Zykalor 15 mg tablete

ZYKALOR je indiciran za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 i više godina. ZYKALOR je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I te za prevenciju nove manične epizode u odraslih osoba s pretežno maničnim epizodama u kojih su prethodne manične epizode odgovorile na liječenje aripiprazolom (vidjeti dio 5.1).

ZYKALOR je indiciran za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih, najdulje 12 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza za ZYKALOR je 10 ili 15 mg/dan uz dozu održavanja od 15 mg/dan koja se primjenjuje jedanput dnevno neovisno o obrocima.

ZYKALOR je učinkovit u rasponu doza od 10 do 30 mg/dan. Nije se pokazalo da doze veće od 15 mg dnevno imaju veću djelotvornost, premda više doze mogu koristiti pojedinim

bolesnicima. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg.

1

8827004215Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I: preporučena početna doza za ZYKALOR je 15 mg i primjenjuje se jedanput dnevno neovisno o obrocima u obliku monoterapije ili kombinirane terapije (vidjeti dio 5.1). Nekim bolesnicima može koristiti veća doza. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg.

Prevencija relapsa maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I: za prevenciju relapsa maničnih epizoda u bolesnika, koji već uzimaju aripiprazol u obliku monoterapije ili kombinirane terapije, nastavite s primjenom terapije u istoj dozi. Prilagodba dnevne doze, uključujući smanjenje doze, mora se razmotriti na temelju kliničkog statusa bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata u dobi od 15 i više godina: preporučena doza za ZYKALOR je 10 mg/dan primijenjena jedanput dnevno neovisno o obroku. Liječenje se mora započeti dozom od 2 mg (koristeći aripiprazol oralnu otopinu 1 mg/ml) tijekom prva 2 dana, a potom titrirati do 5 mg tijekom sljedeća 2 dana kako bi se postigla preporučena dnevna doza od 10 mg. Dozu od 2 mg/dan tijekom 2 dana nije moguće postići s lijekom ZYKALOR. Za postizanje doze od 2 mg/dan treba koristiti drugi odgovarajući lijek. Po potrebi, doza se može dalje povećavati u koracima od po 5 mg, s time da se ne smije prekoračiti maksimalna dnevna doza od 30 mg (vidjeti dio 5.1). ZYKALOR je učinkovit u rasponu doza od 10 do 30 mg/dan. Nije se pokazalo da dnevne doze veće od 10 mg imaju veću djelotvornost, premda pojedinim bolesnicima može koristiti veća doza. ZYKALOR se ne preporučuje za primjenu u bolesnika sa shizofrenijom mlaĎih od 15 godina, zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih: preporučena doza za ZYKALOR je 10 mg/dan primijenjena jedanput dnevno neovisno o obroku. Liječenje se mora započeti dozom od 2 mg (koristeći aripiprazol oralnu otopinu 1 mg/ml) tijekom prva 2 dana, a potom titrirati do 5 mg tijekom sljedeća 2 dana kako bi se postigla preporučena dnevna doza od 10 mg. Dozu od 2 mg/dan tijekom 2 dana nije moguće postići s lijekom ZYKALOR. Za postizanje doze od 2 mg/dan treba koristiti drugi odgovarajući lijek. Liječenje treba trajati samo onoliko koliko je potrebno da se simptomi stave pod kontrolu, a ne smije biti dulje od 12 tjedana. Nije dokazano da doze veće od 10 mg dnevno imaju veću djelotvornost, a doza od 30 mg dnevno povezuje se sa znatno većom incidencijom značajnih nuspojava, uključujući dogaĎaje povezane s ekstrapiramidnim simptomima, somnolenciju, umor i povećanje tjelesne težine (vidjeti dio 4.8). Doze veće od 10 mg/dan stoga treba primjenjivati samo u iznimnim slučajevima i uz strog klinički nadzor (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1). U mlaĎih bolesnika postoji povećan rizik od pojave nuspojava povezanih s aripiprazolom. Stoga se ZYKALOR ne preporučuje za primjenu u bolesnika mlaĎih od 13 godina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Razdražljivost povezana s autističnim poremećajem: sigurnost i djelotvornost aripiprazola u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, meĎutim nije moguće dati preporuke o doziranju.

Tikovi povezani s Touretteovim poremećajem: sigurnost i djelotvornost aripiprazola u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1 meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagoĎivati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, dostupni podaci nisu dostatni za izradu preporuka. U tih se bolesnika doziranje mora provesti s oprezom. MeĎutim, maksimalna dnevna doza od 30 mg u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre mora se primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. 2

8827004215Starije osobe

Sigurnost i učinkovitost aripiprazola u liječenju shizofrenije ili maničnih epizoda kod bipolarnog poremećaja tipa I u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije ustanovljena. Zbog veće osjetljivosti ove populacije, potrebno je razmotriti primjenu manje početne doze kad to zahtijevaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

Spol

Nije potrebno prilagoĎivati dozu u žena u usporedbi s muškarcima (vidjeti dio 5.2).

Pušenje

S obzirom na metabolički put aripiprazola nije potrebna prilagodba doze u pušača (vidjeti dio 4.5).

Prilagodbe doze zbog interakcija

Kad se istodobno s aripiprazolom primjenjuju jaki inhibitori CYP3A4 ili CYP2D6, mora se smanjiti doza aripiprazola. Kad se prestane s primjenom inhibitora enzima CYP3A4 ili CYP2D6 u sklopu kombinirane terapije, onda se doza aripiprazola mora povisiti (vidjeti dio 4.5).

Kad se istodobno s aripiprazolom primjenjuju jaki induktori CYP3A4, doza aripiprazola mora se povisiti. Kad se prekida primjena induktora enzima CYP3A4 u sklopu kombinirane terapije, onda se mora smanjiti doza aripiprazola na preporučenu dozu (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

ZYKALOR tablete namijenjene su za primjenu kroz usta.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Može biti potrebno nekoliko dana do nekoliko tjedana terapije antipsihoticima prije nego što nastupi poboljšanje kliničkog stanja bolesnika. Tijekom tog razdoblja, bolesnici moraju biti pod strogim nadzorom.

Suicidalnost

Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihozama i poremećajima raspoloženja te je u nekim slučajevima bila prijavljena rano nakon početka ili promjene terapije antipsihoticima, uključujući terapiju aripiprazolom (vidjeti dio 4.8). Visokorizični bolesnici moraju se strogo nadzirati uz liječenje antipsihoticima.

Kardiovaskularni poremećaji

Aripiprazol se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, zatajenje srca ili poremećaji provodljivosti u povijesti bolesti), cerebrovaskularnom bolešću i stanjima koja mogu predisponirati razvoju hipotenzije (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenzije, uključujući akceleriranu ili malignu hipertenziju.

Uz primjenu antipsihotika prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često već imaju stečene čimbenike rizika za VTE, prije i tijekom liječenja aripiprazolom moraju se utvrditi svi mogući čimbenici rizika za VTE i poduzeti preventivne mjere.

Produljenje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima aripiprazola, incidencija produljenja QT intervala bila je usporediva s placebom. Aripiprazol se mora koristiti s oprezom u bolesnika koji u obiteljskoj anamnezi imaju produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.8).

88270042154 H Tardivna diskinezija

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od jedne godine ili kraće, diskinezija povezana s liječenjem je manje često prijavljena nuspojava tijekom liječenja aripiprazolom. Ako se u bolesnika koji uzima aripiprazol pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije (vidjeti dio 4.8). Ti se simptomi mogu s vremenom pogoršati, ili se čak mogu razviti i nakon prekida liječenja.

Drugi ekstrapiramidni simptomi

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima aripiprazola primijećeni su akatizija i parkinsonizam. Ako se u bolesnika koji uzimaju aripiprazol pojave znakovi i simptomi ekstrapiramidnih simptoma, treba razmotriti smanjenje doze i strogi klinički nadzor.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno smrtonosni skup simptoma povezan s antipsihoticima. U kliničkim ispitivanjima prijavljeni su rijetki slučajevi NMS-a tijekom liječenja aripiprazolom. NMS se klinički manifestira hiperpireksijom, rigiditetom mišića, promjenama mentalnog statusa i znakovima autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). Dodatni znakovi mogu uključivati povišenu vrijednost kreatin fosfokinaze, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. MeĎutim, bile su prijavljene i povišena kreatin fosfokinaza i rabdomioliza koje nisu nužno bile povezane s NMS-om. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na NMS ili neobjašnjivo visoku tjelesnu temperaturu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, mora prekinuti s uzimanjem svih antipsihotika, uključujući aripiprazol.

Napadaji

U kliničkim su ispitivanjima manje često bili prijavljeni slučajevi napadaja tijekom liječenja aripiprazolom. Stoga se aripiprazol mora koristiti s oprezom u bolesnika koji u povijesti bolesti imaju konvulzivni poremećaj ili imaju stanja povezana s napadajima (vidjeti dio 4.8).

