BRIDION 100mg/ml rastvor za injekciju

Reverzija neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom kod odraslih.

Pedijatrijska populacija: sugamadeks se preporučuje samo za rutinsku reverziju blokade izazvane rokuronijumom kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 17 godina.

Doziranje

Sugamadeks se smije davati samo pod nadzorom ili od strane anesteziologa.

Preporučuje se upotreba odgovarajuće metode neuromuskularnog praćenja kako bi se pratio oporavak od neuromuskularne blokade (vidjeti dio 4.4).

Preporučena doza sugamadeksa zavisi od nivoa neuromuskularne blokade koju je potrebno ukloniti. Preporučena doza ne zavisi od vrste primijenjenih anestetika.

Sugamadeks se može koristiti za reverziju različitih stepena neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom.

Odrasli

Rutinska reverzija:

Preporučuje se doza od 4 mg/kg sugamadeksa ako je nakon blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom postignut oporavak od najmanje 1-2 PTC (engl. post-tetanic counts) po tetaničkoj stimulaciji. Medijana vremena do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 iznosi oko 3 minuta (vidjeti dio 5.1).

Doza od 2 mg/kg sugamadeksa preporučuje se u slučaju da je nakon blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom nastupio spontani oporavak do nivoa pri kojem se javlja najmanje T2. Medijana vremena do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 iznosi oko 2 minuta (vidjeti dio 5.1).

Uz upotrebu preporučenih doza za rutinsku reverziju blokade, medijana vremena do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 će biti nešto kraće nakon neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom nego nakon neuromuskularne blokade izazvane vekuronijumom (vidjeti dio 5.1).

Neposredna reverzija blokade izazvane rokuronijumom:

U slučaju da je iz kliničkih razloga potrebno sprovesti reverziju odmah nakon upotrebe rokuronijuma, preporučuje se doza od 16 mg/kg sugamadeksa. Kad se upotrijebi 16 mg/kg sugamadeksa 3 minuta nakon bolus doze od 1,2 mg/kg rokuronijum bromida, može se očekivati da će povratak odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 nastupiti u prosjeku za oko 1,5 minut (vidjeti dio 5.1).

Nema podataka na osnovu kojih bi se mogla preporučiti upotreba sugamadeksa za neposrednu reverziju blokade izazvane vekuronijumom.

Ponovna upotreba sugamadeksa:

U rijetkim situacijama ponovne pojave neuromuskularne blokade poslije operacije premda je primijenjena početna doza sugamadeksa od 2 mg/kg ili 4 mg/kg (vidjeti dio 4.4), preporučuje se ponovno davanje sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg. Nakon druge doze sugamadeksa, pacijent mora biti pod strogim nadzorom, kako bismo bili sigurni da je nastupio trajni oporavak neuromuskularne funkcije.

Ponovna upotreba rokuronijuma ili vekuronijuma nakon sugamadeksa:

Za period čekanja na ponovljenu upotrebu rokuronijuma ili vekuronijuma nakon reverzije sugamadeksom vidjeti dio 4.4.

Dodatna obavještenja o posebnim populacijama pacijenata

Oštećenje bubrega:

Ne preporučuje se upotreba sugamadeksa kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (uključujući pacijente na dijalizi [klirens kreatinina < 30 ml/min]) (vidjeti dio 4.4).

Klinička ispitivanja kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega ne pružaju dodatne bezbjednosne informacije koje bi podržale upotrebu sugamadeksa kod tih pacijenata (vidjeti dio 5.1).

Pacijentima sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥30 i <80 ml/min) preporučuju se iste doze kao i za odrasle pacijente koji nemaju oštećenje funkcije bubrega.

Stariji pacijenti:

Nakon upotrebe sugamadeksa pri ponovnoj pojavi T2, poslije blokade izazvane rokuronijumom, medijana vremena do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 iznosilo je 2,2 minuta kod odraslih osoba (starosti od 18 do 64 godina), 2,6 minuta kod starijih osoba (starosti od 65 do 74 godina) i 3,6 minuta kod vrlo starih osoba (starosti od 75 i više godina). Premda kod starijih osoba oporavak može biti sporiji, treba se pridržavati istih preporuka o doziranju kao i kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti s prekomjernom tjelesnom masom:

Kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom, uključujući morbidno gojazne pacijente (indeks tjelesne mase ≥ 40 kg/m2), doza sugamadeksa bi morala da bude zasnovana na stvarnoj tjelesnoj masi. Treba se pridržavati preporuka o doziranju kod odraslih pacijenata.

Oštećenje jetre:

Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Oprez je neophodan kada se razmatra upotreba sugamadeksa kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ili kada je oštećenje jetre udruženo sa koagulopatijom (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata sa blagim do umjereno teškim oštećenjem jetre dozu nije potrebno prilagođavati s obzirom da se sugamadeks uglavnom izlučuje putem bubrega.

Pedijatrijska populacija (od rođenja do 17 godina)

Lijek Bridion od 100 mg/ml može da se razblaži do koncentracije od 10 mg/ml kako bi se poboljšala preciznost doziranja u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 6.6).

Rutinska reverzija:

Doza od 4 mg/kg sugamadeksa se preporučuje za reverziju blokade izazvane rokuronijumom ako je postignut oproravak od najmanje 1-2 PTC-a.

Doza od 2 mg/kg se preporučuje za reverziju blokade izazvane rokuronijumom pri ponovnoj pojavi T2 (vidjeti dio 5.1).

Trenutna reverzija:

Trenutna reverzija nije ispitana u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Sugamadeks se primjenjuje intravenski kao jednokratna injekcija u bolusu. Injekcija u bolusu mora se dati brzo, u roku od 10 sekundi, u postojeću intravensku liniju (vidjeti dio 6.6). Sugamadeks se do sada u kliničkim ispitivanjima primjenjivao samo u obliku jednokratne bolus injekcije.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Kao što je uobičajeno u postanestetičkoj praksi koja prati neuromuskluranu blokadu, u neposrednom postoperativnom periodu preporučuje se praćenje neželjenih događaja kod pacijenata, uključujući i ponovnu pojavu neuromuskularnih blokada.

Nadzor disanja tokom oporavka od blokade:

Kod pacijenata se obavezno mora upotrijebiti mehanička ventilacija sve do odgovarajućeg oporavka spontanog disanja nakon reverzije neuromuskularnog bloka. Čak i kad se neuromuskularna funkcija potpuno povrati, postoji mogućnost depresije respiratorne funkcije izazvane drugim ljekovima koji se koriste u perioperativnom i postoperativnom razdoblju, pa i dalje može postojati potreba za mehaničkom ventilacijom.

Ukoliko se neuromuskularna blokada opet pojavi nakon ekstubacije, potrebno je osigurati odgovarajuću ventilaciju pluća.

Ponovna pojava neuromuskularne blokade:

U kliničkim istraživanjima sa pacijentima liječenim rokuronijumom ili vekuronijumom, gdje je sugamadeks primijenjen u dozi propisanoj za duboku neuromuskularnu blokadu, na osnovu neuromuskularnog praćenja ili kliničkih dokaza, uočena je 0,20% incidenca ponavljanja neuromuskularne blokade. Primjena nižih doza od preporučenih može dovesti do povećanog rizika od ponovne pojave neuromuskularne blokade poslije inicijalne reverzije, i ne preporučuje se (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).

Uticaj na hemostazu

U kliničkom istraživanju kod dobrovoljaca, doze sugamadeksa od 4 mg/kg i 16 mg/kg rezultirale su maksimalnim srednjim vrijednostima produženja aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPPT) za 17 i 22% respektivno, kao i produženja protrombinskog vremena (PT) [INR] za 11 i 22% respektivno. Te ograničene srednje vrijednosti produženja aPTT i PT(INR) bile su kratkotrajne (≤ 30 minuta). Na osnovu baze podataka iz kliničkog istraživanja (N=3519) i posebne studije na 1184 pacijenta podvrgnuta hirurškoj operaciji zamjene kuka usljed preloma/zamjene drugih većih zglobova nije bilo klinički značajnih uticaja sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg primijenjenog samog ili u kombinaciji sa antikoagulansima, na incidencu perioperativnih ili postoperativnih komplikacija krvarenja.

U in-vitro eksperimentima, farmakodinamska interakcija (produžavanje aPTT i PT) je uočena sa antagonistima vitamina K, nefrakcionisanim heparinom, heparinoidima male molekulske mase, rivaroksabanom i dabigatranom. Kod pacijenata koji primaju rutinsku postoperativnu profilaktičku terapiju antikoagulansima, ova farmakodinamska interakcija nije klinički značajna. Oprez je neophodan pri razmatranju primjene sugamadeksa kod pacijenata koji primaju terapiju antikoagulansima za već postojeća ili komorbidna stanja.

Povećan rizik od krvarenja ne može se isključiti kod pacijenata:

•sa nasljednim nedostacima faktora koagulacije zavisnog od vitamina K,

•sa već postojećim koagulopatijama,

•na terapiji kumarinom i sa vrijednostima INR iznad 3,5,

•koji primaju antikoagulanse, a primaju sugamadeks u dozi od 16 mg/kg.

Ukoliko postoji medicinski opravdana potreba za davanjem sugamadeksa ovim pacijentima, anesteziolog mora da odluči da li je korist za pacijenta veća od mogućeg rizika od nastanka komplikacija krvarenja uzimajući, u obzir istoriju epizoda krvarenja kod pacijenta i vrstu predviđene operacije. Ukoliko se sugamadeks daje ovim pacijentima, neophodno je praćenje parametara hemostaze i koagulacije.

Razdoblje čekanja do ponovljene upotrebe neuromuskularnih blokatora nakon reverzije sugamadeksom:

Podaci prikazani u ovom dijelu zasnovani su na afinitetu vezivanja sugamadeksa za druge ljekove, pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima i simulacijama pomoću modela farmakodinamičkog dejstva neuromuskularnih blokatora i farmakokinetičke interakcije između neuromuskularnih blokatora i sugamadeksa. Na osnovu ovih podataka, ne očekuju se klinički značajne farmakodinamičke interakcije sa drugim ljekovima, uz sljedeće izuzetke:

Za toremifen i fusidinsku kiselinu se ne mogu isključiti interakcije istiskivanjem iz kompleksa sa lijekom (ali, ne očekuju se klinički relevantne interakcije zbog vezivanja za te ljekove).

Ne mogu se isključiti klinički relevantne interakcije vezivanjem za hormonske kontraceptive (ne očekuju se interakcije istiskivanjem sa mjesta vezivanja).

