ARAVA 20mg film tableta

Leflunomid je indikovan za liječenje odraslih pacijenata koji imaju:

• aktivni reumatoidni artritis, kao „antireumatski lijek koji modifikuje bolest” (engl. Disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD),
• aktivni psorijazni artritis.

Nedavno liječenje ili istovremeno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim DMARD-ima (npr. metotreksatom) mogu da rezultiraju povećanim rizikom od ozbiljnih neželjenih dejstava; stoga je potrebno pažljivo razmotriti koristi/rizike prije početka liječenja leflunomidom.

Isto tako, prebacivanje sa leflunomida na drugi DMARD u uslovima kada lijek nije u potpunosti eliminisan (washout period) (vidjeti dio 4.4) može da poveća rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava čak i tokom dužeg perioda poslije prelaska na druge ljekove.

Terapija treba da bude započeta i nadzirana od strane specijaliste koji ima iskustva u liječenju reumatoidnog i psorijaznog artritisa.

Istovremeno i sa istom učestalošću se mora utvrđivati nivo alanin aminotransferaze (ALT) ili serumske glutamopiruvat transferaze (SGPT) i kompletna krvna slika, uključujući i leukocitnu formulu i broj trombocita, i to:

• prije početka uzimanja leflunomida,
• svake dvije nedjelje tokom prvih šest mjeseci liječenja, i
• svakih 8 nedjelja poslije toga (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

• Kod reumatoidnog artritisa: terapija leflunomidom se obično otpočinje dozom od 100 mg jednom dnevno tokom 3 dana. Izostavljanje početne doze može smanjiti rizik od nastanka neželjenih dejstava (vidjeti dio 5.1).

Preporučena doza održavanja je od 10 mg do 20 mg leflunomida jednom dnevno, u zavisnosti od težine (aktivnosti) oboljenja.

• Kod psorijaznog artritisa: terapija leflunomidom otpočinje se dozom od 100 mg jednom dnevno tokom 3 dana.

Preporučena doza održavanja je 20 mg leflunomida jednom dnevno (vidjeti dio 5.1).

Terapijsko dejstvo obično počinje poslije 4 do 6 nedjelja i može dalje da se poboljša u narednih 4 do 6 mjeseci.

Nije potrebno korigovati režim doziranja za pacijente sa umjerenom insuficijencijom bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente iznad 65 godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Arava se ne preporučuje za upotrebu kod osoba mlađih od 18 godina, jer efikasnost i bezbjednost lijeka nijesu ustanovljeni kod juvenilnog reumatoidnog artritisa (JRA) – (vidjeti djelove 5.1. i 5.2).

Način primjene

Arava tablete su za oralnu primjenu. Tablete bi trebalo progutati cijele sa dovoljno tečnosti. Na stepen resorpcije leflunomida ne utiče hrana ako se uzima istovremeno sa njim.

• Pacijenti koji su preosjetljivi (naročito ako su ranije imali Stevens-Johnson sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu, eritemu multiforme) na aktivnu supstancu, glavni aktivni metabolit teriflunomida, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti sa poremećenom funkcijom jetre.
• Pacijenti sa ozbiljnim stanjima imunodeficijencije, npr. AIDS-om.
• Pacijenti koji imaju teško oštećenu funkciju kostne srži ili značajnu anemiju, leukopeniju, neutropeniju ili trombocitopeniju nastalu zbog uzroka koji nisu reumatoidni ili psorijazni artritis.
• Pacijenti sa ozbiljnim infekcijama (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti sa umjerenom do teškom insuficijencijom bubrega, jer u ovoj grupi pacijenata ne postoji dovoljno kliničkog iskustva.
• Pacijenti sa ozbiljnom hipoproteinemijom, npr. oni sa nefrotičkim sindromom.
• Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja leflunomidom, i kasnije, sve dok su nivoi aktivnog metabolita u plazmi iznad 0,02 mg/L (vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja leflunomidom, treba isključiti mogućnost trudnoće.
• Žene koje doje (vidjeti dio 4.6).

Istovremeno uzimanje hepatotoksičnih ili hematotoksičnih DMARD ljekova (npr. metotreksata) nije preporučljivo.

Aktivni metabolit leflunomida, A771726, ima dugo poluvrijeme eliminacije, obično od 1. do 4. nedelje. Ozbiljni neželjeni efekti mogu da se jave (npr. hepatotoksičnost, hematotoksičnost ili alergijske reakcije, videti dolje), čak i ako je obustavljeno liječenje leflunomidom. Stoga, kada dođe do toksičnosti ili kada iz bilo kog drugog razloga A771726 treba brzo da bude odstranjen iz tijela, neophodno je sprovesti "washout" proceduru. Ukoliko se pokaže potreba, procedura može biti ponovljena.

Za "washout" proceduru i druge preporučene aktivnosti u slučaju željene ili slučajne trudnoće, vidjeti dio 4.6.

Poremećaji funkcije jetre

Rijetki slučajevi teškog oštećenja jetre, uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom, prijavljeni su tokom liječenja leflunomidom. Većina slučajeva se dogodila tokom prvih šest mjeseci liječenja. Često je bilo prisutno istovremeno liječenje drugim hepatotoksičnim ljekovima. Smatra se suštinski važnim da se pacijent pridržava preporuka redovne kontrole.

ALT (SGPT) mora da se provjeri prije početka uzimanja leflunomida i istom učestalošću kao i kompletna krvna slika (svake dvije nedjelje) tokom prvih šest mjeseci liječenja i svakih osam nedjelja poslije toga.

Za povišene nivoe ALT (SGPT) između 2 i 3 puta iznad gornje granice normale može da se razmotri smanjenje doze sa 20 mg na 10 mg i mora da se vrši nadzor svake nedjelje. Ako se povišeni nivoi ALT (SGPT) od više od 2 puta iznad gornje granice normale nastave, ili ako postoje povišenja nivoa ALT više od 3 puta iznad gornje granice normale, uzimanje leflunomida mora da se prekine i da se započne sa "washout" procedurom. Preporučuje se da se obavlja nadzor enzima jetre poslije prekida liječenja leflunomidom, sve dok se enzimi jetre ne normalizuju.

Zbog opasnosti od dodatnog hepatotoksičnog efekata, preporučuje se da se izbjegava uzimanje alkohola tokom liječenja leflunomidom.

S obzirom na to da se aktivni metabolit leflunomida, A771726, veoma vezuje za proteine i iz organizma eliminiše hepatičkim metabolizmom i putem žuči, očekuje se da će se nivoi A771726 u plazmi uvećati kod pacijenata sa hipoproteinemijom. Arava je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom hipoproteinemijom ili poremećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3).

Hematološke reakcije

Zajedno sa ALT, mora da se uradi kompletna krvna slika, uključujući i leukocitnu formulu i broj trombocita prije početka liječenja leflunomidom kao i svake 2 nedjelje tokom prvih 6 mjeseci liječenja i svakih 8 nedjelja poslije toga.

Kod pacijenata kod kojih već postoji anemija, leukopenija i/ili trombocitopenija, kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom kostne srži ili kod onih kod kojih postoji rizik od supresije kostne srži, rizik od hematoloških poremećaja je povećan. Ako se jave ovakvi efekti, treba razmotriti smanjenje nivoa A771726 u plazmi "washout" procedurom (vidjeti ispod).

U slučaju ozbiljnih hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, treba prekinuti liječenje lijekom Arava i bilo kojim drugim mijelosupresivnim lijekom koji se istovremeno uzima, i započeti "washout" proceduru leflunomida.

Kombinacije sa drugim ljekovima

Uzimanje leflunomida sa antimalaricima kod reumatskih bolesti (npr. hlorokina i hidroksihlorokina), intramuskularnih ili oralnih preparata zlata, D-penicilamina, azatioprina, i drugih imunosupresivnih ljekova, uključujući i inhibitore faktora nekroze tumora alfa (TNF-I), (sa izuzetkom metotreksata, vidjeti dio 4.5) nije do sada proučeno u randomizovanim studijama. Rizik u vezi sa kombinovanom terapijom, naročito sa dugotrajnim liječenjem, nije poznat. S obzirom na to da takva terapija može da dovede do aditivne ili čak sinergističke toksičnosti (npr. hepato- ili hematotoksičnosti), kombinacija sa drugim DMARD (npr. metotreksatom) nije preporučljiva.

Istovremena primjena teriflunomida sa leflunomidom se ne preporučuje, jer je teriflunomid jedinjenje koje nastaje iz leflunomida.

