ARAVA® 100mg film tableta

Leflunomid je indikovan za liječenje odraslih pacijenata koji imaju:

• aktivni reumatoidni artritis kao „antireumatski lijek koji modifikuje bolest” (DMARD),
• aktivni psorijazni artritis.

Nedavno liječenje ili istovremeno liječenje sa hepatotoksičnim ili hematotoksičnim DMARD-ima (npr. metotreksatom) mogu da rezultiraju povećanim rizikom od ozbiljnih neželjenih dejstava; stoga je potrebno pažljivo razmotriti koristi / rizike prije početka liječenja leflunomidom.

Isto tako, prebacivanje sa leflunomida na drugi DMARD u uslovima kada lijek nije u potpunosti eliminisan (washout period) (v. odjeljak 4.4) može da poveća rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava čak i tokom dužeg perioda posle prelaska na druge lijekove.

Terapija treba da bude inicirana i pod nadzorom specijaliste koji ima iskustva u liječenju reumatoidnog i psorijaznog artritisa.

Istovremeno i sa istom učestalošću se mora utvrđivati nivo ALT (SGPT) i kompletna krvna slika, uključujući i leukocitnu formulu i broj trombocita, i to:

• prije početka uzimanja luflunomida
• svake dvije nedelje tokom prvih šest mjeseci liječenja, i
• svakih 8 nedelja posle toga (v. odjeljak 4.4).

Doziranje

Terapija leflunomidom se otpočinje dozom od 100 mg jednom dnevno tokom 3 dana. Izostavljanje početne doze može smanjiti rizik od nastanka neželjenih dejstava (vidjeti dio 5.1).

• Preporučena doza održavanja za reumatoidni artritis je od 10 mg do 20 mg leflunomida jednom dnevno. Početna doza leflunomida iznosi 10 mg ili 20 mg, u zavisnosti od težine (aktivnosti) oboljenja.
• Preporučena doza održavanja za pacijente sa psorijaznim artritisom iznosi 20 mg jednom dnevno (v. odjeljak 5.1).

Terapijsko dejstvo obično počinje posle 4 do 6 nedelja i može dalje da se poboljša u narednih 4 do 6 mjeseci.

Nije potrebno korigovati režim doziranja za pacijente sa umjerenom insuficijencijom bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente iznad 65 godina starosti.

Djeca

Arava se ne preporučuje za upotrebu kod osoba mlađih od 18 godina, jer efikasnost i bezbednost lijeka nisu ustanovljeni kod juvenilnog reumatoidnog artritisa (JRA) – (v. odeljke 5.1 i 5.2).

Način primjene

Ovaj lijek bi trebalo da propisuju specijalisti koji imaju iskustva u lečenju reumatoidnog artritisa i psorijaznog artritisa.

Primjena

Arava tablete bi trebalo progutati cijele sa dovoljno tečnosti. Na stepen resorpcije leflunomida ne utiče hrana ako se uzima istovremeno sa njim.

• Pacijenti koji su preosjetljivi na leflunomid (naročito ako su ranije imali Stevens-Johnson sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, eritemu multiforme) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci u tabletama.
• Pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre.
• Pacijenata sa ozbiljnim stanjima imunodeficijencije, npr. AIDS-om.
• Pacijenata koji imaju teško oštećenu funkciju koštane srži ili značajnu anemiju, leukopeniju, neutropeniju ili trombocitopeniju nastalu zbog uzroka koji nisu reumatoidni ili psorijazni artritis.
• Pacijenata sa ozbiljnim infekcijama (v. odjeljak 4.4).
• Pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega, jer u ovoj grupi pacijenata ne postoji dovoljno kliničkog iskustva.
• Pacijenata sa ozbiljnom hipoproteinemijom, npr. onih sa nefrotičkim sindromom.
• Trudnica, ili žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja sa leflunomidom, i kasnije sve dok su nivoi aktivnog metabolita u plazmi iznad 0,02 mg/l (v. odjeljak 4.6.). Prije početka lečenja leflunomidom, žena ne smije da bude trudna.
• Žene koje doje (v. odjeljak 4.6.).

Istovremeno uzimanje hepatotoksičnih ili hematotoksičnih DMARD lijekova (npr. metotreksata) nije preporučljivo.

Aktivni metabolit leflunomida, A771726, ima dugo poluvrijeme eliminacije, obično 1 do 4 nedelje. Ozbiljni neželjeni efekti mogu da se jave (npr. hepatotoksičnost, hematotoksičnost ili alergijske reakcje, videti dolje), čak i ako je obustavljeno lečenje leflunomidom. Stoga, kada dođe do toksičnosti ili kada iz bilo kog drugog razloga A771726 treba brzo da bude odstranjen iz tela, neophodno je sprovesti "washout" proceduru. U koliko se pokaže potreba, procedura može biti ponovljena.

Za "washout" proceduru i druge preporučene aktivnosti u slučaju željene ili slučajne trudnoće, vidjeti odjeljak 4.6.

Poremećaji funkcije jetre

Rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre, uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom, su prijavljeni tokom lečenja sa leflunomidom. Većina slučajeva se dogodila tokom prvih šest mjeseci liječenja. Često je bilo prisutno istovremeno liječenje sa drugim hepatotoksičnim lijekovima. Smatra se suštinski važnim da se pacijent pridržava preporuka redovne kontrole.

ALT (SGPT) mora da se proveri pre početka uzimanja leflunomida i sa istom učestalošću kompletna krvna slika (svake dvije nedelje) tokom prvih šest mjeseci liječenja i svakih 8 nedelja posle toga.

Za povišene nivoe ALT (SGPT) između 2 i 3 puta iznad gornje granice normale, može da se razmotri smanjenje doze sa 20 mg na 10 mg i mora da se vrši nadzor svake nedelje. Ako se povišeni nivoi ALT (SGPT) od više od 2 puta iznad gornje granice normale nastave, ili ako su prisutni nivoi ALT iznad 3 puta iznad gornje granice normale, uzimanje leflunomida mora da se prekine i da se odpočne sa "washout" procedurom. Preporučuje se da se obavlja nadzor enzima jetre posle prekida lečenja leflunomidom, sve dok se enzimi jetre ne normalizuju.

Zbog opasnosti od dodatnog hepatotoksičnog efekata, preporučuje se da se izbjegava uzimanje alkohola tokom lečenja leflunomidom.

S obzirom da se aktivni metabolit leflunomida, A771726, veoma vezuje za proteine i iz organizma eliminiše hepatičkim metabolizmom i putem žuči, očekuje se da će se nivoi A771726 u plazmi uvećati kod pacijenata sa hipoproteinemijom. Arava je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom ili poremećenom funkcijom jetre (v. odjeljak 4.3).

Hematološke reakcije

Zajedno sa ALT, mora da se uradi kompletna krvna slika, uključujući i leukocitnu formulu i broj trombocita prije početka liječenja leflunomidom kao i svake 2 nedelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja i svakih 8 nedelja posle toga.

Kod pacijenata kod kojih već postoji anemija, leukopenija i/ili trombocitopenija kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom koštane srži ili kod onih kod kojih postoji rizik od supresije koštane srži, rizik od hematoloških poremećaja je povećan. Ako se jave ovakvi efekti, treba razmotriti smanjenje nivoa A771726 u plazmi "washout" procedurom (vidjeti ispod).

U slučaju ozbiljnih hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, Arava i svaki drugi mijelosupresivni lijek koji se istovremeno uzima mora da se obustavi i da se otpočne "washout" procedura leflunomida.

