AMLESSANEO 10mg + 5mg tableta

Lijek Amlessaneo je indikovan kao supstituciona terapija za liječenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne bolesti koronarnih arterija kod pacijenata čija je bolest već dobro kontrolisana istovremenom primjenom perindoprila i amlodipina u istoj dozi.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta dnevno.

Fiksna kombinacija doza lijeka nije adekvatna za započinjanje terapije.

Ako je potrebna promjena doziranja, doza lijeka Amlessaneo se može modifikovati ili se može razmotriti individualno titriranje pojedinačnih komponenti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i starije osobe (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih osoba i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Stoga, uobičajeno medicinsko praćenje uključuje česte kontrole kreatinina i kalijuma.

Lijek Amlessaneo mogu koristiti pacijenti sa klirensom kreatinina ≥ 60 ml/min, ali nije prikladan za pacijente sa klirensom kreatinina < 60 ml/min. Kod tih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze pojedinačnih komponenti ove fiksne kombinacije.

Amlodipin koji se primijeni u sličnim dozama kod starijih ili mlađih pacijenata jednako se dobro podnosi. Kod starijih pacijenata se preporučuju normalni režimi doziranja, dok je kod primjene većih doza potreban dodatni oprez. Promjene plazmatskih koncentracija amlodipina nijesu proporcionalne sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2)

Preporuke o doziranju kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nijesu utvrđene; stoga se mora oprezno odabrati doza lijeka i započeti liječenje sa najnižom dozom, na donjem kraju raspona doziranja (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pacijenti se moraju individualno titrirati pojedinačnim komponentama ove fiksne kombinacije, tj. pojedinačno amlodipinom i perindoprilom. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre liječenje amlodipinom potrebno je započeti u najnižoj dozi i postepeno prilagođavati dozu.

Pedijatrijska populacija

Lijek Amlessaneo se ne smije koristiti kod djece i adolescenata jer efikasnost i bezbjednost perindoprila i amlodipina u kombinaciji nije dokazana u ovim starosnim grupama pacijenata.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Jedna tableta dnevno kao pojedinačna doza, najbolje ujutro i prije obroka.

Za perindopril:

• preosjetljivost na perindopril ili na bilo koji drugi ACE-inhibitor;
• istorija pojave angioedema povezanog sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima
• hereditarni ili idiopatski angioedem;
• drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6);
• istovremena primjena lijeka Amlessaneo sa ljekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1);
• istovremena primjena sa sakubitrilom/valsartanom (vidjeti djelove 4.4 i 4.5);
• ekstrakorporalna terapija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama (vidjeti dio 4.5);
• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Za amlodipin

• teška hipotenzija,
• preosjetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi dihidropiridin,
• šok, uključujući i kardiogeni šok,
• opstrukcija izlaznog trakta lijevog ventrikula (npr. stenoza aorte visokog stepena),
• hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.

Za lijek Amlessaneo

Sve gore navedene kontraindikacije koje su povezane sa bilo kojom pojedinačnom komponentom ovog lijeka, takođe se odnose i na fiksnu kombinaciju lijeka Amlessaneo.

• preosjetljivost na neku od aktivnih supstanci ili pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1

Sva ispod navedena upozorenja povezana sa primjenom pojedinačnih komponenti ovog lijeka, takođe se odnose i na fiksnu kombinaciju lijeka Amlessaneo.

Za perindopril:

Posebna upozorenja

Preosjetljivost/angioedem

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa rijetko je prijavljivan kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). Može se pojaviti bilo kada u toku terapije. U tim slučajevima treba odmah obustaviti primjenu perindoprila, a pacijenta nadzirati na odgovarajući način kako bi se osiguralo potpuno povlačenje simptoma prije otpuštanja pacijenta. U onim slučajevima kada je otok bio ograničen na lice i usne, stanje se generalno poboljšalo bez terapije, mada su se antihistaminici pokazali kao korisni u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa laringealnim edemom može biti fatalan. U slučaju kada su otokom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks može doći do opstrukcije disajnih puteva, odmah treba pružiti prvu pomoć pacijentu. Prva pomoć podrazumijeva primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent mora da bude pod nadzorom ljekara do potpunog nestanka simptoma.

Pacijenti sa istorijom bolesti koja uključuje pojavu angioedema, koji nije povezan sa terapijom ACE inhibitorima, mogu imati povećan rizik od pojave angioedema za vrijeme primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem rijetko je prijavljivan kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima. Ovi pacijenti su imali bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima bez prethodne pojave facijalnog angioedema i vrijednosti C-1 esteraze su bile normalne. Angioedem je dijagnostikovan procedurama koje su uključivale abdominalni CT ili ultrazvuk, ili prilikom hirurškog zahvata, a simptomi su se povukli nakon obustave primjene ACE inhibitora. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu pacijenata na terapiji ACE inhibitorima koji imaju bol u abdomenu (vidjeti dio 4.8).

Kombinacija perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana ne smije se započeti dok se ne navrši 36 sati od uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se terapija sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Istovremena primjena ACE inhibitora sa NEP inhibitorima (npr. racekadotril), može takođe povećati rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.5). Zato je potrebna pažljiva procjena koristi i rizika prije početka liječenja NEP inhibitorima (npr. racekadotril) kod pacijenata na perindoprilu.

Istovremena primjena mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno uzimajumTOR inhibitore (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu biti pod povećanim rizikom od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti dio 4.5).

Anafilaktoidne reakcije tokom afereze lipoproteina male gustine (LDL)

U rijetkim slučajevima, pacijenti koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, za vrijeme afereze lipoproteina male gustine (LDL-afereza) sa dekstran sulfatom, doživjeli su životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije se mogu izbjeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije

Prijavljeni su izolovani slučajevi pacijenata koji su doživjeli anafilaktoidne reakcije za vrijeme uzimanja ACE inhibitora, tokom desenzibilizacije otrovom opnokrilaca (pčele, ose). Ove reakcije mogu se spriječiti privremenom obustavom ACE inhibitora, ali ponovo su se javile nakon ponovnog nenamjernog uvođenja.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija nastaje rijetko. Perindopril treba primjenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenim vaskularnim oboljenjima, kod imunosupresivne terapije, liječenja s alopurinolom ili prokainamidom ili kod kombinacije ovih faktora koji mogu da dovedu do komplikacija, posebno ako je prisutno postojeće oštećenje bubrežne funkcije. Neki od ovih pacijenata razvili su ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nijesu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril primjenjuje kod takvih pacijenata, savjetuje se periodična provjera broja leukocita, a pacijente treba uputiti da ljekara obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. zapaljenje grla, povišena tjelesna temperatura).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i bubrežne insuficijencije kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili sa stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni faktor rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod pacijenata sa jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije se samo sprovoditi pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom obično neće odreagovati na antihipertenzivnu terapiju koja djeluje putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Prema tome, upotreba ovog lijeka se ne preporučuje.

