Zynlonta*

Zynlonta kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim limfomom velikih B-stanica (DLBCL – engl. diffuse large B-cell lymphoma) ili B-staničnim limfomom visokog stupnja (HGBL – engl. high-grade B-cell lymphoma) nakon primjene dviju ili više linija sistemske terapije.

Zynlonta se smije primjenjivati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika iskusnog u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s rakom.

Doziranje

Preporučena doza Zynlonte je 0,15 mg/kg svakih 21 dan u 2 ciklusa, nakon kojih slijedi doza od 0,075 mg/kg svakih 21 dan za naredne cikluse sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Premedikacija deksametazonom

Osim ako nije kontraindiciran, deksametazon se primjenjuje u dozi od 4 mg peroralno ili intravenski dva puta dnevno tijekom 3 dana, počevši od dana prije primjene Zynlonte radi ublažavanja toksičnosti povezane s pirolobenzodiazepinom (PBD). Ako se s primjenom deksametazona ne započne dan prije

2

primjene Zynlonte, deksametazon je potrebno dati peroralno ili intravenski najmanje 2 sata prije primjene Zynlonte.

Zakašnjele ili propuštene doze

Ako se planirana doza Zynlonte propusti, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće, a raspored primjene prilagoditi tako da se održi razmak od 21 dana između doza.

Prilagođavanje doze

Za prilagođavanje doze kod hematoloških i nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.8) pogledati tablicu 1 u nastavku:

Tablica 1: Prilagođavanje doze Zynlonte kod hematoloških i nehematoloških nuspojava

903732-2459071Nuspojave Težina Prilagođavanje doze Hematološke nuspojave Neutropenija (vidjeti dio 4.8) Apsolutni broj neutrofila manji od 1 x 109/l Prekinuti primjenu Zynlonte dok se broj neutrofila ne vrati na 1 x 109/l ili više Trombocitopenija (vidjeti dio 4.8) Broj trombocita manji od 50 000/µl Prekinuti primjenu Zynlonte dok se broj trombocita ne vrati na 50 000/µl ili više Nehematološke nuspojave Edemi ili izljevi (vidjeti dio 4.8) 2. stupanj ili više Prekinuti primjenu Zynlonte dok se toksičnost ne smanji na 1. stupanj ili manje Druge nuspojave (vidjeti dio 4.8) 3. stupanj ili više Prekinuti primjenu Zynlonte dok se toksičnost ne smanji na 1. stupanj ili manje

8823961012Ako je zbog pojave toksičnosti povezane sa Zynlontom doziranje odgođeno za više od 3 tjedna, sljedeće se doze moraju smanjiti za 50 %. Ako toksičnost zahtijeva smanjenje doze nakon druge doze od 0,15 mg/kg (2. ciklus), bolesnik treba u 3. ciklusu primiti dozu od 0,075 mg/kg.

Ako se toksičnost ponovo javi nakon dva smanjenja doze nakon nuspojave, potrebno je razmotriti trajni prekid primjene Zynlonte.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu Zynlonte u bolesnika u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.1).

Oštećena funkcija bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu Zynlonte u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Zynlonta nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15 do

29 ml/min). Učinak teškog oštećenja funkcije bubrega i terminalnog stadija bubrežne bolesti, sa ili bez hemodijalize, na farmakokinetiku lonkastuksinab tesirina nije poznat. Dodatno praćenje nuspojava može biti potrebno u ovih bolesnika kada se primjenjuje lonkastuksimab tesirin.

Podaci prikupljeni za SG3199 na životinjskom modelu (štakoru) pokazuju minimalno izlučivanje putem bubrega. Nema dostupnih kliničkih podataka.

Oštećena funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (kada je razina ukupnog bilirubina jednaka ili niža od gornje granice normalnih vrijednosti [GGN] i razina aspartat aminotransferaze [AST] viša od GGN ili kada je razina ukupnog bilirubina viša od 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja razina AST-a).

3

Zynlonta nije ispitana u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (razina ukupnog bilirubina viša od 1,5 puta GGN i bilo koja razina AST-a).

U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, preporučuje se nadzor radi nuspojava.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lonkastuksinab tesirina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Zynlonta se primjenjuje intravenski.

Infuzija se primjenjuje tijekom 30 minuta putem intravenske linije.

Ekstravazacija Zynlonte povezana je s iritacijom, oticanjem, bolom i/ili oštećenjem tkiva koje može biti teško (vidjeti dio 4.8). Mjesto infundiranja lijeka potrebno je nadzirati radi moguće supkutane infiltracije tijekom njegove primjene.

Zynlonta se mora rekonstituirati i razrijediti aseptičkom tehnikom i pod nadzorom zdravstvenog radnika. Mora se primijeniti putem za to namijenjene infuzijske linije sa sterilnim, nepirogenim ugrađenim ili dodanim filterom (veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrometra), koji slabo veže proteine, i katetera.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Ovaj lijek sadrži citotoksične komponente koje su kovalentno vezane na monoklonsko antitijelo (vidjeti posebne postupke za rukovanje i zbrinjavanje u dijelu 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Izljevi i edemi

U bolesnika liječenih Zynlontom zabilježena je pojava ozbiljnih izljeva i edema (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno nadzirati radi pojave novih ili pogoršanja postojećih edema ili izljeva. U slučaju edema ili izljeva 2. ili višeg stupnja, primjenu Zynlonte potrebno je prekinuti dok se znakovi toksičnosti ne povuku. U bolesnika u kojih se razviju simptomi pleuralnog ili perikardijalnog izljeva, poput pojave ili pogoršanja dispneje, bola u prsnom košu i/ili ascitesa poput oticanja abdomena i nadutosti, potrebno je razmotriti dijagnostičko snimanje. Potrebno je započeti s odgovarajućim medicinskim zbrinjavanjem edema i izljeva (vidjeti dio 4.2).

Supresija koštane srži

Liječenje Zynlontom može uzrokovati ozbiljnu ili tešku supresiju koštane srži, uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju (vidjeti dio 4.8).

