Zolgensma*

Zolgensma je indicirana u liječenju:

- bolesnika s 5q spinalnom mišićnom atrofijom (SMA) s bialelnom mutacijom gena SMN1 i s kliničkom dijagnozom SMA tipa 1, ili

- bolesnika s 5q SMA s bialelnom mutacijom gena SMN1 i do 3 kopije gena SMN2.

2

Liječenje treba započeti i primijeniti u kliničkim centrima i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika sa SMA.

Prije primjene onasemnogen abeparvoveka, potrebno je provesti početne laboratorijske pretrage koje uključuju, ali nisu ograničene na:

· testiranje na prisutnost protutijela na AAV9 korištenjem prikladno validiranog testa,

· funkciju jetre: alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), ukupni bilirubin, albumin, protrombinsko vrijeme, parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTV) i međunarodni normalizirani omjer (INR),

· kreatinin,

· kompletnu krvnu sliku (uključujući hemoglobin i broj trombocita) i

· troponin I.

Potrebno je razmotriti potrebu stalnog nadzora funkcije jetre i broja trombocita nakon primjene i potrebu liječenja kortikosteroidima prilikom određivanja vremena liječenja onasemnogen abeparvovekom (vidjeti dio 4.4).

Zbog povećanog rizika od ozbiljnog sistemskog imunološkog odgovora, preporučuje se da su bolesnici klinički stabilni s obzirom na sveukupno zdravstveno stanje (npr. stanje hidracije i prehrane, odsustvo infekcije) prije infuzije onasemnogen abeparvoveka. U slučaju akutnih ili kroničnih nekontroliranih aktivnih infekcija, liječenje treba odgoditi dok se infekcija ne povuče i dok bolesnik ne postane klinički stabilan (vidjeti dio 4.2 „Imunomodulatorni režim“ i 4.4 „Sistemski imunološki odgovor“).

Doziranje

Samo za jednodoznu intravensku infuziju.

Bolesnici će dobiti nazivnu dozu od 1,1 x 1014 vg/kg onasemnogen abeparvoveka. Ukupni volumen se određuje prema tjelesnoj težini bolesnika.

Tablica 1 navodi preporučeno doziranje u bolesnika tjelesne težine između 2,6 kg i 21,0 kg.

Tablica 1 Preporučeno doziranje prema tjelesnoj težini bolesnika

3

900988-317690411,6 – 12,0 1,32 × 1015 66,0 12,1 – 12,5 1,38 × 1015 68,8 12,6 – 13,0 1,43 × 1015 71,5 13,1 – 13,5 1,49 × 1015 74,3 13,6 – 14,0 1,54 × 1015 77,0 14,1 – 14,5 1,60 × 1015 79,8 14,6 – 15,0 1,65 × 1015 82,5 15,1 – 15,5 1,71 × 1015 85,3 15,6 – 16,0 1,76 × 1015 88,0 16,1 – 16,5 1,82 × 1015 90,8 16,6 – 17,0 1,87 × 1015 93,5 17,1 – 17,5 1,93 × 1015 96,3 17,6 – 18,0 1,98 × 1015 99,0 18,1 – 18,5 2,04 × 1015 101,8 18,6 – 19,0 2,09 × 1015 104,5 19,1 – 19,5 2,15 × 1015 107,3 19,6 – 20,0 2,20 × 1015 110,0 20,1 – 20,5 2,26 × 1015 112,8 20,6 – 21,0 2,31 × 1015 115,5 a NAPOMENA: Broj bočica po kompletu i potreban broj kompleta ovise o tjelesnoj težini. Volumen doze izračunava se korištenjem gornje granice raspona tjelesne težine bolesnika.

Imunomodulatorni režim

Nakon primjene onasemnogen abeparvoveka javlja se imunološki odgovor na kapsidu AAV9 (vidjeti dio 4.4). To može dovesti do porasta razine jetrenih aminotransferaza, porasta razine troponina I, ili smanjenog broja trombocita (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Za ublažavanje imunološkog odgovora preporučuje se imunomodulacija kortikosteroidima. Kada je to izvedivo, raspored cijepljenja bolesnika treba prilagoditi kako bi se omogućila istodobna primjena kortikosteroida, prije i nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka (vidjeti dio 4.5).

Prije započinjanja imunomodulatornog režima i prije primjene onasemnogen abeparvoveka, potrebno je provjeriti imaju li bolesnici znakove i simptome aktivnih infekcija bilo koje prirode.

Počevši 24 sata prije infuzije onasemnogen abeparvoveka preporučuje se započinjanje imunomodulatornog režima pridržavajući se sljedećeg rasporeda (vidjeti Tablicu 2). Ako u bilo kojem trenutku bolesnici ne odgovore adekvatno na ekvivalent od 1 mg/kg/dan prednizolona peroralno, ovisno o bolesnikovom kliničkom tijeku, potrebno je razmotriti hitne konzultacije s pedijatrijskim gastroenterologom ili hepatologom te prilagoditi preporučeni imunomodulatorni režim, uključujući povećanje doze, dulje trajanje ili produljeno smanjivanje doze kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). Ako se oralna terapija kortikosteroidima ne podnosi, mogu se razmotriti intravenski kortikosteroidi prema kliničkoj indikaciji.

4

Tablica 2 Imunomodulatorni režim prije i nakon infuzije

900988-3726914Prije infuzije 24 sata prije onasemnogen abeparvoveka Prednizolon peroralno 1 mg/kg/dan (ili ekvivalentno ako se primijeni drugi kortikosteroid) Nakon infuzije 30 dana (uključujući dan primjene onasemnogen abeparvoveka) Prednizolon peroralno 1 mg/kg/dan (ili ekvivalentno ako se primijeni drugi kortikosteroid) Nakon čega slijedi 28 dana: Za bolesnike s urednim nalazima (normalan klinički pregled, ukupni bilirubin i čije su vrijednosti ALT-a i AST-a ispod 2 x gornje granice normale (GGN)) na kraju razdoblja od 30 dana: ili Sistemski kortikosteroidi trebaju se postepeno smanjivati. Smanjivanje doze prednizolona (ili ekvivalenta ako se primijeni drugi kortikosteroid), npr. 2 tjedna pri 0,5 mg/kg/dan i zatim 2 tjedna pri 0,25 mg/kg/dan prednizolona peroralno. Za bolesnike s poremećajem funkcije jetre na kraju razdoblja od 30 dana: nastavljanje dok vrijednosti AST-a i ALT-a nisu ispod 2 x GGN i dok se sve druge procjene (npr. ukupni bilirubin) ne vrate u normalan raspon, nakon čega slijedi smanjivanje doze tijekom 28 dana ili duže, ako je potrebno. Sistemski kortikosteroidi (ekvivalentno prednizolonu peroralno pri 1 mg/kg/dan) Sistemski kortikosteroidi trebaju se postepeno smanjivati.

Funkciju jetre (ALT, AST, ukupni bilirubin) potrebno je pratiti u redovitim intervalima tijekom najmanje 3 mjeseca nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka (tjedno tijekom prvih mjesec dana te tijekom cijelog razdoblja postepenog smanjivanja doze kortikosteroida, nakon čega slijedi svaka dva tjedna tijekom sljedećeg mjeseca) te u ostalim situacijama prema kliničkoj indikaciji. Bolesnici s pogoršanjem rezultata nalaza funkcije jetre i/ili znakovima ili simptomima akutne bolesti trebaju se hitno klinički pregledati te pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.4).

Ako liječnik primijeni drugi kortikosteroid umjesto prednizolona, potrebno je primijeniti slično razmatranje i pristup za smanjivanje doze nakon 30 dana, prema potrebi.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost i djelotvornost onasemnogen abeparvoveka nisu utvrđene u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega i potrebno je pažljivo razmotriti liječenje onasemnogen abeparvovekom. Ne bi smjela doći u obzir prilagodba doze.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s razinama ALT-a, AST-a, ukupnog bilirubina (osim zbog neonatalne žutice) >2 × GGN ili pozitivne serologije na hepatitis B ili hepatitis C nisu ispitivani u kliničkim ispitivanjima s onasemnogen abeparvovekom. Potrebno je pažljivo razmotriti liječenje onasemnogen abeparvovekom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ne bi smjela doći u obzir prilagodba doze.

Genotip 0SMN1/1SMN2

Ne bi smjela doći u obzir prilagodba doze u bolesnika s bialelnom mutacijom SMN1 gena i samo jednom kopijom SMN2 (vidjeti dio 5.1).

Anti-AAV9 protutijela

Prilagodba doze ne bi smjela doći u obzir u bolesnika s početnim titrima anti-AAV9 protutijela iznad 1:50 (vidjeti dio 4.4).

5

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost onasemnogen abeparvoveka u nedonoščadi prije dostizanja pune gestacijske dobi nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Potrebno je pažljivo razmotriti primjenu onasemnogen abeparvoveka jer istodobno liječenje kortikosteroidima može štetno utjecati na neurološki razvoj.

Postoji ograničeno iskustvo u bolesnika u dobi od 2 godine i više ili tjelesne težine iznad 13,5 kg. Sigurnost i djelotvornost onasemnogen abeparvoveka u tih bolesnika nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1. Ne bi smjela doći u obzir prilagodba doze (vidjeti Tablicu 1).

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Onasemnogen abeparvovek se primjenjuje kao jednodozna intravenska infuzija. Treba se primijeniti infuzijskom pumpom (perfuzorom) kao pojedinačna intravenska infuzija sporom infuzijom tijekom približno 60 minuta. Lijek se ne smije primijeniti brzom intravenskom injekcijom ili intravenskim bolusom.

Preporučuje se uvođenje drugog (sporednog) katetera u slučaju začepljenja primarnog katetera. Nakon dovršetka infuzije, linija se treba isprati 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju.

Mjere opreza pri rukovanju ili primjeni lijeka

Ovaj lijek sadrži genetski modificirani organizam. Zdravstveni radnici stoga trebaju poduzeti prikladne mjere opreza (korištenje rukavica, zaštitnih naočala, laboratorijske kute dugih rukava) pri rukovanju ili primjeni lijeka (vidjeti dio 6.6).

