Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju

- Sprječavanje koštanih dogaĎaja (patološki prijelomi, kompresija kralježaka, zračenje ili kirurški zahvat na kosti ili tumorom uzrokovana hiperkalcemija) u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti.

- Liječenje odraslih bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom (TIH).

Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju smiju propisivati i primjenjivati samo liječnici s iskustvom u primjeni intravenskih bisfosfonata. Bolesnici liječeni lijekom Zolenat moraju dobiti Uputu o lijeku i Karticu – podsjetnik za bolesnika.

Doziranje

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti

Odrasli i stariji bolesnici

Preporučena doza za sprječavanje koštanih dogaĎaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti je 4 mg zoledronatne kiseline svaka 3 do 4 tjedna.

Bolesnicima takoĎer treba dati nadomjestak kalcija kroz usta u dozi od 500 mg i 400 IU vitamina D na dan.

Pri donošenju odluke o liječenju bolesnika s koštanim metastazama radi sprječavanja koštanih dogaĎaja treba uzeti u obzir da učinak liječenja nastupa nakon 2-3 mjeseca.

8321045662041

Liječenje hiperkalcemije uzrokovane tumorom Odrasli i stariji bolesnici

Preporučena doza kod hiperkalcemije (kalcij u serumu korigiran albuminom ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je jednokratna doza od 4 mg zoledronatne kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega Hiperkalcemija uzrokovana tumorom:

Liječenje bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom koji imaju i teško oštećenje funkcije bubrega lijekom Zolenat treba razmotriti samo nakon procjene odgovarajućih rizika i koristi od liječenja. Bolesnici s vrijednostima kreatinina u serumu > 400 μmol/l ili > 4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu < 400 μmol/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Sprječavanje koštanih događaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kod započinjanja liječenja lijekom Zolenat kod bolesnika s multiplim mijelomom ili solidnim tumorom koji je metastazirao u kosti, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLcr). Klirens kreatinina izračunava se uz pomoć Cockcroft-Gaultove formule. Zolenat se ne preporučuje kod bolesnika koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao klirens kreatinina < 30 ml/min. Bolesnici s vrijednošću kreatinina u serumu > 265 μmol/l ili > 3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja zoledronatnom kiselinom.

U bolesnika s metastazama u kostima koji prije početka liječenja imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, koje se u ove populacije definira kao klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza lijeka Zolenat (vidjeti takoĎer dio 4.4):

Početni klirens kreatinina (ml/min)

> 60 50–60 40–49 30–39

Preporučena doza lijeka Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju*

4,0 mg zoledronatne kiseline 3,5 mg* zoledronatne kiseline 3,3 mg* zoledronatne kiseline 3,0 mg* zoledronatne kiseline

8229602961* Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni AUC 0,66 (mg•hr/l) (klirens kreatinina = 75 ml/min). Očekuje se da će smanjene doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega postići isti AUC kakav se opaža u bolesnika s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije primjene svake doze lijeka Zolenat, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim je ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega bilo definirano na sljedeći način:

- povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l u bolesnika s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (< 1,4 mg/dl ili < 124 μmol/l);

- povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l u bolesnika s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (> 1,4 mg/dl ili > 124 μmol/l).

U kliničkim je ispitivanjima liječenje zoledronatnom kiselinom nastavljeno tek kada se kreatinin vratio na vrijednost unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje lijekom Zolenat treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost zoledronatne kiseline u djece dobi od 1 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, meĎutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene 60492649817100

Za intravensku primjenu.

Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju, dodatno razrijeĎen u 100 ml (vidjeti dio 6.6), treba dati kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze lijeka Zolenat (vidjeti dio “Doziranje” iznad i dio 4.4).

Upute za pripremu nižih doza lijeka Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju Izvucite odgovarajući volumen potrebnog koncentrata na sljedeći način:

- 4,4 ml za dozu od 3,5 mg - 4,1 ml za dozu od 3,3 mg - 3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Za uputu o razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Izvučena količina koncentrata treba se dodatno razrijediti u 100 ml sterilne 0,9%-tne otopine natrijevog klorida ili 5%-tne otopine glukoze. Doza se mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju ne manjem od 15 minuta.