Interakcije koje mogu uticati na efikasnost sugamadeksa (interakcije istiskivanjem sa mjesta primjene):

Određeni ljekovi koji se upotrijebe nakon sugamadeksa, teoretski mogu da istisnu rokuronijum i vekuronijum iz veze sa sugamadeksom. Posljedica toga može biti ponovna pojava neuromuskularne blokade. U takvoj situaciji, pacijent se mora ventilirati, i mora da se prekine upotreba lijeka koji je prouzrokovao takvu vrstu interakcije, u slučaju da se lijek davao putem infuzije. U situacijama kad se mogu očekivati interakcije zbog istiskivanja sa mjesta primjene, pacijente je potrebno pažljivo nadgledati (otprilike do 15 minuta), jer se znakovi blokade mogu vratiti nakon parenteralne upotrebe drugog lijeka u roku od 7,5 sati nakon davanja sugamadeksa.

Toremifen:

Toremifen, koji ima relativno visok afinitet vezivanja za sugamadeks i čije relativno visoke koncentracije u plazmi mogu biti prisutne, može djelimično istisnuti vekuronijum ili rokuronijum iz kompleksa sa sugamadeksom. Ljekari treba da budu svjesni da bi zbog toga povratak odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 mogao biti produžen kod pacijenata koji su na dan operacije primili toremifen.

Intravenska primjena fusidinske kiseline:

Upotreba fusidinske kiseline u preoperativnoj fazi može donekle produžiti povratak odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9. Ponovna pojava neuromuskularne blokade se ne očekuje u postoperativnoj fazi, pošto se infuzija fusidinske kiseline daje tokom nekoliko časova, a koncentracije lijeka u krvi su kumulativne tokom 2 do 3 dana. Za ponovljenu upotrebu sugamadeksa, vidjeti dio 4.2.

Interakcije koje potencijalno mogu uticati na efikasnost drugih ljekova (interakcije zbog vezivanja drugih ljekova):

Zbog upotrebe sugamadeksa, određeni ljekovi mogu postati manje efikasni usljed smanjenja koncentracije (slobodnog lijeka) u plazmi.

U takvoj situaciji, ljekaru se savjetuje da ponovo primijeni taj lijek, da primijeni neki drugi, terapijski ekvivalentan lijek (po mogućnosti iz druge hemijske grupe) i/ili da sprovede odgovarajuće nefarmakološke postupke.

Hormonska kontracepcija:

Predviđeno je da će interakcija između sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg i progestagena dovesti do smanjenja izloženosti progestagenu (34% PIK), sličnom onom kakvo nastupa kad se propuštena dnevna doza oralnog kontraceptiva uzme 12 sati kasnije, što može smanjiti efikasnost kontracepcije. Za estrogene se očekuje smanjeno dejstvo. Iz navedenog razloga smatra se da upotreba bolus doze sugamadeksa ima jednako djelovanje kao kad se propusti uzimanje jedne dnevne doze oralnih steroidnih kontraceptiva (kombinovanih ili samo progestagenskih). Ako se sugamadeks primijeni istog dana kad je pacijentkinja uzela i oralni kontraceptiv, potrebno je slijediti savjete za slučaj propuštene doze u uputstvu za pacijenta za oralne kontraceptive. Pacijentkinja koja ne koristi oralnu hormonsku kontracepciju, nego neki drugi oblik hormonske kontracepcije, mora dodatno koristiti nehormonsku kontracepcijsku metodu tokom sljedećih 7 dana, pa bi je trebalo upoznati sa savjetima u uputstvu za pacijenta o lijeku za odabranu kontracepcijsku metodu.

Interakcije zbog dugotrajnog djelovanja rokuronijuma ili vekuronijuma:

Kad se u postoperativnom periodu koriste ljekovi koji pojačavaju neuromuskularnu blokadu, potreban je poseban oprez zbog moguće ponovne pojave neuromuskularne blokade. Molimo da pročitate uputsvo za pacijenta za rokuronijum ili vekuronijum, u kojima su tačno navedeni ljekovi koji pojačavaju neuromuskularnu blokadu. U slučaju ponovljene pojave blokade, možda će biti potrebno da se pacijentu primijeni mehanička ventilacija, i da se ponovi davanje sugamadeksa (vidjeti dio 4.2).

Uticaj na laboratorijske nalaze:

Sugamadeks generalno ne utiče na rezultate laboratorijskih pretraga, osim možda na mjerenje serumskog progesterona. Uticaj na mjerenje serumskog progesterona je opažen pri koncentracijama sugamadeksa u plazmi od 100 mikograma/ml (maksimalna vrijednost u plazmi nakon upotrebe doze od 8mg/kg bolus injekcijom).

U kliničkom istraživanju kod dobrovoljaca doze sugamadeksa od 4mg/kg i 16 mg/kg rezultirale su maksimalnim srednjim vrijednostima produženja aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) za 17 i 22% respektivno, kao i produženja protrombinskog vremena (PT) [INR] za 11 i 22% respektivno. Te ograničene srednje vrijednosti produženja aPTT i PT(INR) bile su kratkotrajne (≤ 30 minuta).

U in vitro eksperimentima, farmakodinamska interakcija (produžavanje aPTT i PT) je uočena sa antagonistima vitamina K, nefrakcionisanim heparinom, heparinoidima male molekulske mase, rivaroksabanom i dabigatranom (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija. Gore navedene interakcije za odrasle pacijente i upozorenja navedena u dijelu 4.4 moraju se uzeti u obzir i u pedijatrijskoj populaciji.

Plodnost

Uticaj sugamadeksa na fertilitet ljudi nije ispitivan. Ispitivanja na životinjama nijesu otkrila štetan uticaj na fertilitet.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka za sugamadeks kod trudnica koje su bile izložene lijeku. Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili postnatalni razvoj.

Sugamadeks se kod trudnica mora primjenjivati uz oprez.

Dojenje

Nije poznato da li se sugamadeks izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se sugamadeks izlučuje u mlijeko. Resorpcija oralnog ciklodekstrina je niska, pa se ne očekuje da će upotreba jednokratne doze kod dojilje imati ikakva dejstva na dojenče.

Potrebno je procijeniti da li prekinuti sa dojenjem ili prekinuti sa terapijom/suzdržati se od terapije sugamadeksom, uzimajući u obzir korist koju dojenje ima za dijete i korist koju terapija ima za ženu.

Lijek Bridion nema poznatog uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Lijek Bridion se primjenjuje istovremeno sa neuromuskularnim blokatorima i anesteticima kod hirurških pacijenata. Stoga je teško procijeniti uzroke neželjenih reakcija.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije kod hirurških pacijenata su bile: kašalj, komplikacije na disajnim putevima zbog anestezije, anesteziološke komplikacije, proceduralna hipotenzija i proceduralna komplikacija (često [≥1/100 do < 1/10].

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednost primjene sugamadeksa je procjenjivana kod 3519 pojedinačnih ispitanika iz baze podataka o bezbjednosti prikupljenih iz svih ispitivanja faza I-III. Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene u placebo kontrolisanim ispitivanjima, gdje su ispitanici primili anesteziju i/ili neruromuskulatorne blokatore (1078 ispitanika je primilo sugamadeks, u poređenju sa 544 koji su primili placebo).

[Veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetke (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); veoma rijetke (< 1/10.000); nepoznate učestalosti (ne mogu da se procijene na osnovu raspoloživih podataka)]

Klasa sistema organa	Učestalost	Neželjene reakcije (Poželjni termini)
Imunološki poremećaji	Povremeno	Reakcije preosjetljivosti na lijek (vidjeti dio 4.4)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	Često	Kašalj
Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije	Često	Komplikacije na disajnim putevima zbog anestezije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije preosjetljivosti na ljekove:

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu, javile su se kod nekih pacijenata i dobrovoljaca (za informacije o dobrovoljcima, vidjeti “Informacije o zdravim dobrovoljcima” u daljem tekstu). U kliničkim istraživanjima hirurških pacijenata ove reakcije su povremeno zabilježene, a za postmarketinške izvještaje učestalost nije poznata.

Ove reakcije variraju od izolovanih kožnih reakcija do ozbiljnih sistemskih reakcija (tj. anafilaksa, anafilaktički šok), a javljale su se kod pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi sugamadeksu.

Simptomi povezani sa ovim reakcijama mogu da uključuju: navale crvenila, urtikariju, eritematozni osip, (tešku) hipotenziju, tahikardiju i oticanje jezika, oticanje grkljana, bronhospazam i plućne opstruktivne događaje.

Teške reakcije preosjetljivosti mogu dovesti do fatalnog ishoda.

U postmarketinškom periodu je primijećena preosjetljivost na sugamadeks, kao i na kompleks sugamadeksa i rokuronijuma

Komplikacije na disajnim putevima zbog anestezije

Komplikacije na disajnim putevima zbog anestezije su uključivale nevoljnu reakciju otpora na endotrahealnu cijev (engl. bucking), kašljanje, blagu nevoljnu reakciju otpora na endotrahealnu cijev (engl. mild bucking), povećanu nadražljivost tokom operacije, kašljanje tokom postupka anestezije ili tokom operacije, ili spontano disanje pacijenta povezano sa postupkom anestezije.

Anesteziološke komplikacije:

Anesteziološke komplikacije, koje ukazuju na oporavak neuromuskularne funkcije, uključuju micanje udova ili tijela, kašljanje tokom postupka anestezije ili same operacije, grimase ili pokrete sisanja endotrahealne cijevi (vidjeti dio 4.4, “Blaga anestezija”).

Proceduralne komplikacije:

Proceduralne komplikacije su uključivale kašljanje, tahikardiju, bradikardiju, pokret i ubrzavanje srčanog rada.

Izražena bradikardija

Tokom postmarketinškog perioda, zapaženi su izolovani slučajevi izražene bradikardije i bradikardije sa srčanim zastojom, koji su se javljali u periodu od nekoliko minuta nakon primjene sugamadeksa (vidjeti dio 4.4).

Ponovljena pojava neuromuskularne blokade:

U kliničkim ispitivanjima u kojima su ispitanici liječeni rokuronijumom ili vekuronijumom, gdje se sugamadeks primjenjivao u dozi propisanoj za dubinu neurmuskularne blokade (N=2022), na osnovu neuromuskularnog praćenja ili kliničkih dokaza, primijećena je 0,20% incidenca ponovne pojave neuromuskulatne blokade (vidjeti dio 4.4).