Trudnoća

Liječenje ACE inhibitorima se ne smije započeti u toku trudnoće. Ukoliko se terapija ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću bi trebalo prevesti na alternativnu terapiju antihipertenzivima koji imaju utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti, i započeti sa alternativnom terapijom (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Mjere opreza pri upotrebi lijeka

Hipotenzija

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i veća je vjerovatnoća da će se javiti kod dehidriranih pacijenata, npr. sa diuretskom terapijom, ograničenim unosom soli, dijalizom, prolivom ili povraćanjem, ili koji imaju tešku hipotenziju zavisnu od renina (vidjeti djelove 4.5 i 4.8). U toku terapije lijekom Amlessaneo kod pacijenata koji su izloženi velikom riziku od simptomatske hipotenzije treba pažljivo kontrolisati krvni pritisak, funkciju bubrega i kalijum u serumu.

Slično važi i za pacijente sa ishemijskim oboljenjem srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih bi značajniji pad krvnog pritiska mogao da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog ishemijskog događaja.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći položaj i ako je potrebno dati intravensku infuziju rastvora natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). Prolazna hipotenzivna reakcija ne predstavlja kontraindikaciju za dalje doze koje se obično mogu davati bez problema čim krvni pritisak poraste nakon povećanja intravaskularnog volumena.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svaki ACE inhibitor, i perindopril treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza lijevog ventrikula, kao što je stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje funkcije bubrega

U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) preporučuje se individualna titracija doze sa pojedinačnim komponentama (vidjeti dio 4.2).

Rutinsko praćenje kalijuma i kreatinina predstavlja dio uobičajene ljekarske prakse kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenoze arterije jednog bubrega koji su liječeni ACE inhibitorima uočeno je povećanje uree i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno po prekidu terapije. Veća je vjerovatnoća da se to desi pacijentima sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od ozbiljne hipotenzije i insuficijencije bubrega. Neki pacijenti sa hipertenzijom bez vidljivog postojećeg vaskularnog oboljenja bubrega imali su obično manja i prolazna povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, naročito kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Veća je vjerovatnoća da će do toga doći kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem bubrega.

Oštećenje funkcije jetre:

Primjena ACE inhibitora je rijetko bila udružena sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom i napreduje do galopirajuće nekroze jetre i (ponekad) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije poznat. Pacijenti koji dobijaju ACE inhibitore koji dobiju žuticu ili znatna povećanja enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i treba ih podvrgnuti odgovarajućoj kontroli (vidjeti dio 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori uzrokuju veću stopu angioedema kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata pripadnika drugih rasa.

Perindopril, kao i drugi ACE inhibitori, može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod ljudi crne rase nego kod drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalence stanja niskog renina kod crne populacije koja ima hipertenziju.

Kašalj

Prilikom upotrebe ACE inhibitora prijavljivan je kašalj. Karakteristično je da je taj kašalj neproduktivan, uporan i da se povlači po ukidanju terapije. Kašalj izazvan ACE inhibitorima treba smatrati dijelom diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hiruški zahvat/anestezija

Lijek Amlessaneo može da blokira formiranje angiotenzina II zbog kompenzatornog oslobađanja renina kod pacijenata koji se podvrgavaju većem hirurškom zahvatu ili u toku anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju. Terapiju treba prekinuti jedan dan prije operacije. Ukoliko se javi hipotenzija i smatra se da je posljedica ovog mehanizma, može se regulisati povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalijuma zabilježen je kod nekih pacijenata koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. Faktori rizika za razvoj hiperkalijemije uključuju: renalnu insuficijenciju, pogoršanje renalne funkcije, starosnu dob (> 70 godina), diabetes mellitus, interkurentne događaje, posebno dehidraciju, akutnu srčanu insuficijenciju, metaboličku acidozu, istovremeno uzimanje diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje suplemenata kalijuma ili zamjena za so koje sadrže kalijum; rizik postoji i kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove povezane sa porastom nivoa serumskog kalijuma (npr. heparin, kotrimoksazol, takođe poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol). Primjena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamjena za so koji sadrže kalijum može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalijuma, naročito kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. U slučaju da se istovremena primjena perindoprila sa gore navedenim agensima smatra prikladnom, preporučuje se oprez, kao i redovno praćenje nivoa serumskog kalijuma (vidjeti dio 4.5).

Dijabetičari

U toku prvog mjeseca terapije ACE inhibitorom kod dijabetičara koji se liječe oralnim antidijabeticima ili insulinom treba pažljivo kontrolisati glikemiju (vidjeti dio 4.5).

Za amlodipin

Mjere opreza pri upotrebi lijeka

Bezbjednost i efikasnost amlodipina kod hipertenzivne krize nije utvrđena.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom:

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom.

U dugotrajnim, placebo kontrolisanim studijama kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća incidencija pulmonarnog edema kod pacijenata koji su primali amlodipin nego kod onih koji su primali placebo (vidjeti dio 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući i amlodipin, treba primjenjivati s oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s obzirom na to da mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i PIK vrijednosti su više, pa još nijesu utvrđene preporuke za doziranje. Stoga, kod ovih pacijenata lijek amlodipin treba uvoditi i primijeniti sa oprezom i pažljivo praćenje enzima jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebna spora titracija doze i pažljivo praćenje.

Primjena kod starijih osoba:

Prilikom povećanja doze kod starijih pacijenata neophodan je oprez oprez (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Amlodipin se kod ovih pacijenata može primijeniti u normalnim dozama. Promjene koncentracije amlodipina u plazmi nijesu povezane sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Vezano za lijek Amlessaneo

Sva gore navedena upozorenja povezana sa primjenom pojedinačnih komponenti ovog lijeka takođe se odnose na fiksnu kombinaciju lijeka Amlessaneo.

Interakcije

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Amlessaneo sa litijumom, diureticima koji štede kalijum ili suplementima kalijuma (vidjeti dio 4.5).

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest suštinski je "bez natrijuma".

Vezano za perindopril

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ljekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Neki ljekovi ili terapijske klase mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i fiksne dozne kombinacije sa sulfametoksazolom (kotrimoksazol). Kombinovanje ovih ljekova povećava rizik od nastanka hiperkalijemije.

Istovremena primjena je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)

Aliskiren

Kod pacijenata sa dijabetesom ili sa oštećenjem bubrega povećan je rizik od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog morbiditeta i smrtnosti.

Ekstrakorporalno liječenje:

Ekstrakorporealno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama, kao kod dijalize ili hemofiltracije sa određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereze lipoproteina niske gustine sa dekstran sulfatom, kontraindikovano je zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, treba uzeti u obzir mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Sakubitril/valsartan

Istovremena primjena perindoprila sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer istovremena inhibicija neprilizina (NEP) i ACE povećava rizik od nastanka angioedema. Sa liječenjem sakubitril/valsartanom smije se započeti tek 36 sati nakon posljednje doze perindoprila. Sa primjenom perindoprila smije se započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti i djelove 4.3 i 4.4).

Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Aliskiren

Kod pacijenata, izuzev kod onih sa dijabetesom ili sa oštećenjem funkcije bubrega, se povećava rizik od nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega, kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora:

U literaturi je prijavljeno da je istovremena primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora kod pacijenata sa aterosklerotskom bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa oštećenjem krajnjih organa povezana sa učestalijom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa pojedinačnom primjenom lijeka koji utiče na renin-angiotenzin-aldosteron sistem. Dvostruku blokadu (npr. istovremenu primjenu ACE inhibitora sa blokatorima angiotenzin II receptora) treba ograničiti na pojedinačne slučajeve sa pomnim praćenjem bubrežne funkcije, nivoa kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin

Povećan je rizik od nastanka neželjenih dejstava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od nastanka hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), soli kalijuma:

Hiperkalijemija (moguće životno ugrožavajuća), naročito povezana sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivni hiperkalijemijski efekat).

