AKSITINIB STADA 1mg film tableta

Lijek Aksitinib STADA je indikovan za terapiju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC) kod odraslih pacijenata nakon prethodne neuspješne terapije sunitinibom ili citokinom.

Samo ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma treba da sprovodi terapiju lijekom Aksitinib STADA.

Doziranje

Preporučena doza aksitiniba je 5 mg dva puta dnevno.

Terapiju bi trebalo nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok ne nastupi neprihvatljiva toksičnost koja se ne može kontrolisati istovremenom primjenom drugih ljekova ili prilagođavanjem doze.

Ako pacijent povrati ili propusti dozu, ne treba uzimati dodatnu dozu. Sljedeću propisanu dozu bi trebalo uzeti u predviđeno vrijeme.

Prilagođavanje doze

Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti.

Pacijentima koji dobro podnose početnu dozu aksitiniba od 5 mg dva puta dnevno, bez pojave neželjenih dejstava iznad Gradusa 2 (tj. bez ozbiljnih neželjenih dejstava prema Kriterijumima standardne terminologije za neželjene događaje [engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE], verzija 3.0) tokom dvije uzastopne nedjelje, doza može da se poveća na 7 mg dva puta dnevno, osim ako je krvni pritisak pacijenta > 150/90 mmHg ili ako pacijent prima antihipertenzivnu terapiju. Nakon toga, pacijentima koji prema istim kriterijumima dobro podnose dozu aksitiniba od 7 mg dva puta dnevno, doza može da se poveća do najviše 10 mg dva puta dnevno.

Kontrola nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom i/ili smanjenje doze (pogledati dio 4.4). Kada je potrebno smanjenje doze, ona može da se smanji na 3 mg aksitiniba dva puta dnevno, i dalje, do 2 mg dva puta dnevno.

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta, rase, pola ili tjelesne mase.

Istovremena primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4/5

Istovremena primjena aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 može da poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi (pogledati dio 4.5). Za istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni potencijal inhibicije CYP3A4/5.

Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji su na terapiji jakim inhibitorima CYP3A4/5, ukoliko je istovremena primjena jakog CYP3A4/5 inhibitora neophodna, preporučuje se smanjenje doze aksitiniba na približno polovinu doze (npr. početnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Kontrola nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom (pogledati dio 4.4). U slučaju prekida terapije jakim inhibitorom, može se razmotriti ponovno uvođenje aksitiniba u dozi koja je korišćena prije nego što je započeta istovremena terapija jakim inhibitorom CYP3A4/5 (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena sa jakim induktorima CYP3A4/5

Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 može da smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi (pogledati dio 4.5). Za istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni potencijal indukcije CYP3A4/5.

Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji primaju jake induktore CYP3A4/5, ukoliko je istovremena primjena jakog CYP3A4/5 induktora neophodna, preporučuje se postepeno povećavanje doze aksitiniba. Prijavljeno je da maksimalna indukcija nastupa u roku od jedne nedjelje nakon terapije visokim dozama jakih induktora CYP3A4/5. Ako se doza aksitiniba poveća, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti da bi se uočila eventualna pojava toksičnosti. Kontrola nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom i/ili smanjenje doze (pogledati dio 4.4). U slučaju prekida terapije jakim induktorom, dozu aksitiniba treba odmah vratiti na onu koja je korišćena prije uvođenja jakog induktora CYP3A4/5 (pogledati dio 4.5).

Posebne populacije

Pacijenti starije životne dobi (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2). Nijesu dostupni podaci o primjeni aksitiniba kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A). Preporučuje se smanjenje doze kada se aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B) (npr. početnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Primjena aksitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C) i ne treba ga koristiti kod ove populacije (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Aksitinib STADA kod djece i adolescenata < 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Aksitinib STADA je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete treba uzimati oralno dva puta dnevno otprilike u 12-časovnim razmacima, sa hranom ili bez nje (pogledati dio 5.2). Aksitinib tablete treba progutati cijele sa čašom vode.

Preosjetljivost na aksitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Pojedine bezbjednosne događaje treba pratiti prije početka i periodično tokom terapije aksitinibom, kao što je opisano dalje u tekstu.

Događaji povezani sa srčanom insuficijencijom

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, prijavljeni su događaji povezani sa srčanom insuficijencijom (uključujući srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, disfunkciju lijeve komore, smanjenu ejekcionu frakciju i insuficijenciju desne komore) (pogledati dio 4.8).

Tokom terapije aksitinibom treba periodično pratiti znake i simptome srčane insuficijencije. Kontrola događaja povezanih sa srčanom insuficijencijom može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije i/ili smanjenje doze aksitiniba.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, hipertenzija je prijavljivana veoma često (pogledati dio 4.8).

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, medijana vremena nastupa hipertenzije (sistolni krvni pritisak > 150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak > 100 mmHg) bila je u prvih mjesec dana od početka terapije aksitinibom, a povećanja krvnog pritiska su uočena već 4 dana nakon uvođenja aksitiniba.

Prije uvođenja aksitiniba u terapiju potrebno je uspostaviti kontrolu krvnog pritiska. Pacijente treba pratiti zbog moguće hipertenzije i, ako je neophodno, liječiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne hipertenzije uprkos korišćenju antihipertenzivnih ljekova, dozu aksitiniba treba smanjiti. Kod pacijenata kod kojih se javi teška hipertenzija, primjenu aksitiniba treba privremeno prekinuti i ponovo početi sa manjom dozom kada se postigne normotenzija. U slučaju prekida primjene aksitiniba, pacijente koji primaju antihipertenzivnu terapiju treba pratiti zbog moguće hipotenzije (pogledati dio 4.2).

U slučaju teške ili perzistentne arterijske hipertenzije i simptoma koji ukazuju na pojavu sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (vidjeti dalje u tekstu), treba razmotriti dijagnostičko snimanje mozga magnetnom rezonancom (engl. magnetic resonance image, MRI).

Tireoidna disfunkcija

U kliničkim ispitivanjima aksitiniba za liječenje pacijenata sa RCC, prijavljena je pojava hipotireoidizma i, u manjoj mjeri, hipertireoidizma (pogledati dio 4.8).

Tireoidnu funkciju bi trebalo pratiti prije započinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom.