4

Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku prije svake doze Zynlonte. Citopenije mogu zahtijevati češće laboratorijske pretrage i/ili privremeni prekid, smanjenje doze ili prestanak primjene Zynlonte. Ako je primjenjivo, može se razmotriti profilaktička primjena faktora stimulacije granulocitnih kolonija (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

U bolesnika liječenih Zynlontom zabilježeni su slučajevi ozbiljnih infekcija sa smrtnim ishodom, uključujući oportunističke infekcije i sepsu (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno nadzirati radi pojave bilo kojeg novog ili pogoršanja postojećih znakova ili simptoma koji se javljaju tijekom infekcije. U slučaju infekcije 3. ili 4. stupnja, primjenu Zynlonte je potrebno prekinuti dok se infekcija ne povuče (vidjeti dio 4.2).

Fotoosjetljivost i kožne reakcije

U bolesnika liječenih Zynlontom zabilježena je pojava ozbiljnih kožnih reakcija. U kliničkim ispitivanjima primjene Zynlonte, za liječenje kožnih reakcija primjenjivali su se peroralni i topikalni kortikosteroidi i lijekovi protiv svrbeža (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno nadzirati radi pojave novih ili pogoršanja postojećih kožnih reakcija, uključujući reakcije fotoosjetljivosti. Kod teških kožnih reakcija (3. stupnja), primjenu Zynlonte potrebno je prekinuti dok se one ne povuku (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima se mora savjetovati da svedu na minimum ili izbjegavaju izlaganje izravnom prirodnom ili umjetnom sunčevom svjetlu, uključujući izlaganje kroz staklene prozore. Bolesnike je potrebno uputiti da zaštite kožu od izlaganja sunčevom svjetlu tako da nose odjeću koja štiti od sunca i/ili koriste proizvode za zaštitu od sunca. Ako se javi kožna reakcija ili osip, potrebno je razmotriti savjetovanje s dermatologom (vidjeti dio 5.3).

Embriofetalna toksičnost

Ako se primijeni u trudnice, Zynlonta može uzrokovati embriofetalno oštećenje jer sadrži genotoksični lijek (SG3199) koji utječe na stanice koje se aktivno dijele.

Trudnice se mora upoznati s potencijalnim rizicima za fetus.

Ženama koje mogu zatrudnjeti potrebno je savjetovati da upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja Zynlontom i još 10 mjeseci nakon primjene posljednje doze. Muškarcima čije partnerice mogu zatrudnjeti potrebno je savjetovati da upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja Zynlontom i još 7 mjeseci nakon primjene posljednje doze (vidjeti dio 4.6).

Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima, lonkastuksimab tesirin bio je udružen s toksičnim djelovanjem na testise te može oštetiti reproduktivnu funkciju i plodnost muškarca (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja interakcija lonkastuksimab tesirina, slobodnog tesirina, SG3199 i srodnih metabolita u ljudi.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije (vidjeti dio 5.2).

5

Žene koje mogu zatrudnjeti / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene

Ženama koje mogu zatrudnjeti potrebno je savjetovati da upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lonkastuksimab tesirinom i još najmanje 10 mjeseci nakon primjene posljednje doze.

Muškarci

Zbog potencijalne genotoksičnosti, muškarcima čije partnerice mogu zatrudnjeti potrebno je savjetovati da upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lonkastuksimab tesirinom i još najmanje 7 mjeseci nakon primjene posljednje doze.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lonkastuksimab tesirina u trudnica. Nisu provedena ispitivanja utjecaja lonkastuksimab tesirina na reprodukciju u životinja. Ako se primijeni na trudnici, Zynlonta može uzrokovati embriofetalnu toksičnost jer sadrži genotoksični lijek (SG3199) koji djeluje na stanice koje se aktivno dijele. Primjena Zynlonte tijekom trudnoće se ne preporučuje, osim ako potencijalne koristi za ženu ne premašuju potencijalne rizike za fetus. Primjena Zynlonte se ne preporučuje u žena koje mogu zatrudnjeti, a koje ne primjenjuju kontracepciju.

Prije početka primjene Zynlonte preporučuje se učiniti test na trudnoću.

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti lonkastuksimab tesirina ili SG3199 u majčinu mlijeku, učinku na dijete koje se doji ili na proizvodnju mlijeka. Rizik za dijete koje se doji ne može se isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja Zynlontom i još najmanje 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze.

Plodnost

Na temelju podataka dobivenih u ispitivanjima na životinjama, lonkastuksimab tesirin može oštetiti plodnost muškarca (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da razmotre mogućnost pohranjivanja uzorka sperme prije početka liječenja.

Zynlonta ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, zabilježen je umor u bolesnika koji su primali lonkastuksimab tesirin i ovo treba uzeti u obzir ako se vozi ili radi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave lonkastuksimab tesirina bile su povišene razine γ-glutamiltransferaze (35,8 %), neutropenija (34,9 %), umor (30,2 %), anemija (28,8 %), trombocitopenija (28,4 %), mučnina (26,5 %), periferni edemi (23,3 %) i osip (20,0 %). Najčešće teške nuspojave (≥ 3. stupnja) bile su neutropenija (24,2 %), povišena razina γ-glutamiltransferaze (17,2 %), trombocitopenija (15,8 %), anemija (11,6 %) i infekcije (9,8 %).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su febrilna neutropenija (3,3 %), bol u abdomenu, dispneja i pleuralni izljev (1,9 % svaka). Infekcija pluća identificirana je kao nuspojava udružena sa smrtnim ishodom (0,5 %).

6

Najčešće nuspojave koje su dovele do obustave liječenja bile su povišena razina γ-glutamiltransferaze (8,8 %), periferni edem (2,8 %), trombocitopenija (1,9 %), pleuralni i perikardijalni izljev (1,4 % svaka).

Učestalost prilagođavanja doze ili privremenog prekida primjene zbog nuspojava bila je 47,4 %. Najčešća nuspojava koja je dovela do smanjivanja doze bila je povišena razina γ-glutamiltransferaze (3,3 %), a najčešće nuspojave koje su dovele do odgode doze bile su povišena razina

γ-glutamiltransferaze (17,7 %), neutropenija (11,2 %) i trombocitopenija (7,9 %).

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava bazirana je na 215 bolesnika s relapsnim ili refraktornom DLBCL-om, koji su primali samo Zynlontu u obliku intravenske infuzije u preporučenoj početnoj dozi (0,15 mg/kg) u dva ispitivanja monoterapije, od kojih je 145 bolesnika sudjelovalo u ključnom ispitivanju ADCT-402-201 (LOTIS-2) faze 2 i 70 bolesnika u ispitivanju faze 1 (ADCT-402-101). Medijan trajanja izlaganja bolesnika Zynlonti iznosio je 45 dana (raspon 1 do 569 dana).