Prebacivanje na druge načine liječenja

S obzirom na to da leflunomid dugo ostaje u organizmu, prelazak na drugi DMARD (npr. metotreksat) bez obavljanja "washout" procedure (vidjeti ispod) može da stvori uslove za dodatni rizik čak i tokom dužeg perioda poslije prelaska na takav lijek (npr. za kinetičku interakciju, organsku toksičnost).

Slično tome, nedavno liječenje hepatotoksičnim ili hematotoksičnim ljekovima (npr. metotreksat) može da dovede do povećanih neželjenih dejstava; stoga, početak liječenja leflunomidom mora da se pažljivo razmotri u pogledu koristi/rizika i preporučuje se pažljivi nadzor u početnoj fazi poslije prelaska na drugi lijek.

Reakcije na koži

U slučaju ulceroznog stomatitisa, uzimanje leflunomida treba obustaviti.

Veoma rijetki slučajevi Stevens Johnson-ovog sindroma ili toksične epidermalne nekrolize i reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) su prijavljeni kod pacijenata liječenih leflunomidom. Čim se primijete reakcije na koži i/ili sluzokoži koje navode na sumnju da je riječ o ozbiljnim reakcijama, uzimanje lijeka Arava i svih drugih ljekova treba da se obustavi i treba odmah da se započne sa "washout" procedurom leflunomida. Potpuna "washout" procedura je od suštinskog značaja u takvim slučajevima. U takvim slučajevima ponovno izlaganje leflunomidu je kontraindikovano (vidjeti dio 4.3).

Prijavljivana je pojava pustularne psorijaze i pogoršanja već postojeće psorijaze nakon primjene leflunomida. Može se razmotriti prekid terapije uzimajući u obzir sadašnju bolest pacijenta i anamnezu.

Tokom terapije leflunomidom kod pacijenata se mogu pojaviti ulkusi na koži. Ako se sumnja na ulkuskože povezan sa leflunomidom ili ako ulkusi perzistiraju uprkos odgovarajućoj terapiji, treba razmotritiprekid terapije leflunomidom i potpunu "washout" proceduru. Odluka o nastavku primjene leflunomidanakon pojave kožnih ulkusa treba biti zasnovana na kliničkoj procjeni adekvatnog zacjeljivanja rana.

Infekcije

Poznato je da ljekovi koji imaju imunosupresivne osobine mogu da, kao leflunomid, prouzrokuju da pacijenti budu osjetljivi za infekcije, uključujući i oportunističke infekcije. Infekcije mogu biti teže po prirodi i stoga zahtijevati rano i energično liječenje. U slučaju da se jave ozbiljne, nekontrolisane infekcije, može biti neophodno prekinuti sa liječenjem leflunomidom i primijeniti "washout" proceduru kao što je niže opisano.

Pojava rijetkih slučajeva progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) zabilježena je kod pacijenata koji uzimaju leflunomid zajedno sa drugim imunosupresivnim ljekovima.

Prije početka liječenja za sve pacijente je potrebno utvrditi da li imaju aktivnu ili neaktivnu („latentnu“) tuberkulozu, prema lokalnim preporukama. To može da uključuje istoriju bolesti, mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i/ili adekvatnu skrining metodu kao što je rentgensko snimanje pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja interferona gama, zavisno od primjenljivosti. Ljekari koji propisuju lijek moraju biti upozoreni na rizik od pojave lažno negativnog rezultata tuberkulinskog kožnog testa, naročito kod teško bolesnih i imunokompromitovanih pacijenata. Pacijenti sa tuberkulozom u anamnezi moraju biti pažljivo praćeni zbog mogućnosti reaktivacije infekcije.

Respiratorne reakcije

Intersticijalna bolest pluća, kao i veoma rijetki slučajevi plućne hipertenzije, registrovana je tokom liječenja leflunomidom (vidjeti dio 4.8). Rizik od pojave ovih oboljenja može biti povećan kod pacijenata koji već u anamnezi imaju intersticijalnu bolest pluća. Intersticijalna bolest pluća je potencijalno fatalni poremećaj do kojeg može doći u akutnom obliku tokom terapije. Pulmonalni simptomi, kao što su kašalj i dispneja, mogu da budu razlog za prekid terapije i, po potrebi, za dalje pretrage.

Periferna neuropatija

Prijavljivani su slučajevi periferne neuropatije kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Arava. Stanje se popravilo kod većine pacijenata nakon prekida terapije. Međutim, postoji velika varijabilnost u konačnom ishodu, npr. kod nekih pacijenata neuropatija se potpuno povukla dok su kod nekih pacijenata simptomi bili trajni. Starost iznad 60 godina, istovremena upotreba neurotoksičnih ljekova i dijabetes mogu da povećaju rizik od razvoja periferne neuropatije. Ako kod pacijenta koji je na terapiji lijekom Arava dođe do pojave periferne neuropatije, treba razmotriti prekid terapije i sprovođenje "washout" procedure (vidjeti dio 4.4).

Kolitis

Kolitis, uključujući mikroskopski kolitis, zabilježen je kod pacijenata koji su liječeni leflunomidom. Kod pacijenata na terapiji leflunomidom se pojavljuje neobjašnjiva hronična dijareja, pa treba sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procedure.

Krvni pritisak

Krvni pritisak mora da se provjeri prije početka uzimanja leflunomida i periodično poslije toga.

Oplodnja (preporuke za muškarce)

Pacijenti muškog pola treba da budu upoznati sa mogućnošću fetalne toksičnosti vezane za muški pol, te da bi za vrijeme terapije leflunomidom trebalo da primjenjuju pouzdane mjere kontracepcije.

Ne postoje posebni podaci o rizicima od fetalne toksičnosti koju bi moglo prouzrokovati liječenje muškaraca. Međutim, studije na životinjama za svrhu procjene specifičnih rizika još nijesu sprovedene. Kako bi se umanjio svaki mogući rizik, muškarci koji žele da dobiju dijete treba da razmotre prekid uzimanja leflunomida i da uzimaju holestiramin u dozi od 8 g 3 puta na dan tokom 11 dana ili 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta na dan tokom 11 dana.

U svakom slučaju, koncentracija A771726 u plazmi se tada mjeri prvi put. Koncentracija A771726 u plazmi mora da se ponovo utvrdi poslije intervala od najmanje 14 dana. Ako su oba nivoa u plazmi ispod 0,02 mg/l, i poslije perioda od najmanje 3 mjeseca, rizik od fetalne toksičnosti je veoma nizak.

"Washout" procedura

Holestiramin u dozi od 8 g se daje 3 puta na dan. Umjesto toga, može se dati 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta na dan. Trajanje potpune "washout" procedure obično iznosi 11 dana. Trajanje može da bude modifikovano u zavisnosti od kliničkih ili laboratorijskih varijabli.

Laktoza

Lijek Arava sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemom intolerancije galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju da koriste ovaj lijek.

Interferencija pri utvrđivanju nivoa jonizovanog kalcijuma

Mjerenje nivoa jonizovanog kalcijuma može pokazati lažno smanjene vrijednosti kod liječenjaleflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivnim metabolitom leflunomida), zavisno od vrste korišćenoganalizatora jonizovanog kalcijuma (npr. analizator plina u krvi). Stoga, potrebno je preispitativjerodostojnost opaženih smanjenih nivoa jonizovanog kalcijuma kod pacijenata koji se liječe leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju nejasnih mjerenja preporučuje se utvrđivanje ukupne koncentracije kalcijaum u serumu korigiranog za albumin.

Studije interakcija su izvođene samo na odraslima.

Više neželjenih dejstava može da se javi u slučaju nedavne ili istovremene upotrebe hepatotoksičnih ili hematotoksičnih ljekova ili kada je liječenje leflunomidom praćeno takvim ljekovima bez "washout" perioda (vidjeti takođe uputstvo za kombinovanje sa drugim načinima liječenja, dio 4.4).

Stoga, strogo praćenje enzima jetre i hematoloških parametara preporučljivo je u početnoj fazi prelaska na drugi lijek.

Metotreksat

U maloj studiji (n=30) prilikom istovremenog davanja leflunomida (10 do 20 mg dnevno) sa metotreksatom (10 do 25 mg nedjeljno) primijećeno je povećanje enzima jetre 2 do 3 puta kod 5 od 30 pacijenata. Sva uvećanja su nestala, 2 sa nastavkom uzimanja oba lijeka i 3 poslije prekida uzimanja leflunomida. Uvećanje veće od 3 puta je primijećeno kod drugih 5 pacijenata. I ovo je nestalo, 2 uz nastavak uzimanja oba lijeka i 3 poslije prekida uzimanja leflunomida.