Zolenat se ne smije miješati s kalcijem ili drugim otopinama za infuziju koje sadrže dvovalentne katione, kao što je Ringerova otopina s laktatom, i treba se primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija kroz zasebnu infuzijsku liniju.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene lijeka Zolenat.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Općenito

Prije primjene lijeka Zolenat bolesnike treba pregledati kako bi se osiguralo da su primjereno hidrirani.

U bolesnika s rizikom od srčanog zatajenja treba izbjegavati pretjeranu hidraciju.

Standardne metaboličke parametre hiperkalcemije, kao što su razine kalcija, fosfata i magnezija u serumu, treba pomno pratiti nakon početka liječenja lijekom Zolenat. Ako nastupi hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija njihovim nadomjescima. Bolesnici s neliječenom hiperkalcemijom najčešće imaju neki stupanj oštećenja funkcije bubrega pa je stoga potrebno razmotriti pomno praćenje funkcije bubrega.

Bolesnici koji uzimaju Zolenat ne smiju se istodobno liječiti s drugim lijekovima koji sadrže zoledronatnu kiselinu ili neki drugi bisfosfonat, budući da nisu poznati kombinirani učinci tih lijekova.

Zatajenje bubrega

Bolesnike s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti jesu li moguće koristi od liječenja lijekom Zolenat veće od mogućih rizika.

Pri odlučivanju o liječenju bolesnika s koštanim metastazama zbog sprječavanja koštanih dogaĎaja

treba uzeti u obzir to da učinci liječenja nastupaju nakon 2–3 mjeseca.

3

Kao i s drugim bisfosfonatima, zabilježena je povezanost zoledronatne kiseline s poremećajem funkcije bubrega. Čimbenici koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse liječenja zoledronantom kiselinom i drugim bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih lijekova. Premda je s primjenom doze od 4 mg zoledronatne kiseline tijekom 15 minuta rizik smanjen, do pogoršanja bubrežne funkcije ipak može doći. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika nakon početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronatne kiseline. U nekih bolesnika dolazi do povišenja kreatinina u serumu i kod kronične primjene zoledronatnom kiselinom u dozama koje se preporučuju za sprječavanje koštanih dogaĎaja, iako manje često.

Bolesnicima treba provjeriti razinu kreatinina u serumu prije svake primjene doze lijeka Zolenat. Nakon početka liječenja bolesnika s koštanim metastazama i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronatne kiseline. U bolesnika u kojih se pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega tijekom liječenja treba prekinuti primjenu lijeka Zolenat. S primjenom lijeka Zolenat smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% početne vrijednosti. Liječenje treba nastaviti istom dozom lijeka Zolenat kakva se davala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući utjecaj bisfosfonata, uključujući i zoledronatnu kiselinu, na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o sigurnosti primjene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima definiran kao kreatinin u serumu ≥ 400 μmol/l ili ≥ 4,5 mg/dl kod bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom odnosno ≥ 265 μmol/l ili ≥ 3,0 mg/dl kod bolesnika s rakom i koštanim metastazama) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) na početku liječenja, primjena lijeka Zolenat ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Zatajenje jetre

Budući da su za bolesnike s teškim zatajenjem jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Osteonekroza

Osteonekroza čeljusti

Osteonekroza čeljusti zabilježena je manje često u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su se liječili zoledronatnom kiselinom. Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet i literatura ukazuju na veću učestalost prijavljivanja osteonekroze čeljusti na temelju tipa tumora (uznapredovali rak dojke, multipli mijelom). Ispitivanje je pokazalo da je učestalost osteonekroze čeljusti bila viša u bolesnika s mijelomom u usporedbi s ostalim vrstama raka (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika s nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odgoditi početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, u bolesnika s istodobnim čimbenicima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Sljedeće čimbenike rizika treba uzeti u obzir kada se kod pojedinca ocjenjuje rizik od razvoja osteonekroze čeljusti (ONČ):

- Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih spojeva), put primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.