Za detaljne upute o pripremi, rukovanju, slučajnom izlaganju i zbrinjavanju (uključujući pravilno rukovanje tjelesnim izlučevinama) onasemnogen abeparvoveka, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Prethodno postojeći imunitet na AAV9

Stvaranje anti-AAV9 protutijela može nastati nakon prirodnog izlaganja. Provedeno je nekoliko ispitivanja o prevalenciji protutijela na AAV9 u općoj populaciji koja pokazuju niske stope prethodnog izlaganja AAV9 u pedijatrijskoj populaciji. Bolesnike treba testirati na prisutnost protutijela na AAV9 prije infuzije onasemnogen abeparvoveka. Može se obaviti ponovno testiranje ako su prijavljeni titri protutijela na AAV9 iznad 1:50. Još nije poznato može li se onasemnogen abeparvovek sigurno i učinkovito primijeniti, i u kojim uvjetima, u prisutnosti anti-AAV9 protutijela iznad 1:50 (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Uznapredovali SMA

Budući da SMA rezultira progresivnim i ireverzibilnim oštećenjem motoričkih neurona, korist onasemnogen abeparvoveka u simptomatskih bolesnika ovisi o stupnju opterećenja bolešću u vrijeme liječenja, pri čemu ranije liječenje rezultira mogućom većom koristi. Iako simptomatski bolesnici s uznapredovalim SMA neće postići isti ukupni razvoj motoričke sposobnosti kao nezahvaćeni zdravi

6

vršnjaci, mogu imati kliničke koristi od zamjenske genske terapije, ovisno o napredovanju bolesti u vrijeme liječenja (vidjeti dio 5.1).

Nadležni liječnik treba uzeti u obzir da su koristi ozbiljno smanjene u bolesnika s jakom mišićnom slabosti i sa zatajivanjem disanja, bolesnika na trajnoj ventilaciji i u bolesnika koji ne mogu gutati.

Omjer koristi i rizika onasemnogen abeparvoveka u bolesnika s uznapredovalim SMA, održavanima na životu uz pomoć trajne ventilacije i bez sposobnosti napredovanja nije utvrđena.

Reakcije povezane s infuzijom i anafilaktičke reakcije

Reakcije povezane s infuzijom, uključujući anafilaktičke reakcije, pojavile su se tijekom i/ili ubrzo nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma reakcija povezanih s infuzijom. Ako se reakcija pojavi, infuziju treba prekinuti i pružiti odgovarajuće liječenje, kako je prikladno. Na temelju kliničke procjene i standardnih praksi, primjena se može oprezno nastaviti.

Imunogenost

Nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka javlja se imunološki odgovor na kapsidu AAV9, uključujući stvaranje protutijela na kapsidu AAV9 i imunološki odgovor posredovan T-limfocitima, usprkos imunomodulatornom režimu preporučenom u dijelu 4.2 (vidjeti također dio „Sistemski imunološki odgovor“ ispod).

Hepatotoksičnost

Imunološki posredovana hepatotoksičnost se općenito manifestira kao povišene razine ALT-a i/ili AST-a. Akutna ozbiljna ozljeda jetre i akutno zatajenje jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeni su tijekom primjene onasemnogen abeparvoveka, uobičajeno unutar 2 mjeseca nakon infuzije i unatoč primanju kortikosteroida prije i nakon infuzije. Imunološki posredovana hepatotoksičnost može zahtijevati prilagođavanje imunomodulatornog režima, uključujući duže trajanje, povećanu dozu ili produljeno smanjivanje doze kortikosteroida (vidjeti dio 4.8).

· Rizici i koristi terapije onasemnogen abeparvovekom trebaju se pažljivo razmotriti u bolesnika s prethodno postojećim oštećenjem funkcije jetre.

· Bolesnici s prethodno postojećim oštećenjem funkcije jetre ili akutnom virusnom infekcijom jetre mogu biti u većem riziku od akutne ozbiljne ozljede jetre (vidjeti dio 4.2).

· Podaci iz malog ispitivanja u djece tjelesne težine od ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg (starosti otprilike od 1,5 do 9 godina) ukazuju na višu učestalost povišenja AST-a ili ALT-a (u 23 od 24 bolesnika) u usporedbi s učestalostima povišenja AST-a/ALT-a uočenim u drugim ispitivanjima u bolesnika tjelesne težine < 8,5 kg (u 31 od 99 bolesnika) (vidjeti dio 4.8).

· Primjena vektora AAV često rezultira porastom razina aminotransferaza.

· Pojavile su se akutna ozbiljna ozljeda jetre i akutno zatajenje jetre s onasemnogen abeparvovekom. Prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

· Prije infuzije, potrebno je procijeniti funkciju jetre svih bolesnika kliničkim pregledom i laboratorijskim pretragama (vidjeti dio 4.2).

· Radi ublažavanja mogućih porasta razine aminotransferaza, svim bolesnicima treba primijeniti sistemski kortikosteroid prije i nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka (vidjeti dio 4.2).

· Treba nadzirati funkciju jetre u redovitim intervalima tijekom najmanje 3 mjeseca nakon infuzije i u drugim situacijama prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.2).

· Bolesnici s pogoršanjem rezultata nalaza funkcije jetre i/ili znakovima ili simptomima akutne bolesti trebaju se hitno klinički pregledati te pažljivo pratiti.

· U slučaju sumnje na ozljedu jetre, preporučuju se hitne konzultacije s pedijatrijskim gastroenterologom ili hepatologom, prilagodba preporučenog imunomodulatornog režima te dodatno testiranje (npr. albumin, protrombinsko vrijeme, PTV i INR).

7

Potrebno je procijeniti razinu AST-a/ALT-a/ukupnog bilirubina jednom tjedno tijekom prvih mjesec dana nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka te tijekom cijelog razdoblja postepenog smanjivanja doze kortikosteroida. Smanjivanje doze prednizolona se ne smije razmatrati dok razine AST-a/ALT-a nisu ispod 2 x GGN i dok se sve druge procjene (npr. ukupni bilirubin) ne vrate u normalan raspon (vidjeti dio 4.2). Ako je bolesnik klinički stabilan s urednim nalazima na kraju razdoblja smanjivanja doze prednizolona, funkciju jetre je potrebno pratiti svaka dva tjedna tijekom sljedećeg mjeseca.

Trombocitopenija

Prolazna smanjenja u broju trombocita, od kojih su neka zadovoljila kriterije za trombocitopeniju, zapažena su u kliničkim ispitivanjima onasemnogen abeparvoveka. U većini slučajeva, najniža vrijednost trombocita pojavila se u prvom tjednu nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka.

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi s brojem trombocita <25 x 109/l koji su se pojavili unutar tri tjedna od primjene.

Potrebno je utvrditi broj trombocita prije infuzije onasemnogen abeparvoveka i potrebno ga je pažljivo pratiti unutar prva tri tjedna nakon infuzije te redovito nakon toga, najmanje svakog tjedna tijekom prvog mjeseca i svakog drugog tjedna tijekom drugog i trećeg mjeseca dok se broj trombocita ne vrati na početne vrijednosti.

Podaci iz malog ispitivanja u djece tjelesne težine od ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg (starosti otprilike od 1,5 do 9 godina) ukazuju na višu učestalost trombocitopenije (u 20 od 24 bolesnika) u usporedbi s učestalostima trombocitopenije uočenim u drugim ispitivanjima u bolesnika tjelesne težine < 8,5 kg (u 22 od 99 bolesnika) (vidjeti dio 4.8).

Povišena razina troponina I

Primijećeni su porasti razina srčanog troponina I nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka (vidjeti dio 4.8). Povišene razine troponina I izmjerene u nekih bolesnika mogu ukazivati na moguću ozljedu tkiva miokarda. Na temelju tih nalaza i zapažene kardiotoksičnosti u miševa, potrebno je utvrditi razine troponina I prije infuzije onasemnogen abeparvoveka i pratiti ih prema kliničkoj indikaciji. Razmotrite savjetovanje s kardiologom sukladno potrebi.

Trombotična mikroangiopatija

Prijavljeno je nekoliko slučajeva trombotične mikroangiopatije (TMA) s onasemnogen abeparvovekom (vidjeti dio 4.8). Slučajevi su se općenito javili unutar prvih dva tjedna od infuzije onasemnogen abeparvoveka. TMA je akutno i životno-ugrožavajuće stanje koje je karakterizirano trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom. Prijavljeni su smrtni ishodi. Također je uočena akutna ozljeda bubrega. U nekim slučajevima, prijavljena je istodobna aktivacija imunološkog sustava (npr. infekcije, cijepljenja) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5 za informacije o primjeni cjepiva).

Trombocitopenija je glavno obilježje TMA, stoga se broj trombocita mora pažljivo pratiti unutar prva tri tjedna nakon infuzije i redovito nakon toga (vidjeti odlomak „Trombocitopenija“). U slučaju trombocitopenije, potrebno je provesti hitnu dodatnu procjenu koja uključuje dijagnostičko ispitivanje hemolitičke anemije i oštećenja funkcije bubrega. Ako bolesnici imaju kliničke znakove, simptome ili laboratorijske nalaze koji ukazuju na TMA, potrebno je odmah konzultirati specijalista radi zbrinjavanja TMA prema kliničkoj indikaciji. Njegovatelji trebaju biti informirani o znakovima i simptomima TMA te ih je potrebno uputiti da zatraže hitnu liječničku pomoć u slučaju pojave takvih simptoma.

Sistemski imunološki odgovor

Zbog povećanog rizika od ozbiljnog sistemskog imunološkog odgovora, preporučuje se da su bolesnici klinički stabilni s obzirom na sveukupno zdravstveno stanje (npr. stanje hidracije i prehrane, odsustvo infekcije) prije infuzije onasemnogen abeparvoveka. Liječenje se ne smije započeti kada su prisutne aktivne infekcije, bilo da su akutne (kao što su akutne infekcije dišnog sustava ili akutni hepatitis) ili nekontrolirane kronične infekcije (kao što je kronični aktivni hepatitis B), sve dok se infekcija nije povukla i dok bolesnik ne postane klinički stabilan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

8

Imunomodulatorni režim (vidjeti dio 4.2) može također utjecati na imunološki odgovor na infekcije (npr. respiratorne), što može rezultirati težim kliničkim tijekovima infekcije. Bolesnici s infekcijom su bili isključeni iz sudjelovanja u kliničkim ispitivanjima s onasemnogen abeparvovekom. Preporučuje se povećan oprez u prevenciji, praćenju i liječenju infekcije prije i nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka. Preporučuju se sezonska profilaktička liječenja koja sprječavaju infekcije respiratornim sincicijskim virusom (RSV) i moraju biti ažurna. Kada je to izvedivo, raspored cijepljenja bolesnika treba prilagoditi kako bi se omogućila istodobna primjena kortikosteroida, prije i nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka (vidjeti dio 4.5).

Ako je trajanje liječenja kortikosteroidima produženo ili je doza povećana, nadležni liječnik treba biti svjestan mogućnosti adrenalne insuficijencije.