Hipotireoidizam ili hipertireoidizam treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom da bi se održalo eutireoidno stanje.

Arterijski embolijski i trombotični događaji

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su arterijski embolijski i trombotični događaji (uključujući tranzitorni ishemijski napad, infarkt miokarda, cerebrovaskularni insult i okluziju retinalne arterije) (pogledati dio 4.8).

Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od pojave ovih događaja i kod pacijenata sa ovim događajima u anamnezi. Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata koji su imali arterijski embolijski ili trombotični događaj u prethodnih 12 mjeseci.

Venski embolijski i trombotični događaji

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su venski embolijski i trombotični događaji (uključujući plućnu emboliju, trombozu dubokih vena i okluziju/trombozu retinalne vene) (pogledati dio 4.8).

Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od pojave ovih događaja i kod pacijenata sa ovim događajima u anamnezi. Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata koji su imali venski embolijski ili trombotični događaj u prethodnih 6 mjeseci.

Povećane vrijednosti hemoglobina ili hematokrita

Tokom liječenja aksitinibom može se javiti povećanje vrijednosti hemoglobina ili hematokrita koje je posljedica povećanja mase eritrocita (pogledati dio 4.8, policitemija). Povećanje mase eritrocita može da poveća rizik od embolijskih i trombotičnih događaja.

Vrijednosti hemoglobina ili hematokrita treba pratiti prije započinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom. Ako se vrijednosti hemoglobina ili hematokrita povećaju iznad normalnih vrijednosti, pacijente bi trebalo liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom da bi se vrijednosti hemoglobina ili hematokrita smanjile na prihvatljive.

Krvarenje

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su hemoragični događaji (pogledati dio 4.8).

Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata koji imaju potvrđene neliječene metastaze na mozgu ili nedavno aktivno gastrointestinalno krvarenje, i kod tih pacijenata ga ne bi trebalo primjenjivati. Ako neko krvarenje zahtijeva ljekarsku intervenciju, trebalo bi privremeno prekinuti primjenu aksitiniba.

Aneurizme i disekcije arterija

Primjena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može inicirati stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterija. Prije početka terapije lijekom Aksitinib STADA, treba pažljivo razmotriti rizik od ove pojave kod pacijenata sa prisutnim faktorima rizika kao što su hipertenzija ili pojava aneurizmi u anamnezi.

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistula

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljene su gastrointestinalne perforacije i fistule (pogledati dio 4.8).

Simptome gastrointestinalne perforacije ili fistule trebalo bi periodično kontrolisati tokom terapije aksitinibom.

Komplikacije pri zarastanju rana

Nijesu sprovedena zvanična ispitivanja o dejstvu aksitiniba na zarastanje rana.

Liječenje aksitinibom treba prekinuti najmanje 24 sata prije zakazane operacije. Odluka da se nastavi sa terapijom aksitinibom poslije operacije treba da se zasniva na kliničkoj procjeni adekvatnog zarastanja rane.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su događaji sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (pogledati dio 4.8).

PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestovati glavoboljom, konvulzijama, letargijom, konfuzijom, sljepilom i drugim vizuelnim i neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Magnetna rezonanca je potrebna da bi se potvrdila dijagnoza PRES. Kod pacijenata sa znacima ili simptomima PRES, potrebno je privremeno prekinuti ili trajno obustaviti terapiju aksitinibom. Nije poznata bezbjednost ponovnog započinjanja terapije aksitinibom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljena je proteinurija, uključujući i proteinuriju Gradusa 3 i 4 (pogledati dio 4.8).

Kontrola zbog moguće proteinurije preporučuje se prije započinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom. Za pacijente kod kojih se razvije umjerena do teška proteinurija, treba smanjiti dozu ili privremeno prekinuti terapiju aksitinibom (pogledati dio 4.2). Terapiju aksitinibom treba obustaviti ukoliko se kod pacijenta razvije nefrotski sindrom.

Neželjena dejstva povezana sa funkcijom jetre

U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, prijavljena su neželjena dejstva povezana sa funkcijom jetre. Najčešće prijavljena neželjena dejstva povezana sa funkcijom jetre su povećanje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina u krvi (pogledati dio 4.8). Nijesu primijećena istovremena povećanja ALT (> 3 puta od gornje granice referentnih vrijednosti) i bilirubina (> 2 puta od gornje granice referentnih vrijednosti).

U kliničkom ispitivanju za određivanje doze, istovremena povećanja ALT (12 puta od gornje granice referentnih vrijednosti) i bilirubina (2,3 puta od gornje granice referentnih vrijednosti), što se smatra hepatotoksičnošću izazvanom lijekom, primijećena su kod jednog pacijenta koji je primio aksitinib u početnoj dozi od 20 mg dva puta dnevno (doza četvorostruko veća od preporučene početne).

Treba pratiti testove funkcije jetre prije započinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom.

Oštećenje funkcije jetre

U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, sistemska izloženost aksitinibu je bila približno dva puta veća kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B), u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Preporučuje se smanjenje doze kada se aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B) (pogledati dio 4.2).

Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C) i ne bi ga trebalo koristiti kod ove populacije.

Pacijenti starije životne dobi (≥ 65 godina) i rasa

U kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, 34% pacijenata liječenih aksitinibom bilo je starosti ≥ 65 godina. Većina pacijenata su bili bijele rase (77%) ili azijskog porijekla (21%). Iako se veća osjetljivost kod nekih starijih pacijenata i pacijenata azijskog porijekla za pojavu neželjenih dejstava ne može isključiti, sveukupno nijesu uočene velike razlike u bezbjednosti i efikasnosti aksitiniba između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih, kao ni između pripadnika bijele rase i pacijenata drugih rasa.

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti ili rase pacijenta (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

In vitro podaci ukazuju da se aksitinib prvenstveno metaboliše putem CYP3A4/5 i, u manjoj mjeri, putem CYP1A2, CYP2C19 i uridin difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.