Vakcinacije

Nema kliničkih podataka o efikasnosti i bezbjednosti vakcinacija tokom liječenja leflunomidom. Međutim, vakcinacija živim atenuisanim vakcinama se ne preporučuje. Treba imati u vidu dugo poluvrijeme eliminacije leflunomida kada se razmatra davanje žive atenuisane vakcine poslije prestanka uzimanja lijeka Arava.

Varfarin i drugi kumarinski antikoagulansi

Zabilježeni su slučajevi povećanog protrombinskog vremena kada su leflunomid i varfarin primjenjivani zajedno. Farmakodinamika interakcije sa varfarinom je zabilježena sa A771726 u kliničkoj farmakološkoj studiji (vidjeti dolje). Stoga, kod istovremene primjene sa varfarinom ili drugim kumarinskim antikoagulansom preporučuje se strogo praćenje i monitoring internacionalnog normalizacionog odnosa (engl. international normalised ratio, INR).

NSAIL/Kortikosteroidi

Ako pacijent već uzima nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL) i/ili kortikosteroide, sa primjenom se može nastaviti i nakon započinjanja primjene leflunomida.

Dejstvo drugih ljekova na leflunomid:

Holestiramin ili aktivni ugalj

Preporučuje se da pacijenti koji primaju leflunomid ne budu liječeni holestiraminom niti aktivnim ugljem u prahu jer ovo vodi do brzog i značajnog umanjenja koncentracije A771726 u plazmi (aktivnog metabolita leflunomida; vidjeti takođe dio 5). Smatra se da je riječ o prekidu enterohepatičke cirkulacije i/ili gastrointestinalne dijalize A771726.

CYP 450 inhibitori i induktori

In vitro ispitivanja inhibicije u ljudskim mikrozomima jetre ukazuju da su citohromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 uključeni u metabolizam leflunomida. In vivo studijom interakcije leflunomida sa cimetidinom (nespecifični slab inhibitor citohroma P450 (CYP)) ustanovljeno je da ne postoji značajan uticaj na izloženost A771726. Poslije istovremenog davanja pojedinačne doze leflunomida pacijentima koji su primili višestruke doze rifampicina (nespecifičnog induktora citohroma P450), maksimalne koncentracije metabolita A771726 uvećane su za 40%, dok PIK nije bila značajno promijenjena. Mehanizam ovog efekta nije jasan.

Dejstvo leflunomida na druge ljekove:

Oralni kontraceptivi

U studiji u kojoj je leflunomid dat istovremeno sa trofaznom oralnom kontraceptivnom pilulom koja sadrži 30 g etinilestradiola zdravim ženama dobrovoljcima, nije bila smanjena kontraceptivna aktivnost pilule, a farmakokinetika A771726 je bila u predviđenim granicama. Farmakokinetičke interakcije sa oralnim kontraceptivima primijećene su za A771726 (vidjeti dolje).

Sljedeća farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja interakcija su sprovedena za A771726 (glavni aktivni metabolit leflunomida). Budući da se slične interakcije među ljekovima ne mogu isključiti za leflunomid u preporučenim dozama, sljedeći rezultati ispitivanja i preporuke se moraju razmotriti kod pacijenata na terapiji leflunomidom:

Dejstvo na repaglinid (CYP2C8 supstrat)

Zabilježeno je povećanje prosječne Cmax i PIK (1,7 odnosno 2,4 puta) za repaglinid, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je A771726 inhibitor CYP2C8 in vivo. Stoga, preporučuje se praćenje pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove koji se metabolišu putem CYP2C8, kao što su repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili roziglitazon, zbog moguće povećane izloženosti lijeku.

Dejstvo na kofein (CYP1A2 supstrat)

Ponovljene doze A771726 smanjile su prosječnu Cmax i PIK kofeina (CYP1A2 supstrat) za 18% odnosno za 55%, što ukazuje da bi A771726 mogao biti slab induktor CYP1A2 in vivo.

Stoga se ljekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2 (kao što su duloksetin, alosetron, teofilin i tizanidin) moraju oprezno koristiti tokom liječenja leflunomidom, budući da može doći do smanjenja efikasnosti ovih ljekova.

Dejstvo na supstrate organskog anjonskog transportera 3 (OAT 3)

Zabilježeno je povećanje prosječne Cmax i PIK (1,43 odnosno 1,54 puta) za cefaklor, nakon ponovljenih doza A771726, što ukazuje da je A771726 inhibitor OAT3 in vivo. Stoga, preporučuje se oprez kod istovremene primjene leflunomida sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat, zidovudin.

Dejstvo na suptrate BCRP (protein za rezistenciju na karcinom dojke, engl. Breast Cancer Resistance Protein) i/ili supstrate organskog anjonskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Zabilježeno je povećanje prosječne Cmax i PIK (2,65 odnosno 2,51 puta) za rosuvastatin, nakon ponovljenih doza A771726. Međutim, nije zabilježen očigledan uticaj ovog povećanja izloženosti rosuvastatinu u plazmi na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Ako se koriste zajedno, doza rosuvastatina ne smije preći 10 mg jedanput dnevno. Za ostale supstrate BCRP (npr. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) i OATP porodice, naročito inhibitore HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), istovremena primjena se takođe mora sprovoditi uz oprez. Pacijente je potrebno pomno pratiti zbog znakova i simptoma pretjerane izloženosti ljekovima i potrebno je razmotriti smanjenje doze tih ljekova.

Dejstvo na oralne kontraceptive (0,03 mg etinilestradiol i 0,15 mg levonorgestrel)

Zabilježeno je povećanje prosječne Cmax i PIK0-24 (1,58 odnosno 1,54 puta) za etinilestradiol i povećanje prosječne Cmax i PIK0-24 (1,33 odnosno 1,41 puta) za levonorgestrel, nakon ponovljenih doza A771726. Iako se ne očekuje negativan uticaj ove interakcije na efikasnost oralnih kontraceptiva, potrebno je razmotriti vrstu terapije oralnim kontraceptivima.

Dejstvo na varfarin (CYP2C9 supstrat)

Ponovljene doze A771726 nijesu imale uticaj na farmakokinetiku S-varfarina, što ukazuje da A771726 nije ni inhibitor niti induktor CYP2C9. Ipak, primijećeno je smanjenje maksimalne vrijednosti internacionalnog normalizacionog faktora (INR) za 25% kod istovremene primjene A771726 sa varfarinom, u poređenju sa monoterapijom varfarinom. Stoga, kod istovremene primjene varfarina, preporučuje se pažljivo praćenje i nadzor INR-a.

Plodnost

Rezultati ispitivanja plodnosti na životinjama su pokazali da lijek nema uticaja na mušku i žensku plodnost, ali su u ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza zabilježena neželjena dejstva na muške reproduktivne organe (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Aktivni metabolit leflunomida, A771726, može da prouzrokuje teške defekte novorođenčeta ako se uzima u toku trudnoće. Arava je kontraindikovan u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Žene u generativnom dobu moraju da primjenjuju pouzdanu kontracepciju za vrijeme uzimanja i do dvije godine poslije uzimanja lijeka (vidjeti „period čekanja“ niže) ili do 11 dana poslije terapije (vidjeti skraćenu "washout" proceduru niže).

Pacijentkinja treba da bude obaviještena da, ako joj kasni menstruacija ili iz bilo kog drugog razloga sumnja da je u drugom stanju, odmah mora da obavijesti ljekara kako bi se izvršili testovi na trudnoću i, ako su pozitivni, ljekar i pacijentkinja treba da razgovaraju o rizicima trudnoće. Moguće je da brzo smanjenje nivoa aktivnog metabolita u krvi, uvođenjem procedure eliminacije lijeka kao što je dolje opisano, na prvo kašnjenje menstruacije, može da smanji rizik od leflunomida po fetus.

U maloj prospektivnoj studiji kod žena (n=64) koje su nenamjerno ostale u drugom stanju, a koje su uzimale leflunomid u periodu ne dužem od tri nedjelje nakon začeća i kod kojih je uslijedila procedura eliminacije lijeka, nije zapažena značajna razlika (p=0.13) u ukupnoj stopi važnih strukturalnih defekata (5.4%) u odnosu na bilo koju od dvije poredbene grupe (4.2% kod grupe žena sa istim oboljenjem (n=108) i 4.2% kod zdravih trudnica (n=78)).