Ne preporučuje se istovremena primjena perindoprila sa gore navedenim ljekovima (vidjeti dio 4.4). Ukoliko je istovremena primjena ipak neophodna, moraju se primijeniti uz oprez i sa čestim kontrolisanjem vrijednosti serumskog kalijuma. Za primjenu spironolaktona kod insuficijencije srca vidjeti ispod.

Litijum:

Prijavljeni su reverzibilni porast koncentracije serumskog litijuma i pojava toksičnosti (ozbiljne neurotoksičnosti) pri istovremenoj primjeni litijuma i ACE inhibitora. Kombinovanje perindoprila sa litijumom se ne preporučuje. Ukoliko se pokaže da je ta kombinacija neophodna, potrebno je pomno pratiti nivo serumskog litijuma (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Antidijabetici (insulini, oralni hipoglikemijski ljekovi):

Epidemiološka ispitivanja ukazuju na to da se pri istovremenoj primjeni ACE inhibitora sa antidijabeticima (insulini, oralni hipoglikemijski ljekovi) može pojačati efekat sniženja nivoa glukoze u krvi uz povećanje rizika od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerovatnija u prvim nedjeljama uzimanja kombinacije tih ljekova i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata koji uzimaju diuretike, naročito kod onih sa nedovoljnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni pritisak se na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Mogućnost hipotenzivnog efekta može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila koje se zatim povećavaju.

Kod arterijske hipertenzije, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalijum ili se liječenje ACE inhibitorom mora započeti nižom dozom lijeka koju treba postupno povećavati.

Kod liječenja kongestivne srčane insuficijencije pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti sa veoma niskom dozom, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

Kod svih pacijenata, tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja ACE inhibitorom mora da se prati funkcija bubrega (nivo kreatinina).

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton)

Sa eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i sa niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčane insuficijencije II-IV klase (NYHA) sa ejekcionom frakcijom < 40% kod pacijenata prehodno liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje povećan je rizik od nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, naročito u slučaju nepridržavanja preporuka vezanih za propisivanje ove kombinacije ljekova.

Prije početka liječenja ovom kombinacijom treba provjeriti da li postoje hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega.

Preporučuje se pažljivo praćenje kalijemije i kreatinemije u prvom mjesecu liječenja jednom nedjeljno, a nakon toga jednom mjesečno.

Racekadotril

Poznato je da ACE inhibitori (npr. perindopril) mogu izazvati angioedem. Ovaj rizik se može povećati uz istovremenu primjenu sa racekadotrilom (lijek za liječenje akutne dijareje).

Inhibitori mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacijenti koji istovremeno primaju terapiju mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan:

Istovremena primjena ACE inhibitora sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (npr. acetilsalicilna kiselina pri antiinflamatornim dozama, COX-2 inhibitori, kao i neselektivni NSAIL) može dovesti do slabljenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući i mogući nastanak akutne bubrežne insuficijencije i porasta nivoa kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Pacijente treba adekvatno hidrirati i potrebno je razmotriti mogućnost praćenja bubrežne funkcije nakon početka istovremene terapije i periodično tokom liječenja.

Istovremena primjena koja zahtijeva određeni oprez:

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin)

Povećan rizik od nastanka angioedema, zbog smanjene aktivnosti dipeptidil peptidaze (DPP-IV), kod pacijenata koji istovremeno primaju ACE inhibitore.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Soli zlata

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istovremenoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrijum aurotiomalat) i ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Povezano sa amlodipinom

Istovremena primjena koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija): Kod životinja je zabilježena fatalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Ljekovi koji indukuju CYP3A4: Pri istovremenoj primjeni poznatih induktora CYP3A4 koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze tokom i nakon istovremenog liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

Ljekovi koji inhibiraju CYP3A4: Istovremena primjena amlodipina sa jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do povećane izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga može biti neophodno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.

Povećan je rizik od nastanka hipotenzije kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kod istovremene primjene amlodipina sa klaritromicinom.

Istovremna primjena koju treba uzeti u obzir:

Efekat amlodipina na sniženje krvnog pritiska je aditivan efektu drugih ljekova sa antihipertenzivnim djelovanjem.

Takrolimus: Postoji rizik od povišenog nivoa takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno sa amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa kod istovremene primjene sa amlodipinom potrebno je pratiti nivo takrolimusa u krvi i ako je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa.

Inhibitori ciljne molekule rapamicina kod sisara (mTOR): mTOR inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Pri istovremenoj primjeni mTOR inhibitora amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin: Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina kod zdravih dobrovoljaca ili na drugim populacijama osim kod pacijenata sa transplantacijom bubrega, kod kojih je zapaženo varijabilno povećanje najniže koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje nivoa ciklosporina kod pacijenata sa transplantacijom bubrega koji primaju amlodipin i smanjiti dozu ciklosporina ukoliko je potrebno.

Simvastatin: Istovremena primjena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu, u odnosu na simvastatin kao monoterapiju.

Kod pacijenata koji uzimaju amlodipin dozu simvastatina treba ograničiti na 20 mg dnevno.

Ostale kombinacije

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje jer bioraspoloživost može biti povećana kod nekih pacijenata, što ima za posljedicu pojačani antihipertenzivni efekat.

Povezano s lijekom Amlessaneo

Istovremena primjena koja zahtijeva poseban oprez:

Baklofen: Pojačan antihipertenzivni efekat. Pratiti vrijednost krvnog pritiska i prilagoditi dozu antihipertenziva ukoliko je potrebno.

Istovremena primjena koju treba uzeti u obzir:

• Antihipertenzivni ljekovi (npr. beta blokatori) i vazodilatatori:

- Istovremena primjena ovih ljekova može pojačati antihipertenzivne efekte perindoprila i amlodipina

• Istovremena primjena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili vazodilatatorima može još jače sniziti vrijednosti krvnog pritiska, pa shodno tome ovu kombinaciju treba primjenjivati sa oprezom.
• Kortikosteroidi, tetrakozaktid: smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje vode i soli zbog primjene korikosteroida).
• Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): pojačan antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.
• Amifostin: može pojačati antihipertenzivni efekat amlodipina.
• Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici: pojačan antihipertenzivni efekat i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.

Uzimajući u obzir djelovanje pojedinačnih komponenti ove kombinacije na trudnoću i dojenje:

Lijek Amlessaneo se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće. Primjena lijeka Amlessaneo je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primjena lijeka Amlessaneo se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom Amlessaneo uzimajući u obzir važnost ove terapije za majku.

Trudnoća

Povezano sa perindoprilom

Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti po izlaganju ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu bili ubjedljivi; međutim, ne može se isključiti blago uvećanje rizika. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju za koju je potvrđena bezbjednost primjene u trudnoći, osim ukoliko se ne smatra da je neophodno neprekidno koristiti ACE inhibitore. Kada se dijagnostikuje trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i, ako je potrebno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnios, poremećaj osifikacije lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3).

Ukoliko je do izlaganja ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Povezano sa amlodipinom

Bezbjednost primjene amlodipina u trudnoći nije utvrđena kod ljudi.