Inhibitori CYP3A4/5

Ketokonazol, jak inhibitor CYP3A4/5, primijenjen u dozi od 400 mg jednom dnevno tokom sedam dana kod zdravih dobrovoljaca, povećao je prosječnu vrijednost površine ispod krive (PIK) dva puta i Cmax 1,5 puta nakon primjene jedne oralne doze od 5 mg aksitiniba. Istovremena primjena aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom, eritromicinom, atazanavirom, indinavirom, nefazodonom, nelfinavirom, ritonavirom, sakvinavirom i telitromicinom) može da poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi.

Grejpfrut takođe može da poveća koncentracije aksitiniba u plazmi. Za istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni potencijal inhibicije CYP3A4/5. Ako je primjena jakog inhibitora CYP3A4/5 neophodna, preporučuje se prilagođavanje doze aksitiniba (pogledati dio 4.2).

Inhibitori CYP1A2 i CYP2C19

CYP1A2 i CYP2C19 čine manje značajne (< 10%) puteve metabolisanja aksitiniba. Nije ispitano dejstvo jakih inhibitora ovih izoenzima na farmakokinetiku aksitiniba. Potreban je oprez zbog rizika od povećanja koncentracije aksitiniba u plazmi kod pacijenata koji uzimaju jake inhibitore ovih izoenzima.

Induktori CYP3A4/5

Rifampicin, jak induktor CYP3A4/5, primijenjen u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom devet dana kod zdravih dobrovoljaca, smanjio je prosječnu vrijednost PIK za 79% i Cmax za 71% nakon primjene jedne oralne doze od 5 mg aksitiniba.

Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 (npr. rifampicinom, deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifabutinom, rifapentinom, fenobarbitalom i Hypericum perforatum [kantarionom]) može da smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi. Za istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni potencijal indukcije CYP3A4/5. Ako je primjena jakog induktora CYP3A4/5 neophodna, preporučuje se prilagođavanje doze aksitiniba (pogledati dio 4.2).

In vitro ispitivanja CYP i UGT inhibicije i indukcije

In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ne inhibira CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i UGT1A1 pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ima potencijal inhibiranja CYP1A2. Samim tim, istovremena primjena aksitiniba sa supstratima CYP1A2 može dovesti do povećanja koncentracija supstrata CYP1A2 u plazmi (npr. teofilina).

In vitro ispitivanja su takođe pokazala da aksitinib ima potencijal inhibiranja CYP2C8. Međutim, istovremena primjena aksitiniba sa paklitakselom, poznatim supstratom CYP2C8, nije dovela do povećanja koncentracije paklitaksela u plazmi kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom, ukazujući na odsustvo inhibicije CYP2C8 u kliničkim uslovima.

In vitro ispitivanja humanih hepatocita su takođe pokazala da aksitinib ne indukuje CYP1A1, CYP1A2 i CYP3A4/5. Samim tim, ne očekuje se da će istovremena primjena aksitiniba smanjiti in vivo koncentracije istovremeno primjenjenih supstrata CYP1A1, CYP1A2 i CYP3A4/5 u plazmi.

In vitro ispitivanja sa P-glikoproteinom

In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib inhibira P-glikoprotein. Međutim, ne očekuje se da aksitinib inhibira P-glikoprotein pri terapijskim koncentracijama u plazmi. Samim tim, ne očekuje se da će istovremena primjena aksitiniba povećati in vivo koncentracije digoksina ili drugih primjenjenih supstrata P-glikoproteina u plazmi.

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih podataka, aksitinib ima potencijal da štetno djeluje na reproduktivnu funkciju i plodnost kod ljudi (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni aksitiniba kod trudnica. Na osnovu farmakoloških karakteristika, aksitinib može štetno djelovati na fetus kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (pogledati dio 5.3). Aksitinib ne treba koristiti tokom trudnoće osim kada kliničko stanje žene zahtijeva terapiju ovim lijekom.

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i u periodu do 1 nedjelje poslije prekida terapije.

Dojenje

Nije poznato da li se aksitinib izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po odojče. Aksitinib ne bi trebalo koristiti tokom perioda dojenja.

Aksitinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave nesvjestice i/ili zamora tokom terapije aksitinibom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Rizici koji su navedeni u daljem tekstu, uključujući odgovarajuće mjere koje treba preduzeti, detaljnije su razmatrani u dijelu 4.4: događaji povezani sa srčanom insuficijencijom, hipertenzija, disfunkcija tireoidne žlijezde, arterijski tromboembolijski događaji, venski tromboembolijski događaji, povećanje vrijednosti hemoglobina ili hematokrita, krvarenje, gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule, komplikacije pri zarastanju rana, PRES, proteinurija i povećanje enzima jetre.

Najčešća (≥ 20%) neželjena dejstva primijećena prilikom terapije aksitinibom su dijareja, hipertenzija, zamor, smanjen apetit, mučnina, smanjenje tjelesne mase, disfonija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (šaka-stopalo), krvarenje, hipotireoidizam, povraćanje, proteinurija, kašalj i konstipacija.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 predstavlja objedinjeni skup podataka neželjenih dejstava kod 672 pacijenta koji su primali aksitinib u kliničkim ispitivanjima za liječenje pacijenata sa RCC (pogledati dio 5.1). Neželjena dejstva identifikovane tokom kliničkih studija u postmarketinškom periodu takođe su uključene.

Neželjena dejstva su navedena po klasama sistema organa, kategoriji učestalosti i stepenu ozbiljnosti.

Kategorije učestalosti definisane su kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000) ), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Postojeća baza podataka o bezbjednosti aksitiniba je suviše mala da bi se registrovala rijetka i veoma rijetka neželjena dejstva.

Kategorije su dodijeljene na osnovu apsolutnih učestalosti objedinjenih podataka dobijenih u kliničkim ispitivanjima. U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva sa istom učestalošću predstavljena su po opadajućoj ozbiljnosti.

Ne postoji specifična terapija za predoziranje aksitinibom.

U kontrolisanoj kliničkoj studiji sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, kod jednog pacijenta koji je nenamjerno primio dozu od 20 mg dva puta dnevno tokom 4 dana javila se vrtoglavica (Gradusa 1).

U kliničkom ispitivanju za određivanje doze aksitiniba, kod ispitanika koji su primali početne doze od 10 mg dva puta dnevno ili 20 mg dva puta dnevno javila su se neželjena dejstva koje uključuju hipertenziju, napade povezane sa hipertenzijom i fatalnu hemoptizu.

