparinom-indukovane trombocitopenije predstavlja urgentnu situaciju, koja zahtijeva mišljenje specijaliste.

Svaki značajniji pad broja trombocita (30% do 50% u odnosu na početnu vrijednost) predstavlja upozorenje, čak i prije nego što vrednosti dostignu kritičan nivo. Ukoliko se uoči smanjenje broja trombocita, u svim slučajevima se mora postupiti na slijedeći način:

• odmah provjeriti broj trombocita da bi se sumnja potvrdila,
• prekinuti terapiju heparinom ako se potvrdi pad broja trombocita ili se čak registruje porast broja trombocita, ukoliko nije ustanovljen drugi očigledan uzrok.

Uzorak krvi treba uzeti u epruvetu sa citratom da bi se izvršili in vitro testovi agregacije trombocita i imunološke analize. Međutim, u ovim uslovima, mere koje treba hitno primjeniti ne zavise od rezultata agregacije trombocita in vitro i imunoloških testova, pošto samo nekoliko specijalizovanih laboratorija ove testove radi rutinski, a rezultati se u najboljem slučaju mogu dobiti tek nakon nekoliko sati. Ovi testovi su neophodni da bi se potvrdila dijagnoza ove komplikacije, pošto je rizik za nastanak tromboze veoma visok u slučaju da se terapija heparinom nastavi.

• Prevencija ili terapija tromboembolijskih komplikacija vezanih za heparinom-indukovanu trombocitopeniju

Ukoliko je neophodno da se nastavi sa antikoagulantnom terapijom, heparin se mora zamijeniti antitrombotičkim lijekom iz druge hemijske grupe, npr. natrijum-danaparoidom ili hirudinom, propisanim u terapijskim ili preventivnim dozama, određenim za svaki pojedinačni slučaj posebno.

Zamjena oralnim antikoagulansima dolazi u obzir tek nakon što se vriednost broja trombocita vrati na normalu, zbog postojanja rizika od egzacerbacije tromboze izazvane primjenom oralnih antikoagulantnih lijekova.

*Zamjena heparina oralnim antikoagulansima

U cilju praćenja efekta oralnih antikoagulansa, moraju se intenzivirati klinički nadzor i laboratorijske analize (jednostepeno protrombinsko vrijeme izraženo kao INR).

Budući da je oralnom antikoagulansu potrebno izvjesno vrijeme da dostigne svoj maksimalni efekat, terapiju heparinom treba održavati na ekvivalentnoj dozi koja obezbeđuje da INR, u dvije uzastopne provere, ostane u okviru željenog terapeutskog opsega za datu indikaciju.

*Praćenje anti-Xa aktivnosti

S obzirom na to da je većina kliničkih studija, koje su potvrdile efikasnost niskomolekularnog heparina, vršena uz primjenu doza zasnovanih na tijelesnoj masi pacijenta, bez specifičnog laboratorijskog praćenja, značaj i korist laboratorijskih provera za procenu efikasnosti terapije niskomolekularnim heparinom nisu određivani. Međutim, praćenje anti-Xa aktivnosti može biti od koristi za smanjivanje rizika od krvarenja kod određenih kliničkih stanja, koja su često udružena sa rizikom od predoziranja.

Ove situacije se uglavnom odnose na terapijske indikacije, zbog doza niskomolekularnih heparina koje se pri tom primjenjuju, kod pacijenata sa:

– blagom do umerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina u opsegu od 30 ml/min do 60 ml/min, izračunato pomoću Kokroftove formule). Kako se niskomolekularni heparin, za razliku od standardnog nefrakcionisanog heparina, izlučuje uglavnom preko bubrega, renalna insuficijencija, nezavisno od intenziteta, može dovesti do relativnog predoziranja. Teška renalna insuficijencija zahtijeva posebno prilagođavanje primjene niskomolekularnog heparina u terapiji (vidjeti odjeljak 4.2);

– ekstremnom tijelesnom masom (mršavost ili čak kaheksija, gojaznost);

– nerazjašnjenim krvarenjem.