Osim ako se drukčije ne utvrdi, učestalost nuspojava se temelji na učestalosti štetnih događaja tijekom kliničkih ispitivanja neovisno o uzroku, a udio štetnih događaja za nuspojavu može imati druge uzroke osim lijeka, poput bolesti, drugih lijekova ili drugih nevezanih uzroka.

Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i klasificiraju prema učestalosti kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 2: Nuspojave Zynlonte prijavljene u odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om

7

903732-6154432MedDRA klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Manje često Poremećaji probavnog sustava bol u abdomenuc proljev mučnina povraćanje konstipacija ascites Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip svrbež eritem reakcija fotoosjetljivosti makulopapularni osip hiperpigmentacija kože osip koji svrbi oticanje lica bulozni dermatitis pustularni osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u vratu bol u ekstremitetima bol u leđima mišićno-koštani bol mialgija mišićno-koštani bol prsišta mišićno-koštani osjećaj neugode neugodan osjećaj u udovima Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene periferni edem umor edem lica astenija oticanje na periferiji oticanje nesrčana bol u prsima generalizirani edem edem Pretrage povišena razina γ-glutamiltransferaze povišena razina aspartat aminotransferaze povišena razina alanin aminotransferaze povišena razina alkalne fosfataze u krvi a Nuspojave povezane s 5. stupnjem b Dispneja uključuje dispneju i dispneju u naporu c Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu, osjećaj neugode u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem dijelu abdomena

Opis odabranih nuspojava

Izljevi i edemi

Ozbiljni izljev i edem pojavljivali su se u bolesnika koji su liječeni Zynlontom. Edem ≥ 3. stupnja i izljev pojavili su se u 5,6 % bolesnika. Perikardijalni izljev 3. ili 4. stupnja pojavio se u 1,4 % bolesnika. Pleuralni izljev 3. stupnja pojavio se u 2,8 %, periferni edem 3. stupnja i ascites u 1,4 % svaki, i periferno oticanje 3. stupnja u 0,5 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Izljev i edem doveli su do prekida liječenja u 5,1 % bolesnika. Nije bilo smrtnih ishoda zbog izljeva ili edema. Medijan vremena do početka pojave izljeva i edema ≥ 3. stupnja iznosio je 115 odnosno 101 dan (vidjeti dio 4.4).

Supresija koštane srži

Liječenje Zynlontom može uzrokovati tešku supresiju koštane srži. Neutropenija 3. ili 4. stupnja pojavila se u 24,2 %, trombocitopenija 3. ili 4 stupnja u 15,8 % i anemija 3 ili 4. stupnja u 11,6 % bolesnika. Febrilna neutropenija pojavila se u 3,3 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Trombocitopenija i neutropenija doveli su do prekida liječenja u 1,9 % odnosno 0,5 % bolesnika. Niti jedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog anemije (vidjeti dio 4.4). Medijan vremena do početka neutropenije, trombocitopenije i anemije 3. ili 4. stupnja iznosio je 36,0 dana, 28,5 dana odnosno 22,0 dana (vidjeti dio 4.4).

8

Infekcije

U bolesnika liječenih Zynlontom zabilježeni su slučajevi ozbiljnih i infekcija sa smrtnim ishodom, uključujući oportunističke infekcije i sepsu. Infekcije ≥ 3. stupnja dogodile su se u 9,8 % bolesnika s udruženom smrtonosnom infekcijom u 0,5 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Infekcije su dovele do prekida liječenja u 0,9 % bolesnika.

Kožne reakcije

U bolesnika liječenih Zynlontom pojavile su se teške kožne reakcije. Kožne reakcije 3. stupnja pojavile su se u 3,7 % bolesnika i uključivale su reakcije fotoosjetljivosti (1,4 %), osip (0,9 %), pustularni osip (0,5 %), makulopapularni osip (0,5 %) i eritem (0,5 %) (vidjeti dio 4.4). Nije bilo kožnih reakcija 4. i 5. stupnja. Tri (3) bolesnika (1,4 %) prekinulo je primati Zynlontu zbog kožnih reakcija 1. i 2. stupnja, a niti jedan bolesnik nije prekinuo primati Zynlontu zbog teških kožnih reakcija. Medijan vremena do početka reakcija fotoosjetljivosti 3. stupnja iznosio je 32,0 dana, a za kožne reakcije 3. stupnja koje ne uključuju fotoosjetljivost 56,0 dana (vidjeti dio 4.4).

Ozbiljne kožne reakcije zabilježene su u bolesnika liječenih Zynlontom. U kliničkim ispitivanjima Zynlonte, za liječenje kožnih reakcija koristili su se peroralni i topikalni kortikosteroidi te lijekovi protiv svrbeža (vidjeti dio 4.4).

Pretrage jetrenih funkcija

Poremećene vrijednosti pretraga jetrenih funkcija ≥ 3. stupnja pojavile su se u 19,5 % bolesnika, s povišenom vrijednosti γ-glutamiltransferaze (GGT) 3. ili 4. stupnja u 17,2 % bolesnika. Porast razine GGT-a rezultirao je odgađanjem doze, smanjenjem doze i prekidom liječenja u 17,7 %, 3,3 % odnosno 8,8 % bolesnika. Porast razine alanin aminotransferaze 3. stupnja pojavio se u 2,8 %, porast razine alkalne fosfataze u krvi u 1,4 % i porast razine aspartat aminotransferaze u 0,9 % bolesnika. Povišena razina bilirubina u krvi primijećena je u 2,8 % bolesnika, s povišenjem 3. stupnja u 1,4 % bolesnika.

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Sljedeće nuspojave lijeka prepoznate su na temelju prijava za Zynlontu nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da su te nuspojave prijavljivane dobrovoljno iz populacije nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročno-posljedičnu povezanost s izlaganjem lijeku.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: teleangiektazije, mjehuri, vezikularni osip (učestalost nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352323557900684483577Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ako se primijete bilo kakvi znakovi toksičnosti moraju se poduzeti odgovarajuće simptomatsko liječenje i potporne mjere.