U studijama na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći se preporučuje samo ako ne postoji drugi bezbjedniji lijek i kada sama bolest predstavlja veći rizik za majku i fetus.

Dojenje

Povezano sa perindoprilom

S obzirom da informacije u vezi bezbjedne upotrebe perindoprila tokom dojenja nijesu dostupne, upotreba lijeka Amlessaneo se ne preporučuje tokom dojenja, već se preporučuje alternativna terapija ljekovima sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom, naročito tokom dojenja novorođenčeta ili prijevremeno rođenih beba.

Povezano sa amlodipinom

Amlodipin se izlučuje u mlijeko. Procenat majčine doze koju primi odojče procijenjeno je u interkvartilnom rasponu od 3% do 7%, uz maksimum od 15%. Efekat amlodipina na dojenčad nije poznat. Prilikom donošenja odluke o nastavku/prestanku dojenja ili nastavku/prestanku liječenja amlodipinom treba uzeti u obzir dobrobit dojenja po dijete i dobrobit liječenja amlodipinom po majku.

Plodnost

Povezano sa perindoprilom

Nema efekata na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom

Kod nekih pacijenata liječenih blokatorima kalcijumovih kanala zabilježene su reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida. Nema dovoljno kliničkih podataka vezano za potencijalni efekat amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima zabilježeni su neželjeni efekti na plodnost kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).

Nijesu sprovođene studije o uticaju lijeka Amlessaneo na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Amlodipin može malo ili umjereno uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Ako pacijenti osjete vrtoglavicu, glavobolje, iscrpljenost, umor ili mučninu, njihova sposobnost reagovanja može biti oštećena. Preporučuje se oprez pogotovo na početku terapije.

a. Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva prijavljena za pojedinačno primijenjen perindopril i amlodipin su: edem, somnolencija, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku liječenja), disgeuzija, parestezija, poremećaji vida (uključujući diplopiju), tinitus, vrtoglavica, palpitacije, crvenilo uz osjećaj vrućine, hipotenzija (i efekti koji su posljedica hipotenzije), dispneja, kašalj, bolovi u abdomenu, mučnina, povraćanje, dispepsija, promjene u motilitetu crijeva, dijareja, konstipacija, pruritus, osip, egzantema, oticanje zglobova (oticanje članaka), spazam mišića, umor, astenija.

b. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava:

Ispod su navedena neželjena dejstva uočena tokom liječenja perindoprilom ili amlodipinom i klasifikovana su u skladu sa MedDRA klasifikacijom prema sistemima organa ili učestalosti na:

• Veoma česta ( 1/10)
• Česta ( 1/100 i < 1/10)
• Povremena ( 1/1000 i < 1/100)
• Rijetka ( 1/10 000 i < 1/1000)
• Veoma rijetka (< 1/10 000)
• Nepoznata (učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka)

U okviru svake klasifikacije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

* Učestalost izračunata na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja za neželjene događaje zabilježene spontanim prijavljivanjem.

Opisani su slučajevi SIADH sa drugim ACE inhibitorima. SIADH se treba smatrati kao veoma rijetka, ali moguća komplikacija povezana sa primjenom ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Ne postoje informacije o predoziranju lijekom Amlessaneo kod ljudi.

Ograničeni su podaci o namjernom predoziranju amlodipinom.

Simptomi: Raspoloživi podaci pokazuju da predoziranje može dovesti do pretjerane periferne vazodilatacije i moguće do refleksne tahikardije. Značajna i vjerovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa fatalnim ishodom je prijavljena.

Liječenje: klinički značajna hipotenzija usljed predoziranja amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i pažljivo praćenje i procjenu volumena cirkulišuće tečnosti i volumena urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska od koristi može biti vazokonstriktor, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijum glukonat može biti od koristi prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon uzimanja amlodipina od 10 mg smanjuje resorpciju amlodipina.

S obzirom da se amlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, nije vjerovatno da bi dijaliza bila od pomoći.

Postoje ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi koji se dovode u vezu sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja sastoji se od intravenske infuzije normalnog fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta traba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (vidjeti dio 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije otporne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.

Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumovih kanala

ATC kod: C09BB04

Perindopril

Mehanizam dejstva

Perindopril je inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II (angiotenzin konvertujući enzim – ACE). Ovaj konvertujući enzim, ili kinaza, predstavlja egzopeptidazu koja omogućava pretvaranje angiotenzina I u vazokonstriktor angiotenzin II, a takođe uzrokuje degradaciju vazodilatatora bradikinina u neaktivni heptapeptid. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege oslobađanja renina) i redukcije sekrecije aldosterona. Pošto ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein-hininskih sistema (a time i do aktiviranja prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam doprinosi dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog pritiska i dijelom je odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril djeluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti in vitro.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Hipertenzija

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umjerene, teške; uočava se snižavanje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska. Posljedica toga je povećanje protoka periferne krvi, bez uticaja na srčanu frekvencu.

Po pravilu se povećava protok krvi u bubrezima, a stepen glomerularne filtracije (GFR- glomerular filtration rate) je obično nepromijenjen.

Antihipertenzivno djelovanje je maksimalno između 4 i 6 sati nakon pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata: minimalni efekti iznose oko 87-100% maksimalnih efekata.

Do snižavanja krvnog pritiska dolazi brzo. Normalizacija pritiska, kod pacijenata koji reaguju na terapiju, postiže se u roku od mjesec dana i traje bez pojave tahifilakse.

Prekid terapije ne dovodi do povratnog (rebound) efekta.

Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve komore.

Potvrđeno je da perindopril kod ljudi pokazuje vazodilatatorne osobine. Pospješuje elastičnost velikih krvnih sudova i smanjuje odnos media/lumen malih arterija.

Pacijenti sa stabilnom koronarnom bolešću:

Studija EUROPA bila je multicentrično, međunarodno, randomizovano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest hiljada dvije stotine osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina randomizovano je da dobija 8 mg perindopril tert butilamina (ekvivalent 10 mg perindopril arginina) (n=6110) ili placebo (n=6108).

Studijska populacija je imala potvrđeno oboljenje koronarnih arterija bez dokaza o kliničkim znacima srčane insuficijencije. Ukupno 90% pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala studijski lijek pored konvencionalne terapije koja je obuhvatala inhibitore agregacije trombocita, ljekove za snižavanje masnoća i beta-blokatore.

Primarni parametar efikasnosti bio je kombinacija kardiovaskularne smrtnosti, nefatalnog infarkta miokarda i/ili srčanog zastoja sa uspješnim oživljavanjem. Terapija sa 8 mg perindoprila rezultirala je značajnim smanjenjem primarnog ishoda od 1,9% (relativno smanjenje rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

U odnosu na placebo, uočeno je apsolutno smanjenje primarnog ishoda od 2,2% kod pacijenata sa infarktom miokarda i/ili revaskularizacijom, koje odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

Podaci iz kliničkih ispitivanja dvostruke blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećan rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za ispitivanje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin je inhibitor dotoka jona kalcijuma dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumovih jona) i inhibira transmembranski dotok jona kalcijuma u srčani mišić i glatke mišiće krvnih sudova.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina je posljedica direktnog opuštajućeg dejstva na glatki vaskularni mišić. Nije sasvim utvrđen precizni mehanizam zahvaljujući kojem amlodipin ublažava anginu, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje putem sljedeća dva mehanizma:

-Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (naknadno opterećenje) nasuprot koga srce radi. Pošto srčana frekvenca ostaje stabilna, ovim rasterećenjem srca smanjuje se potrošnja energije miokarda i njegova potreba za kiseonikom.