Nasuprot tome, laboratorijsko praćenje nije preporuka kod primjene profilaktičkih doza, pod uslovom da se primjena niskomolekularnog heparina sprovodi saglasno preporukama za doziranje (posebno u pogledu dužine trajanja terapije), kao ni u toku hemodijalize.

U cilju detektovanja moguće akumulacije heparina nakon ponovljenog doziranja, preporučuje se da se, ako je neophodno, uzorci krvi uzimaju u vrijeme maksimalnog dejstva (određenog na osnovu dostupnih podataka), tj. približno 4 sata nakon treće injekcije, kada se lijek daje u dvije supkutane doze na dan.

Ponavljanje testova anti-Xa aktivnosti u cilju određivanja nivoa heparina u krvi, npr. na svaka 2 do 3 dana, treba razmotriti od slučaja do slučaja, u zavisnosti od rezultata prethodne analize. Tom prilikom se može procijeniti da li postoji potreba za eventualnim prilagođavanjem doze.

Registrovana anti-Xa aktivnost je različita za svaki niskomolekularni heparin, kao i za svaki režim doziranja.

Saznanja zasnovana na dostupnim podacima pokazuju da je srednja vrijednost aktivnosti (± standardna devijacija), registrovana 4 sata poslije 7. injekcije enoksaparina u dozi od 100 i.j. anti-Xa/kg po injekciji 2 puta dnevno, bila 1,20 ± 0,17 i.j. anti-Xa/ml.

Ova srednja vrijednost je registrovana u kliničkim ispitivanjima, pri analizama anti-Xa aktivnosti, sprovedenim hromogenim metodom (amidolitički).

*Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT)

Neki niskomolekularni heparini umjereno povjećavaju aPTT. Pošto nije ustanovljen klinički značaj, nije potrebno praćenje terapije pomoću ovog testa.

• Spinalna/epiduralna anestezija kod pacijenata koji profilaktički dobijaju niskomolekularni heparin

– Kao i kod drugih antikoagulantnih lijekova, izvještavani su, rijetko, slučajevi spinalnog hematoma pri primjeni niskomolekularnih heparina tokom spinalne/epiduralne anestezije, koji za posledicu mogu imati dugotrajnu ili trajnu paralizu.

Rizik za pojavu intraspinalnog hematoma veći je kod epiduralne anestezije sa kateterom, nego kod spinalne anestezije.

Učestalost, ovih inače rijetkih događaja, veća je pri produženoj postoperativnoj primjeni epiduralnog katetera.

– Ukoliko je neophodna preoperativna terapija niskomolekularnim heparinom (pacijenti dugo vezani za krevet, traume) i ako je korist od lokalne/regionalne spinalne anestezije pažljivo procijenjena, pacijenti koji su prije operacije primili injekciju niskomolekularnog heparina mogu da prime anesteziju, pod uslovom da između injekcije heparina i spinalne anestezije prođe najmanje 12 sati. Zbog rizika od pojave intraspinalnog hematoma preporučuje se strog neurološki nadzor.

Kod gotovo svih pacijenata, profilaktička primjena niskomolekularnog heparina može započeti šest do osam sati nakon anestezije ili uklanjanja katetera, uz neurološko praćenje.

Potreban je poseban oprez tokom istovremene primjene sa drugim lijekovima koji utiču na hemostazu (posebno nesteroidni antiinflamatorni lijekovi i acetilsalicilna kiselina).

• Situacije sa posebnim rizikom:

Praćenje terapije se mora intenzivirati u slijedećim slučajevima:

• insuficijencija jetre,
• gastrointestinalni ulkusi ili druge organske lezije sa tendencijom ka krvarenju u anamnezi,
• vaskularno horioretinalno oboljenje,
• postoperativno, poslije cerebralnih i spinalnih hirurških intervencija,
• lumbalna punkcija: samo uz pažljivu procenu rizika od intraspinalnog krvarenja. Kad god je moguće ovu intervenciju treba odložiti.
• istovremena primjena lijekova koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.5)

Neki lijekovi ili terapijske grupe mogu da podstaknu pojavu hiperkalijemije: kalijumove soli, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, nesteroidni antiinflamatorni lijekovi, heparini (niskomolekularni i nefrakcionisani heparin), ciklosporin i takrolimus, trimetoprim.