Kombinacije sa drugim lijekovima

Uzimanje leflunomida sa antimalaricima kod reumatskih bolesti (npr. hlorokina i hidroksihlorokina), intramuskularnih ili oralnih preparata zlata, D-penicilamina, azatioprina, i drugih imunosupresivnih lijekova (sa izuzetkom metotreksata, v. odjeljak 4.5) nije do sada proučeno. Rizik u vezi sa kombinovanom terapijom, naročito sa dugotrajnim lečenjem, nije poznat. S obzirom da takva terapija može da dovede do aditivne ili čak sinergističke toksičnosti (npr. hepato- ili hematotoksičnosti), kombinacija sa drugim DMARD (npr. metotreksatom) nije preporučljiva.

Preporučuje se oprez kada se leflunomid uzima sa lijekovima, osim sa nesteroidnim anti-inflamatornim lijekovima (NSAIL), koji se metabolišu putem CYP2C9, kao što su fenitoin, varfarin, fenoprokumon i tolbutamid.

Prebacivanje na druge načine lečenja

S obzirom da leflunomid dugo ostaje u organizmu, prelazak na drugi DMARD (npr. metotreksat) bez obavljanja "washout" procedure (vidjeti ispod) može da stvori uslove za dodatni rizik čak i tokom dužeg perioda posle prelaska na takav lijek (npr. za kinetičku interakciju, organsku toksičnost).

Slično tome, nedavno liječenje sa hepatotoksičnim ili hematotoksičnim lijekovima (npr. metotreksat) može da dovede do povećanih neželjenih dejstava; stoga, početak liječenja leflunomidom mora da se pažljivo razmotri u vezi sa koristima / rizicima i preporučuje se pažljivi nadzor u početnoj fazi posle prelaska na drugi lijek.

Reakcije na koži

U slučaju ulceroznog stomatitisa, uzimanje leflunomida treba obustaviti.

Veoma rijetki slučajevi Stevens Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize su prijavljeni kod pacijenata liječenih leflunomidom. Čim se primjete reakcije na koži i/ili sluzokoži koje navode na sumnju da je riječ o ozbiljnim reakcijama, uzimanje Arave i svih drugih lijekova treba da se obustavi i treba odmah da se otpočne sa "washout" procedurom leflunomida. Potpuna "washout" procedura je od suštinskog značaja u takvim slučajevima. U takvim slučajevima ponovno izlaganje leflunomidu je kontraindikovano (v. odjeljak 4.3).

Infekcije

Poznato je da lijekovi koji imaju imunosupresivne osobine mogu da, kao leflunomid, prouzrokuju da pacijenti budu osjetljivi za infekcije, uključujući i oportunističke infekcije. Infekcije mogu biti teže po prirodi i stoga zahtijevati rano i energično liječenje. U slučaju da se jave ozbiljne, nekontrolisane infekcije, može biti neophodno prekinuti sa liječenjem leflunomidom i primjeniti "washout" proceduru kao što je niže opisano.

Pojava rijetkih slučajeva progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabijeležena je kod pacijenata koji uzimaju leflunomid zajedno sa drugim imunosupresivnim lijekovima.

Pacijenti sa tuberkulinskom reakcijom moraju biti pažljivo praćeni zbog rizika od reaktivacije tuberkuloze.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća registrovana je tokom liječenja leflunomidom (v. odjeljak 4.8). Rizik od pojave ovog oboljenja povećan je kod pacijenata koji već u anamnezi imaju intersicijalnu bolest pluća. Intersticijalna bolest pluća je potencijalno fatalni poremećaj do kojeg može doći u akutnom obliku tokom terapije. Pulmonalni simptomi, kao što su kašalj i dispneja, mogu da budu razlog za prekid terapije i, po potrebi, za dalje pretrage.

Krvni pritisak

Krvni pritisak mora da se provjeri prije početka uzimanja leflunomida i periodično posle toga.

Oplodnja (preporuke za muškarce)

Pacijenti muškog pola trebaju da budu upoznati sa mogućnošću fetalne toksičnosti vezane za muški pol, te da bi za vrijeme terapije leflunomidom trebali da primjenjuju pouzdane mjere kontracepcije.

Ne postoje posebni podaci o rizicima od fetalne toksičnosti koju su prouzrokovali muškarci. Međutim, studije na životinjama, vršene za procjenu specifičnih rizika, još nisu sprovedene. Kako bi se umanjio svaki rizik, muškarci koji žele da dobiju dijete treba da razmotre prekid uzimanja leflunomida i da uzimaju holestiramin u dozi od 8 g 3 puta na dan tokom 11 dana ili 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta na dan tokom 11 dana.

U svakom slučaju, koncentracija A771726 u plazmi se tada mijeri prvi put. Koncentracija A771726 u plazmi mora da se ponovo utvrdi posle intervala od najmanje 14 dana. Ako su oba nivoa u plazmi ispod 0,02 mg/l, i posle perioda od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne toksičnosti je veoma nizak.

"Washout" procedura

Holestiramin u dozi od 8 g se daje 3 puta na dan. Umjesto toga, može se dati 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta na dan. Trajanje potpune "washout" procedure obično iznosi 11 dana. Trajanje može da bude modifikovano u zavisnosti od kliničkih ili laboratorijskih varijabli.

Laktoza

Arava sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim problemom intolerancije galaktoze, Lap deficita laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Studije interakcija su izvođene samo na odraslima.

Uvećana neželjena dejstva mogu da se jave u slučaju nedavne istovremene upotrebe hepatotoksičnih ili hematotoksičnih lijekova ili kada je lečenje leflunomidom praćeno takvim lijekovima bez "washout" perioda organizma (vidjeti takođe i uputstvo za kombinovanje sa drugim načinima lečenja, odjeljak 4.4). Stoga, strogo praćenje enzima jetre i hematoloških parametara je preporučljivo u početnoj fazi prelaska na drugi lijek.

U maloj studiji (n=30) prilikom istovremenog davanja leflunomida (10 do 20 mg dnevno) sa metotreksatom (10 do 25 mg nedeljno) primjećeno je povećanje enzima jetre 2 do 3 puta kod 5 od 30 pacijenata. Sva uvećanja su nestala: 2 sa nastavkom uzimanja oba lijeka i 3 posle prekida uzimanja leflunomida. Uvećanje veće od 3 puta je primjećeno kod drugih 5 pacijenata. I ovo je nestalo, 2 uz nastavak uzimanja oba lijeka i 3 posle prekida uzimanja leflunomida.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije ustanovljena interakcija između leflunomida (10 do 20 mg dnevno) i metotreksata (10 do 25 mg nedeljno).

Preporučeno je da pacijenti koji primaju leflunomid ne budu liječeni sa holestiraminom niti aktivnim ugljem u prahu jer ovo vodi do brzog i značajnog umanjenja koncentracije A771726 u plazmi (aktivnog metabolita leflunomida; vidjeti takođe odjeljak 5). Smatra se da je riječ o prekidu enterohepatičke cirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726.

Ako pacijent već prima nesteroidne antiinflamatorne lijekove (NSAIL) i/ili kortikosteroide sa njima se može nastaviti posle početka uzimanja leflunomida.

Enzimi koji su uključeni u metabolizam leflunomida i njegovih metabolita nisu tačno poznati. In vivo studijom interakcije sa cimetidinom (nespecifični inhibitor citohroma P450) ustanovljeno je da ne postoji značajna interakcija. Posle istovremenog davanja pojedinačne doze leflunomida pacijentima koji su primili višestruke doze rifampicina (nespecifičnog induktora citohroma P450) maksimalne koncentracije metabolita A771726 uvećane su za 40%, dok PIK nije bila značajno promijenjena. Mehanizam ovog efekta nije jasan.

In vitro studije indikuju da A771726 inhibira aktivnost citohroma P4502C9 (CYP2C9). U kliničkim studijama nisu primjećeni problemi bezbjednosti kada su leflunomid i NSAIL-i koji se metabolišu pomoću CYP2C9 bili davani istovremeno. Preporučuje se oprez kada se leflunomid daje zajedno sa lijekovima koji nisu NSAIL, koji se metabolišu sa CYP2C9 kao što su fenitoin, varfarin, fenoprokumon i tolbutamid.