U slučajevima sumnje na predoziranje, primjenu aksitiniba treba prekinuti i preduzeti pomoćne mjere.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EK01

Mehanizam dejstva

Aksitinib je snažan i selektivan inhibitor tirozin kinaze receptora faktora rasta vaskularnih endotelnih ćelija (engl. vascular endothelial growth factor, VEGFR) VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Ovi receptori učestvuju u patološkoj angiogenezi, rastu tumora i metastatskoj progresiji karcinoma. Aksitinib je pokazao da snažno inhibira proliferaciju i preživljavanje endotelnih ćelija koji su posredovani VEGF receptorima. Aksitinib je inhibirao fosforilaciju VEGFR-2 u vaskulaturi ksenograft tumora koji su eksprimirali ovaj receptor in vivo i doveo do odlaganja rasta tumora, regresije i inhibicije metastaza u mnogim eksperimentalnim modelima karcinoma.

Dejstvo na QTc interval

U randomizovanom, dvostruko ukrštenom ispitivanju, 35 zdravih ispitanika je primilo jednu oralnu dozu aksitiniba (5 mg), a da pri tome ili jesu ili nijesu istovremeno primali 400 mg ketokonazola tokom 7 dana. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da izloženosti aksitinibu u plazmi do dva puta veće od terapijskih nivoa očekivanih poslije primjene doze od 5 mg, ne proizvode klinički značajano produženje QT intervala.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost aksitiniba su procijenjene u randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 3. Pacijenti (N=723) sa uznapredovalim RCC, čija je bolest napredovala tokom ili poslije liječenja jednom prethodnom sistemskom terapijom, uključujući režime koji sadrže sunitinib, bevacizumab, temsirolimus ili citokin, randomizovani su (1:1) da primaju aksitinib (N=361) ili sorafenib (N=362). Primarni parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS), procijenjen je pomoću slijepog nezavisnog centralnog pregleda. Sekundarni parametri praćenja ishoda obuhvatali su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).

Od pacijenata uključenih u ovo ispitivanje, 389 pacijenata (53,8%) je primilo jednu prethodnu terapiju sunitinibom, 251 pacijent (34,7%) je primio jednu prethodnu terapiju citokinom (interleukin-2 ili interferon-alfa), 59 pacijenata (8,2%) je primilo jednu prethodnu terapiju bevacizumabom, a 24 pacijenta (3,3%) je primilo jednu prethodnu terapiju temsirolimusom. Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su slične između aksitinib i sorafenib grupe u pogledu starosti, pola, rase, ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG – Istočna kooperativna onkološka grupa) performans statusa, geografskog regiona i prethodne terapije.

U ukupnoj populaciji pacijenata i dvije glavne podgrupe (prethodna terapija sunitinibom i prethodna terapija citokinom), postojala je statistički značajna prednost aksitiniba nad sorafenibom za primarni parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) (vidjeti Tabelu 2 i Slike 1, 2 i 3). Veličina medijane PFS efekta razlikovala se među podgrupama prema prethodnoj terapiji. Dvije podgrupe bile su suviše male da daju pouzdane rezultate (prethodna terapija temsirolimusom ili prethodna terapija bevacizumabom). Nije bilo statistički značajnih razlika između grupa u OS u ukupnoj populaciji niti u podgrupama prema prethodnoj terapiji.

Poslije oralne primjene aksitinib tableta, srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 58% u odnosu na intravensku primjenu. Poluvrijeme eliminacije aksitiniba u plazmi kreće se od 2,5 do 6,1 sati. Primjena doze od 5 mg aksitiniba dva puta dnevno dovodi do akumulacije koja je niža od dvostruke vrijednosti u odnosu na primjenu jedne doze. Na osnovu kratkog poluvremena eliminacije aksitiniba, postizanje stanja ravnoteže se očekuje u roku od 2 do 3 dana nakon primjene prve doze.

Resorpcija i distribucija

Najveće koncentracije aksitiniba u plazmi se generalno postižu u roku od 4 sata nakon oralne primjene aksitiniba, sa medijanom Tmax u rasponu od 2,5 do 4,1 sati. Primjena aksitiniba sa umjereno masnim obrokom je rezultovala 10% nižom izloženošću u odnosu na primjenu nakon noćnog gladovanja. Obrok sa dosta masnoće i kalorija je rezultovao 19% višom izloženošću u odnosu na primjenu nakon noćnog gladovanja. Aksitinib se može primijeniti sa hranom ili bez nje (pogledati dio 4.2).

Prosječne vrijednosti Cmax i PIK proporcionalno su se povećale u doznom opsegu aksitiniba od 5 do 10 mg. In vitro vezivanje aksitiniba za humane proteine plazme je > 99%, sa prvenstvenim vezivanjem za albumin i umjerenim vezivanjem za α1-kiseli glikoprotein. Pri dozi od 5 mg dva puta dnevno nakon uzimanja hrane, geometrijska sredina najveće koncentracije u plazmi bila je 27,8 nanograma/mL, a 24-časovni PIK bio je 265 nanograma.h/mL kod pacijenata sa uznapredovalim RCC. Geometrijska sredina oralnog klirensa bila je 38 L/h, a prividni volumen distribucije bio je 160 L.

Biotransformacija i eliminacija

Aksitinib se primarno metaboliše u jetri putem CYP3A4/5 i u manjoj mjeri putem CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1.

Nakon oralne primjene radioaktivnog aksitiniba u dozi od 5 mg, 30-60% radioaktivnosti je pronađeno u fecesu, a 23% radioaktivnosti u urinu. Nepromijenjeni aksitinib, koji čini 12% doze, bio je glavna komponenta identifikovana u fecesu. Nepromijenjeni aksitinib nije pronađen u urinu; karboksilna kiselina i sulfoksidni metaboliti činili su većinu radioaktivnosti u urinu. U plazmi, metabolit N-glukuronid bio je dominantna radioaktivna komponenta (50% cirkulišuće radioaktivnosti), a nepromijenjeni aksitinib i sulfoksidni metabolit činili su po oko 20% cirkulišuće radioaktivnosti.

Sulfoksidni i N-glukuronid metaboliti pokazuju oko 400 puta odnosno 8000 puta slabije djelovanje in vitro na VEGFR-2, u odnosu na aksitinib.