Informacije o zdravim dobrovoljcima

Randomizovana, dvostruko-slijepa studija ispitivala je učestalost reakcija preosjetljivosti na lijek kod zdravih dobrovoljaca koji su primili do 3 doze placeba (N=76), sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg (N=151) ili sugamadeksa u dozi od 16 mg/kg (N=148). Izvještaji o sumnjama na reakcije preosjetljivosti bili su razmatrani od stane komisije koja nije imala podatke o liječenju (engl. blinded committee). Učestalost reakcija preosjetljivosti bila je 1,3% u placebo grupi, 6,6% u grupi koja je primala sugamadeks u dozi od 4 mg/kg, i 9,5% u grupi koja je primala sugamadeks u dozi od 16 mg/kg. Nije bilo izvještaja o anafilaksi nakon primjene placeba ili sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg. Postojao je jedan slučaj anafilakse nakon prve primjene sugamadeksa u dozi od 16 mg/kg (učestalost 0,7%). Nije bilo dokaza o povećanoj učestalosti ili ozbiljnosti reakcija preosjetljivosti pri primjeni ponovljenih doza sugamadeksa. U prethodnoj studiji sličnog dizajna, uočena su tri slučaja anafilakse, sva tri nakon primjene sugamadeksa u dozi od 16 mg/kg (učestalost 2,0%).

U zbirnoj bazi podataka faze I, neželjena dejstva su uključivala česta (≥ 1/100 do < 1/10) ili veoma česta (≥ 1/10) neželjena dejstva, i ona su bila češća u grupi koja je primala sugamadeks nego u grupi koja je primala placebo, i uključivala su disgeuziju (10,1%), glavobolju (6,7%), mučninu (5,6%), urtikariju (1,7%), svrab (1,7%), vrtoglavicu (1,6%), povraćanje (1,2%) i abdominalni bol (1,0%).

Dodatne informacije o posebnim populacijama pacijenata

Plućni pacijenti:

Tokom postmarketinčkog perioda i u jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa istorijom plućnih komplikacija, bronhospazam je zabilježen kao mogući neželjeni događaj. Kao i kod svih pacijenata sa plućnim komplikacijama u anamnezi, ljekar mora biti svjestan mogućnosti razvoja bronhospazma.

Pedijatrijska populacija

U studijama sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 17 godina, bezbjednosni profil primjene sugamadeksa (do 4 mg/kg) je generalno bio sličan onome kod odraslih.

Morbidno gojazni pacijenti:

U jednom posebnom kliničkom ispitivanju kod morbidno gojaznih pacijenata, profil neželjenih reakcija bio je uopšteno sličan profilu kod odraslih pacijenata u objedinjenim ispitivanjima faza I do III (vidjeti Tabelu 2).

Pacijenti sa teškom sistemskom bolešću

U ispitivanju gdje su pacijenti bili ocijenjeni kao klasa 3 ili 4 prema klasifikaciji Američkog Društva anesteziologa (engl. American Society of Anesthesiologists, ASA) (pacijenti sa teškom sistemskom bolešću ili pacijenti sa teškom sistemskom bolešću koja je stalna opasnost po život), profil neželjenih reakcija kod ovih pacijenata ASA klase 3 ili 4 uglavom je bio sličan odraslim pacijentima u objedinjenim studijama faze I do III (vidjeti Tabelu 2). Vidjeti dio 5.1.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima je zabilježen jedan slučaj slučajnog predoziranja sa 40 mg/kg bez ikakvih značajnih neželjenih reakcija. U ispitivanju podnošljivosti kod ljudi, sugamadeks je primjenjivan u dozama do 96 mg/kg. Nijesu zabilježeni nikakvi štetni događaji povezani sa veličinom doze, kao ni ozbiljna neželjena dejstva. Sugamadeks se može eliminisati hemodijalizom sa visokopropusnim (engl. high flux) dijalizatorom, ali ne i niskopropusnim (engl. low flux) dijalizatorom. Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, koncentracija sugamadeksa u plazmi se nakon dijalize u trajanju od 3 do 6 sati smanjuje do 70%.

Farmakoterapijska grupa: Ostali terapijski proizvodi. Antidoti.

ATC kod: V03AB35

Mehanizam dejstva:

Sugamadeks je modifikovani gama ciklodekstrin, koji se selektivno vezuje za neuromuskularne blokatore. U plazmi se vezuje za neuromuskularne blokatore rokuronijum ili vekuronijum i s njima stvara kompleks, pa tako smanjuje količinu slobodnog neuromuskularnog blokatora koji se može vezati za nikotinske receptore neuromuskularne spojnice. Kao posljedica toga, nastupa reverzija neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom.

Farmakodinamska dejstva:

U ispitivanjima odgovora na dozu sugamadeks se primjenjivao u rasponu doza od 0,5 mg/kg do 16 mg/kg nakon blokade izazvane rokuronijumom (u obliku rokuronijum bromida u dozi od 0,6, 0,9, 1,0 i 1,2 mg/kg sa ili bez primjene doze održavanja) i vekuronijumom (u obliku vekuronijum bromida u dozi od 0,1 mg/kg sa ili bez primjene doze održavanja) u različitim vremenskim tačkama, odnosno pri blokadi različite dubine. U tim ispitivanjima je opažen jasan odnos između terapijskog odgovora i veličine doze.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene:

Sugamadeks se može primijeniti u nekoliko vremenskih tačaka nakon primjene rokuronijum bromida ili vekuronijum bromida:

Rutinska reverzija – duboka neuromuskularna blokada:

U ključnom ispitivanju, pacijenti su bili randomizovani u dvije grupe, jednu koja je primala rokuronijum i drugu koja je primala vekuronijum. Nakon zadnje doze rokuronijuma ili vekuronijuma, pri posttetaničkom zbiru (PTC) od 1-2, randomizovanim redosljedom je primijenjeno 4 mg/kg sugamadeksa ili 70 μg/kg neostigmina. Vrijeme od početka primjene sugamadeksa ili neostigmina do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 bilo je sljedeće:

Tabela 3: Vrijeme (u minutima) od primjene sugamadeksa ili neostigmina pri dubokoj neuromuskularnoj blokadi (PTC 1-2) izazvanoj rokuronijumom ili vekuronijumom, do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9

Neuromuskularni blokator	Shema	liječenja
	sugamadeks (4 mg/kg)	neostigmin	(70 μg/kg)
Rokuronijum
N	37	37
Medijana (minuti),	2,7	49,0
Raspon	1,2-16,1	13,3-145,7
Vekuronijum
N	47	36
Medijana (minuti),	3,3	49,9
Raspon	1,4-68,4	46,0-312,7

Rutinska reverzija – umjerena neuromuskularna blokada:

U drugom ključnom ispitivanju, pacijenti su bili randomizovani u dvije grupe, jednu koja je primala rokuronijum i drugu koja je primala vekuronijum. Nakon zadnje doze rokuronijuma ili vekuronijuma, pri ponovljenoj pojavi T2, randomizovanim redosljedom je primijenjen sugamadeks u dozi od 2 mg/kg ili neostigmin u dozi od 50 μg/kg. Vrijeme od početka primjene sugamadeksa ili neostigmina do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 bilo je sljedeće:

Tabela 4: Vrijeme (u minutima) od primjene sugamadeksa ili neostigmina pri ponovljenoj pojavi T2 nakon blokade rokuronijumom ili vekuronijumom, do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9

Neuromuskularni blokator	Shema	liječenja
	sugamadeks (2 mg/kg)	neostigmin	(50 μg/kg)
Rokuronijum
N	48	48
Medijana (minuti),	1,4	17,6
Raspon	0,9-5,4	3,7-106,9
Vekuronijum
N	48	45
Medijana (minuti),	2,1	18,9
Raspon	1,2-64,2	2,9-76,2

Reverzija neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom pomoću sugamadeksa poređena je sa reverzijom neuromuskularne blokade izazvane cisatrakurijumom pomoću neostigmina. Pri ponovljenoj pojavi T2 primijenjen je sugamadeks u dozi od 2 mg/kg ili neostigmin u dozi od 50 μg/kg. Sugamadeks je doveo do brže reverzije neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom, nego što je neostigmin doveo do reverzije neuromuskularne blokade izazvane cisatrakurijumom:

Tabela 5: Vrijeme (minuti) od primjene sugamadeksa ili neostigmina pri ponovljenoj pojavi T2 nakon rokuronijuma ili cisatrakurijuma, do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9

Neuromuskularni blokator	Shema liječenja
	rokuronijum i sugamadeks (2 mg/kg)	cisatrakurijum i neostigmin (50 μg/kg)
N	34	39

Za neposrednu reverziju:

Vrijeme do oporavka od neuromuskularne blokade izazvane sukcinilholinom (1 mg/kg) poređeno je sa vremenom do oporavka od neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom (1,2 mg/kg) nakon primjene sugamadeksa (16 mg/kg, 3 minute kasnije).

Tabela 6: Vrijeme (u minutima) od primjene rokuronijuma i sugamadeksa ili sukcinilholina, do oporavka T1 10%

Neuromuskularni blokator	Shema	liječenja
	rokuronijum i sugamadeks	sukcinilholin
	(16 mg/kg)	(1	mg/kg)
N	55	55
Medijana (minuti),	4,2	7,1
Raspon	3,5-7,7	3,7-10,5

U analizi svih podataka zajedno, zabilježeno je sljedeće vrijeme od primjene sugamadeksa u dozi od 16 mg/kg do oporavka od blokade izazvane rokuronijum bromidom u dozi od 1,2 mg/kg:

Tabela 7: Vrijeme (u minutima) od primjene sugamadeksa 3 minuta nakon rokuronijuma, do povratka odnosa T4/T1 na vrijednosti 0,9; 0,8 ili 0,7

	Povratak T4/T1 na vrijednost 0,9	Povratak T4/T1 na vrijednost 0,8	Povratak T4/T1 na vrijednost 0,7
N	65	65	65
Medijana (minuti)	1,5	1,3	1,1
Raspon	0,5-14,3	0,5-6,2	0,5-3,3

Oštećenje funkcije bubrega:

U dva otvorena klinička ispitivanja upoređena je efikasnost i bezbjednost primjene sugamadeksa kod hirurških pacijenata sa i bez teškog oštećenja bubrežne funkcije. U jednoj studiji, sugamadeks je primijenjen nakon izazivanja neuromuskularne blokade rokuronijumom pri posttetaničkom zbiru (PTC) od 1-2 (4 mg/kg; N=68); dok je u drugoj studiji sugamadeks primijenjen nakon ponovne pojave T2 (2 mg/kg; N=30). Oporavak od neuromuskularne blokade trajao je nešto duže kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega, u odnosu na pacijente bez oštećenja bubrežne funkcije. U ovim ispitivanjima, nije prijavljivana rezidualna neuromuskularna blokada niti ponovna pojava neuromuskularne blokade kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Morbidno gojazni pacijenti:

U ispitivanju 188 pacijenata sa dijagnostifikovanom morbidnom gojaznošću ispitivalo se vrijeme do oporavka iz umjerene ili duboke neuromuskularne blokade indukovane rokuronijumom ili vekuronijumom.