9

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici (citostatici), antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati lijeka i antitijela, druga monoklonska antitijela i konjugati lijeka i antitijela, ATK oznaka: L01FX22

Mehanizam djelovanja

Lonkastuksimab tezerin je konjugat antitijelo-lijek (engl. antibody-drug conjugate, ADC) koji se veže na protein CD19. Komponenta kapa monoklonskog antitijela IgG1 vezuje se na ljudski protein CD19, transmembranski protein s ekspresijom na površini stanica porijeklom od B-loze. Mala komponenta molekule je SG3199, PBD dimer s alkilirajućim svojstvima.

Nakon vezivanja na protein CD19, lonkastuksimab tesirin se unosi u stanicu nakon čega se otpušta SG3199 proteolitičkim cijepanjem. Otpušteni SG3199 vezuje se za manji utor DNA i tvori visoko citotoksične unakrsne spojeve između lanaca DNA (engl. DNA interstrand crosslinks) s posljedičnim induciranjem smrti stanice.

Farmakodinamički učinci

Izlaganje višim dozama lonkastuksimab tezerina u 1. ciklusu bilo je povezano s većom djelotvornošću u rasponu doza od 0,015 do 0,2 mg/kg (0,1 do 1,33 puta maksimalne preporučene doze). Izlaganje višim dozama lonkastuksimab tesirina u 1. ciklusu bilo je povezano s većom incidencijom nekih nuspojava težine ≥ 2. stupnja, uključujući kožne reakcije i reakcije noktiju, poremećene rezultate pretraga jetrene funkcije i povišene razine γ-glutamiltransferaze.

Elektrofiziologija srca

Pri maksimalno preporučenim terapijskim dozama od 0,15 mg/kg tijekom 1. i 2. ciklusa lonkastuksimab tesirin ne uzrokuje veliko povećanje srednje vrijednosti dužine QTc intervala (tj. >20 ms).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost Zynlonte procijenjena je u ispitivanju ADCT-402-201 (LOTIS-2), otvorenom ispitivanju na jednoj skupini bolesnika koje je uključivalo 145 odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim limfomom velikih B-stanica (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon ranije primjene najmanje dva režima sistemske terapije. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s limfomima velike mase (definirano kao svaki tumor ≥10 cm u najvećoj dimenziji) zbog niske stope odgovora i s aktivnim limfomima središnjeg živčanog sustava. Bolesnici su primali Zynlontu

0,15 mg/kg svaka 3 tjedna u 2 ciklusa, potom 0,075 mg/kg svaka 3 tjedna tijekom sljedećih ciklusa. Bolesnici su primali terapiju tijekom 1 godine ili više ako su imali kliničke koristi, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Među 145 bolesnika koji su primali Zynlontu, medijan broja primljenih ciklusa iznosio je 3 (u rasponu od 1 do 26, od toga 60 % bolesnika primilo je tri ili više ciklusa terapije i 34 % bolesnika pet ili više ciklusa. Kod dvanaest (12) bolesnika učinjena je transplantacija matičnih stanica odmah nakon liječenja Zynlontom.

Od 145 bolesnika uključenih u ispitivanje, medijan za dob iznosio je 66 godina (raspon od 23 do 94) dok je u 14 % bolesnika iznosio 75 godina ili više, 59 % bili su muškarci i opće stanje 94 % bolesnika svrstavalo se u skupinu 0 do 1 na temelju funkcionalnog ECOG statusa. Rasa je navedena za 97 % bolesnika od kojih su 90 % bili bijelci, 3 % crnci i 2 % azijci. U 88 % bolesnika dijagnoza je bila nespecificirani (engl. not otherwise specified, NOS) DLBCL (uključujući 20 % bolesnika kod kojih DLBCL potiče iz limfoma nižeg stupnja) i 7 % kao limfom B-stanica visokog stupnja. Medijan broja ranije primljenih terapija bio je 3 (u rasponu od 2 do 7). 43 % bolesnika primilo je ranije 2 terapije dok

10

je 24 % bolesnika ranije primilo 3 terapije, a 32 % bolesnika ranije je primilo više od 3 terapije. U 63 % bolesnika bolest je bila refraktorna, 17 % je prethodno bilo podvrgnuto transplantaciji matičnih stanica i 9 % je prethodno primilo terapiju T-stanicama s kimeričnim antigenskim receptorom (engl. chimeric antigen receptor, CAR).

Djelotvornost je procijenjena na temelju sveukupnog odgovora prema procjeni nezavisnog povjerenstva za ocjenu pomoću kriterija Lugano 2014. (tablica 3). Medijan vremena praćenja iznosio je 7,8 mjeseci (u rasponu od 0,3 do 31).

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om

903732-2507278Parametar djelotvornosti Zynlonta N = 145 Sveukupna stopa odgovora prema IRC-ua, (95 % CI) 48,3 % (39,9; 56,7) Stopa potpunog odgovora (95 % CI) 24,8 % (18,0; 32,7) Medijan vremena do odgovora (raspon), mjeseci 1,3 (1,1; 8,1) Trajanje sveukupnog odgovora N = 70 Medijan (95 % CI), mjeseci 13,4 (6,9; NP) CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti a IRC (engl. independent review committee) = procjena nezavisnog povjerenstva primjenom kriterija Lugano 2014.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina postoji mogućnost imunosnog odgovora u bolesnika koji se liječe lonkastuksimab tesirinom. U ispitivanju ADCT-402-201 (LOTIS-2), u 0 od 134 bolesnika utvrđen je pozitivan test na antitijela protiv lonkastuksimab tesirina nakon liječenja.

Populacija starijih osoba

Od 145 bolesnika s limfomom velikih B-stanica koji su u ispitivanju ADCT-402-201 (LOTIS-2) primali Zynlontu, 55 % ih je bilo staro 65 godina ili starije. Nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti i učinkovitosti između tih i mlađih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zynlonta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje B-staničnog ne-Hodgkinovog limfoma (B-NHL) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uvjetno odobrenje

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

11

Tablica 4: Parametri izloženosti lonkastuksimab tesirinu

903732-506213Vrijeme Cmax (ng/ml) AUCtau (ng • dan/ml) 2. ciklus 2795 (36,4 %) 22 082 (46,0 %) Stanje dinamičke ravnoteže 1705 (31,6 %) 16 265 (34,9 %) Cmax = maksimalna predviđena koncentracija u serumu; AUCtau = (engl. area under curve) površina ispod krivulje za interval doziranja

Podaci su prikazani kao geometrijska srednja vrijednost i koeficijent varijacije (% CV)

Apsorpcija

Zynlonta se primjenjuje kao intravenska infuzija. Nisu provedena ispitivanja s drugim putevima primjene.