Posebne populacije

Pacijenti starije životne dobi, pol i rasa

Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom (uključujući uznapredovali RCC) i zdravih dobrovoljaca ukazuju da ne postoje klinički relevantni efekti starosne dobi, pola, tjelesne mase, rase, bubrežne funkcije, UGT1A1 genotipa i CYP2C19 genotipa.

Pedijatrijska populacija

Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata starosti < 18 godina.

Oštećenje funkcije jetre

In vitro i in vivo podaci pokazuju da se aksitinib primarno metaboliše u jetri.

U odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, sistemska izloženost nakon pojedinačne doze aksitiniba je bila slična kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A) i viša (otprilike 2 puta) kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B). Aksitinib nije procjenjivan kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C) i ne bi ga trebalo koristiti kod ove populacije (pogledati dio 4.2 za preporučeno prilagođavanje doze).

Oštećenje funkcije bubrega

Nepromijenjeni aksitinib se ne detektuje u urinu.

Kinetika aksitiniba nije procjenjivana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega. U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, izuzeti su pacijenti sa kreatininom u serumu > 1,5 puta od gornje granice referentnih vrijednosti ili izračunatim klirensom kreatinina < 60 mL/min. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da klirens aksitiniba nije promijenjen kod ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega, pa nije potrebno prilagođavati dozu aksitiniba.

Toksičnost ponovljene doze

Glavni nalazi o toksičnosti kod miševa i pasa, nakon ponovljenog doziranja u trajanju do 9 mjeseci, zabilježeni su u gastrointestinalnom, hematopoetskom, reproduktivnom, skeletnom sistemu i zubima, sa NOAEL (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) vrijednostima (nivoi izloženosti pri kojima nijesu uočeni štetni efekti) približno ekvivalentnim ili ispod očekivanih, u poređenju sa izloženošću kod ljudi, pri preporučenoj kliničkoj početnoj dozi (na osnovu vrijednosti PIK).

Karcinogenost

Ispitivanja karcinogenosti nijesu sprovedena sa aksitinibom.

Genotoksičnost

Aksitinib nije pokazao mutagena niti klastogena dejstva u konvencionalnim ispitivanja genotoksičnosti in vitro. Značajan porast poliploidije je primijećen in vitro pri koncentracijama > 0,22 mikrograma/mL, a primijećeno je povišenje broja mikronukleusnih polihromatskim eritrocita in vivo, sa NOEL (engl. No Observed Effect Level, NOEL) vrijednostima 69 puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi. Nalazi genotoksičnosti se ne smatraju klinički relevantnim pri izloženosti koja se postiže kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Nalazi na testisima i epididimisu, povezani sa aksitinibom, obuhvatali su smanjenu masu organa, atrofiju ili degeneraciju, smanjen broj germinalnih ćelija, hipospermiju ili nepravilan oblik spermatozoida, kao i smanjenu gustinu sperme i broj spermatozoida. Ovi nalazi su uočeni kod miševa pri nivoima izloženosti oko 12 puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi, kao i kod pasa pri nivoima izloženosti nižim od očekivane izloženosti kod ljudi. Nije bilo dejstva na parenje ili plodnost kod mužjaka miševa pri nivoima izloženosti oko 57 puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi. Nalazi kod ženki obuhvatali su znake odložene seksualne zrelosti, smanjenje ili nedostatak žutog tijela (corpora lutea), smanjenu masu materice i atrofiju materice pri izloženostima približno ekvivalentnim očekivanoj izloženosti kod ljudi. Smanjena plodnost i održivost embriona su primijećeni kod ženki miševa pri svim ispitivanim dozama, sa nivoima izloženosti pri najnižoj dozi oko 10 puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi.

Povećana pojava malformacija tipa rascjepa nepca i skeletnih varijacija, uključujući odloženo okoštavanje, uočena je kod skotnih ženki miševa izloženih aksitinibu, pri nivoima izloženosti ispod očekivane izloženosti kod ljudi. Ispitivanja toksičnosti za perinatalni i postnatalni razvoj nijesu sprovedena.

Nalazi toksičnosti kod nezrelih životinja

Reverzibilna fizealna displazija primijećena je kod miševa i pasa koji su dobijali aksitinib najmanje jedan mjesec, pri nivoima izloženosti oko šest puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi. Djelimično reverzibilni zubni karijes primijećen je kod miševa tretiranih duže od jednog mjeseca, pri nivoima izloženosti sličnim očekivanoj izloženosti kod ljudi. Ostali tipovi toksičnosti od potencijalnog značaja za pedijatrijske pacijente nijesu procjenjivani kod mladih životinja.

Jezgro tablete:

Intragranularno:Laktoza monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (tip 101)

Ekstragranularno:Celuloza, mikrokristalna (tip 102)

Kroskarmeloza natrijumMagnezijum stearatOmotač (film) tablete:

Hipromeloza

Laktoza monohidrat

Titan dioksid

Gvožđe oksid, crveni (E 172)

Triacetin

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Aksitinib STADA sadrži aktivnu supstancu aksitinib. Aksitinib smanjuje dotok krvi u tumor i usporava razvoj raka.

Lijek Aksitinib STADA je indikovan za liječenje uznapredovalog raka bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija) kod odraslih osoba, kada drugi lijek (pod nazivom sunitinib ili citokin) više ne može da zaustavi napredovanje bolesti.

Ukoliko imate bilo kakva pitanja o tome kako djeluje ovaj lijek ili zbog čega Vam je ovaj lijek propisan, obratite se Vašem ljekaru.

Lijek Aksitinib STADA ne smijete koristiti:

Ukoliko ste alergični na aksitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Ako mislite da ste alergični, obratite se Vašem ljekaru za savjet.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Aksitinib STADA:

• Ukoliko imate visok krvni pritisak.

Lijek Aksitinib STADA može dovesti do povećanja krvnog pritiska. Važno je provjeriti krvni pritisak prije uzimanja ovog lijeka i provjeravati ga redovno tokom terapije. Ukoliko imate visok krvni pritisak (hipertenziju), može Vam biti propisana terapija za snižavanje krvnog pritiska. Vaš ljekar mora biti siguran da je Vaš krvni pritisak pod kontrolom prije početka liječenja lijekom Aksitinib STADA i u toku terapije ovim lijekom.