Pacijenti su primili 2 mg/kg ili 4 mg/kg sugamadeksa, zavisno od stepena blokade, doziranog prema stvarnoj odnosno idealnoj tjelesnoj masi, i to na nasumičan, dvostruko slijepi način. S obzirom na podatke objedinjene prema dubini neuromuskularne blokade i korišćenom neuromuskularnom blokatoru, medijana vremena potrebnog za oporavak do mjerenog odgovora na niz od 4 stimulacije (engl. train-of-four, TOF) ≥ 0,9 bio je statistički značajno kraći (p < 0,0001) kod pacijenata koji su primili dozu prema stvarnoj tjelesnoj masi (1,8 minuta) u poređenju sa pacijentima koji su primili dozu prema idealnoj tjelesnoj masi (3,3 minuta).

Pedijatrijska populacija:

2 do <17 godina:

U ispitivanju sa 288 pacijenata uzrasta od 2 do < 17 godina ispitivana je bezbjednost i efikasnost sugamadeksa u odnosu na neostigmin kao lijek za reverziju neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom. Oporavak od umjerene blokade do TOF odnosa od ≥ 0,9 bio je značajno brži u grupi koja je primila sugamadeks u dozi od 2 mg/kg nego u grupi koja je primila neostigmin (geometrijska srednja vrijednost: 1,6 minuta uz sugamadeks 2 mg/kg odnosno 7,5 minuta uz neostigmin; odnos geometrijskih srednjih vrijednosti: 0,22; 95% CI (0,16; 0,32), (p<0,0001)). Slično rezultatima opaženim kod odraslih, primjenom sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg postignut je oporavak od dubokog bloka sa geometrijskom srednjom vrijednošću od 2,0 minuta. Ovi efekti su bili dosljedni u svim ispitivanim uzrasnim grupama (2 do < 6 godina; 6 do < 12 godina; 12 do < 17 godina) za rokuronijum i za vekuronijum. Vidjeti dio 4.2.

Od rođenja do < 2 godine starosti:

U ispitivanju sa 145 pacijenata od rođenja do < 2 godine, ispitivana je bezbjednost i efikasnost sugamadeksa u odnosu na neostigmin kao lijek za reverziju neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom. Oporavak od umjerene blokade do neuromuskularnog oporavka bio je značajno brži (p = 0.0002) u grupi koja je primila sugamadeks u dozi od 2 mg/kg u poređenju sa neostigminom (medijana od 1,4 minuta za sugamadeks 2 mg/kg i 4,4 minuta za neostigmin; hazard ratio = 2,40, 95% CI: 1,37, 4,18). Sugamadeks u dozi od 4 mg/kg omogućio je brz neuromuskularni oporavak od duboke blokade sa medijanom od 1,1 minuta. Ovi efekti su bili dosljedni za sve ispitivane starosne grupe (od rođenja do 27 dana; od 28 dana do < 3 mjeseca; od 3 mjeseca do < 6 mjeseci i od 6 mjeseci do < 2 godine). Vidjeti dio 4.2 .

Pacijenti sa teškom sistemskom bolešću:

U ispitivanju sa 331 pacijentom koji su procijenjeni kao ASA klase 3 ili 4, ispitivana je učestalost aritmija koje se javljaju tokom liječenja (sinusna bradikardija, sinusna tahikardija ili druge kardiološke aritmije) nakon primjene sugamadeksa.

Kod pacijenata koji su primali sugamadeks (2 mg/kg, 4 mg/kg, ili 16 mg/kg), učestalost aritmija koje se javljaju tokom liječenja je uglavnom bila slična neostigminu (50 µg/kg do 5 mg maksimalne doze) + glikopirolatu (10 µg/kg do 1 mg maksimalne doze). Profil neželjenih reakcija kod pacijenata ASA klase 3 ili 4 je uglavnom bio sličan odraslim pacijentima u objedinjenim studijama faze I do III, stoga nije potrebno prilagođavanje doze. Vidjeti dio 4.8.

Farmakokinetički parametri sugamadeksa izračunati su iz ukupnog zbira koncentracija slobodnog i vezanog sugamadeksa. Farmakokinetički parametri poput klirensa i volumena distribucije kod ispitanika pod anestezijom smatrani su istim za slobodni i za vezani sugamadeks.

Distribucija:

Zapaženi volumen distribucije sugamadeksa u stanju dinamičke ravnoteže iznosi oko 11 do 14 litara kod odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (zasnovano na podacima iz konvencionalne, neprostorne farmakokinetičke analize). Kako se pokazalo in vitro na uzorcima plazme i pune krvi muškaraca, ni slobodni sugamadeks niti sugamadeks u vezi sa rokuronijumom ne vezuju se za bjelančevine plazme ili eritrocite. Sugamadeks pokazuje linearnu kinetiku u rasponu doze od 1 do 16 mg/kg kad se primjenjuje intravenski u bolusu.

Metabolizam:

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima nije opaženo da se stvaraju ikakvi metaboliti sugamadeksa. Ustanovljeno je da se jedinjenje izlučuje samo putem bubrega u neizmijenjenom obliku.

Izlučivanje:

Kod odraslih anesteziranih pacijenata s normalnom bubrežnom funkcijom, poluvrijeme eliminacije (t1/2) sugamadeksa iznosi oko 2 sata, a procijenjeni klirens iz plazme oko 88 ml/min. Ispitivanje masenog udjela pokazalo je da se >90% doze izluči u roku od 24 sata. Urinom se izluči 96% doze, od čega se najmanje 95% može pripisati neizmijenjenom sugamadeksu. Manje od 0,02 % doze izlučuje se putem fecesa ili disanjem. Primjena sugamadeksa kod zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanu eliminaciju rokuronijuma u obliku kompleksa putem bubrega.

Posebne populacije:

Oštećenje bubrežne funkcije i starosno doba:

U farmakokinetičkoj studiji, u kojoj se vršilo poređenje grupe pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije sa grupom pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom, koncentracija sugamadeksa u plazmi bila je slična među ispitivanim grupama tokom prvog sata nakon primjene, a zatim su se koncentracije sugamadeksa brže snižavale u kontrolnoj grupi. Ukupna izloženost sugamadeksu bila je duža, što je dovelo do približno 17 puta veće izloženosti kod pacijenata s teškim renalnim oštećenjem. Niske koncentracije sugamadeksa mogle su se detektovati još najmanje 48 sati nakon primjene doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.

U drugoj studiji u kojoj su poređeni pacijenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega, klirens sugamadeksa se postepeno smanjivao, a t1/2 se postepeno produžavalo sa slabljenjem bubrežne funkcije. Izloženost je bila 2 puta veća kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, odnosno 5 puta veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Koncentracije sugamadeksa se nisu mogle detektovati nakon 7 dana poslije doziranja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Tabela 8: Sažetak farmakokinetičkih parametara sugamadeksa prema starosnoj grupi i bubrežnoj funkciji prikazan je u sljedećoj tabeli:

-393700Odabrane karakteristike pacijenataSrednja vrijednost predviđenih farmakokinetičkih parametara (CV*%)Demografski podaci UzrastTjelesna masaFunkcija bubregaklirens kreatinina (ml/min)Klirens(ml/min)Volumen distribucije u stanju dinamičkeravnoteže (l)Poluvrijeme eliminacije (hr)Odraslinormalna10084 (26)132,2 (23)40 godina75 kgoštećenablago umjerenoteško50301048 (28)29 (28)8,9 (27)1515164,1 (25)7,0 (26)23 (27)Starije osobenormalna8073 (27)132,6 (25)75 godina75 kgoštećenablago umjerenoteško50301048 (27)29 (26)8,9 (28)1515164,1 (25)6,9 (25)23 (27)Adolescentinormalna9571 (27)102,0 (23)15 godina56 kgoštećenablago umjerenoteško48299,541 (28)25 (28)7,4 (28)1112123,8 (25)6,3 (25)22 (28)Srednje djetinjstvonormalna6039 (29)5,82,1 (24)9 godina28 kgoštećenablago umjerenoteško30186,021 (27)12 (28)3,3 (28)6,36,56,74,0 (25)6,8 (26)25 (27)Rano djetinjstvonormalna3722 (26)3,42,1 (24)3,5 godina15 kgoštećenablago umjerenoteško18113,711 (28)6,1 (27)1,6 (27)3,53,63,74,2 (25)7,6 (27)28 (27)Malo dijetenormalna2816 (28)2,52,1 (24)1,5 godina11 kgoštećenablagoumjerenoteško148,42,87,6 (28)4,2 (28)1,1 (27)2,52,62,64,4 (26)7,9 (28)29 (27)bebanormalna2112 (28)1,82,2 (24)6 meseci7,9 kgoštećenablagoumjerenoteško116,42,15,4 (27)2,9 (26)0,76 (28)1,91,91,94,6 (26)8,3 (26)32 (27)novorođenčenormalna1313 (28)1,11,3 (22)15 dana3,8 kgoštećenablagoumjerenoteško6,43,91,35,7 (26)3,1 (27)0,77 (27)1,11,11,12,7 (23)4,8 (26)18 (26)00Odabrane karakteristike pacijenataSrednja vrijednost predviđenih farmakokinetičkih parametara (CV*%)Demografski podaci UzrastTjelesna masaFunkcija bubregaklirens kreatinina (ml/min)Klirens(ml/min)Volumen distribucije u stanju dinamičkeravnoteže (l)Poluvrijeme eliminacije (hr)Odraslinormalna10084 (26)132,2 (23)40 godina75 kgoštećenablago umjerenoteško50301048 (28)29 (28)8,9 (27)1515164,1 (25)7,0 (26)23 (27)Starije osobenormalna8073 (27)132,6 (25)75 godina75 kgoštećenablago umjerenoteško50301048 (27)29 (26)8,9 (28)1515164,1 (25)6,9 (25)23 (27)Adolescentinormalna9571 (27)102,0 (23)15 godina56 kgoštećenablago umjerenoteško48299,541 (28)25 (28)7,4 (28)1112123,8 (25)6,3 (25)22 (28)Srednje djetinjstvonormalna6039 (29)5,82,1 (24)9 godina28 kgoštećenablago umjerenoteško30186,021 (27)12 (28)3,3 (28)6,36,56,74,0 (25)6,8 (26)25 (27)Rano djetinjstvonormalna3722 (26)3,42,1 (24)3,5 godina15 kgoštećenablago umjerenoteško18113,711 (28)6,1 (27)1,6 (27)3,53,63,74,2 (25)7,6 (27)28 (27)Malo dijetenormalna2816 (28)2,52,1 (24)1,5 godina11 kgoštećenablagoumjerenoteško148,42,87,6 (28)4,2 (28)1,1 (27)2,52,62,64,4 (26)7,9 (28)29 (27)bebanormalna2112 (28)1,82,2 (24)6 meseci7,9 kgoštećenablagoumjerenoteško116,42,15,4 (27)2,9 (26)0,76 (28)1,91,91,94,6 (26)8,3 (26)32 (27)novorođenčenormalna1313 (28)1,11,3 (22)15 dana3,8 kgoštećenablagoumjerenoteško6,43,91,35,7 (26)3,1 (27)0,77 (27)1,11,11,12,7 (23)4,8 (26)18 (26)

*CV = koeficijent varijacije

Pol:

Nijesu primijećene razlike između polova.