U studiji u kojoj je leflunomid dat istovremeno sa trofaznom oralnom kontraceptivnom pilulom koja sadrži 30 g etinilestradiola zdravim ženama dobrovoljcima, nije bila smanjena kontraceptivna aktivnost pilule, a farmakokinetika A771726 je bila u predviđenim granicama.

Vakcinacije

Nema kliničkih podataka u vezi sa efikasnošću i bezbjednošću vakcina tokom liječenja leflunomidom. Vakcinacija sa živim atenuisanim vakcinama, međutim, nije preporučena. Dugo poluvrijeme eliminacije leflunomida treba da bude razmotreno kada se razmišlja o davanju žive atenuisane vakcine posle prestanka uzimanja lijeka Arava.

Trudnoća

Aktivni metabolit leflunomida, A771726, može da prouzrokuje oštećenje humanog fetusa ako se uzima u toku trudnoće. Arava je kontraindikovan u trudnoći (v. odjeljak 4.3).

Žene u generativnom dobu moraju da primjenjuju pouzdanu kontracepciju za vrijeme uzimanja, i do dvije godine posle uzimanja lijeka (vidjeti „period čekanja“ niže) ili do 11 dana posle terapije (vidjeti skraćenu „washout“ proceduru niže).

Pacijentkinja treba da bude obavještena da ako joj kasni menstruacija ili iz bilo kog drugog razloga sumnja da je u drugom stanju, odmah mora da obavijesti ljekara kako bi se izvršili testovi na trudnoću, i ako su pozitivni ljekar i pacijentkinja treba da razgovaraju o rizicima trudnoće. Moguće je da brzo smanjenje nivoa aktivnog metabolita u krvi, uvođenjem procedure eliminacije lijeka kao što je dolje opisano, na prvo kašnjenje menstruacije, može da smanji rizik po fetus.

U maloj prospektivnoj studiji kod žena (n=64) koje su nenamjerno ostale u drugom stanju, a koje su uzimale leflunomid u periodu ne dužem od tri nedelje nakon začeća i kod kojih je uslijedila procedura eliminacije lijeka, nije zapažena značajna razlika (p=0.13) u ukupnoj stopi važnih strukturalnih defekata (5.4%) u odnosu na bilo koju od dvije poredbene grupe (4.2% kod grupe žena sa istim oboljenjem (n=108) i 4.2% kod zdravih trudnica (n=78)).

Za žene koje uzimaju terapiju leflunomidom i koje žele da ostanu u drugom stanju preporučuje se jedna od sledećih procedura kako bi se osiguralo da fetus ne bude izložen toksičnim koncentracijama A771726 (ciljne koncentracije ispod 0,02 mg/l).

Period čekanja:

Nivoi A771726 u plazmi mogu se očekivati iznad 0,02 mg/l tokom produženog perioda. Može se očekivati da se koncentracija smanji ispod 0,02 mg/l oko 2 godine posle prestanka uzimanja leflunomida.

Posle 2 godine čekanja, koncentracija A771726 u plazmi se odredi po prvi put. Posle toga, koncentracija A771726 u plazmi mora ponovo da se odredi posle intervala od najmanje 14 dana. Ako su obje koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l ne očekuje se teratogeni rizik.

Za detaljnije podatke u vezi sa testiranjem uzoraka molimo da kontaktirate Nosioca dozvole za stavljanje lijeka u promet ili njegovog lokalnog zastupnika (v. odjeljak 7).

"Washout" procedura:

Posle prestanka lečenja leflunomidom:

• daje se holestiramin u dozi od 8 g 3 puta dnevno tokom perioda od 11 dana,
• ili 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta dnevno tokom perioda od 11 dana.

Međutim, posle bilo kojeg od "washout" postupaka, potrebno je potvrđivanje pomoću 2 odvojena testa u intervalu od najmanje 14 dana i perioda čekanja od mjesec i po dana između prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l i oplodnje.

Ženama u reproduktivnom periodu bi trebalo reći da je potreban period čekanja od 2 godine posle prekida liječenja prije nego što ostanu u drugom stanju. Ako period čekanja do isteka perioda od oko 2 godine, uz upotrebu pouzdane kontracepcije nije praktičan, savjetuje se profilaktička primjena "washout" procedure.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu da utiču na resorpciju estrogena i progestogena na taj način da pouzdanost kontracepcija oralnim kontraceptivima nije garantovana tokom "washout" procedure holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se korišćenje alternativnih kontraceptivnih metoda.

Rizik od pojave oštećenja ploda i drugih neželjenih ishoda trudnoće kod žena koje su nenamjerno ostale u drugom stanju za vrijeme terapije leflunomidom, bez obzira na vrijeme trajanja terapije, u toku prvog trimestra, opisan je u odeljku 5.1.

Dojenje

Studije na životinjama pokazuju da leflunomid ili njegovi metaboliti prelaze u majčino mlijeko. Stoga, žene koje doje ne treba da uzimaju leflunomid.

U slučaju pojave neželjenih dejstava kao što su vrtoglavica, sposobnost pacijenta da se koncentriše i da reaguje adekvatno može da bude ugrožena. U takvim slučajevima pacijenti ne treba da voze automobile niti da upravljaju mašinama.

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva na leflunomid su: blagi porast krvnog pritiska, leukopenija, parestezija, glavobolja, ošamućenost, dijareja, mučnina, povraćanje, poremećaji oralne mukoze (npr. aftozni stomatitis, oralne ulceracije), abdominalni bol, pojačan gubitak kose, ekcem, ospa (uključujući makulo-papularnu ospu), pruritus, suva koža, tendosinovitis, povećanje CPK, anoreksija, gubitak tjelesne mase (obično bez značaja), astenija, blage alergijske reakcije i povećanje laboratorijskih parametara vezanih za funkciju jetre (transaminaze (posebno ALT), ređe gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin).

Klasifikacija očekivanih učestalosti:

Veoma često (≥1/10);često: (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000 pacijenata), nije poznato (ne može biti procenjeno na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Rijetko: teške infekcije, uključujući i sepsu koja može da bude fatalna.

Slično drugim lijekovima sa imunosupresivnim potencijalom, leflunomid može da poveća osetljivost prema infekcijama, uključujući i oportunističke infekcije (v. odjeljak 4.4). Na taj način, ukupna učestalost infekcija može da se poveća (posebno rinitis, bronhitis i pneumonija).

Neoplazme-benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)

Rizik od pojave maligniteta, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećava se pri korišćenju nekih imunosupresiva.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: leukopenija (leukociti 2 G/l)

Povremeno: anemija, blaga trombocitopenija (trombocita 100 G/l)

Rijetko: pancitopenija (verovatno uzrokovana antiproliferativnim mehanizmom), leukopenija (leukociti 2 G/l), eozinofilija

Veoma rijetko: agranulocitoza

Nedavna, istovremena ili konsekutivna upotreba potencijalno mijelotoksičnih agenasa može da bude dovedena u vezu sa većim rizikom od hematoloških efekata.

Poremećaji imunog sistema

Često: blage alergijske reakcije

Veoma rijetko: teške anafilaktičke / anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, uključujući kožni nekrotizirajući vaskulitis

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: povećanje CPK

Povremeno: hipokalijemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija

Rijetko: povećanje LDH

Nepoznato: hipourikemija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: anksioznost

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja, vrtoglavica, parestezije

Veoma rijetko: periferna neuropatija

Poremećaj rada srca

Često: blago uvećanje krvnog pritiska

Rijetko: ozbiljno povećanje krvnog pritiska

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rijetko: intersticijalna bolest pluća (uključujući i intersticijalni pneumonitis), koja moze biti i fatalna.