Rizik od tumorogeničnosti kao rezultat integracije vektora

Postoji teoretski rizik od tumorogeničnosti zbog integracije DNA AAV vektora u genom.

Onasemnogen abeparvovek se sastoji od nereplicirajućeg AAV9 vektora čiji se DNA većinom zadržava u episomalnom obliku. Uz rekombinantni AAV moguće su rijetke pojave nasumične integracije vektora u ljudski DNA. Klinički značaj pojedinačnih događaja integracije nije poznat, ali je poznato da pojedinačni događaji integracije mogu potencijalno doprinijeti riziku od tumorogeničnosti.

Do sada nisu prijavljeni slučajevi malignih bolesti povezani s liječenjem onasemnogen abeparvovekom. U slučaju pojave tumora, potrebno je kontaktirati nositelja odobrenja za upute o prikupljanju uzoraka bolesnika za ispitivanje.

Izlučivanje

Pojavljuje se privremeno izlučivanje onasemnogen abeparvoveka, prvenstveno kroz tjelesne izlučevine. Njegovatelje i obitelji bolesnika treba savjetovati o sljedećim uputama za pravilno rukovanje stolicama bolesnika:

• potrebna je dobra higijena ruku kada se dođe u izravni dodir s tjelesnim izlučevinama bolesnika najmanje 1 mjesec nakon liječenja onasemnogen abeparvovekom;

• pelene za jednokratnu uporabu mogu se zatvoriti u dvostruke plastične vrećice i baciti u kućni otpad (vidjeti dio 5.2).

Doniranje krvi, organa, tkiva i stanica

Bolesnici liječeni lijekom Zolgensma ne smiju donirati krv, organe, tkiva ili stanice za transplantaciju.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 4,6 mg natrija po ml, što odgovara 0,23% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. Jedna bočica od 5,5 ml sadrži 25,3 mg natrija, a jedna bočica od 8,3 ml sadrži 38,2 mg natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Iskustvo s primjenom onasemnogen abeparvoveka u bolesnika koji primaju hepatotoksični lijek ili koriste hepatotoksične tvari je ograničeno. Sigurnost onasemnogen abeparvoveka u tih bolesnika nije ustanovljena.

Iskustvo s istodobnom primjenom lijekova koji ciljaju 5q SMA ograničeno je.

9

Cijepljenje

Kada je to izvedivo, raspored cijepljenja bolesnika treba prilagoditi kako bi se omogućila istodobna primjena kortikosteroida, prije i nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Preporučuje se sezonska profilaksa za prevenciju RSV-a (vidjeti dio 4.4). Živa cjepiva, kao što su MMR i varičela, ne smiju se primjenjivati u bolesnika na imunosupresivnoj dozi steroida

(tj. ≥ 2 tjedna svakodnevne primjene 20 mg ili 2 mg/kg tjelesne težine prednizolona ili ekvivalentno).

Nisu dostupni podaci o primjeni tijekom trudnoće ili dojenja u ljudi, a nisu provedena ispitivanja plodnosti ili utjecaja na reprodukciju u životinja.

Onasemnogen abeparvovek ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost onasemnogen abeparvoveka procijenjena je u 99 bolesnika koji su primili onasemnogen abeparvovek u preporučenoj dozi (1,1 x 1014 vg/kg) u 5 otvorenih kliničkih ispitivanja. Najčešće prijavljivane nuspojave koje su se pojavile nakon primjene bile su povišene razine jetrenih enzima (24,2%), hepatotoksičnost (9,1%), povraćanje (8,1%), trombocitopenija (6,1%), povišeni troponin (5,1%) i pireksija (5,1%) (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave utvrđene s onasemnogen abeparvovekom u svih bolesnika liječenih intravenskom infuzijom u preporučenoj dozi s uzročno-posljedičnom povezanosti s liječenjem prikazane su u Tablici 3. Nuspojave su razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA te prema

učestalosti. Kategorije učestalosti su prikazane prema sljedećim odrednicama: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko

(<1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

10

Tablica 3 Tablični prikaz nuspojava na onasemnogen abeparvovek

900988-4938762Nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava/preporučenim pojmovima MedDRA i učestalosti Poremećaji krvi i limfnog sustava Često trombocitopenija1) Manje često trombotična mikroangiopatija2)3) Poremećaji imunološkog sustava Rijetko anafilaktičke reakcije Poremećaji probavnog sustava Često povraćanje Poremećaji jetre i žuči Često hepatotoksičnost4) Manje često akutno zatajenje jetre2)3) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često pireksija Manje često reakcije povezane s infuzijom Pretrage Vrlo često povišena razina jetrenih enzima5) Često povišene vrijednosti troponina6) 1)Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. 2)Nuspojave povezane s liječenjem prijavljene izvan kliničkih ispitivanja prije stavljanje lijeka u promet, uključujući razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet. 3)Uključuje smrtne slučajeve. 4)Hepatotoksičnost uključuje steatozu jetre i hipertransaminazemiju. 5)Povišeni jetreni enzimi uključuju: povišenu razinu alanin aminotransferaze, povišenu razinu amonijaka, povišenu razinu aspartat aminotransferaze, povišenu razinu gama glutamiltransferaze, povišenu razinu jetrenih enzima, povišene vrijednosti u laboratorijskim pretragama funkcije jetre i povišene razine transaminaza. 6)Povišene vrijednosti troponina uključuju povišenu vrijednost troponina, povišenu vrijednost troponina T i povišenu vrijednost troponina I (prijavljeno izvan kliničkih ispitivanja, uključujući razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet).

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji jetre i žuči

U programu kliničkog razvoja (vidjeti dio 5.1), povišene razine transaminaza > 2 × GGN (i u nekim slučajevima > 20 × GGN) zapažene su u 31% bolesnika liječenih preporučenom dozom. Ovi bolesnici bili su klinički asimptomatski i nitko od njih nije imao klinički značajno povišenje razine bilirubina. Povišenja razina serumskih transaminaza uglavnom su se povukla uz liječenje prednizolonom i bolesnici su se oporavili bez kliničkih posljedica (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet postojale su prijave o razvoju znakova i simptoma akutnog zatajenja jetre u djece (npr. žutica, koagulopatija, encefalopatija) uobičajeno unutar 2 mjeseca od liječenja onasemnogen abeparvovekom, unatoč primjeni kortikosteroida prije i nakon infuzije. Prijavljeni su slučajevi akutnog zatajenje jetre sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju (COAV101A12306) koje je uključivalo 24 djece tjelesne težine od ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg (starosti otprilike od 1,5 do 9 godina; 21 ih je prekinulo prethodno liječenje SMA) povišene transaminaze bile su uočene u 23 od 24 bolesnika. Bolesnici su bili asimptomatski te nisu imali povišeni bilirubin. Povišenja AST-a i ALT-a su liječena primjenom kortikosteroida, obično kroz dulje vrijeme (u 26. tjednu 17 bolesnika je i dalje primalo prednizolon, a u 52. tjednu 6 bolesnika je i dalje primalo prednizolon) i/ili u višoj dozi.

11

Prolazna trombocitopenija

U programu kliničkog razvoja (vidjeti dio 5.1), prolazna trombocitopenija zapažena je u više vremenskih točaka nakon doziranja i obično se vraćala u normalu unutar dva tjedna. Smanjenja u razini trombocita bila su značajnija tijekom prvog tjedna liječenja. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi prolaznog smanjenja u broju trombocita do razina <25 x 109/l unutar tri tjedna od primjene (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju (COAV101A12306) koje je uključivalo 24 djece tjelesne težine od ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg (starosti otprilike od 1,5 do 9 godina) trombocitopenija je bila uočena u 20 od 24 bolesnika.

Porasti u razinama troponina I

Zapaženi su porasti u razinama srčanog troponina I do 0,2 µg/l nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka. U programu kliničkog ispitivanja nisu zapaženi klinički vidljivi kardiološki nalazi nakon primjene onasemnogen abeparvoveka (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima izmjereni su titri anti-AAV9 protutijela prije i nakon genske terapije (vidjeti dio 4.4). Svi bolesnici koji su primili onasemnogen abeparvovek imali su titre anti-AAV9 jednako ili ispod 1:50 prije liječenja. Porast srednje vrijednosti titra AAV9 u odnosu na početak ispitivanja opažen je kod svih bolesnika u svim vremenskim točkama osim jedne za razine titra protutijela na peptid AAV9, što odražava normalan odgovor na strani virusni antigen. U nekoliko bolesnika titri AAV9 premašili su razinu određivanja količine, međutim većina tih bolesnika nije imala potencijalno klinički značajne nuspojave. Stoga nije ustanovljen odnos između visokih titara anti-AAV9 protutijela i mogućih nuspojava ili parametara djelotvornosti.

U kliničkom ispitivanju AVXS-101-CL-101, napravljen je probir 16 bolesnika na titar anti-AAV9 protutijela: 13 je imalo titre manje od 1:50 i bilo je uključeno u ispitivanje; troje bolesnika imalo je titre veće od 1:50, od kojih je dvoje bilo ponovno testirano nakon prekida dojenja i imalo je izmjerene titre manje od 1:50 i oboje je bilo uključeno u ispitivanje. Nema dostupnih informacija treba li izbjegavati dojenje kod majki koje su možda seropozitivne na anti-AAV9 protutijela. Svi su bolesnici imali titar anti-AAV9 protutijela manji ili jednak 1:50 prije liječenja onasemnogen abeparvovekom i zatim su imali porast titra anti-AAV9 protutijela na najmanje 1:102 400 i do više od 1:819 200.

Detekcija stvaranja protutijela izrazito ovisi o osjetljivosti i specifičnosti testa. Nadalje, na opaženu incidenciju pozitivnosti protutijela (uključujući neutralizirajuća protutijela) u testu može utjecati nekoliko čimbenika, uključujući metodologiju testiranja, rukovanje uzorkom, vrijeme uzimanja uzorka, istodobnu primjenu drugih lijekova i podležeću bolest.

Nijedan bolesnik liječen onasemnogen abeparvovekom nije pokazao imunološki odgovor na transgen.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622321309900988482853Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja vezani uz predoziranje onasemnogen abeparvovekom. Preporučuje se podešavanje doze prednizolona, pomno kliničko promatranje i praćenje laboratorijskih parametara (uključujući kliničku kemiju i hematologiju) za sistemski imunološki odgovor (vidjeti

dio 4.4).

12

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje bolesti mišićno-koštanog sustava, ATK oznaka: M09AX09.