Rasa:

U ispitivanju sprovedenom na zdravim Japancim i bijelcima nijesu opažene nikakve klinički relevantne razlike u farmakokinetičkim parametrima. Na osnovu ograničenih podataka nema indicija da se farmakokinetički parametri razlikuju kod crnaca ili Afroamerikanaca.

Tjelesna masa:

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena kod odraslih i starijih pacijenata nije pokazala da postoji ikakva klinički važna povezanost klirensa i volumena distribucije s tjelesnom masom.

Gojaznost:

U jednom kliničkom ispitivanju kod morbidno gojaznih pacijenata, pacijenti su primali dozu od 2 mg/kg, odnosno 4 mg/kg sugamadeksa prema stvarnoj (n=76) ili idealnoj tjelesnoj masi (n=74). Izloženost sugamadesku povećavala se linearno, dozno-zavisno nakon primjene doze prema stvarnoj ili idealnoj tjelesnoj masi. Nijesu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima između morbidno gojaznih pacijenata i opšte populacije.

Pretklinički podaci ne otkrivaju nikakav poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbjednosti primjene, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnog potencijala i reproduktivne toksičnosti, lokalne podnošljivosti ili kompatibilnosti sa krvlju.

Sugamadeks se brzo uklanja kod životinja koje se koriste u pretkliničkim ispitivanjima, iako su u kostima i zubima mladih pacova uočeni ostaci sugamadeksa. U pretkiničkim studijama na mladim, odraslim i zrelim jedinkama pacova je pokazano da sugamadeks ne utiče štetno na boju zuba ili na kvalitet, strukturu i metabolizam kostiju. Sugamadeks ne utiče na zarastanje frakture i remodelovanje kostiju.

Hlorovodonična kiselina 3,7 % i/ili natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim lijekovima, osim sa onim navedenim u dijelu 6.6.

Fizička inkompatibilnost je zabilježena sa verapamilom, ondansetronom i ranitidinom.

3 godine.

Nakon prvog otvaranja i razblaživanja, rastvor je hemijski i fizički stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do 25°C. Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek nakon prvog otvaranja ili razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja pripremljenog rastvora prije primjene odgovornost su korisnika. Pripremljen rastvor obično ne bi trebalo čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim u slučaju kad je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svijetla.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja i prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I u kojoj se nalazi 2 ml rastvora, zatvorena čepom od hlorbutilne gume i aluminijumskim prstenom sa zaštitnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica od 2 ml i Uputstvo za lijek.

Lijek Bridion se može ubrizgati putem intravenske linije postavljene infuzije zajedno sa sljedećim intravenskim rastvorima: rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%), rastvor glukoze od 50 mg/ml (5%), rastvor natrijum hlorida od 4,5 mg/ml (0,45 %) i rastvor glukoze od 25 mg/ml (2,5 %), rastvor Ringerovog laktata, Ringerov rastvor i rastvor glukoze od 50 mg/ml (5%) u rastvoru natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9 %).

Infuziona linija se mora temeljno isprati (npr. 0,9% rastvorom natrijum hlorida) između primjene lijeka Bridion i drugih ljekova.

Upotreba kod pedijatrijske populacije:

Za primjenu kod pedijatrijskih pacijenata, lijek Bridion se može razblažiti pomoću rastvora natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9 %) do koncentracije od 10 mg/ml (vidjeti dio 6.3).

Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal bi trebalo zbrinuti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Bridion

Lijek Bridion sadrži aktivnu supstancu sugamadeks. Bridion pripada grupi ljekova koji se selektivno vezuju za mišićne relaksanse, zato što djeluje na specifične mišićne relaksanse, rokuronijum bromid i vekuronijum bromid.

Čemu je namijenjen lijek Bridion

Tokom nekih operacija, Vaši mišići moraju biti potpuno opušteni. To hirurgu olakšava operisanje, i zbog toga u sklopu opšte anestezije dobijate ljekove koji opuštaju mišiće. Ovi se ljekovi zovu mišićni relaksansi, a neki od njih su rokuronijum bromid i vekuronijum bromid. Budući da ti ljekovi opuštaju i mišiće koji potpomažu disanje, biće Vam potrebna pomoć pri disanju (mehanička ventilacija) tokom i nakon operacije, sve dok ponovo ne budete mogli sami da dišete.

Lijek Bridion se koristi da bi ubrzao oporavak Vaših mišića nakon operacije, što Vam omogućava da ranije ponovo možete sami da dišete. To čini tako što sprječava djelovanje mišićnih relaksansa tako što se vezuje za rokuronijum bromid ili vekuronijum bromid u Vašem tijelu. Može da se koristi kod odraslih kada god su primijenjeni rokuronijum bromid i vekuronijum bromid.

Može se koristiti kod novorođenčadi, beba, male djece, djece i adolescenata (od rođenja do 17 godina) kada je rokuronijum bromid primijenjen.

Lijek Bridion ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na sugamadeks ili na neki od sastojaka lijeka (navedenih u dijelu 6).

→ U slučaju da se ovo odnosi na Vas, obavijestite o tome svog anesteziologa.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom anesteziologu prije primjene lijeka Bridion:

• ako imate ili ste imali bolest bubrega. To je važno zato što se lijek Bridion uklanja iz tijela putem bubrega;
• ako imate ili ste imali bolest jetre;
• ako zadržavate tečnost (edemi);
• ako imate oboljenja za koja se zna da povećavaju rizik od krvarenja (poremećaji zgrušavanja krvi) ili ako primate lijek protiv zgrušavanja krvi.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog anesteziologa o svim ljekovima koje uzimate, koje ste nedavno uzeli, ili koje biste možda mogli uzeti.

Lijek Bridion može uticati na druge ljekove, i drugi ljekovi mogu uticati na lijek Bridion.

Neki ljekovi mogu umanjiti dejstvo lijeka Bridion

→ Posebno je važno da obavijestite anesteziologa ako ste nedavno uzimali:

•toremifen (koristi se u liječenju raka dojke);

•fusidinsku kiselinu (antibiotik).

Lijek Bridion može uticati na efikasnost hormonske kontracepcije

• Lijek Bridion može smanjiti dejstvo hormonskih kontraceptiva, kao što su pilule za kontracepciju, vaginalni prsten, implantati ili intrauterini uložak s otpuštanjem hormona, zato što smanjuje količinu progesterona koju dobijate iz kontraceptiva. Količina progesterona koja se gubi nakon primjene lijeka Bridion je jednako kao da ste propustili da uzmete jednu tabletu za kontracepciju.

Ako ste primili lijek Bridion na dan kad ste uzeli tabletu za kontracepciju, pridržavajte se uputstva o postupku u slučaju da ste propustili da uzmete tabletu za kontracepciju, kako je navedeno u uputstvu za pacijenta za kontracepciju.

Ako koristite druge oblike hormonske kontracepcije (na primjer, vaginalni prsten, implantat ili intrauterini uložak), trebalo bi da primijenite dodatnu metodu nehormonske kontracepcije (kao što je kondom) tokom sljedećih 7 dana i da poštujete savjete navedene u uputstvu za pacijenta.

Dejstvo na analize krvi

Premda lijek Bridion uglavnom ne utiče na laboratorijske analize, može uticati na rezultate analiza krvi na hormon progesteron. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ukoliko nivo progesterona u krvi treba da analizirate istog dana kada treba da Vam bude primijenjen lijek Bridion.

Plodnost, trudnoća i dojenje

→ Ako ste trudni ili postoji mogućnost da ste trudni ili ako dojite, obavijestite o tome svog anesteziologa.

Lijek Bridion možete primiti i u slučaju da ste trudni, ali o tome prvo morate razgovarati sa ljekarom.

Nije poznato da li se sugamadeks izlučuje u majčino mlijeko. Vaš anesteziolog će Vam pomoći da odlučite da li da prekinete sa dojenjem ili da se suzdržite od terapije sugamadeksom, uzimajući u obzir korist koju dojenje ima za bebu i korist koju lijek Bridion ima za majku.

Uticaj lijeka Bridion na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Bridion nema poznati uticaj na Vašu sposobnost za upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Bridion

Lijek Bridion sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži do 9,7 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u svakom ml. Ovo odgovara 0,5% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Lijek Bridion će Vam primijeniti anesteziolog ili će Vam lijek Bridion biti primijenjen pod pažnjom anesteziologa.

Doza

Anesteziolog će odrediti potrebnu dozu lijeka Bridion na osnovu sljedećih podataka:

•Vaše tjelesne mase,

•koliko jako još lijek koji je mišićni relaksans djeluje na Vas.

Uobičajena doza je 2-4 mg po kilogramu tjelesne mase za pacijente svih uzrasta. Doza od 16 mg/kg može biti primijenjena kod odraslih u slučaju da je neophodan hitan oporavak od relaksacije mišića.

Kako se daje lijek Bridion

Lijek Bridion će Vam dati anesteziolog. Daje se injekcijom kroz intravensku liniju.