Gastrointestinalni poremećaji

Često: dijareja, mučnina, povraćanje, poremećaj oralne sluzokože (npr. aftozni stomatitis, ulceracije u ustima), bol u abdomenu

Povremeno: poremećaji ukusa

Veoma rijetko: pankreatitis.

Hepato-bilijarni poremećaji

Često: povišeni parametri jetre (transaminaze (naročito ALT), povremeno gama - GT, alkalna fosfataza, bilirubin)

Rijetko: hepatitis, žutica/holestaza

Veoma rijetko: ozbiljna oštećenja jetre kao što su insuficijencija jetre i akutna nekroza jetre koja može da bude fatalna

Poremećaj kože i potkožnog tkiva

Često: povećan gubitak kose, ekcem, ospa (uključujući makulo-papularnu ospu), pruritus, suva koža

Povremeno: urtikarija

Veoma rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens – Johnson-ov sindrom, eritema multiforme

Poremećaji muskuloskeletnog sistema i vezivnog tkiva

Često: tendosinovitis

Povremeno: ruptura tetiva

Renalni i urinarni poremećaji

Nepoznato: insuficijencija bubrega

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Nepoznato: marginalno (reverzibilno) smanjenje u koncentraciji sperme, ukupnom broju spermatozoida i rapidnoj progresivnoj pokretljivosti

Opšti poremećaji i stanja uzrokovani primjenom lijeka

Često: anoreksija, gubitak tjelesne mase (obično beznačajan), astenija

Simptomi

Postoje izvještaji o hroničnom predoziranju kod pacijenata koji uzimaju lijek Arava svakog dana, do pet puta više od prepisane doze, i izveštaji o akutnom predoziranju kod odraslih i djece. Nije bilo prijavljenih neželjenih dejstava kod većine prijavljenih slučajeva predoziranja. Neželjena dejstva koja su u skladu sa bezbjednosnim profilom za leflunomid su: bol u abdomenu, mučnina, dijareja, uvećani enzimi jetre, anemija, leukopenija, pruritis i osip.

Terapija predoziranja

U slučaju predoziranja ili toksičnosti, preporučuju se holestiramin ili aktivni ugalj za ubrzavanje eliminacije. Holestiramin koji je davan oralno u dozi od 8 g tri puta dnevno tokom 24 sata trojici zdravih dobrovoljaca smanjio je nivoe A771726 u plazmi za oko 40% u roku od 24 sata i za 49% do 65% u roku od 48 sati.

Davanje aktivnog uglja (kada je prah davan u obliku suspenzije) oralno ili putem nazogastrične sonde (50 g svakih 6 sati tokom 24 sata) smanjio je koncentracije aktivnog metabolita A771726 u plazmi za 37% tokom 24 sata i za 48% tokom 48 sati. Ove „washout“ procedure mogu biti ponovljene ako se ukaže potreba.

Studije sa hemodijalizom i CAPD (hroničnom ambulantnom peritonealnom dijalizom) pokazuju da A771726, primarni metabolit leflunomida, ne dijalizuje.

Farmakoterapijska grupa:

selektivni imunosupresivi

ATC kod:

L04AA13

Humana farmakologija

Leflunomid je antireumatski agens koji modifikuje bolest, sa antiproliferativnim osobinama.

Farmakologija kod eksperimentalnih životinja

Leflunomid je efikasan u životinjskim modelima artritisa i drugih autoimunih bolesti i transplantacije, uglavnom ako se daje tokom faze senzibilizacije. Ima imunomodulatorna / imunosupresivna svojstva, ponaša se kao antiproliferativni agens i posjeduje antiinflamatorne osobine. Leflunomid ispoljava najbolje zaštitne efekte na životinjskim modelima autoimunih bolesti kada se daje u ranoj fazi progresije bolesti.

In vivo, brzo se i gotovo u potpunosti metaboliše u A771726 koji je aktivan in vitro i smatra se odgovornim za terapijski efekat.

Mehanizam dejstva

A771726, aktivni metabolit leflunomida, inhibira humani enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH) i ispoljava antiproliferativnu aktivnost.

Reumatoidni artritis

Efikasnost lijeka Arava u liječenju reumatoidnog artritisa je prikazana u 4 kontrolisane studije (1 u fazi II i 3 u fazi III). Isapitivanje faze II, studija YU203, na 402 randomizovano odabrana bolesnika sa aktivnim reumatoidnim artritisom u odnosu na placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) ili 25 mg dnevno (n=104). Trajanje liječenja iznosilo je 6 mjeseci.

Svi pacijenti koji su uzimali leflunomid u studijama faze III uzimali su početnu dozu od 100 mg tokom 3 dana. Studijom MN301 bili su obuhvaćeni randomizovano odabranih 358 bolesnika sa aktivnim reumatoidnim artritisom, sa terapijom: leflunomid 20 mg/dan (n=133), sulfasalazin 2 g/dan (n=133), ili placebo (n=92). Lečenje je trajalo 6 mjeseci. Studija MN303 je izborni jednostruko slijepi šestomjesečni nastavak studije MN301 bez placebo grupe, i imala je za cilj dvanestomjesečno poređenje efikasnosti leflunomida i sulfasalazina.

Studija MN302 izvedena je na 999 randomizovano odabranih bolesnika sa aktivnim reumatoidnim artritisom koji su uzimali leflunomid 20 mg/dan (n=501) ili metotraksat 7,5 mg/nedeljno koji je povećan na 15 mg/nedeljno (n=498). Dopuna folata bila je izborna i uzimalo ju je samo 10% pacijenata. Liječenje je trajalo 12 meseci.

Studija US301 izvedena je na 482 randomizovano odabrana bolesnika sa aktivnim reumatoidnim artritisom koji su uzimali leflunomid 20 mg/dan (n=182), metotraksat 7,5 mg/nedeljno, koji je povećan na 15 mg/nedeljno (n=182), ili placebo (n=118). Svi pacijenti su dobijali folate 1 mg dva puta dnevno. Lečenje je trajalo 12 mjeseci.

Leflunomid je u dnevnoj dozi od najmanje 10 mg (10 do 25 mg u studiji YU203, 20 mg u studijama MN301 i US301) bio statistički značajno efikasniji od placeba u smanjivanju znakova i simptoma reumatoidnog artritisa u sve 3 placebo kontrolisane studije. Rezultati Amjeričkog koledža za reumatologiju u studiji YU203 su bili 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg, 50,5 % za 10 mg i 54,5% za 25 mg/dan. U ispitivanjima III faze, rezultati Amjeričkog koledža za reumatologiju (ACR) za leflunomid 20 mg/na dan u odnosu na placebo bili su 56,4% prema 28,6% (studija MN301), i 49,4% prema 26,3% (studija US301). Posle 12 mjeseci aktivnog liječenja, rezultati ACR kod pacijenata koji su uzimali leflunomid su bili 52,3% (studije MN301/303), 50,5% (studija MN302) i 49,4% (studija US301) u odnosu na 53,8% (MN301/303) kod pacijenata koji su uzimali sulfasalazin i 64.8% (studija MN302) i 43.9% (studija US301) kod pacijenata koji su lečeni metotreksatom. U studiji MN302 leflunomid je bio značajno manje efikasan od metotreksata, dok u studiji US301 nisu primjećene značajne razlike između leflunomida i metotreksata kada je riječ o parametrima primarne efikasnosti. Nije primjećena razlika između leflunomida i sulfasalazina (studija MN301). Efekat liječenja leflunomidom je evidentan u roku od mjesec dana, stabilizovan u narednih 3 do 6 mjeseci i nastavljen tokom liječenja.