Pojava hiperkalijemije može zavisiti od eventualno prisutnih drugih faktora rizika.

Istovremenom primjenom navedenih lijekova povjećava se rizik od nastanka hiperkalijemije.

Kombinacije koje se ne preporučuju

+ Acetilsalicilna kiselina u analgetičkim, antipiretičkim i antiinflamatornim dozama (kao i drugi salicilati):

Povjećan rizik od krvarenja (salicilatima indukovana inhibicija funkcije trombocita i oštećenje gastroduodenalne mukoze).

Treba prijeći na primjenu nesalicilatnih analgoantipiretika (npr. paracetamola).

+ Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (sistemska primjena):

Povjećan rizik od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita pod dejstvom NSAIL i oštećenje gastroduodenalne mukoze).

Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, potreban je strog klinički nadzor.

+ Dekstran 40 (parenteralna primjena):

Povjećan rizik od krvarenja (inhibicija funkcije trombocita pod dejstvom dekstrana 40).

Kombinacije koje zahtijevaju mere opreza

+ Oralni antikoagulansi

Potenciranje antikoagulantnog delovanja.

Kad se heparin zamijenjuje oralnim antikoagulansima, neophodno je intenzivirati klinički nadzor.

Kombinacije koje treba razmotriti

+ Inhibitori agregacije trombocita (drugi osim acetilsalicilne kiseline u analgetičkim, antipiretičkim i antiinflamatornim dozama; NSAIL): abciksimab, acetilsalicilna kiselina u antiagregacionim dozama u kardiološkim i neurološkim indikacijama, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban.

Povjećan rizik od krvarenja.

Kombinacije koje treba pažljivo razmotriti

Kombinovana upotreba lijekova koji u različitoj mjeri utiču na hemostazu povjećava rizik od krvarenja. Stoga se, nezavisno od starosti pacijenta, mora pažljivo razmotriti (uz kontinuirano kliničko praćenje i, eventualno, laboratorijske analize) istovremena primjena niskomolekularnog heparina u preventivnim dozama sa nekim od sledećih lijekova: oralnim antikoagulansima, inhibitorima agregacije trombocita (abciksimab, NSAIL, acetilsalicilna kiselina – nezavisno od doze, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban) i trombolitičkim lijekovima.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama nisu dala dokaz da enoksaparin poseduje teratogeni potencijal.

S obzirom na potpuno odsustvo teratogenog efekta kod životinja, takav efekat se ne očekuje ni kod čoveka. Do danas je, za supstance odgovorne za pojavu malformacija kod čoveka, prijethodno bilo dokazano da ispoljavaju teratogenost kod životinja tokom studija vršenih na dvema životinjskim vrstama.

Profilaktička primjena tokom prvog trimestra:

Nema dovoljno relevantnih kliničkih podataka u pogledu mogućeg teratogenog ili fetotoksičnog delovanja enoksaparina kada se on primjenjuje u toku prvog trimestra trudnoće.

Ipak, u cilju predostrožnosti, profilaksu enoksaparinom ne treba primjenjivati u prvom trimestru trudnoće.

U slučaju planiranja epiduralne anestezije, preventivnu terapiju heparinom treba, kad god je to moguće, prekinuti najkasnije 12 sati prije anestezije.

Profilaktička primjena tokom drugog i trećeg trimestra:

Primjena profilaktičkih doza enoksaparina kod ograničenog broja žena u drugom i trećem trimestru trudnoće nije dovela do ispoljavanja teratogenih ili fetotoksičnih efekata. Ipak, da bi se procijenili efekti izloženosti lijeku u ovim uslovima potrebne su dodatne studije.

Zbog toga, u drugom i trećem trimestru trudnoće, profilaksu enoksaparinom treba primjeniti samo u slučaju da je neophodna.

Ako se planira epiduralna anestezija, preventivnu primjenu heparina treba, kad god je to moguće, obustaviti najmanje 12 sati prije anestezije.