Ako ste uzeli više lijeka Bridion nego što je trebalo

S obzirom na to da će anesteziolog pažljivo nadgledati Vaše stanje, mala je vjerovatnoća da ćete dobiti previše lijeka Bridion. Čak i ako se to dogodi, vjerovatno neće izazvati nikakve probleme.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom lijeka Bridion, obratite se svom anesteziologu ili drugom ljekaru.

Kao i svi ljekovi, i lijek Bridion može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako navedena neželjena dejstva nastupe dok ste pod anestezijom, anesteziolog će ih primijetiti i zbrinuti.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 do 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Kašalj.
• Poteškoće sa disajnim putevima koje mogu uključivati kašalj ili pomjeranje slično buđenju ili udisanju.
• Blaga anestezija – ako počnete da se budite iz dubokog sna, biće Vam potrebna dodatna količina anestetika. Ovo može prouzrokovati pokrete ili kašljanje na kraju operacije.
• Komplikacije tokom procedure, kao što su promjene u brzini srčanog rada, kašljanje ili pomjeranje
• Smanjenje krvnog pritiska usljed hirurške procedure.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 do 100pacijenata koji uzimaju lijek):

• Nedostatak daha zbog grča mišića disajnih puteva (bronhospazam) javio se kod pacijenata koji su ranije imali probleme sa plućima.
• Alergijske reakcije (reakcije preosjetljivosti na lijek), kao što su osip ili crvenilo kože, oticanje jezika i/ili grla, zadihanost, promjene krvnog pritiska ili srčanog ritma, koje ponekad dovode do ozbiljnog pada krvnog pritiska. Teške alergijske reakcije ili reakcije nalik na alergijske mogu biti opasne po život.

Alergijske reakcije prijavljene su češće kod zdravih, svjesnih dobrovoljaca.

• Povratak mišićne relaksacije poslije operacije.

Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Ozbiljno usporavanje srčanog rada i usporavanje srčanog rada koje dovodi do srčanog zastoja mogu se javiti kada se primijeni lijek Bridion.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Zdravstveni radnici će voditi računa o čuvanju lijeka Bridion.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na naljepnici i kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek se čuva na temperaturi do 30°C. Ne zamrzavati. Bočica se mora čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svijetla.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja odnosno nakon razblaženja:

Nakon prvog otvaranja i razblaženja, čuvati na temeperaturi od 2 do 8°C i iskoristiti u toku 24h.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Bridion

-Aktivna supstanca je sugamadeks. 1 ml rastvora za injekciju sadrži 100 mg sugamadeksa u obliku sugamadeks natrijuma.

Svaka bočica od 2 ml sadrži 200 mg sugamadeksa u obliku sugamadeks natrijuma.

-Pomoćne supstance su: hlorovodonična kiselina 3,7% (za podešavanje pH) i/ili natrijum hidroksid (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Bridion i sadržaj pakovanja

Bridion je bistar i bezbojan do žućkast rastvor za injekciju.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla tip I u kojoj se nalazi 2 ml rastvora, zatvorena čepom od hlorbutilne gume i aluminijumskim prstenom sa zaštitnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica od 2 ml i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Holandija

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Haarlem, 2031 BN, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2871 – 6640 od 02.11.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2025. godine

701040174715

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Za detaljne informacije vidjeti Sažetak karakteristika lijeka (SPC) za lijek Bridion.

Terapijske indikacije i doziranje

Reverzija neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom kod odraslih.

Pedijatrijska populacija: sugamadeks se preporučuje samo za rutinsku reverziju blokade izazvane rokuronijumom kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 17 godina.

Sugamadeks se smije primjenjivati samo pod nadzorom ili od strane anesteziologa.

Preporučuje se primjena odgovarajuće metode neuromuskularnog nadzora kako bi se pratio oporavak od neuromuskularne blokade (vidjeti dio 4.4 SPC-a).

Odrasli

Rutinska reverzija:

Preporučuje se doza od 4 mg/kg sugamadeksa ako je nakon blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom postignut oporavak od najmanje 1-2 PTC (engl. post-tetanic counts, PTC) po tetaničkoj stimulaciji. Medijana vremena do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 iznosi oko 3 minuta (vidjeti dio 5.1 SPC-a).

Doza od 2 mg/kg sugamadeksa preporučuje se u slučaju da je nakon blokade izazvane rokuronijumom ili vekuronijumom nastupio spontani oporavak do najmanje onog nivoa pri kojem se ponovo javlja T2. Medijana vremena do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 iznosi oko 2 minuta (vidjeti dio 5.1 SPC-a).

Uz upotrebu preporučenih doza za rutinsku reverziju blokade, medijana vremena do povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 će biti nešto kraće nakon neuromuskularne blokade izazvane rokuronijumom nego nakon neuromuskularne blokade izazvane vekuronijumom (vidjeti dio 5.1 SPC-a).

Neposredna reverzija blokade izazvane rokuronijumom:

U slučaju da je iz kliničkih razloga potrebno sprovesti reverziju odmah nakon upotrebe rokuronijuma, preporučuje se doza od 16 mg/kg sugamadeksa. Kad se upotrebi 16 mg/kg sugamadeksa 3 minuta nakon bolus doze od 1,2 mg/kg rokuronijum-bromida, može se očekivati da će medijana vremena potrebnog za povratak odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 iznositi oko 1,5 minuta (vidjeti dio 5.1 SPC-a).

Nema podataka na osnovu kojih bi se mogla preporučiti upotreba sugamadeksa za neposrednu reverziju blokade izazvane vekuronijumom.

Ponovna primjena sugamadeksa:

U posebnim situacijama kada se ponovo pojavi neuromuskularna blokada posle operacije (vidjeti dio 4.4. SPC-a) i nakon primjene početne doze sugamadeksa od 2 mg/kg ili 4 mg/kg, preporučuje se ponovno davanje sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg. Nakon druge doze sugamadeksa, pacijent mora biti pod strogim nadzorom kako bi se potvrdilo da je nastupio trajni oporavak neuromuskularne funkcije.

Oštećenje funkcije bubrega:

Primjena sugamadeksa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente na dijalizi (klirens kreatinina < 30 ml/min)) se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 SPC-a).

Pacijenti sa prekomjernom tjelesnom masom:

Kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom, uključujući morbidno gojazne pacijente (indeks tjelesne mase ≥ 40 kg/m2), doza sugamadeksa treba da bude zasnovana na stvarnoj tjelesnoj masi. Treba se pridržavati preporuka o doziranju za odrasle pacijente.

Pedijatrijska populacija (od rođenja do 17 godina)

Lijek Bridion od 100 mg/ml može da se razblaži do koncentracije od 10 mg/ml kako bi se poboljšala preciznost doziranja u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 6.6 SPC-a).

Rutinska reverzija:

Doza od 4 mg/kg sugamadeksa se preporučuje za reverziju blokade izazvane rokuronijumom ako je postignut oporavak od najmanje 1-2 PTC-a.

Doza od 2 mg/kg se preporučuje za reverziju blokade izazvane rokuronijumom pri ponovnoj pojavi T2 (vidjeti dio 5.1 SPC-a).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 SPC-a.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Kao što je uobičajeno u post-anestetičkoj praksi posle neuromuskularne blokade, u neposrednom postoperativnom periodu preporučuje se praćenje neželjenih događaja kod pacijenata, uključujući i ponovnu pojavu neuromuskularne blokade.

Praćenje respiratorne funkcije tokom oporavka od blokade:

Kod pacijenata se obavezno mora upotrijebiti mehanička ventilacija sve do odgovarajućeg oporavka spontanog disanja nakon reverzije neuromuskularnog bloka. Čak i kad se neuromuskularna funkcija potpuno povrati, postoji mogućnost depresije respiratorne funkcije izazvane drugim ljekovima koji se koriste u perioperativnom i postoperativnom periodu pa i dalje može postojati potreba za mehaničkom ventilacijom. Ukoliko se neuromuskularna blokada opet pojavi nakon ekstubacije, potrebno je osigurati odgovarajuću ventilaciju pluća.

Ponovna pojava neuromuskularne blokade:

U kliničkim ispitivanjima sa ispitanicima koji su primali rokuronijum ili vekuronijum, gdje je sugamadeks primijenjen u dozi propisanoj za duboku neuromuskularnu blokadu, na osnovu neuromuskularnog praćenja ili kliničkih dokaza, uočena je 0,20% učestalost ponovne pojave neuromuskularne blokade. Primjena nižih doza od preporučenih može dovesti do povećanog rizika od ponovne pojave neuromuskularne blokade posle inicijalne reverzije i ne preporučuje se (vidjeti dio 4.2 SPC-a i dio 4.8 SPC-a).

Uticaj na hemostazu:

U ispitivanju na dobrovoljcima, doza sugamadeksa od 4 mg/kg rezultirala je maksimalnom srednjom vrijednošću produženja aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated partial thromboplastin time aPTT) za 17%, a protrombinskog vremena internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. prothrombin time international normalized ratio [PT(INR)]) za 11%, dok je doza sugamadeksa od 16 mg/kg dovela do maksimalne srednje vrijednosti produženja aPTT za 22% i [PT(INR)] takođe za 22%. Te ograničene srednje vrijednosti produženja aPTT i PT(INR) bile su kratkotrajne (≤ 30 minuta). Na osnovu baze podataka iz kliničkog ispitivanja (N=3519) i posebne studije sprovedene na 1184 pacijenta podvrgnuta hirurškoj operaciji zamjene kuka/drugih većih zglobova usljed preloma, sugamadeks primijenjen u dozi od 4 mg/kg samostalno ili u kombinaciji sa antikoagulansima nije imao klinički značajan uticaj na učestalost komplikacija perioperativnih ili postoperativnih krvarenja.

U in vitro eksperimentima uočena je farmakodinamska interakcija (produžavanje aPTT i PT) sa antagonistima vitamina K, nefrakcionisanim heparinom, heparinoidima male molekulske mase, rivaroksabanom i dabigatranom. Kod pacijenata koji primaju rutinsku postoperativnu profilaktičku antikoagulantnu terapiju, ova farmakodinamska interakcija nije klinički značajna. Oprez je neophodan prilikom razmatranja primjene sugamadeksa kod pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju zbog već postojećih ili propratnih bolesti.

Povećan rizik od krvarenja ne može se isključiti kod pacijenata:

• sa nasljednom deficijencijom faktora zgrušavanja krvi zavisnih od vitamina K;
• sa već postojećim koagulopatijama;
• na terapiji derivatima kumarina i sa vrijednostima INR iznad 3,5;
• koji koriste antikoagulanse i prime dozu sugamadeksa od 16 mg/kg.