Stariji bolesnici sa psihozom povezanom s demencijom: Povećan mortalitet

U tri placebom kontrolirana ispitivanja aripiprazola u starijih bolesnika (n = 938; prosječna dob: 82,4 godine; raspon: 56-99 godina) s psihozom koja je bila povezana s Alzheimerovom bolešću, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su povišen rizik od smrti u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Stopa smrti u bolesnika liječenih aripiprazolom bila je 3,5 % u usporedbi s 1,7 % u onih koji su primali placebo. Premda su uzroci smrti bili raznoliki, većina smrti činila se ili kardiovaskularne (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. upala pluća) naravi (vidjeti dio 4.8).

Cerebrovaskularne nuspojave

U tim istim ispitivanjima, u bolesnika (prosječna dob: 84 godine; raspon: 78-88 godina) su bile prijavljene cerebrovaskularne nuspojave (npr. moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka), uključujući i smrtne slučajeve. Cerebrovaskularne nuspojave bile su prijavljene u ukupno 1,3 % bolesnika liječenih aripiprazolom u usporedbi s 0,6 % bolesnika koji su u tim ispitivanjima primali placebo. Navedena razlika nije bila statistički značajna. MeĎutim, u jednom od tih ispitivanja, ispitivanju fiksne doze, postojala je značajna povezanost izmeĎu odgovora na dozu i cerebrovaskularnih nuspojava u bolesnika liječenih aripiprazolom (vidjeti dio 4.8).

Aripiprazol nije indiciran za liječenje bolesnika s psihozom povezanom s demencijom.

Hiperglikemija i šećerna bolest

Hiperglikemija, koja je u nekim slučajevima bile izrazita i povezana s ketoacidozom, hiperosmolarnom komom ili smrću, bila je prijavljena u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol. Rizični čimbenici koji mogu predisponirati bolesnike za teške komplikacije uključuju pretilost i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi. U kliničkim ispitivanjima s aripiprazolom nije bilo značajnih razlika u stopama incidencije nuspojava povezanih s hiperglikemijom (uključujući šećernu bolest) ni u abnormalnim laboratorijskim vrijednostima glikemije u odnosu na placebo. Točna procjena rizika za nuspojave povezane s hiperglikemijom u bolesnika liječenih aripiprazolom i drugim

atipičnim antipsihoticima nije dostupna, tako da se ne mogu raditi izravne usporedbe. Bolesnici A L M E D

88270042155 H liječeni bilo kojim antipsihoticima, uključujući aripiprazol, moraju se motriti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnici sa šećernom bolešću ili rizičnim čimbenicima za šećernu bolest moraju se redovito kontrolirati zbog mogućeg pogoršanja regulacije glukoze (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost

Aripiprazol može izazvati reakcije preosjetljivosti, čije su značajke alergijski simptomi (vidjeti dio 4.8).

Povećanje tjelesne težine

Povećanje tjelesne težine uobičajeno je u bolesnika sa shizofrenijom i bipolarnom manijom zbog komorbiditeta, uporabe antipsihotika koji uzrokuju debljanje i nezdravog načina života, a može dovesti do teških komplikacija. Povećanje tjelesne težine u bolesnika kojima je bio propisan aripiprazol prijavljeno je u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kad je prisutno, obično se vidi u onih sa značajnim rizičnim čimbenicima kao što su šećerna bolest, poremećaji štitne žlijezde ili pituitarni adenom u anamnezi. U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajno povećanje tjelesne težine u odraslih osoba (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika s bipolarnom manijom, pokazalo se da je aripiprazol povezan s povećanjem tjelesne težine nakon 4 tjedna liječenja. Treba pratiti povećanje tjelesne težine u adolescentnih bolesnika s bipolarnom manijom. Ako je povećanje tjelesne težine klinički značajno, treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti dio 4.8).

Disfagija

Dismotilitet jednjaka i aspiracija povezani su s terapijom antipsihoticima, uključujući terapiju aripiprazolom. Aripiprazol se mora koristiti s oprezom u bolesnika s rizikom za aspiracijsku upalu pluća.

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona

Bolesnici mogu osjetiti pojačane porive, osobito za kockanjem, te nemogućnost kontroliranja tih poriva dok uzimaju aripiprazol. Drugi porivi koji su bili zabilježeni uključuju: pojačan seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje (engl. binge eating) te druga impulzivna ili kompulzivna ponašanja. Važno je da liječnici koji propisuju lijek konkretno pitaju bolesnike ili njihove njegovatelje jesu li razvili nov ili pojačan poriv za kockanjem, seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje ili druge porive dok se liječe aripiprazolom. Potrebno je imati na umu da simptomi poremećaja kontrole nagona mogu biti povezani s osnovnim poremećajem; meĎutim, u nekim slučajevima, zabilježen je prestanak poriva sa sniženjem doze ili prestankom primjene lijeka. Ako se ne prepoznaju, poremećaji kontrole nagona mogu naškoditi kako bolesniku, tako i drugima. Ako bolesnik razvije takve porive dok uzima aripiprazol, razmotrite sniženje doze ili prestanak primjene lijeka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s popratnim poremećajem hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD)

Unatoč visokoj učestalosti komorbiditeta bipolarnoga poremećaja tipa I i ADHD-a, dostupno je vrlo malo podataka o sigurnosti istodobne primjene aripiprazola i stimulansa; stoga je potreban izniman oprez kod istodobne primjene tih dvaju lijekova.

Padovi

Aripiprazol može uzrokovati somnolenciju, posturalnu hipotenziju te motoričku i senzoričku nestabilnost, što može dovesti do padova. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s povećanim rizikom te treba razmotriti primjenu niže početne doze (npr. stariji bolesnici ili bolesnici s narušenim zdravstvenim stanjem, vidjeti dio 4.2).

ZYKALOR tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

ZYKALOR sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija. A L M E D

88270010404.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Zbog antagonističkog djelovanja na α1- adrenergičke receptore, aripiprazol može pojačati učinak odreĎenih antihipertenzivnih lijekova.

S obzirom na primarne učinke aripiprazola na središnji živčani sustav (SŽS), nužan je oprez kad se aripiprazol primjenjuje u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS i čije se nuspojave, kao što je sedacija, preklapaju (vidjeti dio 4.8).

Ako se aripiprazol primjenjuje istodobno s lijekovima koji izazivaju produženje QT intervala ili neravnotežu elektrolita, nužan je oprez.

Potencijal drugih lijekova da utječu na aripiprazol

Famotidin, blokator želučane kiseline i antagonist H2 receptora, smanjuje brzinu apsorpcije aripiprazola, ali taj se učinak ne smatra klinički značajnim.

Aripiprazol se metabolizira kroz više putova, uključujući enzime CYP2D6 i CYP3A4, ali ne i enzime CYP1A pa stoga nije potrebno prilagoditi dozu u pušača.

Kinidin i drugi inhibitori CYP2D6

U kliničkom ispitivanju sa zdravim ispitanicima, jaki inhibitor CYP2D6 (kinidin) povećao je površinu ispod krivulje (AUC) aripiprazola za 107 %, dok je maksimalna koncentracija (Cmax) ostala neizmijenjena. AUC dehidro-aripiprazola, djelatnog metabolita, smanjio se za 32%, a Cmax za 47%. Doza aripiprazola mora se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze kad se primjenjuje istodobno s kinidinom. Slični učinci mogu se očekivati i od drugih jakih inhibitora enzima CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin pa se stoga moraju provesti slična smanjenja doze.

Ketokonazol i drugi inhibitori CYP3A4

U kliničkim ispitivanjima sa zdravim ispitanicima, jaki inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povisio je AUC aripiprazola za 63 %, a Cmax za 37%. AUC dehidro-aripiprazola povisio se za 77%, a Cmax za 43%. U sporih CYP2D6 metabolizatora, istodobna uporaba jakih inhibitora CYP3A4 može rezultirati većim koncentracijama aripiprazola u plazmi u odnosu na one u brzih CYP2D6 metabolizatora. Kad se razmatra mogućnost istodobne primjene ketokonazola ili drugih jakih inhibitora enzima CYP3A4 s aripiprazolom, moguća korist od istodobne primjene mora nadmašivati moguće rizike za bolesnika. Kad se aripiprazol primjenjuje zajedno s ketokonazolom, doza aripiprazola mora se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze. Slični učinci mogu se očekivati i od drugih jakih inhibitora CYP3A4, kao što su itrakonazol i inhibitori HIV proteaze pa se stoga moraju provesti slična smanjenja doze (vidjeti dio 4.2). Nakon prekida primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4, dozu aripiprazola mora se povisiti na razinu kakva je bila prije započinjanja istodobne terapije tim lijekovima.

Kad se slabi inhibitori CYP3A4 (npr. diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopram) koriste istodobno s aripiprazolom, mogu se očekivati umjerena povišenja koncentracije aripiprazola u plazmi.

Karbamazepin i drugi induktori CYP3A4

Nakon istodobne primjene karbamazepina, jakog induktora CYP3A4, i peroralnog aripiprazola bolesnicima sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijski odreĎena srednja vrijednost Cmax aripiprazola bila je manja za 68%, a AUC-a za 73% u usporedbi s onima kad se aripiprazol (30 mg) primjenjivao sam. Slično tome, geometrijski odreĎena srednja vrijednost Cmax dehidro-aripiprazola nakon zajedničke primjene s karbamazepinom bila je manja za 69%, a AUC-a za 71% od onih nakon liječenja samo aripiprazolom.