-Mehanizam dejstva amlodipina obuhvata i dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, i u normalnim i područjima zahvaćenim ishemijom. Ovom dilatacijom se povećava miokardijalna isporuka kiseonika kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Princmetalova angina).

Doziranjem jednom dnevno kod pacijenata sa hipertenzijom obezbjeđuju se klinički značajno smanjenje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju u periodu od 24 sata. Zbog postepenog nastanka dejstva, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

Primjenom amlodipina jednom dnevno kod pacijenata sa anginom pektoris povećava se ukupno vrijeme fizičke aktivnosti, vrijeme do pojave angine i vrijeme do depresije ST segmenta od 1mm, i smanjuje učestalost napada angine i uzimanje tableta gliceril trinitrata.

Amlodipin nije povezan sa nikakvim neželjenim metaboličkim efektima ili promjenama lipida plazme, pa je adekvatan za primjenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Klinička bezbjednost i efikasnost

Pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću (KAB):

Efikasnost amlodipina u sprečavanju kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (KAB) ispitivana je u nezavisnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji na 1997 pacijenata; Poređenje amlodipina i enalaprila u smanjenju pojave tromboze (CAMELOT: Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurences of Thrombosis). Od navedenog broja pacijenata 663 je liječeno amlodipinom 5-10 mg, 673 pacijenata je liječeno enalaprilom 10-20 mg, a 655 pacijenata je primalo placebo, pored standardne terapije statinima, beta-blokatorima, diureticima i acetilsalicilnom kiselinom, tokom 2 godine. Ključni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 1. Rezultati ukazuju na to da je liječenje amlodipinom povezano sa manjim brojem hospitalizacija zbog angine i procedura revaskularizacije kod pacijenata sa KAB.

Skraćenice: CHF – kongestivna insuficijencija srca; CI – Interval pouzdanosti; IM – infarkt miokarda; TIA – prolazni ishemijski atak.

Primjena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom

Hemodinamska ispitivanja i kontrolisana klinička ispitivanja zasnovana na tjelesnoj aktivnosti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II-IV, pokazala su da amlodipin ne uzrokuje kliničko pogoršanje na osnovu mjerenja podnošenja tjelesnih aktivnosti, ejakcione frakcije lijeve komore i kliničke simptomatologije.

U placebo kontrolisanom ispitivanju (PRAISE) u kojem su procjenjivani pacijenti sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III-IV koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazano je da amlodipin ne dovodi do porasta rizika od smrtnosti, odnosno kombinovane smrtnosti i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

U nastavku tog ispitivanja (PRAISE-2), dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji na pacijentima sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza koji ukazuje na postojeću ishemijsku bolest, a koji su uzimali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabilježen uticaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. Kod tih pacijenata zapažena je veća učestalost edema pluća.

Ispitivanje liječenja za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT):

Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) sprovedena je sa ciljem poređenja novijih ljekova: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapija prve linije sa tiazidnim diuretikom, hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.

Ukupno je randomizovano 33 357 pacijenata sa hipertenzijom starijih od 55 godina koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar > 6 mjeseci prije uključivanja u studiju ili dokumentovanu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), diabetes mellitus tipa II (36,1%), HDL holesterol < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnostikovanu hipertrofiju lijeve komore (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarna mjera ishoda bila je sastavljena od fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije koja se zasnivala na amlodipinu i terapije koja se zasnivala na hlortalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,07) p=0,65). Među sekundarnim ishodima incidencija insuficijencije srca (komponenta udruženog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je značajno viša u grupi liječenoj amlodipinom u poređenju sa hlortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7 %, RR 1,38, 95% CI (1,25-1,52) p<0.001)). Ipak, nije bilo značajne razlike u smrtnosti zbog svih uzroka između amlodipinske i hlortalidonske grupe, RR 0.96 (95% CI [0.89-1.02] p=0.20).

Brzina i odnos resorpcije perindoprila i amlodipina iz lijeka Amlessaneo se bitno ne razlikuje, u odnosu na brzinu i odnos resorpcije perindoprila i amlodipina iz pojedinačnih formulacija tableta.

Perindopril

Resorpcija

Resorpcija perindoprila nakon oralne primjene je brza, a maksimalna koncentracija se postiže u roku od 1 sata.

Poluvrijeme eliminacije perindoprila iz plazme iznosi 1 sat.

Perindopril je prolijek. Dvadeset sedam procenata (27%) primijenjene doze perindoprila ulazi u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Perindopril, pored aktivnog perindoprilata, stvara pet metabolita i svi su neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se u roku od 3 do 4 sata.

Pošto se konverzija u perindoprilat smanjuje uzimanjem hrane zbog bioraspoloživosti, perindopril treba primjenjivati oralno u vidu jedne dnevne doze ujutro prije jela.

Dokazano je da postoji linearni odnos između doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije iznosi oko 0,2 l/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za proteine plazme iznosi 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali zavisi od koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, a poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije iznosi oko 17 sati, dovodeći do stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Starije osobe, insuficijencija srca, insuficijencija bubrega

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod pacijenata sa srčanom ili bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2).

Dakle, uobičajena kontrola će obuhvatati često praćenje kreatinina i kalijuma.

Oštećenje funkcije jetre

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Kinetika perindoprila je izmijenjena kod pacijenata sa cirozom: klirens matičnog molekula preko jetre smanjen je za pola. Međutim, nije smanjena količina perindoprilata koja se stvara, pa zato nije potrebna korekcija doze (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Amlodipin

Resorpcija, distribucija, vezanje za proteine plazme

Nakon oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom u krvi nakon 6-12 sati od uzimanja doze. Procijenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%.

Volumen distribucije je otprilike 21 l/kg.

Studije in vitro su pokazale da se oko 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezuje za proteine plazme.

Hrana ne utiče na njegovu bioraspoloživost.

Biotransformacija/eliminacija

Poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se intenzivno metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita, dok se 10% aktivne supstance i 60% metabolita izlučuje urinom.

Starije osobe

Vrijeme potrebno da se postignu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi slično je kod starijih i mlađih osoba. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina je obično smanjen, što uzrokuje povećanje PIK (površina ispod krive) i poluvremena eliminacije.

Porasti u PIK-u i poluvremenu eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom bilo je kao očekivano za ispitivanu starosnu grupu pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci koji se odnose na primjenu amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju snižen klirens amlodipina, što dovodi do produženja poluvremena eliminacije i porasta PIK od približno 40-60%.

Perindopril

Ciljni organ toksičnosti u studijama hronične toksičnosti oralno primijenjenog perindoprila (na pacovima i majmunima) jeste bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U studijama in vitro ili in vivo nije primijećena mutagenost.

Studije reproduktivne toksičnosti (pacovi, miševi, kunići i majmuni) nijesu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazalo se da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa ljekova, indukuju neželjena dejstva koja utiču na kasniji razvoj fetusa, do fetalne smrti i urođenih mana kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i povećana perinatalna i postnatalna smrtnost.