• Ukoliko imate probleme sa štitnom žlijezdom.

Lijek Aksitinib STADA može izazvati probleme sa štitnom žlijezdom. Kažite Vašem ljekaru ukoliko se brzo zamarate, ukoliko Vam je generalno hladnije nego drugim ljudima ili ukoliko Vam glas postaje dublji tokom terapije ovim lijekom. Potrebno je provjeriti funkciju štitne žlijezde prije uzimanja lijeka Aksitinib STADA i redovno tokom terapije. Ukoliko Vaša štitna žlijezda ne proizvodi dovoljno tireoidnog hormona prije ili u toku liječenja ovim lijekom, potrebno je da primate terapiju nadoknade hormona.

• Ukoliko ste nedavno imali problem sa krvnim ugrušcima u venama i arterijama (krvnim sudovima), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu.

Hitno zatražite pomoć i pozovite Vašeg ljekara ukoliko osjetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima; bol u rukama, leđima, vratu ili vilici; nedostatak daha; utrnulost ili slabost jedne strane tijela; otežan govor; glavobolja; poremećaj vida ili vrtoglavica u toku liječenja ovim lijekom.

• Ukoliko imate problema sa krvarenjem.

Lijek Aksitinib STADA može povećati mogućnost krvarenja. Kažite Vašem ljekaru ukoliko Vam se javi bilo kakvo krvarenje, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka tokom liječenja ovim lijekom.

• Ukoliko imate ili ste imali proširenje i slabljenje zida krvnog suda (aneurizma) ili procjep na zidu neke arterije (disekcija arterije).
• Ukoliko tokom liječenja ovim lijekom imate jake bolove u trbuhu (abdomenu) ili bol u trbuhu koji ne prolazi.

Lijek Aksitinib STADA može povećati rizik od stvaranja pukotine na želucu ili crijevima (perforacije) ili stvaranja fistule (neprirodnog cjevastog kanala između dvije tjelesne šupljine ili između tjelesne šupljine i kože). Kažite Vašem ljekaru ukoliko imate jak bol u trbuhu tokom liječenja ovim lijekom.

• Ukoliko treba da idete na operaciju ili imate ranu koja nije zarasla.

Vaš ljekar bi trebalo da prekine primjenu lijeka Aksitinib STADA najmanje 24 sata prije operacije zbog mogućeg uticaja na zarastanje rana. Terapija ovim lijekom se može ponovo započeti nakon odgovarajućeg zarastanja rane.

• Ukoliko Vam se tokom liječenja ovim lijekom jave simptomi kao što su glavobolja, zbunjenost, napadi (grčevi) ili promjene vida sa visokim krvnim pritiskom ili bez njega.

Hitno zatražite pomoć i pozovite Vašeg ljekara. Ovo mogu biti znaci rijetkog neurološkog neželjenog dejstva koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije.

• Ukoliko imate probleme sa jetrom.

Vaš ljekar bi trebalo da uradi analize krvi kako bi provjerio funkciju jetre prije i tokom liječenja lijekom Aksitinib STADA.

• Ukoliko Vam se tokom terapije ovim lijekom jave simptomi kao što su prekomjerni zamor, oticanje trbuha, nogu ili članaka, nedostatak daha ili izražene vene na vratu.

Lijek Aksitinib STADA može povećati rizik od razvoja srčane slabosti. Ljekar mora pratiti znake i simptome srčane slabosti povremeno tokom terapije aksitinibom.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Aksitinib STADA kod osoba mlađih od 18 godina. Primjena ovog lijeka nije ispitivana kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Neki ljekovi mogu uticati na dejstvo lijeka Aksitinib STADA ili on može uticati na njihovo djelovanje. Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta, vitamine i biljne ljekove.

Ljekovi navedeni u ovom uputstvu možda ne moraju biti jedini koji stupaju u interakciju sa lijekom Aksitinib STADA.

Sljedeći ljekovi mogu povećati rizik od pojave neželjenih dejstava pri uzimanju lijeka Aksitinib STADA:

• ketokonazol ili itrakonazol, koji se primjenjuju u liječenju gljivičnih infekcija;
• klaritromicin, eritromicin ili telitromicin, antibiotici koji se primjenjuju u liječenju bakterijskih infekcija;
• atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir ili sakvinavir, koji se primjenjuju u liječenju HIV infekcija/AIDS;
• nefazodon, koji se primjenjuje za liječenje depresije.

Sljedeći ljekovi mogu umanjiti efikasnost lijeka Aksitinib STADA:

• rifampicin, rifabutin ili rifapentin, koji se primjenjuju za liječenje tuberkuloze (TB);
• deksametazon, steroidni lijek koji se propisuje za različita stanja, uključujući i teške bolesti;
• fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital, antiepileptici koji se koriste za zaustavljanje napada ili grčeva;
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lijek koji se koristi u liječenju depresije.

Ne smijete uzimati navedene ljekove tokom terapije lijekom Aksitinib STADA. Ukoliko uzimate neki od ovih ljekova, kažite to Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Vaš ljekar može promijeniti dozu tih ljekova, promijeniti dozu lijeka Aksitinib STADA ili promijeniti terapiju.

Lijek Aksitinib STADA može pojačati neželjena dejstva koja se povezuju sa teofilinom, koji se primjenjuje u liječenju astme i drugih plućnih oboljenja.

Uzimanje lijeka Aksitinib STADA sa hranom ili pićem

Ne uzimajte ovaj lijek uz grejpfrut ili sok od grejpfruta, jer to može povećati mogućnost pojave neželjenih dejstava.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

• Lijek Aksitinib STADA bi mogao da naškodi Vašoj nerođenoj bebi ili bebi koju dojite.
• Ne uzimajte ovaj lijek tokom trudnoće. Obratite se ljekaru prije nego što ga uzmete ako ste trudni ili biste mogli da zatrudnite.
• Koristite pouzdanu metodu kontracepcije dok uzimate lijek Aksitinib STADA, kao i jednu nedjelju nakon posljednje doze lijeka, kako biste spriječili trudnoću.
• Nemojte dojiti tokom liječenja lijekom Aksitinib STADA. Ukoliko dojite, razgovarajte sa Vašim ljekarom o tome da li da prekinete sa dojenjem ili da prekinete liječenje lijekom Aksitinib STADA.