Distribucija

Geometrijska srednja vrijednost (CV %) volumena distribucije lonkastuksimab tesirina iznosila je 7,14 (22,9 %) l.

Ispitivanja in vitro

SG3199 je supstrat P-glikoproteina (P-gp), ali nije supstrat proteina otpornosti karcinoma dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidnog prijenosnika organskih aniona OATP1B1, OATP1B3 ili prijenosnika organskih kationa OCT1.

SG3199 ne inhibira P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, prijenosnik organskih aniona OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, protein za izlučivanje više antibiotskih lijekova MATE1, MATE2-K ili pumpu za ekskreciju žučnih soli pri klinički relevantnim koncentracijama nekonjugiranog SG3199.

Metabolizam/biotransformacija

Očekuje se da se dio lonkastuksimab tesirina koji predstavlja monoklonsko antitijelo metabolizira do malih peptida kataboličkim putevima. Mala molekula citotoksina, SG3199, metabolizira se in vitro pomoću CYP3A4/5.

Ispitivanja in vitro

Enzimi citokrom P450 (CYP): SG3199 ne inhibira CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5 pri klinički relevantnim koncentracijama nekonjugiranog SG3199.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost (CV%) klirensa lonkastuksimab tesirina opadala je s vremenom od 0,34 l/dan (53,2 %) nakon jednostruke doze do 0,26 l/dan (37,2 %) u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost (standardna devijacija) poluvijeka lonkastuksimab tesirina iznosila je

15,8 (6,26) dana u 1. ciklusu primjene i 20,5 (5,72) dana u stanju dinamičke ravnoteže.

Izlučivanje

Glavni putevi izlučivanja SG3199 još nisu ispitani u ljudi. Podaci prikupljeni u životinjskom modelu (štakoru) pokazuju minimalno izlučivanje putem bubrega. Nema dostupnih kliničkih podataka.

12

Posebne populacije

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici lonkastuksimab tesirina na temelju dobi (20 do 94 godina), spola, rase (bijelci naspram crnci), tjelesne težine (42,1 do 160,5 kg), ECOG statusa (0 do 2) ili blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 do <90 ml/min izračunat korištenjem Cockcroft-Gaultove jednadžbe).

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Klirens lonkastuksimab tesirina u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30 do <90 ml/min izračunat korištenjem Cockcroft-Gaultove jednadžbe) nije bio značajno različit od onoga u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Podaci za SG3199 prikupljeni u životinjskom modelu (štakoru) pokazuju minimalno izlučivanje putem bubrega. Nema dostupnih kliničkih podataka.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Blago oštećenje funckije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale i AST > gornje granice normale, ili ukupni bilirubin >1 do 1,5 × gornje granice normale i bilo koja razina AST-a) može povećati izloženost nekonjugiranom SG3199, međutim nije bilo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku lonkastuksimab tesirina.

Zynlonta nije ispitivana u bolesnika s umjereno do teško oštećenom funkcijom jetre (ukupni bilirubin >1,5 × gornje granice normale uz bilo koju vrijednost AST-a).

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s lonkastuksimab tesirinom ili SG3199.

Genotoksičnost

SG3199 se pokazao genotoksičnim putem klastogenog mehanizma u in vitro testu mikronukleusa i u testu kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima. Ovi rezultati odgovaraju farmakološkim učincima SG3199 kao lijeka koji kovalentno unakrsno vezuje DNA. Rezultati testa povratnih mutacija bakterija (Amesov test) bili su nejasni zbog citotoksičnosti.

Reproduktivna toksičnost

Nisu provedena ciljana ispitivanja reproduktivne toksičnosti u životinja s lonkastuksimab tesirinom.

Međutim, citotoksična komponenta Zynlonte, SG3199, unakrsno veže DNA, genotoksična je i toksična za stanice koje se brzo dijele, što upućuje da može biti uzrok embriofetalne toksičnosti.

Plodnost

Ispitivanja utjecaja na plodnost nisu provedena s lonkastuksimab tesirinom.

Rezultati dobiveni u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza s intravenskom primjenom lonkastuksimab tesirina u cynomolgus majmuna, ukazuju na moguće oštećenje reproduktivne funkcije i plodnosti muškarca. Primjena lonkastuksimab tesirina na cynomolgus majmunima svaka 3 tjedna u dozi od 0,6 mg/kg u ukupno 2 doze, ili svaka 3 tjedna u dozi od 0,3 mg/kg tijekom 13 tjedana u ukupno 5 doza, imalo je za posljedicu štetne učinke koji su uključivali smanjenje mase i/ili veličine testisa i epididimisa, atrofiju sjemenih kanalića, degeneraciju zametnih stanica i/ili smanjenje količine sperme u epididimisu. Doza od 0,3 mg/kg u životinja imala je za posljedicu izloženost (AUC) koja je bila oko 3 puta veća od izloženosti maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 0,15 mg/kg. Promjene

13

nisu bile reverzibilne nakon isteka razdoblja oporavka od 12 tjedana nakon razdoblja doziranja od 4 do 13 tjedana.

Toksičnost

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na cynomolgus majmunima, intravenska primjena lonkastuksimab tesirina bila je udružena s renalnom toksičnosti, uključujući porast mase bubrega i nefropatiju s varijabilnom reverzibilnom upalom i fibrozom.

U cynomolgus majmuna primijećene su crne mrlje na koži moguće povezane s fototoksičnošću i bile su i dalje prisutne nakon razdoblja od 12 tjedana bez terapije.

L-histidin

L-histidinklorid Polisorbat 20 Saharoza

Lijek ne smije se miješati ili primjenjivati u infuziji s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica

5 godine

Rekonstituirana otopina

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uvjeti čuvanja do upotrebe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duže od 4 sata u hladnjaku (2 ℃ - 8 ℃) ili 4 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ - 25 ℃), osim ako rekonstitucija nije učinjena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Kemijska i fizikalna stabilnost do upotrebe rekonstituirane otopine utvrđena je do najviše 4 sata u hladnjaku (2 ℃ - 8 ℃) ili 4 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ - 25 ℃).