Doza aripiprazola mora se udvostručiti kad se uz aripiprazol istodobno primjenjuje karbamazepin. Slični učinci mogu se očekivati i kod istodobne primjene aripiprazola i drugih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i gospina trava) pa se stoga moraju provesti slična povećanja doza. Nakon prekida primjene jakih induktora CYP3A4, doza aripiprazola mora se smanjiti na preporučenu dozu.

Valproat i litij

Kad su se istodobno s aripiprazolom primjenjivali valproat ili litij nije bilo klinički značajne promjene u koncentracijama aripiprazola pa stoga nije potrebna prilagodba doze kad se valproat ili litij

88270042157

Potencijal aripiprazola da utječe na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima, doze aripiprazola od 10 do 30 mg/dan nisu imale značajnog učinka na metabolizam supstrata CYP2D6 (omjer dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ni CYP3A4 (dekstrometorfan). Osim toga, aripiprazol i dehidro-aripiprazol in vitro nisu pokazali potencijal da mijenjaju metabolizam posredovan enzimom CYP1A2 pa stoga nije vjerojatno da će aripiprazol prouzročiti klinički važne interakcije s drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem navedenih enzima.

Kad se aripiprazol primjenjivao istodobno s valproatom, litijem ili lamotriginom, nije bilo klinički važnih promjena u koncentracijama valproata, litija ni lamotrigina.

Serotoninski sindrom

U bolesnika liječenih aripiprazolom prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma, a mogući znakovi i simptomi ovog stanja osobito se mogu pojaviti u slučajevima istodobne primjene drugih serotonergičkih lijekova, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina/selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SSRI/SNRI), odnosno lijekova za koje se zna da povećavaju koncentraciju aripiprazola (vidjeti dio 4.8).

Trudnoća

Ne postoje adekvatna ni dobro kontrolirana ispitivanja aripiprazola u trudnica. Prijavljene su kongenitalne anomalije, meĎutim, uzročno-posljedična veza tih anomalija s aripiprazolom nije se mogla ustanoviti.

U ispitivanjima na životinjama nije se mogla isključiti moguća razvojna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnice se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika u slučaju da tijekom liječenja aripiprazolom zatrudne ili planiraju trudnoću. Zbog nedostatnih informacija o sigurnosti primjene u ljudi i zabrinjavajućih rezultata ispitivanja reprodukcijske toksičnosti u životinja, ovaj se lijek ne smije koristiti u trudnoći, osim ako očekivana korist za majku jasno opravdava mogući rizik za fetus.

NovoroĎenčad izložena antipsihoticima (uključujući aripiprazol) tijekom trećeg trimestra trudnoće je nakon poroĎaja pod rizikom od nuspojava, uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koji se mogu razlikovati u težini i trajanju. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Posljedično, novoroĎenčad se mora pažljivo motriti (vidjeti dio 4.8).

Dojenje

Aripiprazol/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja aripiprazolom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Na temelju podataka iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti, aripiprazol nije narušio plodnost.

Aripiprazol malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani i vidni sustav, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamagljen vid, diplopija (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u placebom kontroliranim ispitivanjima su akatizija i mučnina, od

8827004215

Tablični prikaz nuspojava

Incidencija nuspojava povezanih s terapijom aripiprazolom prikazana je u tablici niže. Tablica se temelji na nuspojavama prijavljenima tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti jer su izvedene iz spontanih prijava. Posljedično tome, učestalost ovih nuspojava navodi se kao "nepoznata".

832104-6135599babinje i perinatalno razdoblje (vidjeti dio 4.6) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki prijapizam Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor poremećaj regulacije tjelesne temperature (npr. hipotermija, pireksija), bol u prsištu, periferni edem Pretrage smanjena tjelesna težina, povećanje tjelesne težine, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST), povišene vrijednosti gama-glutamil transferaze (GGT), povišene vrijednosti alkalne fosfataze, produljen QT interval, povišena glukoza u krvi, povišen glikirani hemoglobin, fluktuacija glukoze u krvi, povišena vrijednost kreatin fosfokinaze

Opis odabranih nuspojava

Odrasli

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Shizofrenija - u dugotrajnom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su nižu ukupnu incidenciju (25,8%) EPS-a uključujući parkinsonizam, akatiziju, distoniju i diskineziju u usporedbi s onima liječenima haloperidolom (57,3%). U dugotrajnom placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, incidencija EPS-a bila je 19% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 13,1% u bolesnika koji su primali placebo. U drugom dugotrajnom kontroliranom ispitivanju od 26 tjedana, incidencija EPS-a bila je 14,8% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 15,1% u bolesnika liječenih olanzapinom.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I - u kontroliranom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana, incidencija EPS-a bila je 23,5% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 53,3% u bolesnika liječenih haloperidolom. U drugom ispitivanju od 12 tjedana, incidencija EPS-a bila je 26,6% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 17,6% u onih liječenih litijem. U dugotrajnoj fazi terapije

održavanja u trajanju od 26 tjedana u sklopu jednog placebom kontroliranog ispitivanja, incidencija EPS-a bila je 18,2% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 15,7% u bolesnika koji su primali placebo.

Akatizija

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija akatizije u bipolarnih bolesnika bila je 12,1% uz aripiprazol i 3,2% uz placebo. U bolesnika sa shizofrenijom, incidencija akatizije bila je 6,2% uz aripiprazol i 3,0% uz placebo.

Distonija

Učinak klase: Simptomi distonije, produžene abnormalne kontrakcije mišićnih skupina, mogu nastati u podložnih pojedinaca tijekom prvih nekoliko dana liječenja. Simptomi distonije uključuju: spazam mišića vrata koji ponekad napreduje do stezanja grla, poteškoće s gutanjem, poteškoće s disanjem i/ili protruziju jezika. Iako se ti simptomi mogu javiti i pri malim dozama, češći su i teži uz visoku potentnost i pri većim dozama prve generacije antipsihotika. Povišen rizik od akutne distonije primijećen je u muškaraca i mlaĎih dobnih skupina.

Prolaktin

U kliničkim ispitivanjima u odobrenim indikacijama i nakon stavljanja lijeka u promet, opaženo je i povećanje i smanjenje prolaktina u serumu uz aripiprazol u usporedbi s početim vrijednostima (dio 5.1).

Laboratorijski parametri

Usporedbe izmeĎu aripiprazola i placeba u udjelima bolesnika u kojih su se razvile potencijalno klinički značajne promjene u rutinskim laboratorijskim pretragama i parametrima lipida (vidjeti dio 5.1) nisu otkrile nikakve medicinski važne razlike. Povišenja vrijednosti CPK (kreatin fosfokinaze), općenito prolazne i asimptomatske naravi, bila su primijećena u 3,5% bolesnika liječenih aripiprazolom u usporedbi s 2,0% bolesnika koji su primili placebo.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata u dobi od 15 godina i starijih

U kratkotrajnom placebom-kontroliranom kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovala 302 adolescenta (13-17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta nuspojava bile su slične onima u odraslih, osim što su sljedeće nuspojave bile prijavljene češće u adolescenata koji su primali aripiprazol nego u odraslih koji su primali aripiprazol (i češće nego uz placebo): somnolencija/sedacija i ekstrapiramidni poremećaji bili su prijavljeni vrlo često (≥ 1/10), dok su često bili prijavljeni suha usta, pojačan apetit i ortostatska hipotenzija (≥ 1/100, < 1/10).

Sigurnosni profil u 26-tjednom otvorenom produžetku ispitivanja bio je sličan onome opaženom u kratkotrajnom, placebom-kontroliranom ispitivanju.

Sigurnosni profil u dugotrajnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju takoĎer je bio sličan, osim što su sljedeće nuspojave bile zabilježene češće nego u pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali placebo: često (≥ 1/100, < 1/10) su bili zabilježeni smanjena tjelesna težina, povišen inzulin u krvi, aritmija i leukopenija.

U cjelokupno ispitanoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (u dobi od 13 do 17 godina) koji su primali lijek u trajanju do 2 godine, incidencija niske razine prolaktina u serumu u djevojaka (< 3 ng/ml) bila je 29,5%, a u mladića (< 2 ng/ml) 48,3%.

U populaciji adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom koji su bili izloženi aripiprazolu u dozi od 5 do 30 mg do 72 mjeseca, incidencija niskih razina prolaktina u serumu u djevojaka (< 3 ng/ml) iznosila je 25,6%, a u mladića (< 2 ng/ml) 45,0%.

U dva dugotrajna ispitivanja u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom i u bolesnika s bipolarnim poremećajem liječenih aripiprazolom, incidencija niskih razina prolaktina u serumu u djevojaka (< 3 ng/ml) iznosila je 37,0 %, a u mladića (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih Učestalost i vrsta nuspojava u adolescenata s bipolarnim poremećajem tipa I bile su slične onima u

604926483641H A L 370395418089911 odraslih bolesnika, osim sljedećih nuspojava: vrlo često (≥ 1/10) somnolencija (23,0%), M E D

ekstrapiramidni poremećaj (18,4%), akatizija (16,0%) i umor (11,8%); te često (≥ 1/100, < 1/10) bol u gornjem dijelu abdomena, ubrzan srčani ritam, povećanje tjelesne težine, pojačan tek, trzanje mišića i diskinezija.