Mehanizam djelovanja

Onasemnogen abeparvovek je genska terapija napravljena da uvede funkcionalnu kopiju gena SMN1 (engl. survival motor neuron gene) u transducirane stanice radi rješavanja monogenskog temeljnog uzroka bolesti. Pružajući alternativni izvor ekspresije proteina SMN u motoričkim neuronima, očekuje se poticanje preživljenja i funkcije transduciranih motoričkih neurona.

Onasemnogen abeparvovek je nereplicirajući, rekombinantni AAV vektor koji koristi kapsidu AAV9 za isporuku stabilnog, potpuno funkcionalnog ljudskog transgena SMN. Dokazana je sposobnost prelaska kapside AAV9 kroz krvno-moždanu barijeru i transdukcije motoričkih neurona. Gen SMN1 prisutan u onasemnogen abeparvoveku dizajniran je tako da ostane kao episomalna DNA u jezgri transduciranih stanica i očekuje se da se stabilno izražava kroz produženo vrijeme u postmitotičkim stanicama. Nije poznato da AAV9 virus uzrokuje bolest u ljudi. Transgen se uvodi u ciljne stanice kao samokomplementarna dvolančana molekula. Ekspresiju transgena potiče konstitutivni promotor (hibrid pilećeg β-aktina pojačanog citomegalovirusom), što rezultira kontinuiranom i dugotrajnom ekspresijom proteina SMN. Dokaz mehanizma djelovanja podupiru neklinička ispitivanja i podaci biodistribucije u ljudi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje faze 3 AVXS-101-CL-303 u bolesnika sa SMA tipa 1

AVXS-101-CL-303 (ispitivanje CL-303) je otvoreno ispitivanje faze 3, s jednom skupinom bolesnika i jednom dozom, u kojem je ispitana intravenska primjena onasemnogen abeparvoveka pri terapijskoj dozi (1,1 × 1014 vg/kg). Uključeno je 22 bolesnika sa SMA tipa 1 i s 2 kopije SMN2. Prije liječenja onasemnogen abeparvovekom, nijednom od 22 bolesnika nije bila potrebna neinvazivna ventilatorna podrška te su se svi bolesnici mogli hraniti isključivo peroralno (tj. nisu trebali neperoralnu prehranu). Srednja vrijednost rezultata Testa za neuromuskularnu bolest u dojenčeta Dječje bolnice u Philadelphiji (engl. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP-INTEND) na početku ispitivanja bila je 32,0 (raspon od 18 do 52). Srednja vrijednost dobi

22 bolesnika u vrijeme liječenja bila je 3,7 mjeseci (od 0,5 do 5,9 mjeseci).

Od 22 uključena bolesnika, 21 bolesnik preživio je bez trajne ventilacije (tj. preživljenje bez štetnog događaja) do dobi od ≥10,5 mjeseci, 20 bolesnika preživjelo je do dobi od ≥14 mjeseci (koprimarna mjera ishoda djelotvornosti) i 20 bolesnika preživjelo je bez štetnog događaja do dobi od 18 mjeseci.

Troje bolesnika nije dovršilo ispitivanje, od kojih je 2 bolesnika imalo štetan događaj (smrt ili trajnu ventilaciju), što je dovelo do 90,9% (95% CI: 79,7%; 100,0%) preživljenja bez štetnog događaja (živ bez trajne ventilacije) u dobi od 14 mjeseci, vidjeti Sliku 1.

13

Slika 1

Vrijeme (mjeseci) do smrti ili trajne ventilacije prema podacima iz ispitivanja i.v. primjene onasemnogen abeparvoveka (CL-101, CL-302, CL-303, CL-304-2 kopije kohorta)

Broj ispitanika s rizikom

136525-1894967Vjerojatnost preživljenja bez štetnog događaja + Cenzurirano

Dob (mjeseci)

Ispitivanje

Coh 2 = 2. kohorta; 2 Copy = 2 kopije

PNCR = Pedijatrijsko neuromišićno kliničko istraživanje s kohortom za istraživanje prirodnog tijeka bolesti NeuroNext = Neliječena kohorta u Mreži za izvrsnost u neuroznanstvenim kliničkim ispitivanjima (engl. Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials)

Kod 14 bolesnika u ispitivanju CL-303 koji su postigli važan cilj samostalnog sjedenja najmanje

30 sekundi u bilo kojoj posjeti tijekom ispitivanja, medijan je dobi, kada je taj važan cilj bio prvi put dokazan, bio 12,6 mjeseci (raspon: od 9,2 do 18,6 mjeseci). Trinaest bolesnika (59,1%) potvrdilo je važan cilj samostalnog sjedenja tijekom najmanje 30 sekundi prilikom posjeta u 18. mjesecu (koprimarna mjera ishoda, p<0,0001). Jedan bolesnik postigao je važan cilj samostalnog sjedenja u trajanju od 30 sekundi u dobi od 16 mjeseci, ali taj važan cilj nije potvrđen prilikom posjeta u

18. mjesecu. Razvojni važni ciljevi potvrđeni video snimkama za bolesnike u ispitivanju CL-303 sažeti su u Tablici 4. Troje bolesnika nije postiglo nijedan motorički važan cilj (13,6%), a druga

3 bolesnika (13,6%) postigla su kontrolu glave kao maksimalni motorički važni cilj prije konačnog pregleda u ispitivanju u dobi od 18 mjeseci.

14

900988323088Videodokumentiran važan cilj Broj bolesnika koji su postigli važan cilj n/N (%) Medijan dobi do postignuća važnog cilja (mjeseci) 95% CI Kontrola glave 17/20* (85,0) 6,8 (4,77; 7,57) Okreće se s leđa na bokove 13/22 (59,1) 11,5 (7,77; 14,53) Sjedi bez potpore 30 sekundi (Bayley) 14/22 (63,6) 12,5 (10,17; 15,20) Sjedi bez potpore najmanje 10 sekundi (WHO) 14/22 (63,6) 13,9 (11,00; 16,17) Tablica 4 Medijan vremena do videodokumentiranog postignuća motoričkih važnih ciljeva u ispitivanju CL-303

* 2 bolesnika imala su kontrolu glave na početku ispitivanja prema procjeni liječnika.

Jedan bolesnik (4,5%) mogao je također hodati uz pomoć u dobi od 12,9 mjeseci. Na temelju prirodnog tijeka bolesti, nije se očekivalo da će bolesnici koji su zadovoljili kriterije za uključivanje u ispitivanje postići sposobnost sjedenja bez potpore. Nadalje, 18 od 22 bolesnika bilo je neovisno o ventilatornoj podršci u dobi od 18 mjeseci.

Poboljšanja u motoričkoj funkciji također su zapažena i izmjerena testom CHOP-INTEND, vidjeti Sliku 2. Dvadeset i jedan bolesnik (95,5%) postigao je CHOP-INTEND rezultat ≥ 40,

14 bolesnika (63,6%) je postiglo CHOP-INTEND rezultat ≥ 50, a 9 bolesnika (40,9%) postiglo je CHOP-INTEND rezultat ≥ 58. Bolesnici s neliječenim SMA-om tipa 1 skoro nikad ne postignu CHOP-INTEND rezultat ≥ 40. Postignuća motoričkih važnih ciljeva primijećena su u nekoliko bolesnika usprkos platou krivulje CHOP-INTEND. Nije primijećena jasna korelacija između rezultata CHOP-INTEND i postignuća motoričkih važnih ciljeva.

Slika 2 Rezultati motoričke funkcije CHOP-INTEND u ispitivanju CL-303 (N=22)

-150621-251582CHOP-INTEND rezultat 60

50

40

30

20

10

0

02468101214161820

Dob (mjeseci)

001-001001-002001-003002-001003-001004-002005-001005-002006-001008-001008-003

Ispitivanje faze 3 AVXS-101-CL-302 u bolesnika sa SMA-om tipa 1

AVXS-101-CL-302 (ispitivanje CL-302) je otvoreno ispitivanje faze 3, s jednom skupinom bolesnika i jednom dozom, u kojem je ispitana intravenska primjena onasemnogen abeparvoveka pri terapijskoj dozi (1,1 × 1014 vg/kg). Uključeno je 33 bolesnika sa SMA-om tipa 1 i s 2 kopije SMN2. Prije liječenja onasemnogen abeparvovekom, 9 bolesnika (27,3%) je prijavilo potrebu za ventilatornom podrškom i 9 bolesnika (27,3%) je prijavilo potrebu za podrškom pri hranjenju. Srednja vrijednost

CHOP-INTEND rezultata za 33 bolesnika na početku ispitivanja bila je 27,9 (raspon od 14 do 55).

15

Srednja vrijednost dobi 33 bolesnika u vrijeme liječenja bila je 4,1 mjesec (raspon od 1,8 do 6,0 mjeseci).

Od 33 uključena bolesnika (populacija koja je završila ispitivanje djelotvornosti), jedan bolesnik (3%) bio je doziran izvan raspona za dob definiranog planom ispitivanja te stoga nije bio uključen u populaciju predviđenu za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT). Od 32 bolesnika u ITT populaciji, jedan bolesnik (3%) je umro tijekom ispitivanja zbog progresije bolesti.

Od 32 bolesnika u ITT populaciji, 14 bolesnika (43,8%) postiglo je važan cilj sjedenja bez potpore najmanje 10 sekundi u bilo kojoj posjeti do i uključujući posjetu u 18. mjesecu (mjera primarnog ishoda djelotvornosti). Medijan dobi kada je taj važan cilj prvi puta postignut bio je 15,9 mjeseci (raspon od 7,7 do 18,6 mjeseci). Trideset i jedan bolesnik (96,9%) u ITT populaciji preživio je bez trajne ventilacije (tj. preživljenje bez štetnog događaja) do dobi od ≥14 mjeseci (mjera sekundarnog ishoda djelotvornosti).

Dodatni razvojni važni ciljevi potvrđeni video snimkama za bolesnike u populaciji koja je završila ispitivanje djelotvornosti u ispitivanju CL-302 u bilo kojoj posjeti do i uključujući posjetu u

18. mjesecu sažeti su u Tablici 5.

Tablica 5

Medijan vremena do videodokumentiranog postignuća motoričkih važnih ciljeva u ispitivanju CL-302 (populacija koja je završila ispitivanje djelotvornosti)

904036-1591483Videodokumentiran važan cilj Broj bolesnika koji su postigli važan cilj n/N (%) Medijan dobi do postignuća važnog cilja (mjeseci) 95% CI Kontrola glave 23/30* (76,7) 8,0 (5,8; 9,2) Okreće se s leđa na bokove 19/33 (57,6) 15,3 (12,5; 17,4) Sjedi bez potpore najmanje 30 sekundi 16/33 (48,5) 14,3 (8,3; 18,3) * 3 bolesnika imala su kontrolu glave na početku ispitivanja prema procjeni liječnika.