Razrijeđena otopina

S mikrobiološkog stajališta, pripremljena otopina za infuziju mora se odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uvjeti čuvanja do upotrebe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duže od 24 sata u hladnjaku (2 ℃ - 8 ℃) ili 8 sati na sobnoj temperaturi (20 ℃ - 25 ℃), osim ako razrjeđivanje nije učinjeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Kemijska i fizikalna stabilnost do upotrebe pripremljene otopine za infuziju utvrđena je do najviše 24 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ - 25 ℃).

Nemojte upotrijebiti lijek ako uvjeti čuvanja prekorače ograničenja.

Čuvati u hladnjaku (2 ℃ - 8 ℃).

14

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica (prozirno staklo tipa 1) zatvorena čepom (teflonom obložena guma), s aluminijskim zatvaračem i plastičnom filp-off kapicom, koja sadrži 10 mg lonkastuksimab tesirina. Pakiranje sadrži jednu bočicu.

Opće mjere predostrožnosti

Zynlonta sadrži citotoksičnu komponentu i mora se primjenjivati samo pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni citotoksičnih lijekova. Moraju se primjenjivati odgovarajući postupci za rukovanje i zbrinjavanje antineoplastičnih i citotoksičnih lijekova.

Sve vrijeme rukovanja ovim lijekom moraju se poštovati odgovarajuće aseptičke tehnike.

Rekonstituirani lijek ne sadrži konzervans i namijenjen je samo za jednokratno doziranje.

Zynlonta se mora prije primjene rekonstituirati pomoću sterilne vode za injekcije i razrijediti u vrećici za intravensku infuziju koja sadrži 5 %-tnu otopinu glukoze.

Rekonstituirana otopina i razrijeđena otopina za infuziju ne smiju se zamrzavati ili izlagati izravnom sunčevom svjetlu.

Izračunavanje doze

Izračunavanje ukupne potrebne doze (mg) temelji se na bolesnikovoj težini i propisanoj dozi (vidjeti dio 4.2).

· Može biti potrebno više od jedne bočice da bi se postigla izračunata doza.

Rekonstitucija praška za koncentrat

· Svaku bočicu praška za koncentrat treba razrijediti s 2,2 ml sterilne vode za injekcije tako da se pri njenom uštrcavanju struja vode usmjeri prema unutrašnjoj stijenci bočice kako bi se dobila konačna koncentracija od 5 mg/ml.

· Nježno zarotirajte bočicu kružnim pokretima dok se prašak potpuno ne otopi. Nemojte mućkati.

· Pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini čestica i je li promijenila boju. Otopina mora biti bistra do lagano opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte upotrijebiti ako je rekonstituirana otopina promijenila boju, zamućena ili sadrži vidljive čestice.

· Nakon rekonstitucije bacite neiskorištenu bočicu ako je prekoračeno preporučeno vrijeme čuvanja.

Razrjeđivanje u vrećici za intravensku infuziju

· Sterilnom štrcaljkom iz bočice s rekonstituiranom otopinom izvucite potrebni volumen. Neiskorišteni dio preostao u bočici bacite.

· Izračunati volumen rekonstituirane otopine Zynlonte dodajte u vrećicu za intravensku infuziju od 50 ml koja sadrži 5 %-tnu otopinu glukoze.

· Nježno promiješajte vrećicu za intravensku infuziju tako da je polagano okrenete naopako. Nemojte mućkati.

15

· Nisu primijećene inkompatibilnosti između Zynlonte i vrećica za intravensku infuziju načinjenih od materijala koji sadrže polivinilklorid (PVC), poliolefin (PO) i PAB (kopolimer etilena i propilena).

· Zynlonta se mora primijeniti putem za to namijenjene infuzijske linije sa sterilnim, nepirogenim ugrađenim ili dodanim filtrom (veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrometra) koji slabo veže proteine, i kateterom.

Zbrinjavanje

Zynlonta je samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Zynlonta je lijek za liječenje raka koji sadrži djelatnu tvar lonkastuksimab tesirin.

Zynlonta se koristi u odraslih za liječenje određene vrste raka koji se naziva difuzni limfom velikih B-stanica (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) koji:

· se ponovno pojavio (relapsirao je) nakon dvije ili više provedenih terapija, ili koji

· ne reagira na prethodno provedene terapije (refraktoran je).

Difuzni limfom velikih B-stanica je rak koji se razvija iz vrste bijelih krvnih stanica koje se nazivaju B-limfociti (koji se još nazivaju B-stanice).

Obratite se liječniku ili medicinskoj sestri ako imate pitanja o tome kako Zynlonta djeluje ili zašto je taj lijek propisan Vama.

Kako Zynlonta djeluje?

Lonkastuksimab tesirin se sastoji od 2 dijela; antitijela (vrste bjelančevine koja ima zadatak prepoznati i vezati se na određenu metu) i citotoksičnog lijeka (lijeka koji ima sposobnost usmrtiti stanice, uključujući stanice raka). Antitijelo u ovom lijeku predviđeno je da se veže na CD19, bjelančevinu koja se nalazi na površini B-stanica. Kada se antitijelo veže na te stanice, uključujući stanice raka, lijek ulazi u stanice i usmrćuje ih.

Ne smijete primiti Zynlontu ako ste alergični na lonkastuksimab tesirin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Zynlontu ako: - imate ili ste nedavno imali aktivnu infekciju

- imate problema s jetrom; simptomi mogu uključivati žutu obojenost kože i očiju (žuticu). Liječnik će Vas nadzirati tijekom liječenja radi pojave nuspojava.

- ste trudni ili namjeravati zatrudnjeti. Zynlonta može naškoditi Vašem nerođenom djetetu (za više informacija pogledajte dio „Trudnoća, Dojenje i Plodnost“).

Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako se pojavi neka od sljedećih ozbiljnih nuspojava.

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući infekcije koje mogu uzrokovati smrt, pojavile su se u osoba koje su liječene Zynlontom. Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći znakovi ili simptomi infekcije navedeni u dijelu 4. pod „Ozbiljne nuspojave“.

Zadržavanje tekućine

Vaše tijelo može zadržavati previše tekućine tijekom liječenja Zynlontom. Ovo može biti ozbiljno. Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako se pojave znakovi ili simptomi zadržavanja tekućine, navedeni u dijelu 4. pod „Ozbiljne nuspojave“. Liječnik će primijeniti odgovarajuće liječenje zadržavanja tekućine. Ako se kod Vas pojavi ozbiljno oticanje, liječnik može prekinuti s primjenom lijeka dok se oticanje ne povuče.