Randomizovana, dvostruko slijepa, neinferiorna studija, paralelnih grupa imala je za cilj poređenje relativne efikasnosti dvije različite dnevne doze održavanja leflunomida, 10 mg i 20 mg. Na osnovu dobijenih rezultata može se zaključiti da su rezultati doze održavanja od 20 mg dnevno bili povoljniji, dok je s druge strane, sigurnosni profil doze od 10 mg dnevno bila bolja.

Pedijatrija

Leflunomid je ispitivan u jednoj multicentarskoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji na 94 pacijenta (po 47 u svakoj grupi) sa poliartikularnim juvenilnim reumatoidnim artritisom. Pacijenti su bili dobi od 3-17 godina sa aktivnim tokom poliartikularnog JRA, bez obzira na vrstu nastupa bolesti i prethodno nisu liječeni metotreksatom ili leflunomidom. U ovom ispitivanju, početna doza i doza održavanja leflunomida bazirana je na tri kategorije tjelesne mase: 20 kg, 20-40 kg i 40 kg. Posle 16 nedelja terapije, razlike u stepenu odgovora bile su statististički značajno veće u korist metotreksata za JRA Definiciju poboljšanja (DOI) 30% (p = 0.02). Kod pacijenata koji su imali odgovor na liječenje, ovaj efekat održavan je tokom 48 nedelja (v. odjeljak 4.2). Spektar neželjenih dejstava leflunomida i metotreksata bio je sličan, ali je doza korištena kod kategorije djece manje tjelesne mase imala za rezultat manji stepen izloženosti (vidi odjeljak 5.2). Ovi podaci ne dozvoljavaju preporučivanje efikasnih i bezbjednih doza.

Psorijazni artritis

Efikasnost Arave je dokazana u jednoj kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji 3L01 kod 188 pacijenata sa psoriaznim artritisom, koji su lečeni sa 20 mg/ dan. Lečenje je trajalo 6 meseci.

Lečenje leflunomidom 20 mg/na dan bilo je značajno efikasnije u poređenju sa placebom u smanjivanju simptoma artritisa kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom: PsARC (kriterijum odgovora kod psoriaznog artritisa) respondera bilo je 59% u grupi koja je uzimala leflunomid i 29.7% u placebo grupi u periodu od 6 meseci (p < 0.0001). Efekat leflunomida na poboljšanje funkcije i smanjenje lezija na koži bio je blag.

Izlaganje za vrijeme trudnoće

Leflunomid se ne smije koristiti kod trudnih žena, niti kod žena u reproduktivnom dobu u koliko ne koriste pouzdane metode kontracepcije za vrijeme trajanja terapije leflunomidom. Postojanje trudnoće se mora isključiti prije započinjanja terapije leflunomidom. Pacijentkinje trebaju da budu obaviještene da ako iz bilo kog razloga sumnjaju na trudnoću, odmah moraju da obavijeste ljekara kako bi se izvršili testovi na trudnoću, i u koliko su pozitivni ljekar i pacijentkinja treba da razgovaraju o rizicima trudnoće. Brzo smanjenje nivoa aktivnog metabolita u krvi, uvođenjem procedure eliminacije lijeka, može da smanji rizik po fetus (v. Odeljke 4.3 i 4.6).

OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) je sprovela prospektivnu studiju porođajnog ishoda u cilju procjene rizika pojave urođenih anomalija i drugih neželjenih ishoda trudnoće usled nenamjerne izloženosti leflunomidu u toku prvog trimestra. Trudne ispitanice su bile regrutovane u jednu od sledeće tri grupe: žene sa dijagnozom reumatoidnog artritisa koje su uzele bar jednu dozu leflunomida (n=64), grupu za poređenje žena sa istom dijagnozom, ali bez izloženosti leflunomidu tokom trudnoće (n=108) ili grupu za poređenje zdravih trudnih žena (n=78). Nenamjerna izloženost leflunomidu tokom prvog trimestra praćena ukidanjem lijeka i „washout“ procedurom upotrebom holestiramina rezultovala je velikim strukturalnim defektima kod 5,4% živorođene dece u poređenju sa obe kontrolne grupe (4,2% u grupi sa dijagnozom reumatoidnog artritisa i 4,2% kod zdravih trudnica)

Rezultati studije, koja je prerano prekinuta zbog neodazivanja pacijentkinja, ne dovode do ukidanja kontraindikovanosti upotrebe leflunomida u trudnoći. Studija se nije bavila procjenom mogućih rizika povezanih sa upotrebom leflunomida tokom čitavog perioda embrionalnog razvoja, s obzirom da su sve ispitanice iz grupe izloženih leflunomidu prekinule sa njegovom upotrebom odmah pošto im je utvrđena trudnoća, skoro sve su prošle bar po jednu proceduru eliminacije lijeka, a i većina njih nije bila izložena leflunomidu nakon treće nedelje po začeću.

Leflunomid se brzo konvertuje u aktivni metabolit, A771726, metabolizmom prvog prolaska (otvaranje prstena) u zidu crijeva i u jetri. U studiji sa radioaktivno-obilježenim 14C-leflunomidom izvršenoj na tri zdrava dobrovoljca, nije detektovan nepromenjeni leflunomid u plazmi, urinu ili fecesu. U drugim studijama, nepromijenjeni nivoi leflunomida u plazmi su rijetko detektovani (izmjereni u ng/ml). Jedini plazma radioaktivno-obeleženi metabolit koji je detektovan u plazmi bio je A771726. Ovaj metabolit je odgovoran za cijelokupnu in vivo aktivnost lijeka Arava.

Apsorpcija

Podaci iz studije 14C pokazuju da se najmanje 82 do 95% uzete doze lijeka apsorbuje. Vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija A771726 u plazmi je veoma promenljivo; najviši nivoi u plazmi mogu da se postignu između 1 sata i 24 sata posle pojedinačne doze. Leflunomid može da se uzima sa hranom jer je stepen apsorpcije uporediv u slučaju uzimanja lijeka sa hranom i na tašte. Zbog veoma dugačkog poluvrijemena eliminacije A771726 (oko 2 nedelje), udarna doza od 100 mg tokom 3 dana je korišćena u kliničkim studijama kako bi se olakšalo brzo postizanje ravnotežnih nivoa A771726. Bez ove doze, procjenjuje se da bi postizanje ravnotežnog stanja koncentracija u plazmi zahtijevalo skoro dva mjeseca primjene. U studijama sa primjenom ponovljenog doziranja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, farmakokinetički parametri A771726 bili su linearni kada je riječ o doziranju od 5 do 25 mg. U ovim studijama, kliničko dejstvo bilo je u uskoj korelaciji sa koncentracijom A771726 u plazmi i u vezi sa dnevnom dozom leflunomida. Pri dozi od 20 mg/dan, prosječna koncentracija A771726 u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je oko 35 µg/ml. U ravnotežnom stanju nivoi u plazmi se akumuliraju oko 33- do 35-puta u poređenju sa pojedinačnom dozom.

Distribucija

U humanoj plazmi, A771726 se u velikoj mjeri vezuje za protein (albumin). Nevezani deo A771726 je oko 0.62%. Vezivanje A771726 je linearno u opsegu terapijskih koncentracija. Vezivanje A771726 je nešto manje i promenljivije u plazmi pacijenata sa reumatoidnim artritisom ili hroničnom bubrežnom insufijencijom. Značajno vezivanje A771726 za proteine može da dovede do istiskivanja drugih lijekova koji se u visokoj mjeri vezuju za proteine. In vitro studije interakcije leflunomida sa varfarinom na nivou vezivanja za proteine plazme, pri klinički relevantnim koncentracijama, ne pokazuju da ovi lijekovi stupaju u interakciju. Slične studije su pokazale da ibuprofen i diklofenak ne istiskuju A771726, dok je nevezani dio A771726 povećan za 2- do 3-puta u prisustvu tolbutamida. A771726 je istiskivao ibuprofen, diklofenak i tolbutamid dok je nevezani dio ovih lijekova bio uvećan samo za 10% do 50%. Nema indikacija da su ova dejstva od kliničkog značaja. U skladu sa velikim vezivanjem A771726 ima mali prividni volumen distribucije (oko 11 litara). Nema preferencijalnog preuzimanja od strane eritrocita.