Sljedeće nuspojave mogle bi biti povezane s odgovorom na dozu: ekstrapiramidni poremećaj (incidencija je bila 9,1% za dozu od 10 mg, 28,8% za dozu od 30 mg i 1,7% za placebo) i akatizija (incidencija je bila 12,1% za dozu od 10 mg, 20,3% za dozu od 30 mg i 1,7% za placebo).

Srednje vrijednosti promjene tjelesne težine u adolescenata s bipolarnim poremećajem tipa I iznosile su 2,4 kg za aripiprazol i 0,2 kg za placebo u 12. tjednu odnosno 5,8 kg za aripiprazol i 2,3 kg za placebo u 30. tjednu.

U pedijatrijskoj su populaciji somnolencija i umor češće primijećeni u bolesnika s bipolarnim poremećajem nego u bolesnika sa shizofrenijom.

U pedijatrijskoj populaciji s bipolarnim poremećajem (10-17 godina), koja je lijeku bila izložena tijekom najviše 30 tjedana, incidencija niskih vrijednosti prolaktina u serumu iznosila je 28,0% u djevojčica (< 3 ng/ml) i 53,3% u dječaka (< 2 ng/ml).

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona

U bolesnika liječenih aripiprazolom mogu se razviti patološko kockanje, hiperseksualnost, kompulzivno kupovanje ili kompulzivno prejedanje (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

8827004497Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Znakovi i simptomi

U kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet, u odraslih bolesnika bila su ustanovljena slučajna ili namjerna akutna predoziranja samo aripiprazolom u dozama koje su, prema procjeni, iznosile do 1260 mg bez smrtnih ishoda. Potencijalno medicinski važni znakovi i simptomi koji su bili primijećeni uključivali su letargiju, povišen krvni tlak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i proljev. Uz to, zaprimljene su prijave slučajnog predoziranja samim aripiprazolom (do 195 mg) u djece, ali bez smrtnog ishoda. Potencijalno medicinski ozbiljni znakovi i simptomi koji su bili prijavljeni uključivali su somnolenciju, prolazni gubitak svijesti i ekstrapiramidne simptome.

Zbrinjavanje predoziranja

Zbrinjavanje predoziranja mora se usmjeriti na suportivnu terapiju, održavanje prohodnosti dišnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju te zbrinjavanje simptoma. Mora se razmotriti i mogućnost predoziranja većim brojem lijekova. Stoga se odmah mora započeti s kardiovaskularnim nadzorom i uključiti kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se otkrile moguće aritmije. Nakon potvrde ili sumnje na predoziranje aripiprazolom, mora se nastaviti sa strogim liječničkim nadzorom i praćenjem bolesnika do oporavka.

Aktivni ugljen (50 g), primijenjen jedan sat nakon aripiprazola, smanjio je Cmax aripiprazola za otprilike 41%, a AUC za 51%, što ukazuje na to da bi ugljen mogao biti učinkovit u liječenju predoziranja.

Hemodijaliza

Premda nema podataka o učinku hemodijalize u liječenju predoziranja aripiprazolom, nije vjerojatno da bi hemodijaliza mogla biti korisna u zbrinjavanju predoziranja, jer se aripiprazol u velikoj mjeri

veže za proteine u plazmi.

12

88270010405. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX12

Mehanizam djelovanja

Predloženo tumačenje djelotvornosti aripiprazola u shizofreniji i bipolarnom poremećaju tipa I jest da je ono posredovano kombinacijom djelomičnog agonizma s dopaminskim D2 i serotoninskim 5-HT1A receptorima i antagonizma sa serotoninskim 5-HT2A receptorima. Aripiprazol je pokazao antagonistička svojstva u životinjskim modelima dopaminergičke hiperaktivnosti i agonistička svojstva u životinjskim modelima dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol je in vitro pokazao visok afinitet vezanja za dopaminske D2 i D3, serotoninske 5-HT1A i 5-HT2A receptore i umjeren afinitet za dopaminske D4, serotoninske 5-HT2C i 5-HT7, alfa-1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Aripiprazol je takoĎer pokazao umjeren afinitet vezanja za mjesto ponovne pohrane serotonina i zanemariv afinitet za muskarinske receptore. Interakcija s drugim receptorima osim dopaminskog i serotoninskog podtipa može objasniti neke druge kliničke učinke aripiprazola.

Doze aripiprazola u rasponu od 0,5 do 30 mg primijenjene jedanput dnevno u zdravih ispitanika tijekom 2 tjedna proizvele su o dozi ovisno smanjenje vezivanja 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u nucleus caudatusu i putamenu, kako se pokazalo pozitronskom emisijskom tomografijom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Odrasli

Shizofrenija

U tri kratkotrajna (4-6 tjedana), placebom kontrolirana ispitivanja koja su uključila 1228 odraslih bolesnika s pozitivnim ili negativnim simptomima shizofrenije, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjima psihotičnih simptoma u usporedbi s placebom.

Aripiprazol je učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom kontinuirane terapije u odraslih bolesnika koji su na početku liječenja pokazali terapijski odgovor. U haloperidolom kontroliranom ispitivanju, udio bolesnika u kojih se održao terapijski odgovor na lijek do 52. tjedna ispitivanja bio je sličan u obje skupine (aripiprazol 77% i haloperidol 73%). Ukupna stopa dovršetka ispitivanja bila je značajno veća u skupini bolesnika koji su uzimali aripiprazol (43%) nego u onih na haloperidolu (30%). Stvarni rezultati na ocjenskim ljestvicama, uključujući PANSS i Montgomery-Åsbergovoj ljestvici za depresiju [engl. Montgomery–Åsberg-Depression-Rating-Scale, MADRS], koji su se koristili kao sekundarne mjere ishoda, pokazali su značajno poboljšanje u odnosu na haloperidol.

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana koje je uključilo stabilne odrasle bolesnike s kroničnom shizofrenijom, aripiprazol je imao značajno veće smanjenje stope relapsa, 34% u skupini koja je uzimala aripiprazol u odnosu na 57% u skupini koja je primala placebo.

Povećanje tjelesne težine

U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol inducira klinički značajno povećanje tjelesne težine. U 26-tjednom, olanzapinom kontroliranom, dvostruko slijepom, multinacionalnom ispitivanju shizofrenije koje je uključilo 314 odraslih bolesnika i gdje je primarna mjera ishoda bilo povećanje tjelesne težine, značajno manje bolesnika imalo je povećanje tjelesne težine od najmanje 7% u odnosu na početnu vrijednost (tj. prirast od najmanje 5,6 kg na prosječnu početnu težinu od ~80,5 kg) u skupini na aripiprazolu (n = 18, ili 13% bolesnika koji su se mogli procijeniti) u usporedbi sa skupinom koja je uzimala olanzapin (n = 45, ili 33% bolesnika koji su se mogli procijeniti).

13

8827004215Lipidni parametri

U objedinjenoj analizi lipidnih parametara prikupljenih u placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika nije se pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajne promjene razine ukupnog kolesterola, triglicerida, lipoproteina visoke gustoće (HDL-a) i lipoproteina male gustoće (LDL-a).

Prolaktin

Razine prolaktina evaluirane su u svim ispitivanjima svih doza aripiprazola (n = 28,242).

Pojava hiperprolaktinemije ili povećanog prolaktina u serumu u bolesnika liječenih aripiprazolom (0,3 %) bila je slična rezultatima placebo ispitivanja (0,2 %). Za bolesnike liječene aripiprazolom, srednje vrijeme do početka hiperprolaktinemije bilo je 42 dana, a srednje vrijeme trajanja terapije bilo je 34 dana.

8827004356

Pojava hipoprolaktinemije ili smanjenog prolaktina u serumu u bolesnika liječenih aripiprazolom je 0,4 % u usporedbi s 0,02 % za bolesnike liječene placebom. Za bolesnike liječene aripiprazolom, srednje vrijeme do početka hipoprolaktinemije bilo je 30 dana, a srednje vrijeme trajanja terapije bilo je 194 dana.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I

U dva trotjedna, placebom kontrolirana ispitivanja monoterapije fleksibilnom dozom u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol je pokazao nadmoćnu djelotvornost u odnosu na placebo u smanjenju maničnih simptoma tijekom 3 tjedna. Ova su ispitivanja uključila bolesnike sa ili bez psihotičnih značajki i sa ili bez brzih ciklusa.

U jednom trotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije fiksnom dozom koje je uključilo bolesnike s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I, aripiprazol se nije pokazao djelotvornijim od placeba.

U dva placebom kontrolirana i aktivno kontrolirana ispitivanja monoterapije u trajanju od 12 tjedana u bolesnika s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I s ili bez psihotičnih značajki, aripiprazol je pokazao nadmoćnu djelotvornost u odnosu na placebo u 3. tjednu, a održanje učinka bilo je usporedivo s onim litija ili haloperidola u 12. tjednu. Sličan udio bolesnika imao je simptomatsku remisiju manije uz aripiprazol kao i uz litij ili haloperidol u 12. tjednu.

U šestotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključilo bolesnike s maničnom ili miješanom epizodom bipolarnog poremećaja tipa I s ili bez psihotičnih značajki i djelomičnim nedostatkom odgovora na monoterapiju litijem ili valproatom tijekom 2 tjedna pri terapijskim razinama tih lijekova u serumu, dodatak aripiprazola kao adjuvantne terapije pokazao je nadmoćnu djelotvornost u smanjenju maničnih simptoma u odnosu na monoterapiju litijem ili valproatom.

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, nakon kojeg je uslijedio produžetak u trajanju od 74 tjedna, u maničnih bolesnika koji su postigli remisiju pomoću aripiprazola tijekom stabilizacijske faze prije randomizacije, aripiprazol se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja bipolarnog poremećaja, prvenstveno u prevenciji ponavljanja manije, ali nije se pokazao nadmoćnim u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja depresije.

U placebom kontroliranom ispitivanju, koje je trajalo 52 tjedna, u bolesnika s trenutno prisutnim maničnim ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja tipa 1, koji su postigli kontinuiranu remisiju (ukupan rezultat na Youngovoj ljestvici za procjenu simptoma manije [engl. Young Mania Rating Scale, Y-MRS] i MADRS ≤ 12) s aripiprazolom (od 10 mg/dan do 30 mg/dan) kao adjuvantnom terapijom uz litij ili valproat tijekom 12 uzastopnih tjedana, adjuvantna terapija aripiprazolom pokazala je nadmoć u odnosu na placebo s 46%-tnim smanjenjem rizika (omjer hazarda je 0,54) u prevenciji ponavljanja bipolarnog poremećaja i sa 65%-tnim smanjenjem rizika (omjer hazarda je 0,35) u prevenciji ponavljanja maničnog poremećaja u odnosu na adjuvantnu terapiju placebom, ali nije uspjela pokazati nadmoć u odnosu na placebo u prevenciji ponavljanja depresije. Adjuvantna terapija aripiprazolom se pokazala nadmoćnom u odnosu na placebo u sekundarnoj mjeri

8827004215ishoda, rezultatima na ljestvici općeg kliničkog dojma za bipolarni poremećaj (engl. Clinical Global Impression - Bipolar version, CGI-BP) za procjenu težine bolesti (manija).

U ovom ispitivanju, bolesnicima su ispitivači dodijelili otvorenu monoterapiju litijem ili valproatom da se utvrdi djelomičan izostanak odgovora. Bolesnici su bili stabilizirani tijekom najmanje 12 uzastopnih tjedana na kombinaciji aripiprazola i istog stabilizatora raspoloženja.

Stabilizirani bolesnici su zatim randomizirani u dvostruko slijepo ispitivanje u kojem su nastavili primati isti stabilizator raspoloženja u kombinaciji s aripiprazolom ili placebom. Četiri podskupine stabilizatora raspoloženja su se procjenjivale u randomiziranoj fazi: aripiprazol + litij; aripiprazol + valproat; placebo + litij; placebo + valproat.

Kaplan- Meierove stope ponavljanja bilo koje epizode raspoloženja u adjuvantnoj terapijskoj skupini bile su 16% kod kombinacije aripiprazol + litij te 18% kod kombinacije aripiprazol + valproat u odnosu na 45% kod kombinacije placebo + litij te 19% kod kombinacije placebo + valproat.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata

U šestotjednom, placebom kontroliranom ispitivanju u koje su bila uključena 302 adolescentna bolesnika sa shizofrenijom (u dobi od 13 do 17 godina) i prisutnim pozitivnim ili negativnim simptomima, aripiprazol je bio povezan sa statistički značajno većim poboljšanjem psihotičnih simptoma u usporedbi s placebom.

U podanalizi adolescentnih bolesnika u dobi od 15 do 17 godina, koji su činili 74% ukupne populacije uključene u ispitivanje, primijećeno je održanje učinka tijekom 26-tjednog otvorenog produžetka ispitivanja.

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 60 do 89 tjedana u adolescentnih ispitanika (n = 146; u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom postojala je statistički značajna razlika u stopi relapsa psihotičnih simptoma izmeĎu skupine koja je primala aripiprazol (19,39%) i skupine koja je primala placebo (37,50%). Točkovna procjena omjera hazarda (HR) iznosila je 0,461 (95 % interval pouzdanosti: 0,242-0,879) u ukupnoj populaciji. U analizi podskupina, točkovna procjena HR-a iznosila je 0,495 u ispitanika u dobi od 13 do 14 godina u odnosu na 0,454 u ispitanika u dobi od 15 do 17 godina. MeĎutim, procjena HR-a u mlaĎoj (u dobi od 13 do 14 godina) skupini nije bila precizna zbog manjeg broja ispitanika u toj skupini (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), a interval pouzdanosti ove procjene (u rasponu od 0,151 do 1,628) nije dopustio donošenje zaključka o prisutnosti terapijskog učinka. Nasuprot tome, 95%-tni interval pouzdanosti za HR u starijoj podskupini (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) iznosio je 0,242 do 0,879 pa se stoga moglo zaključiti da je u starijih bolesnika bio prisutan terapijski učinak.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u djece i adolescenata

Aripiprazol se ispitivao u 30-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 296 djece i adolescenata (10-17 godina) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterije (kriterije prema četvrtom izdanju Dijagnostičkog i statističkog priručnika za duševne poremećaje) za bipolarni poremećaj tipa I s maničnim ili miješanim epizodama, s psihotičnim značajkama ili bez njih, i koji su na početku liječenja imali Y-MRS rezultat ≥ 20. MeĎu bolesnicima uključenima u primarnu analizu djelotvornosti, njih 139 u tom je trenutku imalo dijagnosticiran ADHD kao popratnu bolest.

Aripiprazol je bio superioran u odnosu na placebo kada je u pitanju promjena ukupnog Y-MRS rezultata u 4. i 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. U post-hoc analizi je poboljšanje u odnosu na placebo bilo izraženije u bolesnika s ADHD-om kao povezanom popratnom bolešću nego u skupini koja nije imala ADHD i u kojoj nije primijećena razlika u odnosu na placebo. Prevencija recidiva nije utvrĎena.

Nuspojave koje su se najčešće javljale tijekom liječenja u bolesnika koji su primali dozu od 30 mg bili su ekstrapiramidni poremećaj (28,3%), somnolencija (27,3%), glavobolja (23,2%) i mučnina (14,1%). Srednja vrijednost povećanja tjelesne težine tijekom 30-tjednog razdoblja liječenja iznosila je 2,9 kg u

usporedbi s 0,98 kg u bolesnika koji su primali placebo.

15

8827004215Razdražljivost povezana s autističnim poremećajem u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2) Aripiprazol se ispitivao u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina u dva placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 8 tjedana [jedno s fleksibilnom dozom (2-15 mg/dan), drugo s fiksnom dozom (5, 10 ili 15 mg/dan)] i jednom otvorenom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Početna doza u ovim ispitivanjima iznosila je 2 mg/dan te je bila povećana na 5 mg/dan nakon tjedan dana, a potom se povećavala za 5 mg/dan svakih tjedan dana sve dok se nije postigla ciljna doza. Više od 75 % bolesnika bilo je mlaĎe od 13 godina. Aripiprazol je bio statistički djelotvorniji u usporedbi s placebom prema rezultatima na podljestvici Razdražljivosti ABC ljestvice (engl. Aberrant Behavior Checklist). MeĎutim, klinička važnost ovog nalaza nije ustanovljena. Profil sigurnosti uključio je povećanje tjelesne težine i promjene razine prolaktina. Trajanje dugoročnog ispitivanja sigurnosti bilo je ograničeno na 52 tjedna. U objedinjenim je ispitivanjima incidencija niske razine prolaktina u serumu u djevojčica (< 3 ng/ml) liječenih aripiprazolom iznosila 27/46 (58,7%), a u dječaka (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6%). U placebom kontroliranim ispitivanjima srednja vrijednost povećanja tjelesne težine iznosila je 0,4 kg u skupinama koje su primale placebo i 1,6 kg u skupinama koje su primale aripiprazol.

Aripiprazol je ispitivan i u placebom kontroliranom ispitivanju dugotrajnog praćenja. Nakon stabiliziranja stanja na aripiprazolu (2-15 mg/dan) tijekom 13-26 tjedana, bolesnici sa stabilnim odgovorom sljedećih su 16 tjedana održavani na aripiprazolu ili su prebačeni na placebo. Kaplan-Meierova stopa relapsa u 16. tjednu za bolesnike na aripiprazolu iznosila je 35% dok je za one na placebu bila 52%; omjer hazarda relapsa u tih 16 tjedana (aripiprazol/placebo) bio je 0,57 (nije statistički značajna razlika). Srednje povećanje tjelesne težine bolesnika tijekom faze stabilizacije (najviše 26 tjedana) u ispitanika na aripiprazolu iznosilo je 3,2 kg, a u drugoj fazi ispitivanja (16 tjedana) zabilježeno je dodatno srednje povećanje od 2,2 kg u usporedbi s 0,6 kg u bolesnika koji

su primali placebo. Ekstrapiramidni simptomi uglavnom su prijavljeni tijekom faze stabilizacije u 17% bolesnika, pri čemu se u 6,5% bolesnika pojavio i tremor.