Dojenje

Pošto je mala verovatnoća gastrointestinalne resorpcije lijeka kod odojčadi, terapija enoksaparinom u toku dojenja nije kontraindikovana.

Enoksaparin ne utiče na sposobnost vožnje ili upravljanja mašinama.

• Hemoragijske manifestacije, uglavnom kao posledica:
• Udruženih faktora rizika: organskih lezija sklonih krvarenju i kombinovanja sa određenim lijekovima (vidjeti odeljke 4.4 i 4.5), starosti pacijenta, renalne insuficijencije, male tijelesne mase.
• Nepoštovanja preporuka za sprovođenje terapije, posebno u pogledu dužine trajanja terapije i određivanja doze na osnovu tijelesne mase (vidjeti odjeljak 4.4 - Rizik od krvarenja).

Registrovani su rijetki slučajevi spinalnog hematoma poslije primjene niskomolekularnog heparina u toku spinalne anestezije ili analgezije, ili epiduralne anestezije. Ovi neželjeni događaji imali su za poslijedicu neurološka oštećenja različitog stepena, uključujući i dugotrajnu ili trajnu paralizu (vidjeti odjeljak 4.4).

• Moguća pojava hematoma na mjestu injekcije poslije supkutane primjene. Ovaj rizik se povjećava ukoliko se ne poštuje preporučeni metod za injiciranje ili ako se ne koristi adekvatan materijal. Tvrdi čvorovi, koji se resorbuju u periodu od nekoliko dana, mogu da nastanu kao posledica zapaljenske reakcije i ne zahtijevaju prekid terapije.
• Registrovana je pojava dva tipa trombocitopenije:
• Tip I – najčešći, obično umjerenog intenziteta (>100.000 mm³) koji rano nastupa (prije petog dana terapije) i ne zahteva prekid terapije.
• Tip II – rijetka ozbiljna imunoalergijska trombocitopenija (HIT). Učestalost pojavljivanja još nije dovoljno procijenjena (vidjeti odjeljak 4.4)

Moguća je i pojava asimptomatskog i reverzibilnog porasta broja trombocita.

• Pri upotrebi heparina rijetko su prijavljeni slučajevi nekroze kože na mjestu injiciranja. Ovim događajima može da prijethodi purpura ili pojava infiltriranih i bolnih eritematoznih plakova. U ovakvim slučajevima terapija se mora odmah prekinuti.
• Rijetko su sa javljale kožne ili sistemske alergijske reakcije, uključujući i anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, koje su u nekim slučajevima dovodile do prekida terapije.
• Kao i kod nefrakcionisanih heparina, ne može se isključiti rizik od osteoporoze pri dugotrajnoj primeni lijeka.
• Prolazno povjećanje nivoa transaminaza.
• Registrovano je nekoliko slučajeva hiperkalijemije.
• Registrovani su veoma rijetki slučajevi vaskulitisa povezanog sa kožnim reakcijama preosjetljivosti.
• Veoma rijetko, u izolovanim slučajevima ili zajedno sa reakcijama na koži, javlja se hipereozinofilija, koja se povlači po završetku primjene lijeka.

• Nenamerno predoziranje usled supkutane primjene visokih doza niskomolekularnog heparina može dovesti do hemoragijskih komplikacija.

U slučaju krvarenja, kod izvjesnih pacijenata se može primjeniti protamin-sulfat, imajući u vidu slijedeće činioce:

• njegova efikasnost u slučaju predoziranja niskomolekularnim heparinom, znatno je slabija nego u slučaju predoziranja nefrakcionisanim heparinom,
• zbog neželjenih dejstava protamina (posebno anafilaktičkog šoka), potrebno je pažljivo procijeniti odnos koristi i rizika prije njegove primjene.

Neutralizovanje heparina postiže se sporom intravenskom injekcijom protamina (u obliku sulfata ili hidrohlorida).