Jedan bolesnik (3%) je do dobi od 18 mjeseci postigao motorički važne ciljeve puzanja, stajanja uz pomoć, samostalnog stajanja, hodanja uz pomoć i samostalnog hodanja.

Od 33 uključena bolesnika, 24 bolesnika (72,7%) postiglo je CHOP-INTEND rezultat ≥ 40,

14 bolesnika (42,4%) postiglo je CHOP-INTEND rezultat ≥ 50 i 3 bolesnika (9,1%) postiglo je

CHOP-INTEND rezultat ≥ 58 (vidjeti Sliku 3). Bolesnici s neliječenim SMA-om tipa 1 skoro nikad ne postignu CHOP-INTEND rezultat ≥ 40.

16

Slika 3 CHOP-INTEND rezultati motoričke funkcije u ispitivanju CL-302 (populacija koja je završila ispitivanje djelotvornosti; N=33)*

532765-2415794CHOP-INTEND rezultat Dob (mjeseci)

49348397632*Napomena: ukupni rezultat programski izračunat za jednog bolesnika () u 7. mjesecu (ukupan rezultat=3) se smatra nevažećim. Rezultati svih testova nisu bili ocijenjeni te je ukupan rezultat trebao biti prikazan kao da nedostaje (odnosno da nije izračunat).

Ispitivanje faze 1 AVXS-101-CL-101 u bolesnika sa SMA-om tipa 1

Rezultati zapaženi u ispitivanju CL-303 poduprti su ispitivanjem AVXS-101-CL-101 (ispitivanje CL-101), ispitivanjem faze 1 u bolesnika sa SMA-om tipa 1 u kojem je onasemnogen abeparvovek

primijenjen kao jednokratna intravenska infuzija u 12 bolesnika od 3,6 kg do 8,4 kg (u dobi od 0,9 do 7,9 mjeseci). U dobi od 14 mjeseci, ni kod jednog od liječenih bolesnika nisu se pojavili štetni događaji, tj. preživjeli su bez trajne ventilacije, u usporedbi sa 25% u kohorti za istraživanje prirodnog tijeka bolesti. Na kraju ispitivanja (24 mjeseca nakon doze) ni kod jednog liječenog bolesnika nisu se pojavili štetni događaji, u usporedbi s manje od 8% u skupini za istraživanje prirodnog tijeka bolesti, vidjeti Sliku 1.

Nakon 24 mjeseca praćenja nakon primjene doze, 10 od 12 bolesnika moglo je sjediti bez pomoći ≥10 sekundi, 9 bolesnika moglo je sjediti bez pomoći ≥30 sekundi i 2 bolesnika moglo je stajati i hodati samostalno. Jedan od 12 bolesnika nije postigao kontrolu glave kao maksimalni motorički važan cilj prije dobi od 24 mjeseca. Deset od 12 bolesnika iz ispitivanja CL-101 nastavljaju biti

praćeni u dugoročnom ispitivanju (u trajanju do 6,6 godina nakon doziranja) i svih 10 bolesnika bilo je živo i bez trajne ventilacije na dan 23. svibnja 2021. Svi su bolesnici održali prethodno dosegnute važne ciljeve ili postigli nove važne ciljeve kao što su sjedenje uz pomoć, stajanje uz pomoć i samostalno hodanje. Pet od 10 bolesnika dobilo je istodobno liječenje nusinersenom ili risdiplamom u određenom trenutku tijekom dugoročnog ispitivanja. Održavanje djelotvornosti i postizanje važnih ciljeva ne može se stoga pripisati samo onasemnogen abeparvoveku kod svih bolesnika. Važan cilj stajanja uz pomoć nedavno je steklo 2 bolesnika koji nisu dobili nusinersen ili risdiplam ni u kojem trenutku prije postizanja ovog važnog cilja.

Ispitivanje faze 3 AVXS-101-CL-304 u bolesnika s presimptomatskim SMA-om

Ispitivanje CL-304 je globalno, otvoreno ispitivanje faze 3, s jednom skupinom bolesnika i jednom dozom intravenski primijenjenog onasemnogen abeparvoveka u presimptomatskih novorođenih bolesnika u dobi do 6 tjedana s 2 (1. kohorta, n=14) ili 3 (2. kohorta, n=15) kopije SMN2.

1. kohorta

Četrnaestero liječenih bolesnika s 2 kopije SMN2 praćeno je do dobi od 18 mjeseci. Svi su bolesnici preživjeli bez štetnih događaja do dobi od ≥ 14 mjeseci bez trajne ventilacije.

17

Svih 14 bolesnika postiglo je samostalno sjedenje najmanje 30 sekundi pri bilo kojem posjetu do posjeta u dobi od 18 mjeseci (mjera primarnog ishoda djelotvornosti), u dobi između 5,7 i

11,8 mjeseci, a 11 od 14 bolesnika postiglo je samostalno sjedenje u dobi od 279 dana ili ranije, što je 99. percentil za razvoj tog važnog cilja. Devetero bolesnika postiglo je važan cilj samostalnog hodanja (64,3%). Svih 14 bolesnika postiglo je CHOP-INTEND rezultat ≥ 58 pri bilo kojem posjetu do posjeta u dobi od 18 mjeseci. Nijednom bolesniku nije bila potrebna nikakva ventilatorna podrška ili podrška pri hranjenju tijekom ispitivanja.

2. kohorta

Petnaestero liječenih bolesnika s 3 kopije SMN2 bilo je praćeno do dobi od 24 mjeseca. Svi su bolesnici preživjeli bez štetnih događaja do dobi od 24 mjeseca bez trajne ventilacije.

Svih 15 bolesnika moglo je stajati samostalno bez potpore najmanje 3 sekunde (mjera primarnog ishoda djelotvornosti), u dobi u rasponu od 9,5 do 18,3 mjeseca, a 14 od 15 bolesnika moglo je samostalno stajati u dobi od 514 dana ili ranije, što je 99. percentil za razvoj tog važnog cilja. Četrnaestero bolesnika (93,3%) moglo je hodati najmanje pet koraka samostalno. Svih 15 bolesnika postiglo je skalirani rezultat od ≥ 4 na Bayley-III podtestovima grube i fine motorike unutar

2 standardne devijacije srednje vrijednosti za dob pri bilo kojem posjetu nakon početka ispitivanja pa do dobi od 24 mjeseca. Nijednom bolesniku nije bila potrebna nikakva ventilatorna podrška ili podrška pri hranjenju tijekom ispitivanja.

Ispitivanje faze 3 COAV101A12306 u bolesnika sa SMA-om tjelesne težine od ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg

COAV101A12306 je završeno, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3, s jednom skupinom bolesnika i jednom dozom, u kojem je ispitivana intravenska primjena onasemnogen abeparvoveka pri terapijskoj dozi (1,1 × 1014 vg/kg) u 24 pedijatrijskih bolesnika sa SMA-om tjelesne težine od ≥ 8,5 kg do ≤ 21 kg (medijan tjelesne težine: 15,8 kg). Bolesnici su bili u dobi od približno 1,5 do 9 godina u vrijeme primjene. Bolesnici su imali od 2 do 4 kopije SMN2 gena (dvije [n=5], tri [n=18], četiri [n=1] kopije). Prije liječenja onasemnogen abeparvovekom, 19/24 bolesnika je prethodno primalo nusinersen u medijanu trajanja od 2,1 godine (raspon od 0,17 do 4,81 godine), a 2/24 bolesnika je prethodno primalo risdiplam u medijanu trajanja od 0,48 godina (raspon od 0,11 do 0,85 godina). Na početku ispitivanja, bolesnici su imali srednju vrijednost rezultata Hammersmithove proširene ljestvice za ocjenu motoričke funkcije (engl. Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded, HFMSE) od 28,3 i srednju vrijednost rezultata Revidiranog modula za ocjenu funkcije gornjih ekstremiteta (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) od 22,0. Uz to, kod svih bolesnika su dokazani važni ciljevi kontrole glave i sjedenja s potporom, dvadeset i jedan bolesnik mogao je sjediti bez potpore, a kod šest bolesnika su dokazani najveći mogući dostižni važni ciljevi samostalnog stajanja i samostalnog hodanja.

U 52. tjednu, srednja vrijednost promjene ukupnog HFMSE rezultata od početka ispitivanja bila je 3,7 (18/24 bolesnika). Srednja vrijednost povećanja ukupnog RULM rezultata bila je 2,0 (17/24 bolesnika) u 52. tjednu. Četiri bolesnika postigla su nove razvojne važne ciljeve. Važni ciljevi uočeni u početnoj posjeti bili su održani do 52. tjedna za većinu bolesnika. Dva bolesnika kod kojih nisu dokazani prethodno postignuti razvojni važni ciljevi, pokazala su poboljšanje HFMSE rezultata od početka ispitivanja do 52. tjedna.

Onasemnogen abeparvovek nije ispitan u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s bialelnom mutacijom SMN1 gena i samo jednom kopijom SMN2.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja onasemnogen abeparvoveka u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije sa spinalnom mišićnom atrofijom za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

18

Provedena su ispitivanja izlučivanja vektora onasemnogen abeparvoveka, koja su procijenila količinu vektora eliminiranog iz tijela kroz slinu, mokraću, stolicu i nazalni sekret.

Vektorska DNA onasemnogen abeparvoveka mogla se detektirati u uzorcima izlučivanja nakon primjene infuzije. Izlučivanje onasemnogen abeparvoveka se prvenstveno odvijalo putem fecesa. Vrhunac izlučivanja kod većine bolesnika opažen je unutar 7 dana nakon primjene doze za feces, te unutar 2 dana nakon primjene doze za slinu, mokraću i nazalni sekret. Većina vektora uklonila se u roku od 30 dana nakon primjene doze.

Biodistribucija je procijenjena u 2 bolesnika koji su umrli 5,7 mjeseci odnosno 1,7 mjeseci nakon infuzije onasemnogen abeparvoveka u dozi od 1,1 x 1014 vg/kg. U oba slučaja najviše razine vektorske DNA pronađene su u jetri. Vektorska DNA pronađena je i u slezeni, srcu, gušterači, preponskim limfnim čvorovima, skeletnim mišićima, perifernim živcima, bubrezima, plućima, crijevima, spolnim žlijezdama, leđnoj moždini, mozgu i timusu. Imunološke pretrage na protein SMN pokazale su generaliziranu ekspresiju SMN-a u spinalnim motoričkim neuronima, neuronskim i glija-stanicama mozga te u srcu, jetri, skeletnim mišićima i drugim pregledanim tkivima.