U dugotrajnim studijama na pacovima i miševima nije uočena karcinogenost.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja na pacovima i miševima pokazala su produženo trajanje trudnoće, produženo trajanje porođaja, kao i smanjenje broja preživjelih plodova pri dozama otprilike 50 puta većim od maksimalne preporučene humane doze izraženih u mg/kg.

Efekat na plodnost

Nije bilo efekta na plodnost pacova koji su primili amlodipin (mužjaci tokom 64 dana i ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* više od maksimalne preporučene humane doze od 10 mg izračunate na osnovu mg/m2). U drugom ispitivanju na pacovima u kojem su mužjaci primili amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi koja je uporediva sa humanom dozom, izračunate na bazi mg/kg, rezultati su pokazali smanjenje koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona i testosterona, smanjenje gustine sperme, kao i smanjenje broja zrelih spermatida i Sertolijevih ćelija.

Kancerogeneza i mutageneza

Ispitivanje na pacovima i miševima koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom 2 godine, čije koncentracije su izračunate tako da osiguraju dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije pokazalo kancerogenost. Najviša doza (za miševe slična a za pacove 2 puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg, izračunate na bazi mg/m2) je bila blizu maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i za pacove.

Ispitivanja mutageneze nijesu pokazala efekte lijeka ni na gene ni na hromozome.

* Bazirano na tjelesnoj masi pacijenta od 50 kg.

kalcijum hlorid heksahidrat

celuloza, mikrokristalna

natrijum skroboglikolat, vrste A

natrijum hidrogenkarbonat

silicijum dioksid, koloidni, hidratisani

gvožđe oksid, žuti (E172) [samo za 5 mg/5 mg i 10 mg/10 mg]

magnezijum stearat

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od svjetlosti.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 30 (3x10) tableta, u kartonskoj kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Amlessaneo se propisuje za liječenje visokog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili liječenje stabilnog oboljenja koronarnih arterija (stanja kada je snabdijevanje srca krvlju smanjeno). Pacijenti koji već uzimaju perindopril i amlodipin u posebnim tabletama mogu umjesto toga da dobijaju jednu tabletu lijeka Amlessaneo koja sadrži oba ova sastojka.

Lijek Amlessa predstavlja kombinaciju dvije aktivne supstance, perindopril i amlodipin.

Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin je antagonist kalcijuma (koji spada u grupu ljekova pod nazivom dihidropiridini). Oni zajedno djeluju na taj način što izazivaju širenje i opuštanje krvnih sudova, pa krv lakše prolazi kroz njih te na taj način snižavaju krvni pritisak i olakšavaju srcu da održi dobar protok krvi.

Lijek Amlessaneo ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na perindopril ili neki drugi ACE inhibitor ili na amlodipin ili neki drugi antagonist kalcijuma, ili neki drugi sastojak lijeka Amlessaneo,
• ako ste trudni više od 3 mjeseca (takođe je bolje ne uzimati lijek Amlessaneo u ranoj trudnoći vidjeti dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“),
• ako ste imali simptome poput pištanja pri disanju, oticanja lica ili jezika, intenzivan svrab ili jako izražen kožni osip kod prethodnog liječenja ACE inhibitorima ili ako ste Vi ili član Vaše porodice imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),
• ako imate dijabetes/šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i koristite lijek za snižavanje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate suženje zaliska na aorti (aortna stenoza) ili kardiogeni šok (stanje kod kojeg Vaše srce ne može da snabdijeva tijelo dovoljnom količinom krvi),
• ako Vam je krvni pritisak izrazito nizak (hipotenzija),
• ako bolujete od slabosti srca nakon srčanog infarkta,
• ako idete na dijalizu ili bilo koju drugu vrstu filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi, lijek Amlessaneo možda nije prikladan za Vas,
• ako imate oboljenje bubrega zbog kojeg je smanjeno njihovo snadbijevanje krvlju (stenoza bubrežne arterije),
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju slabosti srca (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Primjena drugih ljekova“).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Amlessaneo ako imate ili ste imali bilo koje od sljedećih stanja:

• hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdijeva bubreg krvlju),
• slabost srca,
• ozbiljno povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza),
• bilo kakve probleme sa srcem,
• probleme sa jetrom,
• probleme sa bubrezima i ako primate hemodijalizu,
• povećanu koncentraciju hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam),
• kolagenu vaskularnu bolest (bolest vezivnog tkiva) kao što je sistemski lupus eritematodes ili sklerodermija,
• dijabetes/šećernu bolest,
• ako ste na dijeti sa smanjenim unosom soli ili uzimate supstituente soli koji sadrže kalijum (dobro izbalansiran nivo kalijuma u krvi je izuzetno važan),
• ako ste starija osoba i Vašu dozu lijeka treba povećati,
• ako uzimate bilo koji od ljekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (poznati i kao sartani – na primjer valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren

Ljekar Vam može redovno provjeravati bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma). Vidjeti takođe informacije u dijelu „Lijek Amlessaneo ne smijete koristiti“.

• ako uzimate bilo koji od navedenih ljekova, povećan je rizik od nastanaka angioedema:
• racekadotril (primjenjuje se za liječenje dijareje),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale ljekove koji pripadaju klasi takozvanih mTOR inhibitora (primjenjuju se za sprečavanje odbacivanja presađenih organa i liječenje karcinoma),
• sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji sa valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajne slabosti srca),
• ako ste pripadnik crne rase možete imati veći rizik od nastanaka angioedema i ovaj lijek može biti manje efikasan u smanjenju Vašeg krvnog pritiska u odnosu na pripadnike drugih rasa.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem) zabilježen je kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima, uključujući i perindopril. Može se javiti bilo kada tokom liječenja. Ako Vam se razviju takvi simptomi, treba odmah prekinuti sa uzimanjem ovog lijeka i javiti se ljekaru. Pogledajte takođe dio 4.

Obavezno morate reći svom ljekaru ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lijek Amlessaneo se ne preporučuje u ranoj trudnoći, a nakon 3. mjeseca trudnoće ne smije se uzimati jer može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu ako se tada koristi (vidjeti dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Ako uzimate lijek Amlessaneo, treba da informišete ljekara ili medicinsko osoblje:

• ako planirate podvrgavanje većem hirurškom zahvatu koji se izvodi u opštoj anesteziji,
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje,
• ako treba da se podvrgnete aferezi LDL (uklanjanje holesterola iz krvi mehaničkim putem),
• ako planirate da se podvrgnete terapiji desenzitizacije u cilju smanjivanja efekata alergije na ubod pčele ili ose.

Djeca i adolescenti

Lijek Amlessaneo se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavezno obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste nedavno uzimali, ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Primjena lijeka Amlessaneo mora se izbjegavati uz sljedeće ljekove:

• litijum (koristi se za liječenje manije ili depresije),
• estramustin (koristi se u terapiji karcinoma),
• ljekove koji štede kalijum (triamteren, amilorid), suplemente kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum, kao i druge ljekove koji mogu povećati nivo kalijuma u organizmu (poput heparina ili kotrimoksazola, poznatog još i kao trimetoprim/sulfametoksazol),
• ljekove koji štede kalijum a koriste se u liječenju slabosti srca (eplerenon i spironolakton) pri dozama od 12,5 mg do 50 mg na dan.