Za žene koje primaju terapiju leflunomidom i koje žele da ostanu u drugom stanju preporučuje se jedna od sljedećih procedura kako bi se osiguralo da fetus ne bude izložen toksičnim koncentracijama A771726 (ciljne koncentracije ispod 0,02 mg/l):

Period čekanja

Nivoi A771726 u plazmi mogu se očekivati iznad 0,02 mg/l tokom produženog perioda. Može se očekivati da se koncentracija smanji ispod 0,02 mg/l oko 2 godine poslije prestanka uzimanja leflunomida.

Poslije 2 godine čekanja, koncentracija A771726 u plazmi se mjeri po prvi put. Posle toga, koncentracija A771726 u plazmi mora ponovo da se odredi poslije intervala od najmanje 14 dana. Ako su obje koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se teratogeni rizik.

Za detaljnije podatke u vezi sa testiranjem uzoraka, molimo da kontaktirate sa Nosiocem dozvole za stavljanje lijeka u promet ili njegovim lokalnim zastupnikom (vidjeti dio 7).

"Washout" procedura

Poslije prestanka liječenja leflunomidom:

• daje se holestiramin u dozi od 8 g 3 puta dnevno tokom perioda od 11 dana,
• ili 50 g aktivnog uglja u prahu 4 puta dnevno tokom perioda od 11 dana.

Međutim, poslije bilo kojeg od "washout" postupaka, potrebno je potvrđivanje pomoću 2 odvojena testa u intervalu od najmanje 14 dana i uz period čekanja od mjesec i po dana između prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l i oplodnje.

Ženama u reproduktivnom periodu bi trebalo reći da je potreban period čekanja od 2 godine poslije prekida liječenja prije nego što ostanu u drugom stanju. Ako period čekanja do isteka perioda od oko 2 godine, uz upotrebu pouzdane kontracepcije, nije praktičan, savjetuje se profilaktička primjena "washout" procedure.

I holestiramin i aktivni ugalj u prahu mogu da utiču na resorpciju estrogena i progestogena na taj način da pouzdanost kontracepcija oralnim kontraceptivima nije garantovana tokom "washout" procedure holestiraminom ili aktivnim ugljem u prahu. Preporučuje se korišćenje alternativnih kontraceptivnih metoda.

Dojenje

Studije na životinjama pokazuju da leflunomid ili njegovi metaboliti prelaze u majčino mlijeko. Stoga, žene koje doje ne treba da uzimaju leflunomid.

U slučaju pojave neželjenih dejstava kao što su vrtoglavica, sposobnost pacijenta da se koncentriše i da reaguje adekvatno može da bude ugrožena. U takvim slučajevima pacijenti ne treba da voze automobile niti da upravljaju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva na leflunomid su: blagi porast krvnog pritiska, leukopenija, parestezija, glavobolja, ošamućenost, dijareja, mučnina, povraćanje, poremećaji oralne mukoze (npr. aftozni stomatitis, oralne ulceracije), abdominalni bol, pojačan gubitak kose, ekcem, ospa (uključujući makulo-papularnu ospu), pruritus, suva koža, tendosinovitis, povećanje CPK, anoreksija, gubitak tjelesne mase (obično bez značaja), astenija, blage alergijske reakcije i povećanje laboratorijskih parametara vezanih za funkciju jetre (transaminaze (posebno ALT), rjeđe gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin)).

Klasifikacija očekivanih učestalosti:

Veoma često (≥1/10); često: (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nije poznato (ne može biti procijenjeno na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Rijetko: teške infekcije, uključujući i sepsu koja može da bude fatalna

Slično drugim ljekovima sa imunosupresivnim potencijalom, leflunomid može da poveća osjetljivost prema infekcijama, uključujući i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4). Na taj način, ukupna učestalost infekcija može da se poveća (posebno rinitis, bronhitis i pneumonija).

Neoplazme – benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)

Rizik od pojave maligniteta, naročito limfoproliferativnih poremećaja, povećava se pri korišćenju nekih imunosupresiva.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često: leukopenija (leukociti 2 G/l)

Povremeno: anemija, blaga trombocitopenija (trombociti 100 G/l)

Rijetko: pancitopenija (vjerovatno uzrokovana antiproliferativnim mehanizmom), leukopenija (leukociti 2 G/l), eozinofilija

Veoma rijetko: agranulocitoza

Nedavna, istovremena ili konsekutivna upotreba potencijalno mijelotoksičnih agenasa može da bude dovedena u vezu sa većim rizikom od hematoloških efekata.

Poremećaji imunog sistema

Često: blage alergijske reakcije

Veoma rijetko: teške anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, uključujući kožni nekrotizirajući vaskulitis

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: povećanje CPK

Povremeno: hipokalijemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija

Rijetko: povećanje LDH

Nepoznato: hipourikemija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: anksioznost

Poremećaji nervnog sistema

Često: parestezije, glavobolja, vrtoglavica, periferna neuropatija

Poremećaj rada srca

Često: blago uvećanje krvnog pritiska

Rijetko: ozbiljno povećanje krvnog pritiska

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Rijetko: intersticijalna bolest pluća (uključujući intersticijalni pneumonitis), koja moze biti fatalna

Nepoznato: plućna hipertenzija

Gastrointestinalni poremećaji

Često: kolitis, uključujući mikroskopski kolitis kao što je limfocitni kolitis, kolageni kolitis, dijareja, mučnina, povraćanje, poremećaji oralne sluzokože (npr. aftozni stomatitis, ulceracije u ustima), bol u abdomenu

Povremeno: poremećaji ukusa

Veoma rijetko: pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Često: povišeni parametri jetre (transaminaze (naročito ALT), povremeno gama-GT, alkalna fosfataza, bilirubin)

Rijetko: hepatitis, žutica/holestaza

Veoma rijetko: ozbiljna oštećenja jetre kao što su insuficijencija jetre i akutna nekroza jetre koja može da bude fatalna

Poremećaj kože i potkožnog tkiva

Često: povećan gubitak kose, ekcem, ospa (uključujući makulo-papularnu ospu), pruritus, suva koža

Povremeno: urtikarija

Veoma rijetko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, eritema multiforme

Nepoznato: kutani lupus eritematozus, pustularna psorijaza ili pogoršanje već postojeće psorijaze, reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), ulkus kože

Poremećaji muskuloskeletnog sistema i vezivnog tkiva

Često: tendosinovitis

Povremeno: ruptura tetiva

Renalni i urinarni poremećaji

Nepoznato: insuficijencija bubrega

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Nepoznato: marginalno (reverzibilno) smanjenje u koncentraciji sperme, ukupnom broju spermatozoida i rapidnoj progresivnoj pokretljivosti

Opšti poremećaji i stanja uzrokovani primjenom lijeka

Često: anoreksija, gubitak tjelesne mase (obično beznačajan), astenija

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Postoje izvještaji o hroničnom predoziranju kod pacijenata koji uzimaju lijek Arava svakog dana u dozama do pet puta većim od propisane doze, i izveštaji o akutnom predoziranju kod odraslih i djece. Nije bilo prijavljenih neželjenih dejstava kod većine prijavljenih slučajeva predoziranja. Neželjena dejstva koja su u skladu sa bezbjednosnim profilom za leflunomid su: bol u abdomenu, mučnina, dijareja, povišene vrijednosti enzima jetre, anemija, leukopenija, pruritis i osip.

Terapija predoziranja

U slučaju predoziranja ili toksičnosti, preporučuju se holestiramin ili aktivni ugalj za ubrzavanje eliminacije. Holestiramin koji je davan oralno u dozi od 8 g tri puta dnevno tokom 24 sata trojici zdravih dobrovoljaca smanjio je nivoe A771726 u plazmi za oko 40% u roku od 24 sata i za 49% do 65% u roku od 48 sati.

Davanje aktivnog uglja (kada je prah davan u obliku suspenzije) oralno ili putem nazogastrične sonde (50 g svakih 6 sati tokom 24 sata) smanjilo je koncentracije aktivnog metabolita A771726 u plazmi za 37% tokom 24 sata i za 48% tokom 48 sati. Ove "washout" procedure mogu biti ponovljene ako se ukaže potreba.

Studije sa hemodijalizom i CAPD (hroničnom ambulantnom peritonealnom dijalizom) pokazuju da se A771726, primarni metabolit leflunomida, ne može dijalizovati.