Nakon intravenske primjene u neonatalnih miševa, vektor je bio široko rasprostranjen, s najvišim razinama vektorske DNA općenito pronađenim u srcu, jetri, plućima i skeletnim mišićima. Ekspresija transgenske mRNA pokazivala je slične obrasce. Nakon intravenske primjene u juvenilnih ne-ljudskih primata, vektor je bio široko rasprostranjen s naknadnom ekspresijom transgenske mRNA, pri čemu su se najviše koncentracije vektorske DNA i transgenske mRNA obično javljale u jetri, mišićima i srcu. Vektorska DNA i transgenska mRNA u obje vrste bile su detektirane u kralježničnoj moždini, mozgu i gonadama.

U pivotalnim tromjesečnim ispitivanjima toksičnosti u miševa, glavni ciljni organi toksičnosti bili su srce i jetra. Nalazi povezani s onasemnogen abeparvovekom u srčanim klijetkama sastojali su se od upale, edema i fibroze povezanih s dozom. U srčanim pretklijetkama primijećene su upala, tromboza, degeneracija/nekroza miokarda i fibroplazija. Najveća doza bez štetnog učinka (engl. No Adverse Effect Level, NoAEL) nije utvrđena za onasemnogen abeparvovek u ispitivanjima na miševima jer su upala/edem/fibroza miokarda na klijetki i upala na pretklijetki opažene pri najmanjoj ispitanoj dozi (1,5 × 1014 vg/kg). Ta se doza smatra maksimalnom toleriranom dozom i predstavlja približno 1,4 puta preporučenu kliničku dozu. Mortalitet povezan s primjenom onasemnogen abeparvoveka bio je, u većini miševa, povezan s trombozom pretklijetke, a opažen je pri 2,4 × 1014 vg/kg. Uzrok mortaliteta u preostalim životinjama nije bio utvrđen, iako je u srcima tih životinja pronađena mikroskopska degeneracija/regeneracija.

Nalazi jetre u miševa uključivali su hepatocelularnu hipertrofiju, aktivaciju Kupfferovih stanica i raspršenu hepatocelularnu nekrozu. U dugoročnim ispitivanjima toksičnosti s intravenskom i intratekalnom (koja nije indicirana za uporabu) primjenom onasemnogen abeparvoveka u juvenilnih ne-ljudskih primata, nalazi jetre, uključujući nekrozu pojedinačnih stanica hepatocita i hiperplaziju ovalnih stanica, pokazali su djelomičnu (i.v.) ili potpunu (i.t.) reverzibilnost.

U šestomjesečnom ispitivanju toksičnosti provedenom na juvenilnim ne-ljudskim primatima, primjena jedne doze onasemnogen abeparvoveka u klinički preporučenoj intravenskoj dozi, sa ili bez liječenja kortikosteroidima, rezultirala je akutnom, minimalnom do blagom mononuklearnom staničnom upalom i degeneracijom neurona u ganglijima stražnjeg korijena (engl. dorsal root ganglia, DRG) i trigeminalnim ganglijima (TG), kao i aksonalnu degeneraciju i/ili gliozu u kralježničnoj moždini. Nakon 6 mjeseci ti su neprogresivni nalazi rezultirali potpunim povlačenjem u TG-u i djelomičnim povlačenjem (smanjenom incidencijom i/ili težinom) u DRG-u i kralježničnoj moždini. Nakon intratekalne primjene onasemnogen abeparvoveka (koja nije indicirana za uporabu), ti akutni, neprogresivni nalazi bili su primijećeni s minimalnom do umjerenom težinom u juvenilnih ne-ljudskih

19

primata s djelomičnim do potpunim povlačenjem nakon 12 mjeseci. Ti nalazi u ne-ljudskim primatima nisu imali korelirajuća klinička opažanja, stoga klinički značaj u ljudi nije poznat.

Nisu provedena ispitivanja genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti s onasemnogen abeparvovekom.

trometamin magnezijev klorid natrijev klorid poloksamer 188

kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Nakon odmrzavanja

Nakon odmrzavanja lijek se ne smije ponovno zamrzavati i može se čuvati u hladnjaku na temperaturi između 2°C i 8°C u originalnoj kutiji tijekom 14 dana.

Nakon što je volumen doze uvučen u štrcaljku, mora biti primijenjen infuzijom u roku od 8 sati. Bacite štrcaljku koja sadrži vektor ako nije primijenjen infuzijom unutar vremenskog okvira od 8 sati.

Čuvati i prevoziti zamrznuto (≤ -60°C).

Čuvati u hladnjaku (2C - 8C) odmah nakon preuzimanja. Čuvati u originalnoj kutiji.

Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prije čuvanja lijeka u hladnjaku potrebno je označiti datum primitka na originalnoj kutiji.

Onasemnogen abeparvovek se isporučuje u bočici (volumena 10 ml, izrađenoj od polimera „Crystal Zenith“) s čepom (20 mm, klorobutilna guma) i zatvaračem (aluminijski, flip-off) s obojenom kapicom (plastičnom), u dvama različitim volumenima punjenja bočica: 5,5 ml ili 8,3 ml.

Doza onasemnogen abeparvoveka i točan broj bočica potrebnih za jednog bolesnika izračunava se prema tjelesnoj težini bolesnika (vidjeti dio 4.2 i Tablicu 6 u nastavku).

20

Tablica 6 Konfiguracije kutije/kompleta

900988-7481034Težina bolesnika (kg) Bočicaa od 5,5 ml Bočicab od 8,3 ml Ukupno bočica po kutiji 2,6 – 3,0 0 2 2 3,1 – 3,5 2 1 3 3,6 – 4,0 1 2 3 4,1 – 4,5 0 3 3 4,6 – 5,0 2 2 4 5,1 – 5,5 1 3 4 5,6 – 6,0 0 4 4 6,1 – 6,5 2 3 5 6,6 – 7,0 1 4 5 7,1 – 7,5 0 5 5 7,6 – 8,0 2 4 6 8,1 – 8,5 1 5 6 8,6 – 9,0 0 6 6 9,1 – 9,5 2 5 7 9,6 – 10,0 1 6 7 10,1 – 10,5 0 7 7 10,6 – 11,0 2 6 8 11,1 – 11,5 1 7 8 11,6 – 12,0 0 8 8 12,1 – 12,5 2 7 9 12,6 – 13,0 1 8 9 13,1 – 13,5 0 9 9 13,6 – 14,0 2 8 10 14,1 – 14,5 1 9 10 14,6 – 15,0 0 10 10 15,1 – 15,5 2 9 11 15,6 – 16,0 1 10 11 16,1 – 16,5 0 11 11 16,6 – 17,0 2 10 12 17,1 – 17,5 1 11 12 17,6 – 18,0 0 12 12 18,1 – 18,5 2 11 13 18,6 – 19,0 1 12 13 19,1 – 19,5 0 13 13 19,6 – 20,0 2 12 14 20,1 – 20,5 1 13 14 20,6 – 21,0 0 14 14 a Nazivna koncentracija bočice je 2 × 1013 vg/ml i sadrži volumen koji se može ekstrahirati ne manji od 5,5 ml.

b Nazivna koncentracija bočice je 2 × 1013 vg/ml i sadrži volumen koji se može ekstrahirati ne manji od 8,3 ml.

21

Primitak i odmrzavanje bočica

· Bočice se prevoze zamrznute (≤ -60ºC). Nakon zaprimanja bočica, potrebno ih je odmah staviti u hladnjak na temperaturu između 2°C i 8°C, u originalnoj kutiji. Terapiju onasemnogen abeparvovekom treba započeti u roku od 14 dana nakon zaprimanja bočica.

· Bočice se trebaju odmrznuti prije uporabe. Onasemnogen abeparvovek se ne smije upotrijebiti ako nije odmrznut.

· Za konfiguracije pakiranja koje sadrže do 9 bočica, lijek će se odmrznuti nakon približno 12 sati u hladnjaku. Za konfiguracije pakiranja koje sadrže do 14 bočica, lijek će se odmrznuti nakon približno 16 sati u hladnjaku. Drukčije, i za trenutnu uporabu, odmrzavanje se može obaviti na sobnoj temperaturi.

· Za konfiguracije pakiranja koje sadrže do 9 bočica, odmrzavanje će se postići od zamrznutog stanja nakon približno 4 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C). Za konfiguracije pakiranja koje sadrže do 14 bočica, odmrzavanje će se postići od zamrznutog stanja nakon približno 6 sati na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C).

· Prije uvlačenja volumena doze u štrcaljku, lagano vrtite odmrznuti lijek. NE mućkati.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite čestice ili promjenu boje nakon odmrzavanja zamrznutog lijeka i prije primjene.

· Nakon odmrzavanja, lijek se ne smije ponovno zamrzavati.

· Nakon odmrzavanja, onasemnogen abeparvovek se mora primijeniti što prije. Nakon što je volumen doze uvučen u štrcaljku, mora biti primijenjen infuzijom u roku od 8 sati. Bacite štrcaljku koja sadrži vektor ako nije primijenjen infuzijom unutar vremenskog okvira od 8 sati.

Primjena onasemnogen abeparvoveka u bolesnika

Za primjenu onasemnogen abeparvoveka uvucite cijeli volumen doze u štrcaljku. Izbacite sav zrak iz štrcaljke prije intravenske infuzije kroz venski kateter.

Mjere opreza pri rukovanju, zbrinjavanju i slučajnom izlaganju lijeku

Ovaj lijek sadrži genetski modificirane organizme. Potrebno je pridržavati se prikladnih mjera opreza za rukovanje, zbrinjavanje ili slučajno izlaganje onasemnogen abeparvoveku:

· Potrebno je rukovati štrcaljkom s onasemnogen abeparvovekom aseptički u sterilnim uvjetima.

· Potrebno je nositi osobnu zaštitnu opremu (uključujući rukavice, zaštitne naočale, laboratorijsku kutu i duge rukave) tijekom rukovanja ili primjene onasemnogen abeparvoveka. Osoblje ne smije raditi s onasemnogen abeparvovekom ako ima porezotine ili ogrebotine na koži.

· Ako dođe do prolijevanja onasemnogen abeparvoveka, mora se obrisati upijajućom kompresom od gaze, a područje prolijevanja mora biti dezinficirano otopinom izbjeljivača, a potom alkoholnim maramicama. Sav materijal za čišćenje mora biti pakiran u dvostruke vrećice i zbrinut u skladu s nacionalnim propisima za rukovanje biološkim otpadom.

· Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za rukovanje biološkim otpadom.

· Sav materijal koji je možda došao u kontakt s onasemnogen abeparvovekom (npr. bočice, sav materijal korišten za injekcije, uključujući sterilne prekrivke i igle) mora se zbrinuti u skladu s nacionalnim propisima za rukovanje biološkim otpadom.

· Slučajno izlaganje onasemnogen abeparvoveku mora se izbjeći. U slučaju izlaganja kože, zahvaćeno područje mora se temeljito prati sapunom i vodom najmanje 15 minuta. U slučaju izlaganja očiju, zahvaćeno područje mora se temeljito ispirati vodom najmanje 15 minuta.

22

Izlučivanje

Može se pojaviti privremeno izlučivanje onasemnogen abeparvoveka, prvenstveno kroz tjelesne izlučevine. Njegovatelje i obitelji bolesnika treba savjetovati o sljedećim uputama za pravilno rukovanje tjelesnim tekućinama i izlučevinama bolesnika:

· Potrebna je dobra higijena ruku (nošenje zaštitnih rukavica i naknadno temeljito pranje ruku sapunom i toplom tekućom vodom, ili dezinfekcijskim sredstvom za ruke na bazi alkohola) kada dođu u izravni dodir s tjelesnim tekućinama i izlučevinama bolesnika najmanje 1 mjesec nakon liječenja onasemnogen abeparvovekom.

· Pelene za jednokratnu uporabu treba hermetički zatvoriti u dvostruke plastične vrećice i mogu se baciti u kućni otpad.

Što je Zolgensma

Zolgensma je vrsta lijeka koja se naziva „genska terapija“. Sadrži djelatnu tvar onasemnogen abeparvovek koja sadrži ljudski genetski materijal.

Za što se Zolgensma koristi

Zolgensma se koristi u liječenju spinalne mišićne atrofije (SMA), rijetke, ozbiljne nasljedne bolesti.

Kako Zolgensma djeluje

SMA nastaje kada nedostaje ili postoji abnormalna verzija gena potrebnog za proizvodnju esencijalnog proteina koji se naziva protein SMN (engl. Survival Motor Neuron). Nedostatak proteina SMN uzrokuje odumiranje živaca koji kontroliraju mišiće (motorički neuroni). To rezultira slabljenjem i atrofiranjem mišića te na kraju gubitkom pokreta.

Ovaj lijek djeluje tako što isporučuje potpuno funkcionalnu kopiju gena SMN, koji zatim pomaže tijelu proizvesti dovoljno SMN proteina. Gen se isporučuje u stanice gdje je potreban korištenjem izmijenjenog virusa koji ne uzrokuje bolest u ljudima.

2. Što morate znati prije nego što Vaše dijete dobije lijek Zolgensma

NEMOJTE primjenjivati lijek Zolgensma:

· ako je Vaše dijete alergično na onasemnogen abeparvovek ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Liječnik Vašeg djeteta provjerit će prisutnost protutijela prije liječenja što će mu pomoći odlučiti je li taj lijek prikladan za Vaše dijete.

Reakcije povezane s infuzijom i ozbiljne alergijske reakcije

Nuspojave povezane s infuzijom i ozbiljne alergijske reakcije mogu se pojaviti tijekom i/ili ubrzo nakon što Vaše dijete primi lijek Zolgensma. Mogući znakovi na koje morate pripaziti uključuju osip koji svrbi, blijedu kožu, povraćanje, oticanje lica, usana, usta ili grla (što može uzrokovati poteškoće pri gutanju ili disanju), i/ili promjene u brzini srčanih otkucaja i krvnom tlaku. Odmah obavijestite liječnika ili medicinsku sestru svog djeteta ako primijetite da Vaše dijete razvija ove ili bilo koje druge nove znakove ili simptome tijekom i/ili ubrzo nakon primjene lijeka Zolgensma. Prije nego što Vaše dijete bude otpušteno iz zdravstvene ustanove, liječnik će Vam pružiti informacije o tome što učiniti u slučaju da Vaše dijete dobije nove nuspojave ili ako nuspojave ponovno nastupe nakon što napustite zdravstvenu ustanovu.

Problemi s jetrom

Obavijestite liječnika ili medicinsku sestru Vašeg djeteta prije nego se ovaj lijek primijeni ako je Vaše dijete imalo bilo kakve probleme s jetrom. Ovaj lijek može dovesti do povećanja razine enzima (proteina koji se nalaze u tijelu) koje proizvodi jetra ili do ozljede jetre. Ozljeda jetre može dovesti do ozbiljnih ishoda, uključujući zatajenje jetre i smrt. Mogući znakovi na koje morate pripaziti nakon što Vaše dijete primi ovaj lijek uključuju povraćanje, žuticu (žuta boja kože ili bjeloočnica) ili smanjenu pažnju (pogledajte dio 4 za više informacija). Odmah obavijestite liječnika svog djeteta ako primijetite da Vaše dijete razvija bilo koje simptome koji mogu upućivati na ozljedu jetre.

Vaše dijete obavit će krvne pretrage kako bi se provjerio rad jetre prije početka liječenja lijekom Zolgensma. Osim toga, Vaše dijete će obavljati redovite krvne pretrage tijekom razdoblja od najmanje 3 mjeseca nakon liječenja radi praćenja porasta vrijednosti jetrenih enzima.

Infekcije

Infekcija (npr. prehlada, gripa ili bronhiolitis) prije ili nakon liječenja lijekom Zolgensma može dovesti do ozbiljnijih komplikacija. Njegovatelji i bolesnikovi bliski kontakti trebaju slijediti smjernice za sprječavanje infekcije (npr. higijena ruku, pristojno kašljati/kihati, ograničiti potencijalne kontakte). Trebate pratiti znakove infekcije poput kašljanja, piskanja pri disanju u plućima, kihanja, curenja nosa, grlobolje ili vrućice. Odmah obavijestite liječnika svog djeteta ako primijetite da Vaše dijete razvija bilo koje simptome koji mogu upućivati na infekciju prije ili nakon liječenja lijekom Zolgensma.

Redovite krvne pretrage

Ovaj lijek može smanjiti broj trombocita (trombocitopenija). Trebate pratiti moguće znakove niskog broja trombocita nakon što Vaše dijete primi lijek Zolgensma, poput neuobičajenih modrica ili krvarenja (pogledajte dio 4. za više informacija). Većina prijavljenih slučajeva niskog broja trombocita javila se unutar prva tri tjedna nakon što je dijete primilo lijek Zolgensma.

Prije početka liječenja lijekom Zolgensma, Vaše dijete će obaviti krvnu pretragu radi provjere broja krvnih stanica (uključujući eritrocite i trombocite), kao i razine troponina I u tijelu. Također će obaviti krvnu pretragu radi provjere razine kreatinina, što ukazuje na rad bubrega. Osim toga, Vaše će dijete obavljati redovite krvne pretrage neko vrijeme nakon liječenja radi praćenja promjena vrijednosti trombocita.

Povišene razine troponina I (srčani protein)

Zolgensma može povisiti razine srčanog proteina koji se naziva troponin I. To se može vidjeti na laboratorijskim pretragama koje će liječnik Vašeg djeteta provoditi po potrebi.

Poremećeno zgrušavanje krvi u malim krvnim žilama (trombotična mikroangiopatija)

Prijavljeni su se slučajevi razvoja trombotične mikroangiopatije u bolesnika općenito javili unutar prvih dva tjedna nakon primjene lijeka Zolgensma. Trombotična mikroangiopatija je praćena

smanjenjem broja crvenih krvnih stanica (eritrocita) i stanica uključenih u zgrušavanje krvi (trombocita) te može biti smrtonosna. Ovi krvni ugrušci mogu utjecati na bubrege Vašeg djeteta. Liječnik Vašeg djeteta će možda htjeti provjeriti krv (broj trombocita) i krvni tlak Vašeg djeteta. Mogući znakovi na koje morate pripaziti nakon što Vaše dijete dobije lijek Zolgensma uključuju lakši nastanak modrica, napadaje ili smanjenje izlučivanja mokraće (pogledajte dio 4. za više informacija). Ukoliko Vaše dijete razvije bilo koji od tih simptoma, potražite hitnu liječničku pomoć.

Donacija krvi, organa, tkiva i stanica

Nakon što je Vaše dijete liječeno lijekom Zolgensma, neće moći donirati krv, organe, tkiva i stanice. Razlog tome je što je Zolgensma lijek za gensku terapiju.

Drugi lijekovi i Zolgensma

Obavijestite liječnika Vašeg djeteta ili medicinsku sestru ako Vaše dijete uzima, nedavno je uzelo ili bi moglo uzeti bilo koje druge lijekove.

Prednizolon

Vaše će dijete također primati kortikosteroidni lijek poput prednizolona otprilike 2 mjeseca ili duže (pogledajte također dio 3.) kao dio terapije lijekom Zolgensma. Kortikosteroidni lijek će pomoći u liječenju bilo kojeg porasta razine jetrenih enzima koji bi Vaše dijete moglo razviti nakon primanja lijeka Zolgensma.

Cijepljenja

Budući da kortikosteroidi mogu utjecati na imunološki (obrambeni) sustav tijela, liječnik Vašeg djeteta može odlučiti odgodu određenog cijepljenja dok Vaše dijete dobiva terapiju kortikosteroidom. Ako imate bilo kakvih pitanja obratite se liječniku ili medicinskoj sestri Vašeg djeteta.

Zolgensma sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži 4,6 mg natrija po ml, što odgovara 0,23% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu. Jedna bočica od 5,5 ml sadrži 25,3 mg natrija, a jedna bočica od 8,3 ml sadrži 38,2 mg natrija.

Dodatne informacije za roditelje/njegovatelja

Uznapredovali SMA

Zolgensma može oporaviti živuće motoričke neurone, ali ne može oporaviti mrtve motoričke neurone. Djeca s blažim simptomima SMA (poput odsutnosti refleksa ili smanjenog tonusa mišića) mogu imati dovoljno živućih motoričkih neurona za značajnu korist od liječenja lijekom Zolgensma. Zolgensma možda neće biti toliko djelotvoran u djece s teškom mišićnom slabošću ili paralizom, problemima s disanjem ili koja nisu u stanju gutati, ili kod djece koja imaju značajne malformacije (poput srčanih mana), uključujući bolesnike sa SMA-om tipa 0, jer to može podrazumijevati ograničeno potencijalno poboljšanje nakon liječenja lijekom Zolgensma. Liječnik Vašeg djeteta odlučit će treba li Vaše dijete dobivati ovaj lijek.