Drugi ljekovi mogu da utiču na terapiju lijekom Amlessaneo. Obavezno kažite svom ljekaru ako koristite bilo koji od ovih ljekova, pošto se može desiti da bude potreban poseban oprez:

• druge ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska, uključujući i blokatore angiotenzin II receptora (ARB), aliskiren (vidjeti takođe informacije u dijelu „Nemojte uzimati lijek Amlessaneo” i „Upozorenja i mjere opreza”) ili diuretike (ljekovi koji povećavaju izlučivanje mokraće),
• ljekove koji se često primjenjuju u liječenju dijareje (racekadotril) ili za sprečavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge ljekove koji pripadaju grupi ljekova koja se naziva tzv. mTOR inhibitori). Vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza”,
• sakubitril/valsartan (koriste se za liječenje dugotrajne slabosti srca): vidjeti djelove „Nemojte uzimati lijek Amlessaneo“ i „Upozorenja i mjere opreza“,
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove (npr. ibuprofen) za ublažavanje bolova, ili visoke doze acetilsalicilne kiseline,
• ljekove za liječenje dijabetesa (kao što je insulin),
• ljekove za liječenje mentalnih bolesti kao što su depresija, anksioznosti, shizofrenija itd. (npr. triciklički antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici),
• imunosupresive (ljekovi koji smanjuju odbrambeni mehanizam organizma) koji se upotrebljavaju za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije organa (npr. ciklosporin, takrolimus),
• trimetoprim i kotrimoksazol (za liječenje infekcija),
• alopurinol (za liječenje gihta),
• prokainamid (za liječenje nepravilnih srčanih otkucaja),
• vazodilatatore uključujući nitrate (ljekovi koji šire krvne sudove),
• efedrin, noradrenalin ili adrenalin (ljekovi koji se koriste u stanjima izrazito niskog krvnog pritiska, šoka ili astme),
• baklofen ili dantrolen (infuzija) koji se koriste za liječenje mišićne ukočenosti u bolestima kao što je multipla skleroza; dantrolen se takođe koristi u liječenju maligne hipertermije tokom anestezije (simptomi uključuju vrlo visoku temperaturu i ukočenost mišića),
• neke antibiotike kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin (za liječenje infekcija uzrokovanih bakterijama),
• simvastatin (lijek za snižavanje holesterola),
• ljekove za liječenje epilepsije kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon,
• itrakonazol, ketokonazol (ljekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija),
• alfa-blokatore koji se koriste za liječenje povećane prostate kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin,
• amifostin (upotrebljava se za prevenciju ili smanjivanje neželjenih reakcija koje mogu uzrokovati ljekovi za liječenje karcinoma ili zračenje),
• kortikosteroide (koriste se za liječenje različitih stanja uključujući teški oblik astme i reumatoidni artritis),
• soli zlata, posebno kod primjene u venu (koriste se za liječenje simptoma reumatoidnog artritisa),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (inhibitori proteaze koji se koriste u liječenju HIV infekcija).

Uzimanje lijeka Amlessaneo sa hranom ili pićem

Lijek Amlessaneo uzimajte prije obroka.

Pacijenti koji koriste lijek Amlessaneo ne smiju konzumirati sok od grejpfruta i grejpfrut, zato što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu u određenoj mjeri povećati koncentraciju lijeka amlodipina u krvi, što može imati za posljedicu nepredvidivi pojačani efekat lijeka Amlessaneo na sniženje krvnog pritiska.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate obavijestiti svog ljekara ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Ljekar će Vam obično reći da prestanete da uzimate lijek Amlessaneo, prije trudnoće ili čim saznate da ste trudni, i propisati Vam drugi lijek umjesto lijeka Amlessaneo, pošto se ovaj lijek ne preporučuje u ranoj trudnoći, a ne smije da se koristi nakon 3. mjeseca trudnoće, jer može ozbiljno da šteti Vašoj bebi ukoliko se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Pokazalo se da amlodipin prelazi u majčino mlijeko u malim količinama. Obavijestite svog ljekara ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem. Lijek Amlessaneo se ne smije koristiti tokom dojenja. Vaš ljekar Vam može preporučiti drugi lijek ukoliko želite da dojite, posebno ukoliko je Vaša beba novorođenče ili je rođena prijevremeno.

Uticaj lijeka Amlessaneo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Amlessaneo može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako Vam je zbog tableta loše ili osjetite vrtoglavicu, slabost ili umor ili glavobolju, nemojte voziti ili upravljati mašinama i odmah se obratite svom ljekaru.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Amlessaneo

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, to jest zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Progutajte tabletu uz čašu vode, najbolje svakog dana u isto vrijeme, ujutro, prije jela. Ljekar će Vam odrediti pravu dozu. To je obično jedna tableta na dan.

Lijek Amlessaneo se uobičajeno propisuje pacijentima koji već uzimaju perindopril i amlodipin u vidu posebnih tableta.

Primjena kod djece i adolescenata

Primjena kod djece i adolescenata se ne preporučuje.

Ako ste uzeli više lijeka Amlessaneo nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta, idite do najbliže službe hitne pomoći ili odmah obavijestite svog ljekara ili farmaceuta. Efekat koji će se najvjerovatnije javiti jeste nizak krvni pritisak zbog kojeg možete da osjećate vrtoglavicu ili nesvjesticu. Ako do toga dođe, može Vam pomoći zauzimanje ležećeg položaja sa podignutim nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Amlessaneo

Važno je da svakodnevno uzimate lijek, pošto redovna terapija najbolje djeluje. Međutim, ako zaboravite da uzmete propisanu dozu lijeka Amlessaneo, uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati dvostruku dozu da nadoknadite propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Amlessaneo

Prije nego što prekinete uzimanje tableta, trebalo bi da porazgovarate sa ljekarom, pošto je terapija lijekom Amlessaneo obično doživotna.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, pitajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Amlessaneo može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava, prestanite da uzimate ovaj lijek i odmah obavijestite svog ljekara:

• iznenadno zviždanje kod disanja, bolovi u grudima, nedostatak vazduha ili otežano disanje,
• oticanje kapaka, lica ili usana,
• oticanje jezika ili ždrijela, što uzrokuje ozbiljne poteškoće sa disanjem,
• teške kožne reakcije uključujući jaki kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože cijelog tijela, jak svrab, plihove, ljuštenje i oticanje kože, upala sluznica (Stevens Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije,
• teška vrtoglavica ili nesvjestica,
• srčani udar, neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca ili bolovi u grudima,
• upala pankreasa koja može uzrokovati snažne bolove u stomaku i u leđima praćene jakom mučninom.

Zabilježena su sljedeća uobičajena neželjena dejstva. Ako Vam bilo šta od ispod navedenog uzrokuje poteškoće ili ako traju duže od nedjelju dana, obratite se svom ljekaru.

• Veoma česta neželjena dejstva (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): zadržavanje tečnosti (edem).
• Česta neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): glavobolja, nesvjestica, pospanost (naročito na početku terapije), vrtoglavica, utrnulost ili trnjenje u udovima, poremećaji vida (uključujući duplu sliku), tinitus (zujanje u ušima), palpitacije (kada ste svjesni otkucaja srca), crvenilo uz osjećaj vrućine, ošamućenost zbog niskog pritiska, kašalj, nedosatak vazduha, mučnina, povraćanje, bolovi u stomaku, poremećaji ukusa, loše varenje ili otežano varenje, promjene u pražnjenju crijeva, proliv, zatvor, alergijske reakcije (kao što su osip, svrab), grčevi u mišićima, umor, slabost, oticanje članaka (periferni edem).