Farmakoterapijska grupa: selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AA13

Humana farmakologija

Leflunomid je antireumatski agens koji modifikuje bolest, sa antiproliferativnim osobinama.

Farmakologija kod eksperimentalnih životinja

Leflunomid je efikasan u životinjskim modelima artritisa i drugih autoimunih bolesti i transplantacije, uglavnom ako se daje tokom faze senzibilizacije. Ima imunomodulatorna/imunosupresivna svojstva, ponaša se kao antiproliferativni agens i posjeduje antiinflamatorne osobine. Leflunomid ispoljava najbolje zaštitne efekte na životinjskim modelima autoimunih bolesti kada se daje u ranoj fazi progresije bolesti.

In vivo, brzo se i gotovo u potpunosti metaboliše u A771726 koji je aktivan in vitro i smatra se odgovornim za terapijski efekat.

Mehanizam dejstva

A771726, aktivni metabolit leflunomida, inhibira humani enzim dihidroorotat dehidrogenazu (DHODH) i ispoljava antiproliferativnu aktivnost.

Klinička bezbijednost i efikasnost

Reumatoidni artritis

Efikasnost lijeka Arava u liječenju reumatoidnog artritisa je prikazana u 4 kontrolisane studije (1 u fazi II i 3 u fazi III). Ispitivanje faze II, studija YU203, na 402 randomizovana pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom u odnosu na placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) ili 25 mg dnevno (n=104). Trajanje liječenja iznosilo je 6 mjeseci.

Svi pacijenti koji su uzimali leflunomid u studijama faze III uzimali su početnu dozu od 100 mg tokom 3 dana.

Studijom MN301 bilo je obuhvaćeno 358 randomizovanih pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom, sa terapijama: leflunomid 20 mg/dan (n=133), sulfasalazin 2 g/dan (n=133), ili placebo (n=92). Liječenje je trajalo 6 mjeseci. Studija MN303 bila je neobavezni slijepi šestomjesečni nastavak studije MN301 bez placebo grupe, i imala je za cilj dvanestomjesečno poređenje efikasnosti leflunomida i sulfasalazina.

Studija MN302 izvedena je na 999 randomizovanih pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom koji su uzimali leflunomid 20 mg/dan (n=501) ili metotreksat 7,5 mg nedjeljno, koji je povećan na 15 mg nedjeljno (n=498). Dopuna folata bila je neobavezna i uzimalo ju je samo 10% pacijenata. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.

Studija US301 izvedena je na 482 randomizovana pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom koji su uzimali leflunomid 20 mg/dan (n=182), metotraksat 7,5 mg nedjeljno, koji je povećan na 15 mg nedjeljno (n=182), ili placebo (n=118). Svi pacijenti su dobijali 1 mg folata dva puta dnevno. Liječenje je trajalo 12 mjeseci.

Leflunomid je u dnevnoj dozi od najmanje 10 mg (10 do 25 mg u studiji YU203, 20 mg u studijama MN301 i US301) bio statistički značajno efikasniji od placeba u smanjivanju znakova i simptoma reumatoidnog artritisa u sve 3 placebom kontrolisane studije. Stope terapijskog odgovora prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju u studiji YU203 su bile 27,7% za placebo, 31,9% za 5 mg, 50,5 % za 10 mg i 54,5% za 25 mg/dan. U ispitivanjima III faze, stope terapijskog odgovora prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju za leflunomid 20 mg/na dan u odnosu na placebo bile su 56,4% prema 28,6% (studija MN301), i 49,4% prema 26,3% (studija US301). Poslije 12 mjeseci aktivnog liječenja, stope terapijskog odgovora prema kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju kod pacijenata koji su uzimali leflunomid bile su 52,3% (studije MN301/303), 50,5% (studija MN302) i 49,4% (studija US301), u odnosu na 53,8% (MN301/303) kod pacijenata koji su uzimali sulfasalazin i 64.8% (studija MN302) i 43.9% (studija US301) kod pacijenata koji su liječeni metotreksatom. U studiji MN302 leflunomid je bio značajno manje efikasan od metotreksata, dok u studiji US301 nijesu primijećene značajne razlike između leflunomida i metotreksata kada je riječ o parametrima primarne efikasnosti. Nije primijećena razlika između leflunomida i sulfasalazina (studija MN301). Efekat liječenja leflunomidom je bio evidentan u roku od mjesec dana, stabilizovan u narednih 3 do 6 mjeseci i nastavljen tokom liječenja.

Randomizovana, dvostruko slijepa, neinferiorna studija paralelnih grupa imala je za cilj poređenje relativne efikasnosti dvije različite dnevne doze održavanja leflunomida, 10 mg i 20 mg. Na osnovu dobijenih rezultata može se zaključiti da su rezultati doze održavanja od 20 mg dnevno bili povoljniji, dok je s druge strane bezbjednosni profil doze od 10 mg dnevno bio bolji.

Pedijatrijska populacija

Leflunomid je ispitivan u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, aktivno kontrolisanoj studiji na 94 pacijenta (po 47 u svakoj grupi) sa poliartikularnim oblikom juvenilnog reumatoidnog artritisa. Pacijenti su bili dobi 3-17 godina sa aktivnim tokom poliartikularnog oblika JRA, bez obzira na vrstu nastupa bolesti i prethodno nijesu liječeni metotreksatom ili leflunomidom. U ovom ispitivanju početna doza i doza održavanja leflunomida bazirana je na tri kategorije tjelesne mase: 20 kg, 20-40 kg i 40kg. Poslije 16 nedjelja terapije, razlike u stopama odgovora bile su statististički značajno veće u korist metotreksata za JRA prema definiciji poboljšanja (engl. Definition of Improvement, DOI) 30% (p = 0.02). Kod pacijenata koji su imali odgovor na liječenje, ovaj efekat održavan je tokom 48 nedjelja (vidjeti dio 4.2). Spektar neželjenih dejstava leflunomida i metotreksata bio je sličan, ali je doza korišćena kod lakših ispitanika imala za rezultat manji stepen izloženosti (vidjeti dio 5.2). Ovi podaci ne dozvoljavaju preporučivanje efikasnih i bezbjednih doza.

Psorijazni artritis

Efikasnost lijeka Arava je dokazana u jednoj kontrolisanoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji 3L01 kod 188 pacijenata sa psorijaznim artritisom, koji su liječeni dozom od 20 mg/dan. Liječenje je trajalo 6 mjeseci.

Liječenje leflunomidom od 20 mg/na dan bilo je značajno efikasnije u poređenju sa placebom u smanjivanju simptoma artritisa kod pacijenata sa psorijaznim artritisom: prema kriterijumima za procjenu terapijskog odgovora kod psorijaznog artritisa (engl. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria, PsARC) bilo je 59% respondera u grupi koja je uzimala leflunomid i 29,7% u placebo grupi u periodu od 6 mjeseci (p <0.0001). Efekat leflunomida na poboljšanje funkcije i smanjenje lezija na koži bio je blag.

Postmarketinška ispitivanja

U okviru randomizovane studije procjenjivana je stopa klinički efikasnog odgovora kod pacijenata sa ranim reumatoidnim artritisom (n=121) koji prethodno nijesu bili na liječenju antireumatskim ljekovima koji modifikuju bolest (DMARD) i koji su, podijeljeni u dvije paralelne grupe, primali 20 mg odnosno 100 mg leflunomida tokom početnog, duplo slijepog perioda od 3 dana. Nakon početnog perioda uslijedio je tromjesečni period održavanja, otvorenog tipa, tokom koga su obje grupe primale 20 mg leflunomida dnevno. Nije zapažena inkrementalna ukupna korist u populaciji kod koje je uspostavljen režim sa primjenom početne doze. Podaci u pogledu bezbjednosti, dobijeni iz obje grupe, bili su u skladu sa poznatim profilom bezbjednosti leflunomida, međutim, incidenca gastrointestinalnih neželjenih dejstava i povišenih enzima jetre težila je većim vrijednostima kod pacijenata koji su primali početnu dozu od 100 mg leflunomida.

Leflunomid se brzo konvertuje u aktivni metabolit, A771726, metabolizmom prvog prolaska (otvaranje prstena) u zidu crijeva i u jetri. U studiji sa radioaktivno obilježenim 14C-leflunomidom izvršenoj na tri zdrava dobrovoljca nije detektovan nepromijenjeni leflunomid u plazmi, urinu ili fecesu. U drugim studijama, nepromijenjeni nivoi leflunomida u plazmi su rijetko detektovani (izmjereni u ng/ml). Jedini radioaktivno obilježeni metabolit koji je detektovan u plazmi bio je A771726. Ovaj metabolit je odgovoran za cijelokupnu in vivo aktivnost lijeka Arava.