Rizik od tumora povezan s potencijalnim ugrađivanjem u DNA

Postoji mogućnost da se terapije kao što je Zolgensma mogu ugraditi u DNA stanica ljudskog tijela. Kao posljedica, Zolgensma može doprinijeti riziku od tumora zbog prirode lijeka. O ovome morate porazgovarati s liječnikom Vašeg djeteta. U slučaju pojave tumora, liječnik Vašeg djeteta može uzeti uzorak za dodatna ispitivanja.

Briga o higijeni

Djelatna tvar u lijeku Zolgensma može se privremeno izlučivati kroz tjelesne izlučevine Vašeg djeteta; što se naziva „izlučivanje“. Roditelji i njegovatelji moraju voditi računa o dobroj higijeni ruku do

1 mjesec nakon što Vaše dijete primi lijek Zolgensma. Nosite zaštitne rukavice kada dolazite u izravan dodir s tjelesnim tekućinama ili izlučevinama Vašeg djeteta i naknadno temeljito operite ruke sapunom i toplom tekućom vodom, ili sredstvom za dezinfekciju ruku na bazi alkohola. Potrebno je

korištenje dvostrukih vrećica za bacanje korištenih pelena i drugog otpada. Pelene za jednokratnu uporabu mogu se i dalje baciti u kućni otpad.

Trebate se nastaviti pridržavati ovih uputa najmanje 1 mjesec nakon liječenja Vašeg djeteta lijekom Zolgensma. Ako imate bilo kakvih pitanja, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri Vašeg djeteta.

3. Kako se Zolgensma daje

Lijek Zolgensma će davati liječnik ili medicinska sestra educirani za liječenje zdravstvenog stanja Vašeg djeteta.

Liječnik će odrediti količinu lijeka Zolgensma koju će Vaše dijete primiti prema tjelesnoj težini Vašeg djeteta. Zolgensma se daje jednom infuzijom (dripom) tijekom približno 1 sata intravenski (u venu).

Vaše dijete će primiti lijek Zolgensma samo JEDANPUT.

Vaše dijete će također primiti prednizolon (ili drugi kortikosteroid) kroz usta, počevši 24 sata prije primanja lijeka Zolgensma. Doza kortikosteroida također će ovisiti o tjelesnoj težini Vašeg djeteta. Liječnik Vašeg djeteta odredit će ukupnu dozu lijeka koju dati.

Vaše dijete će primati liječenje kortikosteroidom svakodnevno otprilike 2 mjeseca nakon primanja doze lijeka Zolgensma, ili dok se jetreni enzimi u Vašeg djeteta ne smanje do prihvatljive razine. Liječnik će postepeno smanjivati dozu kortikosteroida dok se liječenje ne bude moglo potpuno obustaviti.

U slučaju bilo kakvih pitanja, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri Vašeg djeteta.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Zatražite hitnu medicinsku pomoć ako u Vašeg djeteta nastupi bilo koja od sljedećih ozbiljnih nuspojava:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· modrice ili krvarenje duže od uobičajenog ako se Vaše dijete ozlijedi - to mogu biti znakovi niskog broja trombocita.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· povraćanje, žutica (žuta boja kože ili bjeloočnica) ili smanjena pažnja – to mogu biti znakovi ozljede jetre (uključujući zatajenje jetre).

· lakši nastanak modrica, napadaji, smanjenje izlučivanja mokraće – to mogu biti znakovi trombotične mikroangiopatije.

· reakcije povezane s infuzijom (pogledajte dio 2., „Upozorenja i mjere opreza“).

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

· ozbiljne alergijeske reakcije (pogledajte dio 2., „Upozorenja i mjere opreza“).

Ako u Vašeg djeteta nastupe bilo kakve druge nuspojave, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri Vašeg djeteta. To može uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· porast vrijednosti jetrenih enzima u krvnim pretragama.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· povraćanje.

· vrućica.

· porasti razina troponina I (srčani protein) uočeni na krvnim pretragama.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu kod Vašeg djeteta, potrebno je obavijestiti njegovog liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Sljedeće informacije su za zdravstvene radnike koji će pripremiti i dati lijek.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza oznake ”EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Bočice se prevoze zamrznute (na ili ispod -60ºC).

Nakon zaprimanja bočica, potrebno ih je odmah staviti u hladnjak na temperaturu između 2°C i 8°C, u originalnoj kutiji. Terapiju lijekom Zolgensma treba započeti u roku od 14 dana nakon zaprimanja bočica.

Ovaj lijek sadrži genetski modificirane organizme. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal mora se zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za rukovanje biološkim otpadom. S obzirom na to da će ovaj lijek davati liječnik, liječnik je odgovoran za ispravno zbrinjavanje lijeka. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zolgensma sadrži

- Djelatna tvar je onasemnogen abeparvovek. Jedna bočica sadrži onasemnogen abeparvovek s nazivnom koncentracijom od 2 × 1013 vektorskih genoma/ml.

- Drugi sastojci su trometamin, magnezijev klorid, natrijev klorid, poloksamer 188, kloridna kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako Zolgensma izgleda i sadržaj pakiranja

Zolgensma je bistra do blago neprozirna, bezbojna do blago bijela otopina za infuziju.

Zolgensma se može isporučiti u bočicama koje sadrže nazivni volumen punjenja od 5,5 ml ili 8,3 ml. Jedna bočica je samo za jednokratnu uporabu.

Jedna kutija sadrži između 2 i 14 bočica.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irska

Proizvođač

Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestraße 10

6336 Langkampfen Austrija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Bъlgariя

Novartis Bulgaria EOOD Tel: +359 2 489 98 28

Česká republika Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Važno: Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka prije korištenja.

Jedna bočica je samo za jednokratnu uporabu.

Ovaj lijek sadrži genetski modificirane organizme. Potrebno je pridržavati se nacionalnih propisa za rukovanje biološkim otpadom.

Rukovanje

· Lijekom Zolgensma treba rukovati aseptičkom metodom u sterilnim uvjetima.

· Potrebno je nositi osobnu zaštitnu opremu (uključujući rukavice, zaštitne naočale, laboratorijsku kutu i duge rukave) tijekom rukovanja ili primjene lijeka Zolgensma. Osoblje ne smije raditi s lijekom Zolgensma ako ima porezotine ili ogrebotine na koži.

· Ako dođe do prolijevanja lijeka Zolgensma, mora se obrisati upijajućom kompresom od gaze, a područje prolijevanja mora biti dezinficirano otopinom izbjeljivača, a potom alkoholnim maramicama. Sav materijal za čišćenje mora biti pakiran u dvostruke vrećice i zbrinut sukladno nacionalnim propisima za rukovanje biološkim otpadom.

· Sav materijal koji je možda došao u kontakt s lijekom Zolgensma (npr. bočice, sav materijal korišten za injekcije, uključujući sterilne prekrivke i igle) mora biti zbrinut sukladno nacionalnim propisima za rukovanje biološkim otpadom.

Slučajno izlaganje

Slučajno izlaganje lijeku Zolgensma mora se izbjeći.

U slučaju nehotičnog izlaganja kože, zahvaćeno područje mora se temeljito prati sapunom i vodom najmanje 15 minuta. U slučaju nehotičnog izlaganja očiju, zahvaćeno područje mora se temeljito ispirati vodom najmanje 15 minuta.

Čuvanje

Bočice se prevoze zamrznute (na ili ispod -60ºC). Nakon zaprimanja bočica, potrebno ih je odmah staviti u hladnjak na temperaturu između 2°C i 8°C, u originalnoj kutiji. Terapiju lijekom Zolgensma treba započeti u roku od 14 dana nakon zaprimanja bočica. Prije čuvanja lijeka u hladnjaku potrebno je označiti datum primitka na originalnoj kutiji.

Priprema

Bočice se trebaju odmrznuti prije uporabe:

· Za pakiranja koja sadrže do 9 bočica – odmrzavajte približno 12 sati u hladnjaku (od 2ºC do 8ºC) ili 4 sata na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C).

· Za pakiranja koja sadrže do 14 bočica – odmrzavajte približno 16 sati u hladnjaku (od 2ºC do 8ºC) ili 6 sati na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C).

Lijek Zolgensma se ne smije upotrijebiti ako nije odmrznut.

Nakon odmrzavanja lijek se ne smije ponovno zamrzavati.

Nakon odmrzavanja lagano vrtite lijek Zolgensma. NE mućkati.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite čestice ili promjenu boje nakon odmrzavanja zamrznutog lijeka i prije primjene.

Nakon odmrzavanja, Zolgensma se mora primijeniti što prije.

Primjena

Bolesnici smiju primiti lijek Zolgensma samo JEDANPUT.

Doza lijeka Zolgensma i točan broj bočica potrebnih za jednog bolesnika izračunava se prema tjelesnoj težini bolesnika (vidjeti u sažetku opisa svojstava lijeka dijelove 4.2 i 6.5).

Za primjenu lijeka Zolgensma uvucite cijeli volumen doze u štrcaljku. Jednom kad se volumen doze uvuče u štrcaljku, mora se primijeniti u roku od 8 sati. Izbacite sav zrak iz štrcaljke prije primjene bolesniku putem intravenske infuzije kroz venski kateter. Preporučuje se uvođenje drugog (sporednog) katetera u slučaju začepljenja primarnog katetera.

Zolgensma se treba primijeniti infuzijskom pumpom (perfuzorom) kao pojedinačna intravenska infuzija sporom infuzijom tijekom otprilike 60 minuta. Smije se primjenjivati isključivo intravenskom infuzijom. Ne smije se primjenjivati brzom intravenskom injekcijom ili bolusom. Nakon dovršetka infuzije, linija se treba isprati 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima za rukovanje biološkim otpadom.

Može se pojaviti privremeno izlučivanje lijeka Zolgensma, prvenstveno kroz tjelesne izlučevine. Njegovatelje i obitelji bolesnika treba savjetovati o sljedećim uputama za pravilno rukovanje tjelesnim tekućinama i izlučevinama:

· Potrebna je dobra higijena ruku (nošenje zaštitnih rukavica i naknadno temeljito pranje ruku sapunom i toplom tekućom vodom, ili sredstvom za dezinfekciju na bazi alkohola) kada dođu u izravni dodir s tjelesnim tekućinama i izlučevinama bolesnika najmanje 1 mjesec nakon liječenja lijekom Zolgensma.

· Pelene za jednokratnu uporabu treba zatvoriti u dvostruke plastične vrećice i mogu se baciti u kućni otpad.