Potrebna doza protamina zavisi od:

• injicirane doze heparina (100 anti-heparinskih jedinica protamina neutrališe aktivnost 100 i.j. anti-Xa niskomolekularnog heparina), ukoliko je enoksaparin-natrijum primjenjen u poslednjih 8 sati,
• vrijemena proteklog od davanja injekcije heparina:
• infuzija 50 anti-heparinskih jedinica protamina na 100 i.j. anti-Xa enoksaparin-natrijuma može se dati, ako je od primjene enoksaparin-natrijuma prošlo više od 8 sati ili ako je neophodna primjena druge doze protamina;
• ako je od primjene enoksaparin-natrijuma prošlo više od 12 sati, nema potrebe za davanjem protamina.

Navedene preporuke važe za pacijente sa normalnom renalnom funkcijom, u slučaju ponovljenog doziranja.

U svakom slučaju, anti-Xa aktivnost enoksaparina nije moguće u potpunosti neutralisati.

Dodatno, neutralizacija aktivnosti može biti prolaznog karaktera, kao poslijedica resorpcione farmakokinetike niskomolekularnog heparina.

Zbog toga može biti potrebno da se ukupna preračunata doza protamina podijeli u nekoliko injekcija (2 do 4) tokom 24 sata.

• Nakon ingestije niskomolekularnog heparina ne treba očekivati pojavu ozbiljnijih posledica, čak ni nakon unosa visokih količina (nema zabeleženih slučajeva), zbog niske gastričke i intestinalne resorpcije lijeka.

Farmakoterapijska grupa:

Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), heparinski antikoagulansi

ATC kod:

B01AB05

- Enoksaparin je niskomolekularni heparin kod koga su antitrombotička i antikoagulantna aktivnost standardnog heparina razdvojena.

Karakteriše ga veća anti-Xa aktivnost nego anti-IIa ili antitrombinska aktivnost.

Za enoksaparin ovaj indeks iznosi 3,6.

- U profilaktičkim dozama ne utiče značajno na aPTT (aktivisano parcijalno tromboplastinsko vrijeme)

- Pri primjeni terapijskih doza, aPTT može biti produženo 1,5 do 2,2 puta u odnosu na kontrolnu vrijednost u vrijeme maksimuma dejstva. Ova aktivnost odražava rezidualnu antitrombinsku aktivnost.

Profilaksa venske tromboembolije kod pacijenata vezanih za postelju zbog akutnog oboljenja

Randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija (Medenox) sprovedena je u cilju poređenja bezbijednosti i efikasnosti primjene enoksaparina u dozi od 2000 i.j. anti-Xa/0,2 ml (20 mg/0,2 ml) i u dozi od 4000 i.j. anti-Xa/0,4 ml u prevenciji venske tromboembolije. Ukupno 1102 pacijenta, vezana za postelju usled nekog akutnog oboljenja koje se javilo u prijethodna tri dana i sa umjerenim rizikom za nastanak venske tromboembolije, primala su ispitivani lijek ili placebo jednom dnevno, tokom 6 do 14 dana. Svi pacijenti su bili stariji od 40 godina i patili su od srčane insuficijencije (klase III ili IV NYHA), akutne respiratorne insuficijencije koja otkriva ili komplikuje hroničnu respiratornu insuficijenciju, akutne infektivne ili reumatske bolesti sa najmanje jednim faktorom rizika za tromboemboliju (starost >75 godina, karcinom, venska tromboembolija u anamnezi, gojaznost, varikozne vene, hormonska terapija, hronična srčana ili respiratorna insuficijencija).

U studiju nisu bili uključeni pacijenti sa visokim rizikom za venske tromboembolijske komplikacije (akutna faza infarkta miokarda, srčana oboljenja kao što su aritmija ili oboljenje zalistaka koje zahtijeva antikoagulantnu terapiju, intubirani pacijenti ili pacijenti koji su u poslijednja tri meseca pretrpeli moždani udar).

Primarni kriterijum efikasnosti bila je učestalost pojave venskih tromboembolijskih događaja 10. (±4) dana terapije, definisanih na slijedeći način:

• tromboza dubokih vena (DVT), sistematski dokumentovana venografijom (83,4% pacijenata obuhvaćenih procenom) ili Doppler UZ (16,6% pacijenata obuhvaćenih procenom) kod pacijenata sa simptomatskom DVT.
• nefatalna simptomatska plućna embolija, potvrđena pulmonalnom angiografijom ili spiralnim CT-om, ili
• fatalna embolija pluća.