Resorpcija

Podaci iz studije 14C pokazuju da se najmanje 82 do 95% uzete doze lijeka resorbuje. Vrijeme postizanja maksimalnih koncentracija A771726 u plazmi je veoma promjenljivo; najviši nivoi u plazmi mogu da se postignu između 1 sata i 24 sata poslije pojedinačne doze. Leflunomid može da se uzima sa hranom jer je stepen resorpcije uporediv u slučaju uzimanja lijeka sa hranom i natašte. Zbog veoma dugačkog poluvremena eliminacije A771726 (oko 2 nedjelje), udarna doza od 100 mg tokom 3 dana je korišćena u kliničkim studijama kako bi se olakšalo brzo postizanje ravnotežnih nivoa A771726. Bez ove doze, procjenjuje se da bi postizanje ravnotežnog stanja koncentracija u plazmi zahtijevalo skoro dva mjeseca primjene. U studijama sa primjenom ponovljenog doziranja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, farmakokinetički parametri A771726 bili su linearni kada je riječ o doziranju od 5 do 25 mg. U ovim studijama, kliničko dejstvo bilo je u uskoj korelaciji sa koncentracijom A771726 u plazmi i u vezi sa dnevnom dozom leflunomida. Pri dozi od 20 mg/dan, prosječna koncentracija A771726 u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je oko 35 µg/ml. U ravnotežnom stanju nivoi u plazmi se akumuliraju oko 33 do 35 puta više u poređenju sa pojedinačnom dozom.

Distribucija

U humanoj plazmi, A771726 se u velikoj mjeri vezuje za protein (albumin). Nevezani dio A771726 je oko 0,62%. Vezivanje A771726 je linearno u opsegu terapijskih koncentracija. Vezivanje A771726 je nešto manje i promjenljivije u plazmi pacijenata sa reumatoidnim artritisom ili hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Značajno vezivanje A771726 za proteine može da dovede do istiskivanja drugih ljekova koji se u visokoj mjeri vezuju za proteine. In vitro studije interakcije leflunomida sa varfarinom na nivou vezivanja za proteine plazme, pri klinički relevantnim koncentracijama, ne pokazuju da ovi ljekovi stupaju u interakciju. Slične studije su pokazale da ibuprofen i diklofenak ne istiskuju A771726, dok je nevezani dio A771726 povećan 2 do 3 puta u prisustvu tolbutamida. A771726 je istiskivao ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, dok je nevezani dio ovih ljekova bio uvećan samo za 10% do 50%. Nema indicija da su ova dejstva od kliničkog značaja. U skladu sa značajnim vezivanjem A771726 ima mali prividni volumen distribucije (oko 11 litara). Nema preferencijalnog preuzimanja od strane eritrocita.

Metabolizam

Leflunomid se metaboliše u jedan primaran (A771726) i više manjih metabolita, uključujući TFMA (4-trifluorometilanilin). Metabolička biotransformacija leflunomida u A771726 i naknadni metabolizam A771726 nije kontrolisan jednim enzimom i pokazalo se da se dešava u mikrozomima i citosolu ćelija. Studije interakcije sa cimetidinom (nespecifičnim inhibitorom citohrom P450) i rifampicinom (nespecifičnim induktorom citohrom P450) pokazuju da su in vivo CYP enzimi uključeni u metabolizam leflunomida samo u manjoj mjeri.

Eliminacija

Izlučivanje A771726 je sporo i karakteriše se prividnim klirensom od oko 31 ml/sat. Poluvrijeme eliminacije kod pacijenata je oko 2 nedjelje. Poslije uzimanja radioaktivno obilježene doze leflunomida, radioaktivnost je podjednako nađena u fecesu, vjerovatno kao posljedica bilijarne ekskrecije, kao i u urinu. A771726 se još uvijek može naći u urinu i fecesu 36 dana poslije jednokratnog uzimanja. Glavni urinarni metaboliti su derivati glukuronida nastali iz leflunomida (uglavnom u uzorcima 0 do 24 sata) i derivat oksanilične kiseline A771726. Glavna komponenta u fecesu bio je A771726.

Ustanovljeno je kod ljudi da uzimanje oralne suspenzije aktivnog uglja u prahu ili holestiramina dovodi do brzog i značajnog povećanja stepena eliminacije A771726 i smanjenja njegovih koncentracija u plazmi (vidjeti dio 4.9). Smatra se da do ovoga dolazi mehanizmom gastrointestinalne dijalize i/ili prekidom enterohepatičke recirkulacije.

Poremećaj funkcije bubrega

Leflunomid je bio dat u pojedinačnoj oralnoj dozi od 100 mg trojici pacijenata koji su bili na hemodijalizi i trojici pacijenata koji su bili na kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi (CAPD). Ustanovljeno je da je farmakokinetika A771726 kod CAPD pacijenata bila slična kao i kod zdravih dobrovoljaca. Brža eliminacija A771726 je primijećena kod pacijenata na hemodijalizi, što nije bilo povezano sa ekstrakcijom lijeka u dijalizatu.

Poremećaj funkcije jetre

Nema podataka u vezi sa liječenjem pacijenata sa insuficijencijom jetre. Aktivni metabolit A771726 se u velikoj mjeri vezuje za proteine i izlučuje preko hepatičkog metabolizma i bilijarne sekrecije. Na ove procese može da utiče disfunkcija jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika A771726 poslije oralne primjene leflunomida ispitivana je kod 73 pedijatrijska pacijenta sa poliartikularnim oblikom JRA, čiji se uzrast kretao u rasponu 3-17 godina. Rezultati analize populacione farmakokinetike ovih ispitivanja pokazali su da djeca tjelesne mase 40 kg imaju smanjenu sistemsku izloženost (mjerenu pomoću Css) A771726 u odnosu na odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Farmakokinetički podaci kod starijih osoba ( 65 godina) ograničeni su, ali su u skladu sa onima kod mlađih odraslih osoba.

Leflunomid, primijenjen oralno i intraperitonealno, ispitivan je u pogledu akutne toksičnosti na miševima i pacovima. Kod ponovljene primjene oralnim putem na miševima do tri mjeseca, na pacovima i psima do šest mjeseci i na majmunima do mjesec dana, ustanovljeno je da su glavni ciljni organi za toksičnost lijeka bili kostna srž, krv, gastrointestinalni trakt, koža, slezina, timus i limfni čvorovi. Glavni efekti bili su anemija, leukopenija, smanjenje broja trombocita i panmijelopatija i posljedica su osnovnog načina dejstva lijeka (inhibicija sinteze DNK). Kod pacova i pasa nađena su Heinz-ova tjelešca i/ili Howell-Jolly-eva tjelašca. Drugi efekti nađeni na srcu, jetri, kornei i respiratornom traktu mogu da se objasne infekcijama usljed imunosupresije. Toksičnost na životinjama nađena je kod doza koje su bile ekvivalentne terapijskim dozama kod ljudi.

Leflunomid nije mutagen. Međutim, manji metabolit TFMA (4-trifluorometilanilin) izaziva klastogene efekte i tačkaste mutacije in vitro, dok nema dovoljno informacija koje bi ukazivale na mogućnost da on takve efekte izaziva i in vivo.

Kod ispitivanja kancerogenosti na pacovima, leflunomid nije ispoljio kancerogeni potencijal. Kod ispitivanja kancerogenosti na miševima, ustanovljena je povećana incidenca malignih limfoma kod mužjaka koji su primali najviše doze, što se pripisuje imunosupresivnom dejstvu leflunomida. Kod ženki miševa ustanovljena je dozno zavisna povećana incidenca bronhoalveolarnih adenoma pluća i kacinoma pluća. Relevantnost tog nalaza na miševima u odnosu na kliničku upotrebu leflunomida nije pouzdana.

Leflunomid nije djelovao antigeno na animalnim modelima.

Leflunomid je djelovao embriotoksično i teratogeno kod pacova i zečeva u dozama koje su se nalazile u rasponu terapijskih koncentracija kod ljudi, a ispoljavao je i neželjena dejstva na reproduktivnim organima mužjaka kod ispitivanja toksičnosti sa ponavljanim dozama.

Plodnost nije bila smanjena.

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat, skrob, kukuruzni, povidon (E1201), silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b), krospovidon (E1202).