Metabolizam

Leflunomid se metaboliše u jedan primaran (A771726) i mnogo manje sporednih metabolita uključujući TFMA (4-trifluorometilanilin). Metabolička biotransformacija leflunomida u A771726 i naknadni metabolizam A771726 nije kontrolisan jednim enzimom i pokazalo se da se dešava u mikrozomima i citosolu ćelija. Studije interakcije sa cimetidinom (nespecifičnim inhibirtorom citohrom P450) i rifampicinom (nespecifičnim induktorom citohrom P450) pokazuju da su in vivo CYP enzimi uključeni u metabolizam leflunomida samo u manjoj mjeri.

Eliminacija

Izlučivanje A771726 je sporo i karaketirše se klirensom od oko 31 ml/na sat. Poluvrijeme eliminacija kod pacijenata je oko 2 nedelje. Posle uzimanja radioaktivno-obilježene doze leflunomida, radiokativnost je podjednako nađena u fecesu, verovatno kao posledica bilijarne ekskrecije, kao i u urinu. A771726 se još uvek može naći u urinu i fecesu 36 dana posle jednokratnog uzimanja. Glavni urinarni metaboliti su derivati glukuronida nastali iz leflunomida (uglavnom u uzorcima 0 do 24 sata) i derivat oksanilične kiseline A771726. Glavna komponenta u fecesu bio je A771726.

Ustanovljeno je kod ljudi da uzimanje oralne suspenzije aktivnog uglja u prahu ili holestiramina dovodi do brzog i značajnog povećanja stepena eliminacije A771726 i smanjenja njegovih koncentracija u plazmi (vidi odjeljak 4.9). Smatra se da do ovoga dolazi mehanizmom gastrointestinalne dijalize i/ili prekidom enterohepatičke recirkulacije.

Farmakokinetika kod insuficijencije bubrega

Leflunomid je bio dat u pojedinačnoj dozi oralno od 100 mg trojici pacijenata koji su bili na hemodijalizi i trojici pacijenata koji su bili na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Ustanovljeno je da je farmakokinetika A771726 kod CAPD pacijenata bila slična kao i kod zdravih dobrovoljaca. Brža eliminacija A771726 je primjećena kod pacijenata na dijalizi koja nije nastala ekstrakcijom lijeka u dijalizatu.

Farmakokinetika kod insuficijencije jetre

Nema podataka u vezi sa liječenjem pacijenata sa insuficijencijom jetre. Aktivni metabolit A771726 se u velikoj mjeri vezuje za proteine i izlučuje preko hepatičkog metabolizma i bilijarne sekrecije. Na ove procese može da utiče disfunkcija jetre.

Farmakokinetika u pedijatriji

Farmakokinetika A771726 posle oralne primjene leflunomida ispitivana je kod 73 pedijatrijska pacijenta sa poliartikularnim Juvenilnim Reumatoidnim Artritisom (JRA), čiji se uzrast kretao od 3-17 godina. Rezultati analize populacione farmakokinetike ovih ispitivanja pokazali su da djeca tjelesne mase 40 kg imaju smanjenu sistemsku ekspoziciju (mjerenu pomoću Css) na A771726 u odnosu na odrasle bolesnike sa reumatoidnim artritisom (vidi odjeljak 4.2).

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetički podaci kod starijih osoba ( 65 godina) ograničeni su, ali su u skladu sa onima kod mlađih odraslih osoba.

Leflunomid, primjenjen oralno i intraperitonealno, ispitivan je u odnosu na akutnu toksičnost na miševima i pacovima. Kod ponovljene primjene oralnim putem na miševima do tri mjeseca, na pacovima i psima do šest mjeseci i na majmunima do mjesec dana, ustanovljeno je da su glavni ciljni organi za toksičnost lijeka bili kostna srž, krv, gastrointestinalni trakt, koža, slezine, timus i limfni čvorovi. Glavni efekti bili su anemija, leukopenija, smanjenje broja trombocita i panmijelopatija i posledica su osnovnog načina dejstva lijeka (inhibicija sinteze DNK). Kod pacova i pasa, nađena su Heinz-ova telešca i/ili Howell-Jolly-eva tjelašca. Drugi efekti nađeni na srcu, jetri, kornei i respiratornom traktu, mogu da se objasne infekcijama usled imunosupresije. Toksičnost na životinjama nađena je kod doza koje su bile ekvivalentne sa terapijskim dozama kod ljudi.

Leflunomid nije mutagen. Međutim, manji metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) izaziva klastogene efekte i tačkaste mutacije in vitro, dok nema dovoljno informacija koje bi ukazivale na mogućnost da on takve efekte izaziva i in vivo.

Kod ispitivanja kancerogenosti na pacovima, leflunomid nije ispoljio kancerogeni potencijal. Kod ispitivanja kancerogenosti na miševima, ustanovljena je povećana incidenca malignih limfoma kod mužjaka koji su primali najviše doze, što se pripisuje imunosupresivnom dejstvu leflunomida. Kod ženki miševa, ustanovljena je dozno-zavisna povećana incidenca bronho-alveolarnih adenoma pluća i kacinoma pluća. Relevantnost tog nalaza na miševima u odnosu na kliničku upotrebu leflunomid nije pouzdana.

Leflunomid nije djelovao antigeno na animalnim modelima.

Leflunomid je djelovao embriotoksično i teratogeno u pacova i zečeva u dozama koje su se nalazile u rasponu terapijskih koncentracija kod ljudi, a ispoljavao je i neželjena dejstva na reproduktivnim organima mužjaka kod ispitivanja toksičnosti sa ponavljanim dozama.

Fertilnost nije bila smanjena.

Arava®, 10 mg, film tableta:

Jezgro tablete: skrob kukuruzni, povidon (E1201), krospovidon (E1202), silicijum, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b), laktoza, monohidrat.

Film: talk (E553b), hipromeloza (E464), titanijum dioksid (E171), makrogol 8000.

Arava®, 20 mg, film tableta

Jezgro tablete: skrob kukuruzni, povidon (E1201), krospovidon (E1202), silicijum, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b), laktoza, monohidrat.

Film: talk (E553b), hipromeloza (E464), titanijum dioksid (E171), makrogol 8000, gvožđe(III) oksid, žuti (E172).

Arava®, 100 mg, film tableta

Jezgro tablete: skrob kukuruzni, povidon (E1201), krospovidon (E1202), talk (E533b) silicijum, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b), laktoza, monohidrat..

Film: talk (E553b), hipromeloza (E464), titanijum dioksid (E171), makrogol 8000.

Nije primjenljivo.

3 godine

Arava®, 10 mg, film tableta - čuvati u dobro zatvorenoj bočici.

Arava®, 20 mg, film tableta - čuvati u dobro zatvorenoj bočici.

Arava®, 100 mg, film tableta - čuvati u originalnom pakovanju.

Arava®, 10 mg, film tableta - HDPE bočica širokog grla od 100 ml sa poklopcem sa navojem u koji je integrisan kontejner sa desikantom – Pakovanje od 30 film tableta.

Arava®, 20 mg, film tableta - HDPE bočica širokog grla od 100 ml sa poklopcem sa navojem u koji je integrisan kontejner sa desikantom – Pakovanje od 30 film tableta.

Arava®, 100 mg, film tableta - Aluminijum/Aluminijum blister – Pakovanje od 3 film tablete.

Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Arava pripada grupi ljekova koji se nazivaju antireumatski ljekovi.

Arava se koristi za liječenje odraslih pacijenata koji imaju aktivni reumatoidni artritis ili aktivni psorijazni artritis.