Desetog (±4) dana terapije, kod 866 bolesnika pogodnih za analizu, registrovano je značajno smanjenje učestalosti javljanja venskih tromboembolijskih događaja [16/291 (5,5%) u grupi koja je primala Clexane 4000 i.j. anti-Xa/0,4 ml (40 mg/0,4 ml) u odnosu na 43/291 (14,9%) u grupi na placebu (p=0,0002)]. Taj efekat je uglavnom poslijedica značajnog smanjenja učestalosti javljanja ukupnih DVT (proksimalnih i distalnih), tj. 16/291 (5,5%) u grupi koja je primala Clexane 4000 i.j. anti-Xa/0,4 ml (40 mg/0,4 ml) u odnosu na 41/291 (14,2%) u grupi na placebu (p=0,0004). DVT su, najvećim delom, bile asimptomatske (samo 6 simptomatskih). Uočeni povoljni efekti terapije održali su se i poslije tri meseca.

U grupi koja je primala Clexane 4000 i.j. anti-Xa/0,4 ml (40 mg/0,4 ml) 59% pacijenata je povratilo samostalnost kretanja (>10 metara) u toku terapije.

Kad je bezbijednost u pitanju, učestalost pojave hematoma ili ekhimoza većih od 5 cm na mestu injekcije bila je značajno veća u grupi koja je primala Clexane 4000 i.j. anti-Xa/0,4 ml (40 mg/0,4 ml), nego u grupi na placebu.

Ova studija je pokazala da, u pogledu efikasnosti, nema značajne razlike između Clexane 2000 i.j. anti-Xa/0,2 ml (20 mg/0,2 ml) i placeba.

Farmakokinetički parametri enoksaparina utvrđeni su na osnovu vrijemenskog toka anti–Xa aktivnosti i anti-IIa aktivnosti u plazmi pri primjeni preporučenih doza (validirani amidolitički metod), poslije jednokratne i ponovljene supkutane primjene, kao i poslije jednokratne intravenske primjene.

– Bioraspoloživost

Supkutano primjenjen enoksaparin se brzo i kompletno resorbuje (približno 100%). Maksimalna aktivnost u plazmi se registruje 3 do 4 sata poslije primjene lijeka.

Ova maksimalna aktivnost (izražena kao i.j. anti-Xa) iznosi 0,18±0,4 i.j. anti-Xa (poslije primjene 2000 i.j.), 0,43±0,11 i.j. anti-Xa (poslije primjene 4000 i.j.) u profilaksi, odnosno 1,01±0,14 i.j. anti-Xa (poslije davanja 10000 i.j.) u terapijskoj primjeni.

Farmakokinetika enoksaparina je, u preporučenom opsegu doza, linearna. Intra– i interindividualna odstupanja su mala. Nakon ponovljene supkutane primjene 4000 i.j. anti-Xa jednom dnevno, kod zdravih dobrovoljaca, ravnotežna koncentracija se dostiže drugog dana, uz srednju aktivnost enoksaparina koja je za oko 15% veća od aktivnosti ostvarene poslije jednokratne primjene. Nivoi aktivnosti enoksaparina u ravnotežnom stanju se mogu lako predvidjeti na osnovu farmakokinetike primjene pojedinačne doze. Nakon ponovljene supkutane primjene 100 i.j. anti-Xa/kg dva puta dnevno, ravnotežno stanje se dostiže između 3. i 4. dana, uz srednju izloženost koja je za oko 65% veća nego poslije jednokratne doze, i sa maksimalnom i minimalnom anti-Xa aktivnošću od 1,2, odnosno 0,52 i.j anti-Xa. Na osnovu farmakokinetike enoksaparina, ova razlika u ravnotežnom stanju je očekivana i nalazi se u okviru terapijskih granica.

Poslije supkutane primjene, anti-IIa aktivnost u plazmi je oko 10 puta manja od anti-Xa aktivnosti. Srednja maksimalna anti-IIa aktivnost se registruje približno 3-4 sata poslije supkutane injekcije, a dostiže 0,13 i.j. anti-IIa/ml poslije ponovljene primjene doze od 100 i.j. anti-Xa/kg dva puta dnevno.