Uticaj lijeka Aksitinib STADA na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Obratite posebnu pažnju prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, jer se tokom terapije lijekom Aksitinib STADA mogu javiti vrtoglavica i/ili zamor.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Aksitinib STADA

Lijek Aksitinib STADA sadrži laktozu, monohidrat.

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Aksitinib STADA sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučena doza za odrasle osobe je 5 mg dva puta dnevno. Vaš ljekar može naknadno povećati ili smanjiti dozu, zavisno od toga kako podnosite terapiju lijekom Aksitinib STADA.

Progutajte tablete cijele uz dovoljnu količinu vode, sa hranom ili bez nje. Uzimajte doze lijeka Aksitinib STADA približno na svakih 12 sati.

Ako ste uzeli više lijeka Aksitinib STADA nego što je trebalo

Ukoliko slučajno uzmete previše tableta, odnosno veću dozu od one koja Vam je potrebna, odmah se obratite Vašem ljekaru za savjet. Ukoliko je moguće, pokažite ljekaru pakovanje ili ovo uputstvo. Može Vam biti neophodna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Aksitinib STADA

Uzmite sljedeću dozu u predviđeno vrijeme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako povratite poslije uzimanja lijeka Aksitinib STADA

Ukoliko povratite, nemojte uzimati dodatnu dozu. Sljedeću propisanu dozu uzmite u predviđeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Aksitinib STADA

Ukoliko nijeste u mogućnosti da uzimate lijek onako kako Vam je ljekar propisao ili ako Vam se čini da Vam terapija više nije neophodna, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Aksitinib STADA može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Odmah se morate javiti ljekaru ukoliko osjetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava (vidjeti i odjeljak 2. „Šta treba da znate prije nego što uzmete lijek Aksitinib STADA“):

• Srčana slabost. Obratite se Vašem ljekaru ukoliko primijetite prekomjerni zamor, oticanje trbuha, nogu ili članaka, nedostatak daha ili izražene vene na vratu.
• Krvni ugrušci u venama i arterijama (krvnim sudovima), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu. Hitno zatražite pomoć i pozovite Vašeg ljekara ukoliko osjetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima; bol u rukama, leđima, vratu ili vilici; nedostatak daha; utrnulost ili slabost jedne strane tijela; otežan govor; glavobolja; poremećaj vida ili vrtoglavica u toku liječenja ovim lijekom.
• Krvarenje. Odmah se obratite Vašem ljekaru ukoliko primijetite bilo koji od sljedećih simptoma ili ozbiljan problem sa krvarenjem tokom terapije lijekom Aksitinib STADA: katranasto crna stolica, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka ili promjena mentalnog stanja.
• Pukotina na želucu ili crijevima (perforacija) ili stvaranje fistula (neprirodnog cjevastog kanala između dvije tjelesne šupljine ili između tjelesne šupljine i kože). Kažite Vašem ljekaru ukoliko osjetite jak bol u trbuhu.
• Ozbiljno povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza). Kažite Vašem ljekaru ako imate jako visok krvni pritisak, jaku glavobolju ili jak bol u grudima.
• Reverzibilno oticanje mozga (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije). Odmah pozovite hitnu pomoć i javite se Vašem ljekaru ukoliko osjetite simptome kao što je glavobolja, zbunjenost, napadi (grčevi) ili promjene vida sa visokim pritiskom ili bez njega.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Visok krvni pritisak ili povećanje krvnog pritiska
• Proliv, mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu, poremećaj varenja, bol (osjetljivost) usne duplje, jezika ili grla, zatvor
• Nedostatak daha, kašalj, promuklost
• Nedostatak energije, osjećaj slabosti ili zamora
• Nedovoljno aktivna štitna žlijezda (može se vidjeti u rezultatima analiza krvi)
• Crvenilo i oticanje dlanova ili tabana (sindrom šaka/stopalo), osip na koži, suva koža
• Bol u zglobovima, bol u šakama ili stopalima
• Gubitak apetita
• Proteini u urinu (može se vidjeti u rezultatima analiza urina)
• Gubitak tjelesne mase
• Glavobolja, poremećaj ili gubitak čula ukusa.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Dehidratacija (gubitak tečnosti iz organizma)
• Bubrežna slabost
• Nadimanje (gasovi), hemoroidi, krvarenje iz desni, krvarenje iz rektuma, osjećaj žarenja ili peckanja u ustima
• Pojačana aktivnost štitne žlijezde (može se vidjeti u rezultatima analize krvi)
• Bol u grlu, nosu ili iritacija grla
• Bol u mišićima
• Krvarenje iz nosa
• Svrab po koži, crvenilo kože, gubitak kose
• Zvonjenje/zujanje u ušima (tinitus)
• Smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (može se vidjeti u rezultatima analiza krvi)
• Smanjenje broja krvnih pločica (ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi) (može se vidjeti u rezultatima analiza krvi)
• Prisustvo crvenih krvnih zrnaca u urinu (može se vidjeti u rezultatima analiza urina)
• Promjene vrijednosti različitih hemijskih supstanci/enzima u krvi (može se vidjeti u rezultatima analiza krvi)
• Povećanje broja crvenih krvnih zrnaca (može se vidjeti u rezultatima analiza krvi)
• Oticanje trbuha, nogu ili članaka, izražene vene na vratu, prekomjerni zamor, nedostatak daha (znaci srčane slabosti)
• Fistula (neprirodni cjevasti kanal između dvije tjelesne šupljine ili između tjelesne šupljine i kože)
• Vrtoglavica
• Zapaljenje žučne kesice (holecistitis).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca (može se vidjeti u rezultatima analiza krvi)

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz raspoloživih podataka):

• Proširenje i slabljenje zida krvnih sudova ili pojava procjepa na zidu krvnih sudova (aneurizme i disekcije arterija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Aksitinib STADA

- Aktivna supstanca je aksitinib.

Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 1 mg aksitiniba.

Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 3 mg aksitiniba.

Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 5 mg aksitiniba.

Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 7 mg aksitiniba.