Smanjenje broja krvnih stanica (trombocita, eritrocita i leukocita)

Smanjenje razina određenih krvnih stanica (smanjen broj krvnih stanica) može biti ozbiljno ili teško. Za vrijeme liječenja Zynlontom Vaš liječnik ili medicinska sestra pratit će broj Vaših krvnih stanica. Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako se pojave znakovi ili simptomi infekcije, navedeni u dijelu 4. pod „Ozbiljne nuspojave“. Smanjen broj krvnih stanica može biti razlog nastanka infekcije.

Kožne reakcije

Ozbiljne kožne reakcije pojavljivale su se u bolesnika liječenih Zynlontom. Izlaganje sunčevom svjetlu (uključujući izlaganje kroz prozorsko ili automobilsko staklo) može uzrokovati teške sunčane opekline. Važno je koristiti sredstva za zaštitu od sunčevog zračenja i odgovarajuću odjeću, kako bi se spriječile sunčane opekline. Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako se pojave nove ili pogoršaju teške kožne reakcije. Znakovi i simptomi su navedeni u dijelu 4. pod „Moguće nuspojave“.

Djeca i adolescenti

Ovaj se lijek ne smije primjenjivati u djece i osoba mlađih od 18 godina. To je zato što nema podataka o njegovoj primjeni u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Zynlonta

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Kontracepcija (muškarci i žene)

Žene koje mogu zatrudnjeti moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja Zynlontom i još 10 mjeseci nakon primjene posljednje doze.

Muškarci čije partnerice mogu zatrudnjeti moraju upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja Zynlontom i još 7 mjeseci nakon primjene posljednje doze. Savjetujte se s liječnikom o učinkovitim metodama kontracepcije.

Trudnoća

Morate izbjeći zatrudnjeti ako primate ovaj lijek. Obratite se odmah svom liječniku ako zatrudnite ili mislite da ste trudni za vrijeme liječenja Zynlontom. Liječnik može učiniti test na trudnoću prije početka liječenja Zynlontom.

Dojenje

Nemojte dojiti za vrijeme liječenja i još 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze lijeka. Nije poznato prelazi li Zynlonta u majčino mlijeko.

Plodnost

Zynlonta može uzrokovati probleme s plodnošću u muškaraca, što može utjecati na njihovu sposobnost da začnu dijete. Možete potražiti savjet kako pohraniti spermu prije početka liječenja. Za više informacija obratite se svom liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Zynlonta ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako imate reakciju povezanu s infuzijom, osjećate se umorno, slabo ili imate omaglicu (pogledajte dio 4.), nemojte upravljati automobilom, biciklom ili upotrebljavati alate ili radne strojeve dok se ne počnete osjećati bolje.

Za više informacija o nuspojavama pogledajte dio 4.

Zynlonta se primjenjuje pod nadzorom liječnika iskusnog u primjeni ove vrste liječenja. Primjenjuje se u venu kao drip (infuzija) u trajanju od 30 minuta.

Doza ovog lijeka ovisi o Vašoj tjelesnoj težini. Uobičajena početna doza je 0,15 mg na svaki kilogram Vaše tjelesne težine.

Tablica u nastavku prikazuje preporučenu dozu za svaki terapijski ciklus.

Liječnik Vam može sniziti dozu ako budete imali ozbiljnih nuspojava.

Uzimanje deksametazona sa Zynlontom

Za vrijeme liječenja Zynlontom primat ćete još jedan lijek koji se naziva deksametazon, a koji smanjuje nuspojave koje su posljedica liječenja.

Dobivat ćete 4 mg deksametazona ili kroz usta ili u venu dva puta na dan tijekom tri dana, počevši dan prije početka terapije Zynlontom.

Ako ne primite deksametazon dan prije početka liječenja, morate ga primiti najmanje 2 sata prije nego primite Zynlontu.

Kako često ćete primati Zynlontu

Zynlonta se obično primjenjuje svaka 3 tjedna (1. i 21. dana ciklusa).

- Liječnik će Vam davati lijekove prije svake infuzije kako bi se smanjila šansa za nastanak nuspojava.

- Liječnik može prekinuti liječenje, odgoditi liječenje ili promijeniti dozu Zynlonte ako se pojave teške nuspojave (pogledajte dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Sljedeće nuspojave prijavljene su s primjenom ovog lijeka:

Ozbiljne nuspojave

Infekcije

Ozbiljne infekcije, uključujući infekcije koje mogu uzrokovati smrt, pojavile su se u osoba liječenih Zynlontom. Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako se pojavi neki od sljedećih znakova ili simptoma:

· vrućica

· zimica

· simptomi nalik gripi (kašalj, umor ili slabost, bolovi u tijelu)

· jaka glavobolja

· porezotine ili ogrebotine koje su crvene, tople, otečene ili bolne

Zadržavanje tekućine

Tijekom liječenja Zynlontom Vaše tijelo može zadržavati više tekućine. To može biti ozbiljno. Može se pojaviti oticanje u raznim dijelovima Vašeg tijela uključujući šake, stopala (vrlo često), trbuh (često) ili oko unutarnjih organa poput srca (često) i pluća (vrlo često).

Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako se pojavi neki od sljedećih znakova ili simptoma:

· bol u prsnom košu (često)

· otežano disanje (vrlo često)

· oticanje u bilo kojem dijelu tijela (vrlo često)

Smanjenje broja krvnih stanica

Smanjenje broja krvnih stanica (vrlo često) može biti ozbiljno ili teško. Za vrijeme liječenja Zynlontom Vaš liječnik ili medicinska sestra pratit će broj Vaših krvnih stanica. Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako primijetite modrice ili krvarenje, ili neki od gore navedenih znakova i simptoma infekcije.

Kožne reakcije

Kožne reakcije (često) pojavljivale su se u bolesnika liječenih Zynlontom. Neke od njih mogu biti ozbiljne. Obratite se odmah svom liječniku ili medicinskoj sestri ako se pojave nove ili pogoršaju teške kožne reakcije, uključujući:

- osjetljivost na sunčevo svjetlo uključujući reakcije nalik sunčanim opeklinama, poput guljenja kože i iritacije nakon izlaganja svjetlu

- osip koji svrbi

- mjehuri po koži

- tamne mrlje po koži

- nadražaj, oticanje, bol i/ili oštećenje kože na mjestu injekcije.