Simptomi reumatoidnog artritisa su zapaljenje zglobova, njihovo oticanje, teškoće pri pokretanju i bol. U ostale simptome koji utiču na cijelo tijelo spadaju gubitak apetita, povišena tjelesna temperatura, gubitak energije i anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca).

U simptome aktivnog psorijaznog artritisa spadaju zapaljenje zglobova, njihovo oticanje, teškoće pri pokretanju, bol i ostrva crvene, nadražene kože (kožne lezije).

Lijek Arava ne smijete koristiti:

• Ako ste ikad imali alergijsku reakciju na leflunomid (posebno ozbiljnu kožnu reakciju, često praćenu povišenom temperaturom, bolom u zglobovima, crvenim flekama ili plikovima npr. Steven-Johnson-ov sindrom) ili bilo koji drugi sastojak lijeka Arava
• Ako imate poremećaj funkcije jetre
• Ako imate umjereno ili ozbiljno pogoršanje rada bubrega
• Ako imate ozniljno smanjenje koncentracije proteina krvi (hipoproteinemija)
• Ako bolujete od bolesti koja smanjuje jačinu vaše imunološke odbrane organizma (npr. AIDS)
• Ako vaša koštana srž ne funkcioniše kako treba ili ako je broj vaših crvenih ili bijelih ćelija u krvi ili broj trombocita značajno smanjen,
• Ako imate ozbiljnu infekciju,

- Ako ste trudni, ili mislite da ste trudni, ili ukoliko dojite.

Kada uzimate lijek Arava, posebno vodite računa:

• ako ste ikad imali tuberkulozu ili intersticijalnu bolest pluća (bolest pluća)
• Ako ste muškog pola i želite da postanete otac, s obzirom da Arava može da dovede do urođenih anomalija kod novorođenčadi. Da bi se umanjio svaki mogući rizik,lijekar može da vas savjetuje da prekinete sa uzimanjem lijeka Arava® i da uzmete neke ljekove koji bi ubrzali izlučivanje Arave iz vašeg organizma. Nakon toga, trebate da potvrdite laboratorijskim testom da je Arava u dovoljnoj mjeri eliminisana iz vašeg organizma, poslije čega treba da sačekate još najmanje dodatna 3 mjeseca.

Arava povremeno može da izazove probleme sa vašom krvlju, jetrom ili plućima. Takođe može da dovede do ozbiljnih alergijskih reakcija ili poveća vjerovatnoću za nastanak ozbiljne infekcije. Za dodatne informacije molimo vas pogledajte odjeljak 4 (Moguća neželjena dejstva)

Prije nego što počnete da uzimate lijek Arava, kao i tokom uzimanja lijeka Arava, vaš ljekar će obaviti analizu krvi kako bi pratio vašu krvnu sliku i stanje vaše jetre u redovnim intervalima. Vaš ljekar će, takođe, redovno pratiti vaš krvni pritisak jer Arava® može da prouzrokuje povećanje krvnog pritiska.

Ne preporučuje se korišćenje lijeka Arava kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primena drugih ljekova

Obavijestite svog lijekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Ovo je od posebnog značaja ako uzimate:

• druge ljekove za liječenje reumatoidnog artritisa, kao što su antimalarici (npr. hlorokin i hidroksihlorokin), intramuskularni ili oralni preparati zlata, D-penicilamin, azatioprin, i drugi imunosupresivni ljekovi (npr. metotreksat), s obzirom da njihovo istovremeno uzimanje sa ljekom Arava nije preporučljivo.
• lijek holestiramin (koji se koristi u liječenju povećanih vrijednosti holesterola) ili aktivni ugalj, s obzirom da ovi ljekovi mogu da smanje količinu lijeka Arava koju tijelo apsorbuje
• fenitoin (za liječenje epilepsije), varfarin ili fenoprokumon (za sprečavanje zgrušavanja krvi) ili tolbutamid (za liječenje dijabeteda tip 2), s obzirom da ovi ljekovi mogu da povećaju rizik od pojave neželjenih dejstava

Ako već uzimate nesteroidni antiinflamatorni lijek (NSAID) i/ili kortikosteroide, možete da nastavite da ih uzimate pošto počnete da uzimate lijek Arava.

Vakcinacije

Ako treba da se vakcinišete, pitajte vašeg ljekara za savjet. Neke vakcinacije ne bi trebalo da se obavljaju za vrijeme trajanja terapije ljekom Arava i tokom izvjesnog perioda pošto prestanete sa terapijom.

Uzimanje lijeka Arava sa hranom ili pićima

Arava se može uzimati uz obroke ili nezavisno od njih.

Ne preporučuje se da uzimate alkohol tokom uzimanja lijeka Arava®. Konzumiranje alkohola dok se uzima Arava® može da poveća vjerovatnoću da dođe do oštećenja vaše jetre.

Primjena lijeka Arava u periodu trudnoće i dojenja

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Nemojte uzimati lijek Arava ako ste u drugom stanju ili sumnjate da ste trudni. Žene ne smiju da uzimaju lijek Arava bez istovrijemenog uzimanja pouzdanih kontraceptivnih sredstava kada su u reproduktivnom periodu.

Ako planirate da zatrudnite pošto prestanete da uzimate lijek Arava, važno je da informišete ljekara o tome, jer morate da budete sigurni da su svi tragovi lijeka nestali iz vašeg tijela prije nego što pokušate da zatrudnite. Pošto prestanete da uzimate lijek Arava morate da čekate do 2 godine, ali ovo odlaganje može da bude skraćeno na nekoliko nedelja uzimanjem određenih ljekova koji ubrzavaju izlučivanje lijeka Arava iz vašeg organizma. U svakom slučaju, laboratorijskim testom treba potvrditi da je Arava u dovoljnoj mjeri eliminisana iz vašeg organizma, a onda treba da sačekate još najmanje jedan mjesec prije nego što ostanete u drugom stanju.

Za detaljnije informacije o laboratorijskom testiranju kontaktirajte svog ljekara.

Ako sumnjate da ste u drugom stanju dok uzimate lijek Arava, ili tokom perioda od dve godine poslije prestanka uzimanja, morate da obavijestite ljekara odmah zbog testiranja na trudnoću. Ako test potvrdi da ste u drugom stanju,vaš ljekar može da predloži da počnete liječenje određenim ljekovima koji ubrzavaju izlučivanje lijeka Arava iz vašeg organizma, jer to može da umanji rizik za vašu bebu.

Ne uzimajte lijek Arava dok dojite, jer se leflunomid izlučuje kroz majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Arava® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lij ek Arava® može izazvati pojavu vrtoglavice što može smanjiti Vašu sposobnost da se koncentrišete i da reagujete. Ukoliko je osjetite nemojte voziti ili upravljati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Arava

Arava sadrži laktozu. Ako vas je vaš ljekar informisao da imate intoleranciju na neki šećer, obratite se za savjet vašem ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uvek uzimajte lijek Arava tačno onako kako vam je preporučio vaš ljekar. Ako niste sigurni, kontaktirajte svog ljekara ili farmaceuta.

Uobičajena početna doza lijeka Arava je jedna tableta od 100 mg jednom dnevno tokom prva tri dana. Poslije toga, većini pacijenata je potrebna doza od:

• za liječenje reumatoidnog artritisa: 10 do 20 mg lijeka Arava jednom dnevno, u zavisnosti od težine bolesti
• za liječenje psorijaznog artritisa: 20 mg lijeka Arava jednom dnevno.

Progutajte cijelu tabletu sa dovoljno tečnosti.

Potrebno je oko 4 nedelje ili duže da počnete da osjećate poboljšanje vašeg stanja. Neki pacijenti osjećaju dodatna poboljšanja poslije 4 do 6 mjeseci terapije.