Tikovi povezani s Touretteovim poremećajem u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2) Djelotvornost aripiprazola bila je ispitana u pedijatrijskih ispitanika s Touretteovim sindromom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana u kojem su terapijske skupine primale fiksne doze na temelju tjelesne težine u rasponu od 5 mg na dan do 20 mg na dan, uz početnu dozu od 2 mg. Bolesnici su bili u dobi od 7 do 17 godina i imali su prosječno 30 bodova na početku ispitivanja za ukupni zbroj tikova na Yaleovoj općoj ljestvici težine tikova (engl. Total Tic Score – Yale Global Tic Severity Scale – TTS-YGTSS). Aripiprazol je pokazao poboljšanje na ljestvici TTS-YGTSS od početne vrijednosti do

one u 8. tjednu od 13,35 u skupini koja je primala nisku dozu (5 mg ili 10 mg) i 16,94 u skupini koja je primala visoku dozu (10 mg ili 20 mg) u usporedbi s poboljšanjem od 7,09 u skupini koja je primala placebo.

Djelotvornost aripiprazola takoĎer je bila procijenjena u fleksibilnom rasponu doza od 2 mg na dan do 20 mg na dan uz početnu dozu od 2 mg u pedijatrijskih ispitanika s Touretteovim sindromom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 10 tjedana provedenom u Južnoj Koreji. Bolesnici su bili u dobi od 6 do 18 godina i imali su prosječno 29 bodova na ljestvici TTS-YGTSS na početku ispitivanja. Skupina koja je primala aripiprazol pokazala je poboljšanje od 14,97 na ljestvici TTS-YGTSS od početne vrijednosti do one u 10. tjednu u usporedbi s poboljšanjem od 9,62 u skupini koja je primala placebo.

S obzirom na veličinu terapijskog učinka u odnosu na veliki učinak placeba i nejasne učinke u pogledu psihosocijalnog funkcioniranja, u ova dva kratkotrajna ispitivanja nije ustanovljena klinička važnost pronaĎene djelotvornosti. Nisu dostupni podaci o dugotrajnoj djelotvornosti i sigurnosti aripiprazola u ovom promjenjivom poremećaju.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja aripiprazola u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju shizofrenije te u liječenju bipolarnog

afektivnog poremećaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

16

88270010405.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Aripiprazol se dobro apsorbira i postiže vršnu koncentraciju u plazmi u roku od 3 do 5 sati nakon doziranja. Aripiprazol prolazi minimalno predsistemsko metaboliziranje. Apsolutna oralna bioraspoloživost formulacije tablete je 87%. Obrok bogat mastima nema učinka na farmakokinetiku aripiprazola.

Distribucija

Aripiprazol se opsežno raspodjeljuje po cijelom tijelu uz prividan volumen raspodjele od 4,9 l/kg, koji ukazuje na opsežnu ekstravaskularnu raspodjelu. Pri terapijskim koncentracijama, više od 99 % aripiprazola i dehidro-aripiprazola vezano je za serumske proteine, prvenstveno za albumin.

Biotransformacija

Aripiprazol se opsežno metabolizira u jetri, prvenstveno putem tri biotransformacijska puta: dehidrogenacije, hidroksilacije i N-dealkilacije. Na temelju ispitivanja in vitro, zna se da su enzimi CYP3A4 i CYP2D6 odgovorni za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, dok N-dealkilaciju katalizira enzim CYP3A4. Aripiprazol je prevladavajući oblik lijeka u sistemskoj cirkulaciji. U stanju dinamičke ravnoteže, dehidro-aripiprazol, djelatni metabolit aripiprazola, čini oko 40 % AUC-a aripiprazola u plazmi.

Eliminacija

Srednja vrijednost poluvremena eliminacije aripiprazola iznosi oko 75 sati u brzih CYP2D6 metabolizatora i otprilike 146 sati u sporih CYP2D6 metabolizatora.

Ukupni klirens aripiprazola iz tijela je 0,7 ml/min/kg i primarno se odvija putem jetre.

Nakon jednokratne oralne doze aripiprazola obilježenog [14C], oko 27 % primijenjene radioaktivnosti pojavi se u mokraći, a oko 60 % u stolici. Manje od 1 % neizmijenjenog aripiprazola izluči se mokraćom, a oko 18 % se otkrije u neizmijenjenom obliku u stolici.

Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika aripiprazola i dehidro-aripiprazola u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 17 godina bila je slična onoj u odraslih bolesnika nakon korekcije za razliku u tjelesnoj težini.

Starije osobe

Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola izmeĎu zdravih starijih osoba i mlaĎih odraslih ispitanika, niti postoji ikakav prepoznatljiv učinak dobi u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika sa shizofrenijom.

Spol

Ne postoje razlike u farmakokinetici aripiprazola izmeĎu zdravih ispitanika muškog i ženskog spola, niti postoji ikakav prepoznatljiv učinak spola u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika sa shizofrenijom.

Pušenje

Procjenom populacijske farmakokinetike nije se otkrio dokaz klinički značajnih učinaka pušenja na farmakokinetiku aripiprazola.

Rasa

Procjena populacijske farmakokinetike nije dala nikakve dokaze da postoje razlike povezane s rasom u farmakokinetici aripiprazola.

17

8827004215Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetičke značajke aripiprazola i dehidro-aripiprazola pokazale su se sličnima u bolesnika s teškom bubrežnom bolešću i mladih, zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanje jednokratne doze u ispitanika s različitim stupnjevima ciroze jetre (Child-Pugh stadij A, B, i C) nije pokazalo da postoji značajan učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku aripiprazola i dehidro-aripiprazola, ali ispitivanje je uključilo samo 3 bolesnika s cirozom jetre u stadiju C, što nije dovoljno da bi se mogli izvući zaključci o njihovom metaboličkom kapacitetu.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Toksikološki značajni učinci bili su primijećeni samo pri dozama ili izloženosti koje su bile značajno veće od maksimalne doze ili izloženosti u ljudi, što ukazuje da su ti učinci ograničeni ili da nisu važni za kliničku primjenu. Oni su uključivali adrenokortikalnu toksičnost ovisnu o dozi (akumulacija pigmenta lipofuscina i/ili gubitak stanica parenhima) u štakora nakon 104 tjedna primjene doze od 20 do 60 mg/kg/dan (3 do 10 puta veća od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude) i povišenu učestalost adrenokortikalnih karcinoma te kombinaciju adrenokortikalnih adenoma/karcinoma u ženki štakora koje su primale dozu od 60 mg/kg/dan (10 puta veća od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude). Najveća netumorogena izloženost u ženki štakora bila je 7 puta veća od izloženosti ljudi pri preporučenoj dozi.

Dodatni nalaz bio je kolelitijaza kao posljedica precipitacije sulfatnih konjugata hidroksi metabolita aripiprazola u žuči majmuna nakon ponovljenih peroralnih doza od 25 do 125 mg/kg/dan (1 do 3 puta veća od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže pri maksimalnoj preporučenoj kliničkoj dozi ili 16 do 81 puta veća od maksimalne preporučene doze za ljude temeljene na mg/m2). MeĎutim, koncentracije sulfatnih konjugata hidroksi-aripiprazola u ljudskoj žuči pri najvećoj predloženoj dozi od 30 mg dnevno nisu bile veće od 6 % koncentracije u žuči pronaĎene u majmuna u 39-tjednom ispitivanju i daleko su ispod (6%) njihovih granica topljivosti in vitro.

U ispitivanjima ponovljenih doza u potomstva štakora i pasa, profil toksičnosti aripiprazola bio je usporediv s onima u odraslih životinja i nije bilo dokaza neurotoksičnosti ni štetnih učinaka na razvoj.

Na temelju rezultata punog raspona standardnih testova genotoksičnosti, smatra se da aripiprazol nije genotoksičan. Aripiprazol nije umanjio plodnost u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Razvojna toksičnost, uključujući odgoĎenu fetalnu osifikaciju ovisnu o dozi i moguće teratogene učinke, bila je primijećena u štakora pri dozama koje su izazvale subterapijsku izloženost (na temelju AUC-a) i u kunića pri dozama koje su izazvale izloženost 3 i 11 puta veću od srednje vrijednosti AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže uz maksimalnu preporučenu kliničku dozu. Toksičnost za majku nastupila je pri dozama sličnima onima koje izazivaju razvojnu toksičnost.

Zajedničke

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (tip 101) kukuruzni škrob

18

8827004215karmelozanatrij, umrežena hidroksipropilceluloza magnezijev stearat

10mg tablete

željezov oksid, crveni (E172)

15mg tablete

željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

OPA/Al/PVC-Al blisteri, kutije od 14, 28, 30, 56, 60, 84 i 90 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

ZYKALOR sadrži djelatnu tvar aripiprazol i pripada skupini lijekova koji se zovu antipsihotici. Koristi se za liječenje odraslih i adolescenata u dobi od 15 ili više godina koji boluju od bolesti karakterizirane simptomima kao što su da bolesnik čuje vidi ili osjeća stvari kojih nema, sumnjičavost, pogrešno vjerovanje, nepovezan govor i ponašanje te emocionalna tupost. Osobe s ovom bolešću takoĎer mogu osjećati depresiju, krivnju, tjeskobu ili napetost.