Druge nuspojave

Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri ako primijetite neku od sljedećih nuspojava:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba - umor i blijeda koža

- poremećeni rezultati krvnih pretraga:

o snižena razina neutrofila, vrste leukocita koji suzbijaju infekcije, ponekad s vrućicom o smanjen broj trombocita što može dovesti do pojave krvarenja i modrica

o problemi s jetrom - gubitak apetita

- mučnina ili povraćanje - proljev

- bol u želucu - zatvor

- crvenilo kože - osip

- svrbež

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

- infekcije pluća uključujući bronhitis ili upalu pluća - teška infekcija u cijelom tijelu (sepsa)

- infekcije nosa i grla

- osip koji karakteriziraju ravna, crvena područja na koži prekrivena malim, uzdignutim izbočinama

- bol u mišićima

- bol u zglobovima

- bol u leđima i vratu

- bol u rukama i nogama - nedostatak energije

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba - izbočine na koži ispunjene gnojem

- neugodan osjećaj u udovima

- neugodan osjećaj u mišićima i kostima - upala ovojnice oko srca

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka - paukolike vene (puknute krvne žilice u blizini površine kože) - mjehuri

- osip koji se sastoji od sitnih do malih mjehura ispunjenih tekućinom

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Zynlontu će čuvati liječnik ili ljekarnik u bolnici ili klinici u kojoj se liječite. Vaš liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra odgovorni su za čuvanje lijeka i propisno zbrinjavanje neiskorištenog lijeka. Sljedeće informacije namijenjene su zdravstvenim radnicima.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i iza oznake „EXP" na bočici. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 ℃ - 8 ℃). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Rekonstituiranu otopinu i razrijeđenu otopinu za infuziju ne smije se zamrzavati ili izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti.

Zynlonta je citotoksični lijek. Moraju se poštovati posebni postupci za rukovanje i zbrinjavanje.

Vaš liječnik ili ljekarnik odgovoran je za pravilno zbrinjavanje neiskorištenog lijeka. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zynlonta sadrži

· Djelatna tvar je lonkastuksimab tesirin. Jedna bočica sadrži 10 mg lonkastuksimab tesirina. Nakon rekonstitucije jedan ml sadrži 5 mg lonkastuksimab tesirina.

· Drugi sastojci su: L-histidin, L-histidinklorid, polisorbat 20, saharoza.

Kako Zynlonta izgleda i sadržaj pakiranja

Ovaj lijek je bijeli do bjeličasti prašak, u obliku kolačića. Isporučuje se u staklenoj bočici i samo je za jednokratnu primjenu. Prašak se mora rekonstituirati i razrijediti prije infuzije.

Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm Švedska

Proizvođač

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93

113 64 Stockholm Švedska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ovom lijeku izdano je „uvjetno odobrenje”. To znači da će biti dostavljeno još dodatnih podataka o ovome lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Potrebno je primjenjivati odgovarajuće postupke za rukovanje i zbrinjavanje lijekova protiv raka.

Rekonstitucija praška za koncentrat

· Svaku bočicu praška za koncentrat treba razrijediti s 2,2 ml sterilne vode za injekcije tako da se pri njenom uštrcavanju struja vode usmjeri prema unutrašnjoj stijenci bočice kako bi se dobila konačna koncentracija od 5 mg/ml.

· Nježno zarotirajte bočicu kružnim pokretima dok se prašak potpuno ne otopi. Nemojte mućkati.

· Pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini čestica i je li promijenila boju. Otopina mora biti bistra do lagano opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte upotrijebiti ako je rekonstituirana otopina promijenila boju, zamućena ili sadrži vidljive čestice.

· Nakon rekonstitucije bacite neiskorištenu bočicu ako je prekoračeno preporučeno vrijeme čuvanja.

Razrjeđivanje u vrećici za intravensku infuziju

· Sterilnom štrcaljkom iz bočice s rekonstituiranom otopinom izvucite potrebni volumen. Neiskorišteni dio preostao u bočici bacite.

· Izračunati volumen rekonstituirane otopine Zynlonte dodajte u vrećicu za intravensku infuziju od 50 ml koja sadrži 5 %-tnu otopinu glukoze.

· Nježno promiješajte vrećicu za intravensku infuziju tako da je polagano okrenete naopako. Nemojte mućkati.

· Nisu primijećene inkompatibilnosti između Zynlonte i vrećica za infuziju načinjenih od materijala koji sadrže polivinilklorid (PVC), poliolefin (PO) i PAB (kopolimer etilena i propilena).

· Zynlonta se mora primijeniti putem za to namijenjene infuzijske linije sa sterilnim, nepirogenim ugrađenim ili dodanim filtrom (veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrometra) koji slabo veže proteine, i kateterom.

Rekonstituirana otopina

S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uvjeti čuvanja do upotrebe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duže od 4 sata u hladnjaku (2 ℃ - 8 ℃) ili 4 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ - 25 ℃), osim ako rekonstitucija nije učinjena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Kemijska i fizikalna stabilnost do upotrebe rekonstituirane otopine utvrđena je do najviše 4 sata u hladnjaku (2 ℃ - 8 ℃) ili 4 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ - 25 ℃).

Razrijeđena otopina

S mikrobiološkog stajališta, pripremljena otopina za infuziju mora se odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uvjeti čuvanja do upotrebe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duže od 24 sata u hladnjaku (2 ℃ - 8 ℃) ili 8 sati na sobnoj temperaturi (20 ℃ - 25 ℃), osim ako razrjeđivanje nije učinjeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Kemijska i fizikalna stabilnost do upotrebe pripremljene otopine za infuziju utvrđena je do najviše 24 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ - 25 ℃).

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za lonkastuksimab tesirin, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na podatke o sepsi dostupne iz kliničkih ispitivanja, spontanih prijava uključujući u nekim slučajevima blisku vremensku povezanost te s obzirom na mijelosupresiju kao vjerojatan mehanizam djelovanja, izvjestitelj PRAC smatra da je uzročna povezanost između lonkastuksimab tesirina i sepse barem razumna mogućnost. Izvjestitelj PRAC-a zaključio je da je potrebno sukladno tome izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže lonkastuksimab tesirin.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za lonkastuksimab tesirin, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) lonkastuksimab tesirin nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.