– Distribucija:

Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparina iznosi oko 5 litara i približan je volumenu krvi.

– Metabolizam:

Enoksaparin se metaboliše uglavnom u jetri (desulfacijom, depolimerizacijom).

– Eliminacija:

Poslije supkutane primjene, poluvreme eliminacije registrovane anti-Xa aktivnosti niskomolekularnog heparina je veće nego kod nefrakcionisanog heparina.

Eliminacija enoksaparina je monofazna. Poluvrijeme eliminacije poslije pojedinačne supkutane doze je oko 4 sata, a poslije ponovljenog doziranja ono iznosi oko 7 sati.

Kod niskomolekularnih heparina opadanjenje anti-IIa aktivnosti u plazmi je brže od opadanja anti-Xa aktivnosti u plazmi.

Enoksaparin i njegovi metaboliti eliminišu se putem bubrega (nesaturacioni mehanizam) i žuči.

Renalni klirens fragmenata sa anti-Xa aktivnošću iznosi oko 10% primljene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih ili neaktivnih produkata, 40% doze.

– Populacije visokog rizika

* Pacijenti starije životne dobi

S obzirom da je u ovoj populaciji renalna funkcija fiziološki oslabljena, i eliminacija će biti sporija. Ove promjene ne utiču na doziranje ili raspored primjene lijeka prilikom njegove primjene u profilaksi, sve dok se renalna funkcija održava u prihvatljivim granicama, odnosno umjereno je oslabljena.

Neophodno je da se kod pacijenata starijih od 75 godina prije početka terapije niskomolekularnim heparinima, korišćenjem Kokroftove formule, sistematski procijenjuje funkcija bubrega (vidjeti odjeljak 4.4).

* Hemodijaliza

Niskomolekularni heparin se injicira u arterijsku liniju dijaliznog kola u dozama dovoljnim da se izbegne koagulacija u sistemu.

Farmakokinetički parametri ostaju, u principu, nepromijenjeni, izuzev u slučajevima predoziranja ili u slučaju da lijek pređe u krvotok, što za poslijedicu ima izrazito visoku anti-Xa aktivnost, direktno povezanu sa terminalnom renalnom insuficijencijom.

Dugotrajne studije procene karcinogenog potencijala enoksaparina nisu sprovedene.

Enoksaparin nije bio mutagen u in vitro testovima, uključujući Ames-ov test, test mutacije ćelija limfoma miša, i test hromozomske aberacije humanih limfocita.

Enoksaparin nije ispoljio efekte na fertilitet ili reproduktivnu sposobnost ženki pacova koje su supkutano primale do 20 mg/kg/dan. Studije teratogenosti sprovedene su na skotnim ženkama pacova i kunića pri supkutanim dozama enoksaparina do 30 mg/kg/dan. Nije bilo dokaza teratogenih efekata ili fetotoksičnosti enoksaparina.

Pored antikoagulantnog dejstva, nije bilo pokazatelja neželjenih efekata enoksaparina u 13-nedeljnoj studiji supkutane toksičnosti na pacovima i psima koji su primali 15 mg/kg/dan, kao ni u 26-nedeljnoj studiji supkutane i intravenske toksičnosti kod pacova i majmuna koji su primali 10 mg/kg/dan.

Voda za injekcije.

Clexane ne treba miješati sa drugim injekcijama ili infuzijama.

3 godine

Čuvati van domašaja dece.

Čuvati na temperaturi do 25˚C.

Napunjen injekcioni špric – sadrži 0,4 ml Clexane rastvora za injekciju, odnosno 4000 i.j. anti-Xa enoksaparin-natrijuma.

Negraduisani injekcioni šric, kapaciteta 0,5 ml, napravljen je od bezbojnog stakla tipa I, sa postavljenom iglom od 27G1/2, i štitnikom igle, uklopljenim sa gumenom zaptivkom.

Pakovanje sa 2 napunjena injekciona šprica.

Pakovanje sa 10 napunjenih injekcionih špriceva.

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno na recept.