ZYKALOR se koristi za liječenje odraslih osoba te adolescenata u dobi od 13 godina i starijih koji boluju od stanja čiji su simptomi “povišeno” raspoloženje, pretjerana količina energije, potreba za manjom količinom sna nego obično, vrlo brz govor i ubrzan tijek misli te ponekad teška razdražljivost. ZYKALOR takoĎer sprječava povratak takvog stanja u odraslih bolesnika koji su prethodno imali odgovor na terapiju lijekom ZYKALOR.

Nemojte uzimati ZYKALOR

 ako ste alergični na aripiprazol ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete ZYKALOR.

Tijekom liječenja aripiprazolom zabilježene su samoubilačke misli i ponašanje. Odmah obavijestite svog liječnika ako razmišljate o tome da si naudite.

Prije liječenja lijekom ZYKALOR, obavijestite svog liječnika ako imate neku od sljedećih bolesti:

• povišen šećer u krvi (karakteriziran simptomima poput pretjerane žeĎi, obilnog mokrenja, povećanog apetita i osjećaja slabosti) ili šećernu bolest u obiteljskoj povijesti bolesti.

• napadaje budući da će Vas liječnik možda željeti pažljivije nadzirati.

• nevoljne, nepravilne mišićne pokrete, osobito na licu.

• krvožilne bolesti (bolesti srca i cirkulacije), krvožilne bolesti u obiteljskoj povijesti bolesti, moždani udar ili „mali“ moždani udar, poremećen krvni tlak.

• krvne ugruške ili krvne ugruške u obiteljskoj povijesti bolesti, jer su antipsihotici povezani s razvojem krvnih ugrušaka.

• ako ste u prošlosti imali problema s prekomjernim kockanjem.

Ako primijetite povećanje tjelesne težine, pojavu neuobičajenih pokreta, izrazitu pospanost koja Vas ometa u obavljanju normalnih svakodnevnih aktivnosti, poteškoće s gutanjem ili alergijske simptome, molimo obavijestite o tome svog liječnika.

Ako ste starija osoba i bolujete od demencije (gubitka pamćenja i drugih mentalnih sposobnosti), Vi ili Vaš skrbnik/član obitelji morate obavijestiti liječnika ako ste preboljeli moždani udar ili „mali“ moždani udar.

Odmah obavijestite svog liječnika ako imate misli o samoozljeĎivanju ili osjećate da biste si mogli nauditi. Samoubilačke misli i ponašanja prijavljena su tijekom liječenja aripiprazolom.

Odmah obavijestite svog liječnika ako bolujete od ukočenosti ili nesavitljivost mišića s visokom vrućicom, znojenjem, promijenjenim mentalnim statusom ili jako ubrzanim ili nepravilnim otkucajima srca.

Obavijestite liječnika ako Vi ili Vaša obitelj/njegovatelj(ica) primijetite da razvijate snažnu potrebu ili žudnju za ponašanjem na za Vas neobičan način, te se ne možete oduprijeti nagonu, porivu ili iskušenju da vršite odreĎene aktivnosti koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima. Oni se nazivaju poremećajima kontrole nagona te mogu uključivati ponašanja kao što je ovisničko kockanje, prekomjerno jedenje ili trošenje, abnormalno izražen seksualni poriv ili učestalo razmišljanje s povećanom količinom seksualnih misli ili osjećaja.

Liječnik će možda morati prilagoditi ili ukinuti Vašu dozu.

Aripiprazol može uzrokovati pospanost, pad krvnog tlaka pri ustajanju, omaglicu i promjene u sposobnosti kretanja i održavanja ravnoteže, što može dovesti do padova. Potreban je oprez, osobito ako ste starije dobi ili Vam je zdravstveno stanje narušeno.

Djeca i adolescenti

Nemojte primjenjivati ovaj lijek u djece i adolescenata mlaĎih od 13 godina. Nije poznato je li siguran i djelotvoran u tih bolesnika.

Drugi lijekovi i ZYKALOR

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Lijekovi za snižavanje krvnog tlaka: ZYKALOR može pojačati učinak lijekova koji se koriste za snižavanje krvnog tlaka. Obavezno obavijestite svog liječnika ako uzimate lijek za kontrolu krvnog tlaka.

Uzimanje lijeka ZYKALOR s nekim lijekovima može značiti da će Vam liječnik morati promijeniti dozu aripiprazola ili tih drugih lijekova. Osobito je važno da kažete liječniku ako uzimate sljedeće:

 lijekove za regulaciju srčanog ritma (kao što su kinidin, amiodaron i flekainid).

 antidepresive ili biljne lijekove koji se primjenjuju za liječenje depresije i tjeskobe (kao što su fluoksetin, paroksetin, venlafaksin, gospina trava).

 lijekove za liječenje gljivičnih infekcija (kao što su ketokonazol, itrakonazol).

 odreĎene lijekove za liječenje HIV-infekcije (kao što su efavirenz, nevirapin, inhibitori proteaze, npr. indinavir, ritonavir)

 antikonvulzive koji se primjenjuju za liječenje epilepsije (kao što su karbamazepin, fenitoin, fenobarbital)

 odreĎene antibiotike koji se primjenjuju za liječenje tuberkuloze (rifabutin, rifampicin).

Ti lijekovi mogu povećati rizik od nuspojava ili smanjiti učinak aripiprazola; ako dobijete neki neobični simptom dok uzimate ove lijekove zajedno s lijekom ZYKALOR, trebate se obratiti liječniku.

Lijekovi koji povisuju razinu serotonina obično se primjenjuju u stanjima koja uključuju depresiju, generalizirani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OKP) i socijalnu fobiju, kao i migrenu i bol:

 triptani, tramadol i triptofan koji se primjenjuju u stanjima koja uključuju depresiju, generalizirani anksiozni poremećaj, opsesivno kompulzivni poremećaj (OKP) i socijalnu fobiju, kao i migrenu i bol.

 selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) (kao što su paroksetin i fluoksetin) koji se primjenjuju kod depresije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, panike i tjeskobe.

 drugi antidepresivi (kao što su venlafaksin i triptofan) koji se primjenjuju kod velike depresije.  triciklički antidepresivi (kao što su klomipramin i amitriptilin) koji se primjenjuju kod

depresivne bolesti.

 gospina trava (Hypericum perforatum) koja se primjenjuje kao biljni lijek kod blage depresije.  lijekovi protiv bolova (kao što su tramadol i petidin) koji se primjenjuju za ublažavanje boli.  triptani (kao što su sumatriptan i zolmitriptan) koji se primjenjuju za liječenje migrene.

Ovi lijekovi mogu povećati rizik od nuspojava; ako dobijete ikakve neobične simptome dok uzimate neki od ovih lijekova zajedno s lijekom ZYKALOR, trebate se obratiti liječniku.

ZYKALOR s hranom, pićem i alkoholom ZYKALOR se može uzimati neovisno o obrocima.

Za vrijeme liječenja lijekom ZYKALOR mora se izbjegavati konzumiranje alkohola.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Sljedeći simptomi se mogu javiti u novoroĎenčadi majki koje su uzimale ZYKALOR u posljednjem tromjesečju (posljednja tri mjeseca trudnoće): tresavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, tegobe s disanjem i poteškoće s hranjenjem. Ako se kod Vaše bebe razvije bilo koji od ovih simptoma, možda ćete trebati obavijestiti svog liječnika.

Ako uzimate ZYKALOR, Vaš će liječnik razgovarati s Vama o tome trebate li dojiti uzimajući u obzir korist liječenja za Vas i korist dojenja za dijete. Ne smijete istodobno dojiti i primati lijek. Razgovarajte sa svojim liječnikom o najboljem načinu na koji hraniti svoje dijete ako uzimate ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom liječenja ovim lijekom mogu se javiti omaglica i problemi s vidom (pogledajte dio 4.). To je potrebno uzeti u obzir u slučajevima u kojima je potrebna puna pozornost, npr. prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja strojevima.

ZYKALOR sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obavijestite svog liječnika prije nego što počnete uzimati ovaj lijek.

ZYKALOR sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako su Vam rekli Vaš liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim

liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza za odrasle je 15 mg jedanput dnevno. MeĎutim, liječnik Vam može propisati manju ili veću dozu, koja smije iznositi maksimalno 30 mg jedanput dnevno.

Primjena u djece i adolescenata

Liječenje aripiprazolom može se započeti manjom dozom u obliku oralne otopine (tekućine). Doza se može postupno povećavati do preporučene doze za adolescente od 10 mg jedanput dnevno. MeĎutim, liječnik Vam može propisati manju ili veću dozu, koja smije iznositi maksimalno 30 mg jedanput dnevno.

Lijek ZYKALOR nije dostupan u odgovarajućem obliku (oralna otopina). Treba koristiti alternativni lijek s istom djelatnom tvari.

Ako imate dojam da je učinak lijeka ZYKALOR prejak ili preslab, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Pokušajte uzimati ZYKALOR tabletu svaki dan u isto vrijeme. Nije važno uzimate li ju s hranom ili ne. Tabletu uvijek pijte s vodom i progutajte ju cijelu.

Čak i ako se osjećate bolje, nemojte mijenjati dozu niti prekidati svakodnevno uzimanje lijeka ZYKALOR bez prethodnog savjetovanja s liječnikom.