Ostala zabilježena neželjena dejstva uključuju sljedeću listu. Ako bilo koji od ovih simptoma postane ozbiljan ili primijetite bilo kakva neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

• Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod manje 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): promjene raspoloženja, anksioznost, depresija, nesanica, poremećaji sna, drhtanje, nesvjestica, gubitak osjećaja za bol, nepravilan rad srca, rinitis (začepljenje ili curenje nosa), gubitak kose, crvene mrlje po koži, promjena boje kože, bol u leđima, artralgija (bol u zglobovima), mialgija (bol u mišićima), bol u grudima, poremećaji sa mokrenjem, povećana potreba za noćnim mokrenjem, učestalo mokrenje, bol, opšte loše stanje, bronhospazam (stezanje u grudima, piskanje i otežano disanje), suva usta, angioedem (simptomi kao što su piskanje, oticanje lica ili jezika), stvaranje mjehurića na koži, problemi sa bubrezima, impotencija, pojačano znojenje, višak eozinofila (vrsta bijelih krvnih ćelija), nelagoda ili povećanje grudi kod muškaraca, povećanje ili smanjenje težine, tahikardija (ubrzan rad srca), vaskulitis (upala krvnih sudova), reakcija fotosenzitivnosti (povećana osjetljivost kože na sunce), groznica, padovi, promjena laboratorijskih parametara: visok nivo kalijuma u krvi reverzibilan po prekidu terapije, nizak nivo natrijuma, hipogikemija (veoma nizak nivo šećera u krvi) kod dijabetičara, povećana urea u krvi i povećan kreatinin u krvi.
• Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek): smetenost, pogoršanje psorijaze, promjene labortatorijskih parametara: povišena koncentracija jetrenih enzima, visoka koncentracija bilirubina u serumu.
• Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod manje od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek): kardiovaskularni poremećaji (angina, srčani i moždani udar), eozinofilna upala pluća (rijetka vrsta upale pluća), oticanje kapaka, lica ili usana, otok jezika i grla, što uzrokuje velike poteškoće sa disanjem, teške kožne reakcije uključujući intenzivan kožni osip, koprivnjača, crvenilo kože po cijelom tijelu, jak svrab, stvaranje mjehurića, ljuštenje i oticanje kože, upale sluznice (Stevens Johnson-ov sindrom), multiformni eritem (kožni osip koji često počinje sa crvenim mrljama na licu, rukama ili nogama koje svrbe), osjetljivost na svjetlost, promjene u krvnoj slici kao što su smanjen broj bijelih i crvenih krvnih ćelija, smanjen hemoglobin, smanjen broj krvnih pločica, poremećaji u krvi, upaljena gušterača koja može izazvati ozbiljne bolove u stomaku i leđima praćene opštim lošim stanjem, abnormalna funkcija jetre, upala jetre (hepatitis), žutilo kože (žutica), povećanje jetrenih enzima što može uticati na neke medicinske testove, nadimanje u stomaku (gastritis), poremećaji živaca koji mogu uzrokovati slabost, trnjenje ili utrnulost, povećana napetost mišića, oticanje desni, višak šećera u krvi (hiperglikemija).
• Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može utvrditi na osnovu dostupnih podataka): drhtanje, ukočenost, lice nalik na masku, spori pokreti i nesiguran hod, nestabilan hod, promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku i nogu (Raynaud-ov fenomen).

Koncentrovana mokraća (tamne boje), mučnina i povraćanje, grčevi u mišićima, zbunjenost ili napadi, koji mogu biti posljedica neodgovarajućeg lučenja ADH (antidiuretskog hormona), mogu se javiti tokom primjene ACE inhibitora. Ako Vam se jave ovi simptomi, odmah se javite svom ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

44458890000

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do:“ Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od svjetlosti.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Amlessaneo

• Aktivne supstance su perindopril arginin i amlodipin

Amlessaneo, 5 mg + 5 mg, tablete

Svaka tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina (što odgovara 6,935 mg amlodipin besilata).

Amlessaneo, 5 mg + 10 mg, tablete

Svaka tableta sadrži 5 mg perindopril arginina (što odgovara 3,395 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina (što odgovara 13,87 mg amlodipin besilata).

Amlessaneo, 10 mg + 5 mg, tablete

Svaka tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila) i 5 mg amlodipina (što odgovara 6.935 mg amlodipin besilata).

Amlessaneo, 10 mg + 10 mg, tablete

Svaka tableta sadrži 10 mg perindopril arginina (što odgovara 6,79 mg perindoprila) i 10 mg amlodipina (što odgovara 13,87 mg amlodipin besilata).

• Pomoćne supstance su kalcijum hlorid heksahidrat, mikrokristalna celuloza, natrijum skrob glikolat (vrsta A), natrujum hidrogenkarbonat, silicijum dioksid, koloidni, hidratisani, žuti gvožđe oksid (E172) [samo za 5 mg+5 mg i 10 mg+10 mg] i magnezijum stearat. Vidjeti dio 2 „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Amlessaneo“.

Kako izgleda lijek Amlessaneo i sadržaj pakovanja

Amlessaneo, 5 mg + 5 mg, tablete

Svijetlo smeđe-žute, okrugle, bikonveksne tablete s mogućim pojedinačnim tamnijim mrljama, s oznakom S1 na jednoj strani tablete. Dimenzije tablete: promjer cca. 7 mm.

Amlessaneo, 5 mg + 10 mg, tablete

Bijele ili gotovo bijele, ovalne, bikonveksne tablete s oznakom S2 na jednoj strani tablete. Dimenzije tableta: cca. 13 mm x 6 mm.

Amlessaneo, 10 mg + 5 mg, tablete

Bijele ili skoro bijele, okrugle, bikonveksne tablete s oznakom S3 na jednoj strani tablete. Dimenzije tablete: promjer cca. 9 mm.

Amlessaneo, 10 mg + 10 mg, tablete

Svijetlo smeđe-žute, ovalne, bikonveksne tablete s mogućim pojedinačnim tamnijim mrljama, s urezom na jednoj strani. S jedne strane ureza označena je sa S, a s druge s 4. Dimenzije tableta: cca. 12 mm x 7 mm. Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje tablete radi lakšeg gutanja, a ne da bi se podijelila na jednake doze.

Tablete su dostupne u kartonskim kutijama koje sadrže 30 tableta u blisterima (3x10).

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Amlessaneo, tableta, 5mg + 5mg, blister, 30 (3x10) tableta:

2030/24/2565 – 4625 od 13.05.2024. godine

Amlessaneo, tableta, 5mg + 10mg, blister, 30 (3x10) tableta:

2030/24/2571 – 4626 od 13.05.2024. godine

Amlessaneo, tableta, 10mg + 5mg, blister, 30 (3x10) tableta:

2030/24/2572 – 4627 od 13.05.2024. godine

Amlessaneo, tableta, 10mg + 10mg, blister, 30 (3x10) tableta:

2030/24/2575 – 4628 od 13.05.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2024. godine