Uobičajeno je da uzimate Aravu tokom dužeg vrijemenskog perioda

Ako ste uzeli više lijeka Arava nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka ARAVA nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa vašim ljekarom ili farmaceutom! Ako ste u mogućnosti, ponesite vaše tablete ili pakovanje lijeka sa sobom i pokažite ih ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Arava

Ako zaboravite da uzmete dozu uzmite je čim se setite, osim ako nije vrijeme za sledeću dozu. Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Arava

Nije primenljivo.

Kao i svi drugi ljekovi, i Arava može da izazove pojavau neželjenih dejstava, ali se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata.

Recite vašem lijekaru bez odlaganja i prestanite sa uzimanjem lijeka Arava,ako:

• osjećate slabost, omamljenost ili ošamućenost ili imate otežano disanje, jer to mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije
• vam se pojavi ospa po koži ili ranice u ustima, jer to može da ukaže na ozbiljne reakcije koje mogu biti i opasne po život (npr. Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme)

Recite vašem ljekaru bez odlaganja ako:

• imate simptome kao što su bledilo, umor, povećanu sklonost ka javljanju modrica, jer ti simptomi mogu da ukažu na pojavu poremećaja krvne slike nastalog zbog disbalansa između različitih vrsta ćelija koje čine krv,
• se pojave simptomi kao što su neuobičajeni umor, bol u abdomenu, ili žutica (žuta prebojenost očiju i kože), jer takvi simptomi mogu da ukažu na ozbiljne poremećaje kao što je prestanak rada jetre, a koji se mogu završiti smrću,
• ako imate bilo kakve simptome koji ukazuju na infekciju (npr. povišenu temperaturu, upalu grla, kašalj), jer lijek Arava povećava vjerovatnoću za razvoj ozbiljnih infekcija, koje mogu biti opasne po život,
• ako osetite simptome kao što su uporan kašalj i teškoće sa disanjem, jer oni mogu da ukažu na zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća)

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1-10 na 100 pacijenata)

• blago smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca (leukopenija),
• blage alergijske reakcije,
• gubitak apetita, gubitak tjelesne mase (obično beznačajan),
• opšta slabost (astenija),
• glavobolja, nestabilnost,
• nenormalni osećaji kože slični peckanju (parestezije),
• blago povćanje krvnog pritiska,
• proliv,
• mučnina, povraćanje,
• upala sluzokože usta ili ranice u ustima,
• bol u stomaku,
• testovi krvi mogu da pokažu povećanje nekih parametara jetre,
• povećani gubitak kose,
• ekcemi, suva koža, osip, svrab,
• tendinitis (upala ovojnica tetiva, obično na rukama ili stopalima),
• povećanje određenih enzima u krvi (kreatin fosfokinaza).

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1-10 na 1000 pacijenata):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija) i smanjenje broja trombocita (trombocitopenija),
• smanjenje nivoa kalijuma u krvi
• zabrinutost,
• poremećaji osjećaja ukusa,
• urtikarija (koprivnjača),

- ruptura tetiva,

• povećanje nivoa masnoće u krvi (holesterol i trigliceridi)
• smanjenje nivoa fosfata u krvi.

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1-10 na 10000 pacijenata):

• povećanje broja takozvanih eozinofilnih ćelija u krvi (eozinofilija), blago smanjenje broja bijelih krvnihn zrnaca (leukopenija) i smanjenje broja svih ćelija krvi (pancitopenija),
• veliko povećanje krvnog pritiska;
• upala pluća (intersticijalno oboljenje pluća),
• povećanje nekih parametara jetre koji mogu da se razviju do teških stanja, kao što su hepatitis i žutica;
• teške infekcije uključujući i sepsu koje mogu da budu i po život opasne,
• povećanje određenih enzima u krvi (laktat dehidrogenaza)

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 na 10000 pacijenata):

• izraženo smanjenje nekih vrsta bijelih krvnih ćelija (agranulocitoza).
• teške i potencijalno opasne alergijske reakcije.
• upala malih krvnih sudova (vaskulitis, uključujući kožni nekrozirajući vaskulitis);
• poremećaji nerava ruku ili nogu (periferna neuropatija);
• upala pankreasa (pankreatitis);
• teška oštećenja jetre sa prestankom rada jetre ili nekrozom koji mogu dovesti do smrtnog ishoda;
• ozbiljne reakcije, ponekad opasne po život (Steven-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme).

Ostala neželjena dejstva kao što je prestanak rada bubrega, smanjenje nivoa mokraćne kiseline i neplodnost kod muškog pola (koja se obnavlja onog trenutka kada se prekine sa liječenjem ljekom Arava) mogu se takođe pojaviti, ali učestalost njihove pojave nije poznata.

Ako se bilo koje od neželjenih dejstava pogorša ili ako primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, recite svom lijekaru ili farmaceutu.

Držati lijek Arava® izvan domašaja i pogleda djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka označenog na pakovanju.Datum na pakovanju se odnosi na posljednji dan tog mjeseca.

Čuvanje

Bez posebnih uslova čuvanja.

Arava®, 10 mg, film tableta - čuvati u dobro zatvorenoj bočici.

Arava®, 20 mg, film tableta - čuvati u dobro zatvorenoj bočici.

Arava®, 100 mg, film tableta - čuvati u originalnom pakovanju.

Ljekove nemojte bacati u kanalizaciju ili u smeće. Potražite savjet farmaceuta o tome kako da odbacite nepotrebne i neiskorišćene ljekove. Te mjere će pomoći zaštiti okoline.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Arava

Arava 10 mg

• aktivna supstanca je leflunomid. Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg leflunomida.
• pomoćne supstance su: skrob kukuruzni, povidon (E1201), krospovidon (E1202), silicijum, koloidni, bezvodni, magnezijumm stearat (E470b), laktoza, monohidrat u jezgru tablete i talk (E553b), hipromeloza (E464), titanijum-dioksid (E171), makrogol 8000 u filmu tablete.

Arava 20 mg

• aktivna supstanca je leflunomid. Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg leflunomida.
• pomoćne supstance su: skrob kukuruzni, povidon (E1201), krospovidon (E1202), silicijum, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b), laktoza, monohidrat u jezgru tablete i talk (E553b), hipromeloza (E464), titanijum dioksid (E171), makrogol 8000, gvožđe(III) oksid, žuti (E172) u filmu tablete.

Arava 100 mg

• aktivna supstanca je leflunomid. Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg leflunomida.
• pomoćne supstance su: skrob kukuruzni, povidon (E1201), krospovidon (E1202), talk (533b) silicijum, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b), laktoza, monohidrat u jezgru tablete i talk (E553b), hipromeloza (E464), titanijum dioksid (E171), makrogol 8000 u filmu tablete.

Kako izgleda lijek Arava i sadržaj pakovanja

Arava® 10 mg, film tableta, bijela do skoro bijela, okrugla film tableta, koja sa jedne strane ima utisnutu oznaku ZBN. Bočica sa 30 tableta.

Arava 20® mg, film tableta, svetložute do svetložućkastosmeđe, trouglaste film tablete, sa utisnutom oznakom ZBO sa jedne strane tablete Bočica sa 30 tableta.

Arava 100® mg, film tableta, bijela do skoro bijela, okrugla film tableta, koja sa jedne strane ima utisnutu oznaku ZBP. Blister sa 3 tablete.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

sanofi-aventis d.s.d.

Moskovska 69, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

56, Route de Choisy au Bac, Compiegne, Francuska

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar 2011.godine

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

ARAVA® 30 x 10 mg film tableta: 2030/11/54 – 552 od 03.10.2011. godine

ARAVA® 30 x 20 mg film tableta: 2030/11/53 – 553 od 03.10.2011. godine

ARAVA® 3 x 100 mg film tableta: 2030/11/55 – 554 od 03.10.2011. godine