Ako uzmete više lijeka ZYKALOR nego što ste trebali

Ako shvatite da ste uzeli više lijeka ZYKALOR nego što Vam je preporučio liječnik (ili ako je neka druga osoba popila dio Vašeg lijeka ZYKALOR), odmah o tome obavijestite svog liječnika. Ako ne možete stupiti u kontakt sa svojim liječnikom, poĎite u najbližu bolnicu i ponesite pakiranje lijeka sa sobom.

Bolesnici koji su uzeli previše aripiprazola imali su sljedeće simptome:  ubrzane otkucaje srca, uznemirenost/agresivnost, otežan govor,  neobične kretnje (osobito lica ili jezika) i sniženu razinu svijesti.

Drugi simptomi mogu uključivati:

 akutnu smetenost, napadaje (epilepsiju), komu, kombinaciju vrućice, ubrzanog disanja, znojenja,

 ukočenosti mišića i omamljenosti ili pospanosti, usporeno disanje, gušenje, visok ili nizak krvni tlak, abnormalni srčani ritam.

Odmah se javite svom liječniku ili u bolnicu ako osjetite bilo koji od gore opisanih simptoma.

Ako ste zaboravili uzeti ZYKALOR

Ako ste propustili uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite, ali nemojte uzeti dvije doze u jednom danu.

Ako prestanete uzimati ZYKALOR

Nemojte prekinuti liječenje samo zato što se osjećate bolje. Važno je da nastavite uzimati ZYKALOR tablete onoliko dugo koliko Vam je to rekao liječnik.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

 šećerna bolest,

 poteškoće sa spavanjem,  osjećaj tjeskobe,

 osjećaj uznemirenosti i nemogućnost mirovanja, poteškoće s mirnim sjedenjem,

 akatizija (neugodan osjećaj unutarnjeg nemira i nesavladive želje za stalnim kretanjem),  nekontrolirano trzanje mišića, trzajni ili savijajući pokreti,

 drhtanje,  glavobolja,  umor,

 pospanost,

 ošamućenost,

 tresenje i zamagljen vid,

 rjeĎe ili otežano pražnjenje crijeva,  loša probava,

 mučnina,

 veća količina sline u ustima nego obično,  povraćanje,

 osjećaj umora.

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):  snižene ili povišene razine hormona prolaktina u krvi,  previše šećera u krvi,

 depresija,

 promijenjen ili pojačan seksualni nagon,

 nekontrolirani pokreti usta, jezika i udova (tardivna diskinezija),  poremećaj mišića koji uzrokuje pokrete uvijanja (distonija),

 nemirne noge,  dvoslike,

 osjetljivost očiju na svjetlost,  ubrzani otkucaji srca,

 pad krvnog tlaka pri ustajanju koji uzrokuje omaglicu, ošamućenost ili nesvjesticu,  štucavica.

Sljedeće nuspojave prijavljene su nakon stavljanja aripiprazola u promet, ali njihova učestalost nije poznata:

 nizak broj bijelih krvnih stanica,  nizak broj krvnih pločica,

 alergijska reakcija (npr. oticanje usta, jezika, lica i grla, svrbež, koprivnjača),

 početak ili pogoršanje šećerne bolesti, ketoacidoza (ketoni u krvi i mokraći) ili koma,  povišen šećer u krvi,

 nedovoljna razina natrija u krvi,  gubitak apetita (anoreksija),

 smanjenje tjelesne težine,  povećanje tjelesne težine,

 misli o samoubojstvu, pokušaj samoubojstva i samoubojstvo,  agresivnost,

 uznemirenost,  nervoza,

 kombinacija vrućice, ukočenosti mišića, ubrzanog disanja, znojenja, smanjene svijesti i iznenadnih promjena krvnog tlaka i brzine otkucaja srca, nesvjestica (neuroleptički maligni

sindrom)  napadaji,

 serotoninski sindrom (reakcija koje može dovesti do osjećaja velike sreće, omamljenosti, nespretnosti, nemira, osjećaja pijanstva, vrućice, znojenja ili ukočenih mišića),

 poremećaj govora,

 fiksacija očnih jabučica u jednom položaju  iznenadna neobjašnjiva smrt,

 za život opasni nepravilni otkucaji srca,  srčani udar,

 usporeni otkucaji srca,

 krvni ugrušci u venama osobito nogu (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji mogu putovati kroz krvne žile do pluća i tamo prouzročiti bol u prsištu i otežano disanje (ako primijetite neki od navedenih simptoma, odmah potražite liječničku pomoć);

 visoki krvni tlak,  nesvjestica,

 slučajno udisanje hrane uz rizik od razvoja pneumonije (upale pluća),  grč mišića oko govornog aparata,

 upala gušterače,  otežano gutanje,  proljev,

 nelagoda u trbuhu,  nelagoda u želucu,  zatajenje jetre,

 upala jetre,

 žuta boja kože i bjeloočnica,

 abnormalne vrijednosti jetrenih pretraga,  kožni osip,

 osjetljivost na svjetlost,  ćelavost,

 pojačano znojenje,

 ozbiljne alergijske reakcije kao što je reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). DRESS započinje simptomima nalik gripi s osipom na licu, a zatim se javljaju prošireni osip, visoka temperatura, povećani limfni čvorovi, porast razina jetrenih enzima vidljiv u nalazima krvnih pretraga te povećanje broja jedne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija),

 abnormalna razgradnja mišića koja može dovesti do bubrežnih tegoba,  bol u mišićima,

 ukočenost,

 nemogućnost kontroliranja mokrenja (inkontinencija),  poteškoće pri mokrenju,

 simptomi ustezanja u novoroĎenčadi u slučaju izloženosti tijekom trudnoće,  produžena i/ili bolna erekcija,

 poteškoće s kontroliranjem osnovne tjelesne temperature ili pregrijavanje,  bol u prsištu,

 oticanje šaka, gležnjeva ili stopala,

 krvne pretrage: fluktuacija šećera u krvi, povišeni glikirani hemoglobin,

 nemogućnost odupiranja nagonu, porivu ili iskušenju za vršenje radnji koje bi mogle naškoditi Vama ili drugima, što može uključivati:

- snažan nagon za pretjeranim kockanjem usprkos ozbiljnim posljedicama za osobu ili obitelj, - promijenjen ili povećan seksualni interes i ponašanje koje znatno zabrinjava Vas ili druge, na primjer, povećani seksualni poriv,

- pretjerano kupovanje ili trošenje koje se ne može kontrolirati,

- prejedanje (jedenje ogromnih količina hrane u kratkom razdoblju) ili kompulzivno jedenje (jedenje veće količine hrane nego što je normalno i više nego je potrebno za utaženje gladi), - sklonost da se odluta.

Obavijestite liječnika ako primijetite bilo koje od ovih ponašanja, tako da možete raspraviti o načinima njihova zbrinjavanja ili smanjivanja simptoma.

U starijih bolesnika s demencijom prijavljeno je više smrtnih slučajeva za vrijeme liječenja aripiprazolom. Osim toga, prijavljeni su slučajevi moždanog udara ili „malog“ moždanog udara.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Adolescenti u dobi od 13 i više godina imali su nuspojave slične učestalosti i vrste kao i odrasli bolesnici, osim što su pospanost, nekontrolirano trzanje mišića ili trzajni pokreti, nemir i umor bili vrlo česti (javljali su se u više od 1 na 10 bolesnika), dok su bol u gornjem dijelu trbuha, suha usta, ubrzani otkucaji srca, povećanje tjelesne težine, pojačan apetit, trzanje mišića, nekontrolirani pokreti udova i osjećaj omaglice, osobito pri ustajanju iz ležećeg ili sjedećeg položaja, bili česti (javljali su se u manje od 1 na 10 bolesnika).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru iza oznake „EXP“ i na vanjskoj kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ZYKALOR sadrži

 Djelatna tvar je aripiprazol. Svaka tableta sadrži 10 mg ili 15 mg aripiprazola.  Drugi sastojci su:

Zajednički: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, kukuruzni škrob, umrežena karmelozanatrij, hidroksipropilceluloza, magnezijev stearat.

10 mg tablete: crveni željezov oksid (E172) 15 mg tablete: žuti željezov oksid (E172)

Kako ZYKALOR izgleda i sadržaj pakiranja 10 mg tablete

Roze, modificirane pravokutne tablete veličine približno 8,5 x 4,0 mm, s razdjelnom crtom na jednoj

strani. Tablete se mogu razdijeliti na jednake doze. 15 mg tablete

Svijetlo žute, okrugle tablete promjera približno 7,0 mm.

OPA/Al/PVC-Al blisteri, kutije od 14, 28, 30, 56, 60, 84 i 90 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Medochemie Ltd

1-10 Constantinoupoleos street 3011 Limassol, Cipar

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku:

Jadran – Galenski laboratorij d.d. Svilno 20

51000 Rijeka Hrvatska

Tel: + 385 51 546 399

ProizvoĎač lijeka

MEDOCHEMIE LTD, Factory AZ: 2 Michael Erakleous street, Agios Athanassios Industrial Area, Agios Athanassios, Limassol, Cipar.

Ovaj lijek je odobren u državama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u kolovozu 2022.