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

Intragranularno: laktoza monohidrat; celuloza, mikrokristalna (tip 101).

Ekstragranularno: celuloza, mikrokristalna (tip 102); kroskarmeloza natrijum i magnezijum stearat.Omotač (film) tablete: hipromeloza; laktoza monohidrat; titan dioksid; gvožđe oksid, crveni (E 172) i

triacetin.

Kako izgleda lijek Aksitinib STADA i sadržaj pakovanja

Aksitinib STADA, 1 mg, film tablete

Okrugla, bikonveksna, film tableta, crvene boje, prečnika približno 6 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ1ʺ sa druge strane.

Aksitinib STADA, 3 mg, film tablete

Ovalna, bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine približno 12 mm x 7 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ3ʺ sa druge strane.

Aksitinib STADA, 5 mg, film tablete

Ovalna , bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine približno 15 mm x 8 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ5ʺ sa druge strane.

Aksitinib STADA, 7 mg, film tablete

Ovalna, bikonveksna, film tableta, crvene boje, dužine i širine približno 17 mm x 9 mm, sa utisnutim ʺA7TIʺ sa jedne i ʺ7ʺ sa druge strane.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac PJ Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka

Synthon Hispania, SL

c/ Castello, 1, 08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona), Španija

Synthon BV

Microweg 22, 6545 CM, Nijmegen, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Aksitinib STADA, 1 mg, film tableta: 2030/24/6722 - 2499 od 17.12.2024. godine

Aksitinib STADA, 3 mg, film tableta: 2030/24/6723 - 2497 od 17.12.2024. godine

Aksitinib STADA, 5 mg, film tableta: 2030/24/6724 - 2458 od 17.12.2024. godine

Aksitinib STADA, 7 mg, film tableta: 2030/24/6725 - 2500 od 17.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Terapijske indikacije

Lijek Aksitinib STADA je indikovan za terapiju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC) kod odraslih pacijenata nakon prethodne neuspješne terapije sunitinibom ili citokinom.

Doziranje i način primjene

Samo ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma treba da sprovodi terapiju lijekom Aksitinib STADA.

Doziranje

Preporučena doza aksitiniba je 5 mg dva puta dnevno.

Terapiju bi trebalo nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok ne nastupi neprihvatljiva toksičnost koja se ne može kontrolisati istovremenom primjenom drugih ljekova ili prilagođavanjem doze.

Ako pacijent povrati ili propusti dozu, ne treba uzimati dodatnu dozu. Sljedeću propisanu dozu bi trebalo uzeti u predviđeno vrijeme.

Prilagođavanje doze

Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti.

Pacijentima koji dobro podnose početnu dozu aksitiniba od 5 mg dva puta dnevno, bez pojave neželjenih dejstava iznad Gradusa 2 (tj. bez ozbiljnih neželjenih dejstava prema Kriterijumima standardne terminologije za neželjene događaje [engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE], verzija 3.0) tokom dvije uzastopne nedjelje, doza može da se poveća na 7 mg dva puta dnevno, osim ako je krvni pritisak pacijenta > 150/90 mmHg ili ako pacijent prima antihipertenzivnu terapiju. Nakon toga, pacijentima koji prema istim kriterijumima dobro podnose dozu aksitiniba od 7 mg dva puta dnevno, doza može da se poveća do najviše 10 mg dva puta dnevno.

Kontrola nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom i/ili smanjenje doze (pogledati dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ u Sažetku karakteristika lijeka). Kada je potrebno smanjenje doze, ona može da se smanji na 3 mg aksitiniba dva puta dnevno, i dalje, do 2 mg dva puta dnevno.

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta, rase, pola ili tjelesne mase.

Istovremena primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4/5

Istovremena primjena aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 može da poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi (pogledati dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“ u Sažetku karakteristika lijeka). Za istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni potencijal inhibicije CYP3A4/5.

Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji su na terapiji jakim inhibitorima CYP3A4/5, ukoliko je istovremena primjena jakog CYP3A4/5 inhibitora neophodna, preporučuje se smanjenje doze aksitiniba na približno polovinu doze (npr. početnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Kontrola nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom (pogledati dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ u Sažetku karakteristika lijeka). U slučaju prekida terapije jakim inhibitorom, može se razmotriti ponovno uvođenje aksitiniba u dozi koja je korišćena prije nego što je započeta istovremena terapija jakim inhibitorom CYP3A4/5 (pogledati dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Istovremena primjena sa jakim induktorima CYP3A4/5

Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 može da smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi (pogledati dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“ u Sažetku karakteristika lijeka). Za istovremenu primjenu preporučuje se izbor alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni potencijal indukcije CYP3A4/5.

Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji primaju jake induktore CYP3A4/5, ukoliko je istovremena primjena jakog CYP3A4/5 induktora neophodna, preporučuje se postepeno povećavanje doze aksitiniba. Prijavljeno je da maksimalna indukcija nastupa u roku od jedne nedjelje nakon terapije visokim dozama jakih induktora CYP3A4/5. Ako se doza aksitiniba poveća, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti da bi se uočila eventualna pojava toksičnosti. Kontrola nekih neželjenih dejstava može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom i/ili smanjenje doze (pogledati dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ u Sažetku karakteristika lijeka). U slučaju prekida terapije jakim induktorom, dozu aksitiniba treba odmah vratiti na onu koja je korišćena prije uvođenja jakog induktora CYP3A4/5 (pogledati dio „Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Posebne populacije

Pacijenti starije životne dobi (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati djelove „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ i „Farmakokinetički podaci“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio „Farmakokinetički podaci“ u Sažetku karakteristika lijeka). Nijesu dostupni podaci o primjeni aksitiniba kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa A). Preporučuje se smanjenje doze kada se aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B) (npr. početnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Primjena aksitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa C) i ne treba ga koristiti kod ove populacije (pogledati djelove „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ i „Farmakokinetički podaci“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Aksitinib STADA kod djece i adolescenata < 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Aksitinib STADA je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete treba uzimati oralno dva puta dnevno otprilike u 12-časovnim razmacima, sa hranom ili bez nje (pogledati dio „Farmakokinetički podaci“ u Sažetku karakteristika lijeka). Aksitinib tablete treba progutati cijele sa čašom vode.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.