Film tablete: hipromeloza (E464), makrogol 8000, titanijum dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), talk (E553b).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.

Bijela plastična bočica širokog grla od polietilena visoke gustine (HDPE) zapremine 100 ml, sa zatvaračem sa navojem od polietilena visoke gustine u koji je integrisan kontejner sa desikantom (natrijum aluminijum silikat), u kojoj se nalazi 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična bočica sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Arava pripada grupi ljekova koji se nazivaju antireumatski ljekovi. Sadrži aktivnu supstancu leflunomid.

Arava se koristi za liječenje odraslih pacijenata koji imaju aktivni reumatoidni artritis ili aktivni psorijazni artritis.

Simptomi reumatoidnog artritisa su zapaljenje zglobova, njihovo oticanje, teškoće pri pokretanju i bol. U ostale simptome koji utiču na cijelo tijelo spadaju gubitak apetita, povišena tjelesna temperatura, gubitak energije i anemija (smanjen broj crvenih krvnih ćelija).

U simptome aktivnog psorijaznog artritisa spadaju zapaljenje zglobova, njihovo oticanje, teškoće pri pokretanju, bol i područja crvene, ljuskave kože (kožne lezije).

Lijek Arava ne smijete koristiti:

• Ako ste ikad imali alergijsku reakciju na leflunomid (posebno ozbiljnu kožnu reakciju, često praćenu povišenom temperaturom, bolom u zglobovima, crvenim flekama ili plikovima, npr. Stevens-Johnson-ov sindrom) ili bilo koji drugi sastojak lijeka (navedeni u dijelu 6), ili ukoliko ste alergični na teriflunomid (lijek za liječenje multiple skleroze),
• Ako imate poremećaj funkcije jetre,
• Ako imate umjereno ili ozbiljno pogoršanje rada bubrega,
• Ako imate ozbiljno smanjenje koncentracije proteina krvi (hipoproteinemija),
• Ako bolujete od bolesti koja smanjuje jačinu Vaše imunološke odbrane organizma (npr. AIDS),
• Ako Vaša kostna srž ne funkcioniše kako treba ili ako je broj Vaših crvenih ili bijelih ćelija u krvi ili broj trombocita značajno smanjen,
• Ako imate ozbiljnu infekciju,

- Ako ste trudni, ili mislite da ste trudni, ili ukoliko dojite.

Upozorenja i mjere opreza:

Posavjetujte se sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što počnete sa primjenom lijeka:

• ako ste ikad imali upalu pluća (intersticijalna bolest pluća);
• ako ste ikad imali tuberkulozu ili ako ste bili u bliskom kontaktu sa nekim ko ima ili je imao tuberkulozu. Vaš ljekar može da uraditi testove kako bi ustanovio da li imate tuberkulozu;
• ako ste muškog pola i želite da postanete otac. Budući da se ne može isključiti izlučivanje lijeka Arava u spermu, tokom terapije lijekom Arava treba primjenjivati pouzdanu kontracepciju. Muškarci koji žele da postanu roditelji treba da se obrate svom ljekaru koji može da im savjetuje da prekinu sa uzimanjem lijeka Arava i da uzmu neke ljekove koji bi ubrzali izlučivanje lijeka Arava iz njihovog organizma. Nakon toga, biće vam potreban laboratorijski test da potvrdite da je lijek Arava u dovoljnoj mjeri eliminisan iz Vašeg organizma, poslije čega treba da sačekate još najmanje dodatna 3 mjeseca;
• ako treba da uradite određeni test krvi (utvrđivanje nivoa kalcijuma). Mogu se utvrditilažno niski nivoi kalcijuma.

Lijek Arava povremeno može da izazove probleme sa Vašom krvlju, jetrom, plućima ili nervima Vaših ruku i nogu. Takođe može da dovede do ozbiljnih alergijskih reakcija (uključujući i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)) ili da poveća vjerovatnoću za nastanak ozbiljne infekcije. Za dodatne informacije, molimo Vas da pogledate dio 4 (Moguća neželjena dejstva).

U početku DRESS se ispoljava simptomima sličnim gripu i osipom na licu, a kasnije se pored proširenja osipa javlja visoka temperatura, u testovima krvi se vidi povećan nivo enzima jetre i povećan broj bijelih krvnih ćelija (eozinofilija) i uvećanje limfnih čvorova.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Arava, kao i tokom uzimanja lijeka Arava, Vaš ljekar će obaviti analizu krvi kako bi pratio Vašu krvnu sliku i stanje Vaše jetre u redovnim intervalima. Vaš ljekar će takođe redovno pratiti Vaš krvni pritisak jer Arava može da prouzrokuje povećanje krvnog pritiska.

Recite svome ljekaru ukoliko imate neobjašnjiv hronični proliv. Vaš ljekar može sprovesti dodatne analize radi postavljanja diferencijalne dijagnoze.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se korišćenje lijeka Arava kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog lijekara ili farmaceuta ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili biste mogli da uzmete neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Ovo je od posebnog značaja ako uzimate:

• druge ljekove za liječenje reumatoidnog artritisa, kao što su antimalarici (npr. hlorokin i hidroksihlorokin), intramuskularni ili oralni preparati zlata, D-penicilamin, azatioprin, i drugi imunosupresivni ljekovi (npr. metotreksat), s obzirom na to da njihovo istovremeno uzimanje sa ljekom Arava nije preporučljivo
• varfarin i druge oralne ljekove koji se koriste za razređivanje krvi, jer je potrebno praćenje kako bi se smanjio rizik od neželjenih dejstava tih ljekova
• teriflunomid za liječenje multiple skleroze
• repaglinid, pioglitazon, nateglinid ili roziglitazon za liječenje šećerne bolesti
• daunorubicin, doksorubicin, paklitaksel ili topotekan za liječenje raka
• duloksetin za liječenje depresije, nesposobnosti zadržavanja mokraće ili bolesti bubrega kod oboljelih od šećerne bolesti
• alosetron za liječenje teškog oblika proliva
• teofilin za liječenje astme
• tizanidin, lijek za opuštanje mišića
• oralne ljekove za sprečavanje trudnoće (koji sadrže etinilestradiol i levonorgestrel)
• cefaklor, benzilpenicilin (penicilin G), ciprofloksacin za lječenje infekcija
• indometacin, ketoprofen za liječenje bola ili zapaljenja
• furosemid za lječenje bolesti srca (diuretik, tableta za izbacivanje tečnosti)
• zidovudin za lječenje HIV infekcije
• rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin za liječenje hiperholesterolemije (povišeni holesterol)
• sulfasalazin za lečenje inflamatorne bolesti crijeva ili reumatoidnog artritisa.
• lijek holestiramin (koji se koristi u liječenju povećanih vrijednosti holesterola) ili aktivni ugalj, s obzirom na to da ovi ljekovi mogu da smanje količinu lijeka Arava koju tijelo resorbuje.

Ako već uzimate nesteroidni antiinflamatorni lijek (NSAIL) i/ili kortikosteroide, možete da nastavite da ih uzimate pošto počnete da uzimate lijek Arava.

Vakcinacije

Ako treba da se vakcinišete, pitajte Vašeg ljekara za savjet. Neke vakcinacije ne bi trebalo da se obavljaju za vrijeme trajanja terapije lijekom Arava i tokom izvjesnog perioda pošto prestanete sa terapijom.

Uzimanje lijeka Arava sa hranom ili pićem

Arava se može uzimati uz obroke ili nezavisno od njih.

Ne preporučuje se da uzimate alkohol tokom uzimanja lijeka Arava. Konzumiranje alkohola dok se uzima Arava može da poveća vjerovatnoću da dođe do oštećenja Vaše jetre.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Nemojte uzimati lijek Arava ako ste trudni ili sumnjate da ste trudni. Ako ste trudni ilizatrudnite dok uzimate lijek Arava, rizik od pojave ozbiljnih urođenih mana kod Vašeg djeteta jepovećan. Žene u reproduktivnom periodu ne smiju da uzimaju lijek Arava bez istovremenog uzimanja pouzdanih kontraceptivnih sredstava.

Ako planirate da zatrudnite pošto prestanete da uzimate lijek Arava, važno je da informišete ljekara o tome, jer morate da budete sigurni da su svi tragovi lijeka nestali iz Vašeg tijela prije nego što pokušate da zatrudnite. Pošto prestanete da uzimate lijek Arava, morate da čekate do 2 godine, ali ovo odlaganje može da bude skraćeno na nekoliko nedjelja uzimanjem određenih ljekova koji ubrzavaju uklanjanje lijeka Arava iz Vašeg organizma.