Ukoliko postoji medicinski opravdana potreba za davanjem sugamadeksa ovim pacijentima, anesteziolog mora da odluči da li je korist veća od mogućeg rizika za nastanak komplikacija sa krvarenjem, uzimajući u obzir postojanje epizoda krvarenja u anamnezi kod pacijenata i vrstu planirane operacije. Ukoliko se sugamadeks daje ovim pacijentima, preporučuje se praćenje hemostaze i parametara koagulacije.

Vremenski razmak između reverzije blokade sugamadeksom i ponovne primjene neuromuskularnih blokatora:

Tabela 1: Ponovna primjena rokuronijuma ili vekuronijuma nakon rutinske reverzije (do 4 mg/kg sugamadeksa):

Minimalni vremenski razmak	Neuromuskularni blokator i doza koju treba primjeniti
5 minuta	1,2 mg/kg rokuronijuma
4 sata	0,6 mg/kg rokuronijuma ili

Nakon ponovne primjene rokuronijuma u dozi od 1,2 mg/kg u roku od 30 minuta posle primjene sugamadeksa, početak neuromuskularne blokade može biti produžen do oko 4 minuta, a trajanje neuromuskularne blokade može biti skraćeno za najviše oko 15 minuta.

Na osnovu farmakokinetičkog modelovanja, smatra se da preporučeni vremenski razmak nakon rutinske reverzije blokade sugamadeksom i ponovne primjene rokuronijuma u dozi od 0,6 mg/kg ili vekuronijuma u dozi od 0,1 mg/kg kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega treba da bude 24 sata. Ukoliko je neophodan kraći vremenski razmak, za novu neuromuskularnu blokadu treba primijeniti dozu rokuronijuma od 1,2 mg/kg.

Ponovna primjena rokuronijuma ili vekuronijuma nakon neposredne reverzije (sugamadeks u dozi od 16 mg/kg):

U veoma rijetkim slučajevima kada bi to moglo da bude neophodno, predlaže se da vremenski razmak bude 24 sata.

Ako je neophodna neuromuskularna blokada prije isteka preporučenog vremenskog razmaka, mora se primijeniti nesteroidni neuromuskularni blokator. Početak dejstva depolarizujućeg neuromuskularnog blokatora može biti sporiji nego što se očekuje, jer na značajan udio postsinaptičkih nikotinskih receptora može i dalje biti vezan neuromuskularni blokator.

Oštećenje funkcije bubrega:

Ne preporučuje se primjena sugamadeksa kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 5.1 SPC-a).

Blaga anestezija:

Kada je tokom kliničkih ispitivanja sprovedena namjerna reverzija neuromuskularne blokade usred anestezije, povremeno su zabilježeni znakovi blage anestezije (pokreti, kašalj, grimase i pokreti sisanja endotrahealne cijevi).

Ako se sprovede reverzija neuromuskularne blokade, a nastavi se sa anestezijom, potrebno je primijeniti dodatne doze anestetika i/ili opijata u skladu sa kliničkim indikacijama.

Izražena bradikardija

U rijetkim slučajevima, zabilježena je izražena bradikardija u periodu od nekoliko minuta nakon primjene sugamadeksa za reverziju neuromuskularne blokade. Bradikardija može u nekim slučajevima dovesti do srčanog zastoja (vidjeti dio 4.8 SPC-a). Kod pacijenata treba pomno pratiti hemodinamske promjene tokom i nakon reverzije neuromuskularne blokade. Ukoliko se pojavi klinički značajna bradikardija treba primijeniti terapiju antiholinergičkim ljekovima kao što je atropin.

Oštećenje funkcije jetre:

Sugamadeks se ne metaboliše u jetri i ne izlučuje putem jetre; zato nijesu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre potreban je poseban oprez. U slučajevima kada je oštećenje funkcije jetre udruženo sa koagulopatijom, vidjeti informacije o uticaju sugadameksa na hemostazu.

Upotreba u jedinicama intenzivne njege:

Sugamadeks nije ispitivan kod pacijenata u jedinicama intenzivne njege koji su primali rokuronijum ili vekuronijum.

Reverzija neuromuskularne blokade izazvane drugim ljekovima osim rokuronijuma ili vekuronijuma: Sugamadeks se ne smije koristiti za reverziju neuromuskularne blokade izazvane nesteroidnim neuromuskularnim blokatorima, kao što su jedinjenja sukcinilholina ili benzilizohinolina.

Sugamadeks se ne smije koristiti za reverziju neuromuskularne blokade izazvane drugim steroidnim neuromuskularnim blokatorima osim rokuronijuma ili vekuronijuma, budući da nema podataka o efikasnosti i sigurnosti upotrebe u takvim situacijama. Dostupni su samo ograničeni podaci za reverziju blokade izazvane pankuronijumom, ali se ne savjetuje upotreba sugamadeksa u toj situaciji.

Produženi oporavak:

Stanja i bolesti povezani sa usporenim krvotokom, kao što su kardiovaskularna bolest, starija dob (vidjeti dio 4.2 SPC-a, vrijeme do oporavka kod starijih osoba) ili edematozna stanja (na primjer, teško oštećenje funkcije jetre), mogu biti povezana sa produženim vremenom oporavka od blokade.

Reakcije preosjetljivosti na lijek:

Ljekari moraju biti spremni na moguće reakcije preosjetljivosti na lijek (uključujući anafilaktičke reakcije) i preduzeti odgovarajuće mjere opreza (vidjeti dio 4.8 SPC-a).

Natrijum:

Ovaj lijek sadrži do 9,7 mg natrijuma po ml, što je ekvivalent 0,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu. Suštinski je bez natrijuma.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Podaci prikazani u ovom dijelu zasnovani su na afinitetu vezivanja sugamadeksa za druge ljekove, pretkliničkim eksperimentima, kliničkim ispitivanjima i simulacijama pomoću modela, uzimajući u obzir farmakodinamski efekat neuromuskularnih blokatora i farmakokinetičku interakciju između neuromuskularnih blokatora i sugamadeksa. Na osnovu tih podataka, ne očekuju se klinički značajne farmakodinamske interakcije sa drugim ljekovima, uz sljedeće izuzetke:

Za toremifen i fusidinsku kiselinu se ne mogu isključiti interakcije koje podrazumijevaju istiskivanje iz kompleksa sa lijekom (ali, ne očekuju se klinički značajne interakcije zbog vezivanja drugih ljekova).

Za hormonske kontraceptive se ne može isključiti klinički značajna interakcija zbog vezivanja drugih ljekova (ali, ne očekuju se interakcije zbog istiskivanja iz veze s lijekom).

Interakcije koje mogu uticati na efikasnost sugamadeksa (interakcije zbog istiskivanja lijeka):

Određeni ljekovi koji se upotrijebe nakon sugamadeksa teoretski mogu da istisnu rokuronijum i vekuronijum iz veze sa sugamadeksom. Posljedica toga može biti ponovna pojava neuromuskularne blokade. U takvoj situaciji bi pacijenta trebalo priključiti na mehaničku ventilaciju i prekinuti upotrebu lijeka koji je prouzrokovao istiskivanje, u slučaju da se lijek primenjivao putem infuzije. U situacijama kad se mogu očekivati interakcije zbog istiskivanja lijeka, kod pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova ponovne neuromuskularne blokade (otprilike do 15 minuta) nakon parenteralne primjene drugog lijeka u roku od 7,5 sati nakon davanja sugamadeksa.

Toremifen:

Toremifen, koji ima relativno visok afinitet vezivanja za sugamadeks i čije relativno visoke koncentracije u plazmi mogu biti prisutne, može djelimično istisnuti vekuronijum ili rokuronijum iz kompleksa sa sugamadeksom. Kliničari treba da budu svjesni da zbog toga povratak odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9 bi mogao biti produžen kod pacijenata koji su na dan operacije primili toremifen.

Intravenski primijenjena fusidinska kiselina:

Upotreba fusidinske kiseline u preoperativnoj fazi može donekle produžiti vrijeme povratka odnosa T4/T1 na vrijednost 0,9. Ne očekuje se ponovna pojava neuromuskularne blokade u postoperativnoj fazi, jer se infuzija fusidinske kiseline daje tokom nekoliko sati i koncentracije lijeka u krvi su kumulativne tokom 2-3 dana. Za ponovnu primjenu sugamadeksa, vidjeti dio 4.2 SPC-a.

Interakcije koje potencijalno mogu uticati na efikasnost drugih ljekova (interakcije zbog vezivanja drugih ljekova):

Zbog upotrebe sugamadeksa, određeni ljekovi mogu postati manje efikasni usljed smanjenja koncentracije (slobodnog lijeka) u plazmi. U takvoj situaciji kliničaru se savjetuje da ponovo primeni taj lijek, da primjeni neki drugi, terapijski ekvivalentan lijek (po mogućnosti iz druge hemijske grupe) i/ili da sprovede odgovarajuće nefarmakološke postupke.

Hormonska kontracepcija:

Predviđeno je da će interakcija između sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg i progestagena dovesti do smanjenja izloženosti progestagenu (34% PIK), sličnom onom kakvo nastupa kad se propuštena dnevna doza oralnog kontraceptiva uzme 12 sati kasnije, što može smanjiti efikasnost kontracepcije. Za estrogene se očekuje smanjeno dejstvo. Iz navedenog razloga smatra se da upotreba bolus doze sugamadeksa ima isto dejstvo kao kad se propusti uzimanje jedne dnevne doze oralnih steroidnih kontraceptiva (kombinovanih ili samo progestagenskih). Ako se sugamadeks primijeni istog dana kad je pacijent uzeo i oralni kontraceptiv, potrebno je slijediti savjete za slučaj propuštene doze u Uputstvu za lijek za oralne kontraceptive. Pacijentkinja koja ne koristi oralnu hormonsku kontracepciju, nego neki drugi oblik hormonske kontracepcije, mora dodatno koristiti nehormonsku kontracepcijsku metodu tokom sljedećih 7 dana pa bi je trebalo upoznati sa savjetima u Uputstvu za lijek za odabranu kontracepcijsku metodu.

Interakcije zbog dugotrajnog dejstva rokuronijuma ili vekuronijuma:

Kad se u postoperativnom periodu koriste ljekovi koji pojačavaju neuromuskularnu blokadu, potreban je poseban oprez zbog moguće ponovne pojave neuromuskularne blokade. Molimo da pročitate Uputsvo za lijek za rokuronijum ili vekuronijum, u kojima su tačno navedeni ljekovi koji pojačavaju neuromuskularnu blokadu. U nekim slučajevima ponovne pojave blokade obavezno se mora primijeniti mehanička ventilacija i ponoviti davanje sugamadeksa (vidjeti dio 4.2 SPC-a).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka za sugamadeks kod trudnica koje su bile izložene lijeku.

Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, okot ili postnatalni razvoj.

Sugamadeks se kod trudnica mora primjenjivati uz oprez.

Dojenje

Nije poznato da li se sugamadeks izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se sugamadeks izlučuje u mlijeko. Resorpcija oralnog ciklodekstrina je generalno niska, pa se ne očekuje da će upotreba jednokratne doze kod dojilje imati bilo kakva dejstva na odojče.

Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija sugamadeksom mora se donijeti uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije sugamadeksom za ženu.

Plodnost

Nijesu ispitivani efekti sugamadeksa na plodnost kod ljudi. Ispitivanja plodnosti na životinjama nijesu otkrila štetne efekte.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Lijek Bridion se primjenjuje istovremeno sa neuromuskularnim blokatorima i anesteticima kod hirurških pacijenata. Zbog toga je teško procijeniti uzroke neželjenih dejstava.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod hirurških pacijenata bile su: kašalj, komplikacije na disajnim putevima zbog anestezije, anesteziološke komplikacije, proceduralna hipotenzija i proceduralna komplikacija (često (≥ 1/100 do < 1/10)).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbjednost primjene sugamadeksa je procjenjivana kod 3519 pojedinačnih ispitanika iz objedinjene baze podataka o bezbjednosti iz svih ispitivanja faza I-III. Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene u placebo kontrolisanim ispitivanjima gdje su ispitanici primili anesteziju i/ili neruromuskulatorne blokatore (1078 ispitanika je primilo sugamadeks u poređenju sa 544 koji su primili placebo).

Reakcije po učestalosti definišu se kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremene (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetke (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetke (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Klasa sistema organa	Učestalost	Neželjene reakcije (Poželjni termini)
Poremećaji imunskog sistema	Povremeno	Reakcije preosjetljivosti na lijek
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaj	Često	Kašalj
Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije	Često	Komplikacijenadisajnim

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije preosetljivosti na lijek:

Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu, javile su se kod nekih pacijenata i dobrovoljaca (za informacije o dobrovoljcima, vidjeti „Informacije o zdravim dobrovoljcima“ u daljem tekstu). U kliničkim ispitivanjima hirurških pacijenata, ove reakcije su prijavljivane povremeno, a za slučajeve zabilježene tokom postmarketinškog perioda učestalost nije poznata.

Ove reakcije su varirale od izolovanih kožnih reakcija do ozbiljnih sistemskih reakcija (tj. anafilakse, anafilaktičkog šoka), i javile su se kod pacijenata koji prethodno nijesu bili izloženi sugamadeksu.

Simptomi povezani sa tim reakcijama mogu obuhvatati: navale crvenila, urtikariju, eritematozni osip, (tešku) hipotenziju, tahikardiju, oticanje jezika, oticanje ždrijela, bronhospazam i plućne opstruktivne događaje. Teške reakcije preosjetljivosti mogu dovesti do smrtnog ishoda.

U postmarketinškom periodu je primijećena preosjetljivost na sugamadeks, kao i na kompleks sugamadeksa i rokuronijuma.

Komplikacije na disajnim putevima zbog anestezije

Komplikacije na disajnim putevima zbog anestezije su uključivale nevoljnu reakciju otpora na endotrahealnu cijev (bucking), kašljanje, blagu nevoljnu reakciju otpora na endotrahealnu cijev (mild bucking), povećanu nadražljivost tokom operacije, kašljanje tokom postupka anestezije ili tokom operacije, ili spontano disanje pacijenta povezano sa postupkom anestezije.

Anesteziološke komplikacije:

Anesteziološke komplikacije, koje ukazuju na oporavak neuromuskularne funkcije, uključuju pomjeranje udova ili tijela, kašljanje tokom postupka anestezije ili same operacije, grimase ili pokrete sisanja endotrahealne cijevi. Vidjeti dio 4.4 SPC-a, blaga anestezija.

Proceduralne komplikacije:

Proceduralne komplikacije su uključivale kašljanje, tahikardiju, bradikardiju, pokret i ubrzavanje srčanog rada.

Izražena bradikardija:

Tokom postmarketinškog perioda, zapaženi su izolovani slučajevi izražene bradikardije i bradikardije sa srčanim zastojem koji su se javljali u periodu od nekoliko minuta nakon primjene sugamadeksa (vidjeti dio 4.4 SPC-a).

Ponovna pojava neuromuskularne blokade:

U kliničkim ispitivanjima sa ispitanicima koji su primili rokuronijum ili vekuronijum, gdje je sugamadeks primijenjen u dozi propisanoj za duboku neuromuskularnu blokadu (N=2022), na osnovu neuromuskularnog praćenja ili kliničkih dokaza, uočena je 0,20% učestalost ponovne pojave neuromuskularne blokade (vidjeti dio 4.4 SPC-a).

Informacije o zdravim dobrovoljcima:

Randomizovana, dvostruko-slijepa studija ispitivala je učestalost reakcija preosjetljivosti na lijek kod zdravih dobrovoljaca koji su primili do 3 doze placeba (N=76), sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg (N=151) ili sugamadeksa u dozi od 16 mg/kg (N=148). Prijave o sumnjama na reakcije preosjetljivosti procijenila je komisija koja nije imala podatke o liječenju (blinded committee). Učestalost procijenjenih reakcija preosjetljivosti bila je 1,3% u placebo grupi, 6,6% u grupi koja je primala sugamadeks u dozi od 4 mg/kg i 9,5% u grupi koja je primala sugamadeks u dozi od 16 mg/kg. Nije bilo prijava anafilakse nakon primjene placeba ili sugamadeksa u dozi od 4 mg/kg. Zabilježen je jedan slučaj potencijalne anafilakse nakon prve primjene sugamadeksa u dozi od 16 mg/kg (učestalost 0,7%). Nije bilo dokaza o povećanoj učestalosti ili težini reakcija preosjetljivosti pri primjeni ponovljenih doza sugamadeksa. U prethodnoj studiji sličnog dizajna, procijenjena su tri slučaja anafilakse, sva tri nakon primjene sugamadeksa u dozi od 16 mg/kg (učestalost 2,0%).

U objedinjenoj bazi podataka faze I, neželjena dejstva koja su smatrana za česta (≥ 1/100 do < 1/10) ili veoma česta (≥ 1/10), i koja su bila češća u grupi koja je primala sugamadeks nego u grupi koja je primala placebo, uključivala su disgeuziju (10,1%), glavobolju (6,7%), mučninu (5,6%), urtikariju (1,7%), svrab (1,7%), vrtoglavicu (1,6%), povraćanje (1,2%) i abdominalni bol (1,0%).

Dodatne informacije o posebnim populacijama pacijenata

Plućni pacijenti:

Tokom postmarketinškog perioda i u jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa istorijom plućnih komplikacija, bronhospazam je zabilježen kao mogući neželjeni događaj. Kao i kod svih pacijenata sa plućnim komplikacijama u anamnezi, ljekar mora biti svjestan mogućnosti razvoja bronhospazma.

Pedijatrijska populacija

U studijama sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do 17 godina bezbjednosni profil primjene sugamadeksa (do 4 mg/kg) je generalno bio sličan onome kod odraslih.

Morbidno gojazni pacijenti:

U jednom posebnom kliničkom ispitivanju kod morbidno gojaznih pacijenata bezbjednosni profil bio je uopšteno sličan profilu kod odraslih pacijenata u objedinjenim ispitivanjima faza 1 do 3 (vidjeti Tabelu 2).

Pacijenti sa teškom sistemskom bolešću

U ispitivanju gde su pacijenti bili ocijenjeni kao klasa 3 ili 4 prema klasifikaciji Američkog Društva Anesteziologa (American Society of Anesthesiologists,ASA) (pacijenti sa teškom sistemskom bolešću ili pacijenti sa teškom sistemskom bolešću koja je stalna opasnost po život), profil neželjenih reakcija kod ovih pacijenata ASA klase 3 ili 4 uglavom je bio sličan odraslim pacijentima u objedinjenim studijama faze 1 do 3 (vidjeti Tabelu 2). Vidjeti dio 5.1 SPC-a.

Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima je zabilježen jedan slučaj slučajnog predoziranja sa 40 mg/kg bez ikakvih značajnih neželjenih reakcija. U ispitivanju podnošljivosti kod ljudi, sugamadeks je primjenjivan u dozama do 96 mg/kg. Nijesu zabilježeni nikakvi štetni događaji povezani sa veličinom doze, kao ni ozbiljna neželjena dejstva.

Sugamadeks se može eliminisati hemodijalizom sa visokopropusnim (high flux) dijalizatorom, ali ne i nisko propusnim (low flux) dijalizatorom. Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja, koncentracije sugamadeksa u plazmi se nakon dijalize u trajanju od 3 do 6 sati smanjuju do 70%.

Lista pomoćnih supstanci

hlorovodonična kiselina 3,7 % (za podešavanje pH) i/ili

natrijum-hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

Rok upotrebe

3 godine.

Nakon prvog otvaranja i razblaženja hemijska i fizička stabilnost lijeka potvrđena je tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do 25°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek nakon prvog otvaranja, ili razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Izuzev u slučaju kada se lijek čuva, odnosno razblažuje u validiranim i aseptičnim uslovima, ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, ali ne duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Posebne mjere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svijetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja i prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3 SPC-a.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Lijek Bridion se može ubrizgati putem intravenske linije postavljene infuzije zajedno sa sljedećim intravenskim rastvorima: rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/ml (0,9%), rastvor glukoze od 50 mg/ml (5%), rastvor natrijum-hlorida od 4,5 mg/ml (0,45 %) i rastvor glukoze od 25 mg/ml (2,5 %), rastvor Ringerovog laktata, Ringerov rastvor, rastvor glukoze od 50 mg/ml (5%) u rastvoru natrijum-hlorida od 9 mg/ml (0,9%).

Infuziona linija se mora temeljno isprati (npr. 0,9% rastvorom natrijum-hlorida) između primjene lijeka Bridion i drugih ljekova.

Upotreba kod pedijatrijske populacije:

Za primjenu kod pedijatrijskih pacijenata, lijek Bridion se može razblažiti pomoću rastvora natrijum-hlorida od 9 mg/ml (0,9%) do koncentracije od 10 mg/ml (vidjeti dio 6.3 SPC-a).