U svakom slučaju, laboratorijskim testom treba potvrditi da je lijek Arava u dovoljnoj mjeri eliminisan iz Vašeg organizma, a onda treba da sačekate još najmanje jedan mjesec prije nego što ostanete u drugom stanju.

Za detaljnije informacije o laboratorijskom testiranju kontaktirajte sa svojim ljekarom.

Ako sumnjate da ste u drugom stanju dok uzimate lijek Arava, ili tokom perioda od dvije godine poslije prestanka uzimanja, morate da obavijestite ljekara odmah zbog testiranja na trudnoću. Ako test potvrdi da ste trudni, Vaš ljekar može da predloži da počnete liječenje određenim ljekovima koji ubrzavaju uklanjanje lijeka Arava iz Vašeg organizma, jer to može da umanji rizik za Vašu bebu.

Ne uzimajte lijek Arava dok dojite, jer se leflunomid izlučuje kroz majčino mlijeko.

Uticaj lijeka Arava na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Arava može izazvati pojavu vrtoglavice, što može smanjiti Vašu sposobnost da se koncentrišete i da reagujete. Ukoliko je osjetite, nemojte voziti ili upravljati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Arava

Lijek Arava sadrži laktozu. Ako Vas je Vaš ljekar informisao da imate netoleranciju na neki šećer, obratite se za savjet Vašem ljekaru prije nego što uzmete ovaj lijek.

Uvijek uzimajte lijek Arava tačno onako kako vam je preporučio Vaš ljekar. Ako nijeste sigurni, kontaktirajte svog ljekara ili farmaceuta.

Uobičajena početna doza lijeka Arava je jedna tableta od 100 mg jednom dnevno tokom prva tri dana. Poslije toga, većini pacijenata je potrebna doza:

• za liječenje reumatoidnog artritisa: 10 ili 20 mg lijeka Arava jednom dnevno, u zavisnosti od težine bolesti
• za liječenje psorijaznog artritisa: 20 mg lijeka Arava jednom dnevno.

Progutajte cijelu tabletu sa dovoljno tečnosti.

Potrebno je oko 4 nedjelje ili duže da počnete da osjećate poboljšanje Vašeg stanja. Neki pacijenti osjećaju dodatna poboljšanja poslije 4 do 6 mjeseci terapije.

Uobičajeno je da uzimate lijek Arava tokom dužeg vremenskog perioda.

Ako ste uzeli više lijeka Arava nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Arava nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom! Ako ste u mogućnosti, ponesite Vaše tablete ili pakovanje lijeka sa sobom i pokažite ih ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Arava

Ako zaboravite da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite, osim ako nije vrijeme za sljedeću dozu. Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu.

Kao i svi drugi ljekovi, Arava može da izazove pojavu neželjenih dejstava, ali se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata.

Recite Vašem ljekaru bez odlaganja i prestanite sa uzimanjem lijeka Arava ako:

• osjećate slabost, omamljenost ili ošamućenost ili imate otežano disanje, jer to mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije,
• Vam se pojavi osip po koži ili ranice u ustima, jer to može da ukaže na ozbiljne reakcije koje mogu biti i opasne po život (npr. Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme, DRESS).

Recite Vašem ljekaru bez odlaganja ako:

• imate simptome kao što su bljedilo, umor, povećanu sklonost ka javljanju modrica, jer ti simptomi mogu da ukažu na pojavu poremećaja krvne slike nastalog zbog disbalansa između različitih vrsta ćelija koje čine krv,
• se pojave simptomi kao što su umor, bol u stomaku ili žutica (žuta prebojenost očiju i kože), jer takvi simptomi mogu da ukažu na ozbiljne poremećaje kao što je prestanak rada jetre, a koji se mogu završiti smrću,
• imate bilo kakve simptome koji ukazuju na infekciju (npr. povišenu temperaturu, upalu grla, kašalj), jer lijek Arava povećava vjerovatnoću za razvoj ozbiljnih infekcija koje mogu biti opasne po život,
• imate simptome kao što su kašalj i teškoće sa disanjem, jer oni mogu da ukažu na probleme sa plućima (intersticijalna bolest pluća ili plućna hipertenzija),
• osjetite neuobičajeno peckanje, slabost ili bol u šakama ili stopalima jer mogu ukazivati na probleme sa nervima (periferna neuropatija).

Često neželjeno dejstvo (javlja se kod 1-10 na 100 pacijenata)

• blago smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (leukopenija),
• blage alergijske reakcije,
• gubitak apetita, gubitak tjelesne mase (obično beznačajan),
• umor (astenija),
• glavobolja, ošamućenost,
• neuobičajeni osjećaji kože slični peckanju (parestezije),
• blago povećanje krvnog pritiska,
• kolitis,
• proliv,
• mučnina, povraćanje,
• upala sluzokože usta ili ranice u ustima,
• bol u stomaku,
• povećanje nekih parametara jetre,
• povećani gubitak kose,
• ekcemi, suva koža, osip, svrab,
• tendinitis (bol izazvan upalom ovojnica tetiva, obično na stopalima ili rukama),
• povećanje određenih enzima u krvi (kreatin fosfokinaza),
• problemi sa nervima u rukama i nogama (periferna neuropatija).

Povremeno neželjeno dejstvo (javlja se kod 1-10 na 1000 pacijenata):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (anemija) i smanjenje broja trombocita (trombocitopenija),
• smanjenje nivoa kalijuma u krvi,
• uznemirenost,
• poremećaji čula ukusa,
• urtikarija (koprivnjača),

- ruptura tetiva,

• povećanje nivoa masnoće u krvi (holesterol i trigliceridi),
• smanjenje nivoa fosfata u krvi.

Rijetko neželjeno dejstvo (javlja se kod 1-10 na 10000 pacijenata):

• povećanje broja takozvanih eozinofilnih ćelija u krvi (eozinofilija); blago smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca (leukopenija); smanjenje broja svih ćelija krvi (pancitopenija),
• veliko povećanje krvnog pritiska,
• upala pluća (intersticijalno oboljenje pluća),
• povećanje nekih parametara jetre koji mogu da se razviju do teških stanja, kao što su hepatitis i žutica,
• teške infekcije uključujući i sepsu, koje mogu da budu i po život opasne,
• povećanje određenih enzima u krvi (laktat dehidrogenaza).

Veoma rijetko neželjeno dejstvo (javlja se kod manje od 1 na 10000 pacijenata):

• izraženo smanjenje nekih vrsta bijelih krvnih ćelija (agranulocitoza),
• teške i potencijalno opasne alergijske reakcije,
• upala malih krvnih sudova (vaskulitis, uključujući kožni nekrozirajući vaskulitis),
• upala pankreasa (pankreatitis),
• teška oštećenja jetre, poput prestanka rada jetre ili nekroze, koja mogu dovesti do smrtnog ishoda,
• ozbiljne reakcije, ponekad opasne po život (Steven-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme).

Ostala neželjena dejstva kao što je prestanak rada bubrega, smanjenje nivoa mokraćne kiseline u krvi, plućna hipertenzija i neplodnost kod muškog pola (koja se povlači onog trenutka kada se prekine sa liječenjem ljekom Arava), kožni lupus (koji se odlikuje pojavom osipa/crvenila na djelovima kože izloženim svjetlosti), psorijaza (pojava ili pogoršanje već postojeće), DRESS (reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) i čir na koži (okrugle, otvorene rane na koži kroz koju se mogu vidjeti potkožna tkiva) mogu se takođe pojaviti, ali učestalost njihove pojave nije poznata.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van pogleda i domašaja djece.

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka označenog na pakovanju. Datum na pakovanju se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Arava

Aktivna supstanca je leflunomid. Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg leflunomida.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat, skrob, kukuruzni, povidon (E1201), silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat (E470b), krospovidon (E1202).

Film tablete: hipromeloza (E464), makrogol 8000, titanijum dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), talk (E553b).

Kako izgleda lijek Arava i sadržaj pakovanja

Svijetložuta do svijetložućkasto-smeđa, trouglasta film tableta, sa utisnutom oznakom ZBO sa jedne strane film tablete.

Plastična bočica koja sadrži 30 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična bočica sa 30 film tableta i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA,

Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Opella Healthcare International SAS

56 Route de Choisy, 60200 Compiegne, Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/1109 – 6950 od 28.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2024. godine