- Rak, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.

- Istodobnu terapiju: kemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i

glave, kortikosteroide.

- Bolest zubi u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, invazivne zahvate na zubima (npr. vaĎenje zuba) i zubnu protezu koja loše prijanja.

Tijekom liječenja lijekom Zolenat, sve bolesnike se mora poticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovito odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomičnost zuba, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak.

Tijekom liječenja invazivne stomatološke zahvate treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno blizu primjene zoledronatne kiseline. Kod bolesnika koji razviju osteonekrozu čeljusti za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološki kirurški zahvat može pogoršati stanje. Za bolesnike kojima je potreban stomatološki zahvat nema dostupnih podataka koji bi ukazivali na to smanjuje li prekid liječenja bisfosfonatima rizik od osteonekroze čeljusti. Plan liječenja bolesnika koji razviju ONČ potrebno je postaviti u uskoj suradnji izmeĎu liječnika i stomatologa ili oralnog kirurga s iskustvom u liječenju ONČ. Kad je moguće treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronatnom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući čimbenici rizika ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza vanjskog slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze vanjskog slušnog kanala uključuju uporabu steroida i kemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze vanjskog slušnog kanala potrebno je razmotriti u bolesnika koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvaćaju uho uključujući kronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i bedrenu kost, koje su bile prijavljene pretežno u odraslih bolesnika oboljelih od raka liječenih zoledronatnom kiselinom.

Mišićno-koštani bolovi

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima u bolesnika koji su uzimali zoledronatnu kiselinu. MeĎutim, takvi slučajevi nisu bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. U većine bolesnika simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. U dijela tih bolesnika simptomi su se vratili nakon ponovnog izlaganja lijeku Zolenat ili drugom bisfosfonatu.

Atipični prijelomi bedrene kosti

Zabilježeni su atipični subtrohanterni prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti tijekom terapije bisfosfonatima, prvenstveno u bolesnika koji su dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ti poprečni ili kratki kosi prijelomi mogu nastati bilo gdje duž bedrene kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Ti prijelomi nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki bolesnici osjete bol u natkoljenici ili preponama, i često su povezani sa znakovima stresnog prijeloma na radiološkim slikama tjednima ili mjesecima prije nego što nastane potpuni prijelom bedrene kosti. Budući da su prijelomi često obostrani, u bolesnika liječenih bisfosfonatima s prijelomom dijafize bedrene kosti potrebno je pregledati bedrenu kost suprotne strane. Zabilježeno je i slabo cijeljenje takvih prijeloma. Nakon pregleda bolesnika u kojih postoji sumnja na atipični prijelom bedrene kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na temelju procjene omjera koristi i rizika u pojedinog bolesnika.

Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja bisfosfonatima prijave svaku bol u natkoljenici, kuku ili preponama i svakog bolesnika s takvim simptomima treba pregledati na nepotpuni prijelom bedrene kosti.

Hipokalcemija

U bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom zabilježena je hipokalcemija. Zabilježene su srčane aritmije i neurološki štetni dogaĎaji (koji uključuju konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) kao posljedica teške hipokalcemije. Bilo je zabilježenih slučajeva teške hipokalcemije koja je zahtijevala hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kod primjene zoledronatne kiseline s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju

604926442783H A hipokalcemiju budući da mogu imati sinergistički učinak s posljedičnom teškom hipokalcemijom L M E D 5 14 - 11 - 2024

(vidjeti dio 4.5). Prije uvoĎenja terapije lijekom Zolenat mora se odrediti razina kalcija u serumu i korigirati hipokalcemija. Bolesnicima je potrebno davati odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D. 60492649817100

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici tj. zanemarive količine natrija.

U kliničkim se ispitivanjima zoledronatna kiselina primjenjivala istodobno s često davanim antitumorskim lijekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez klinički vidljivih interakcija. Zoledronatna kiselina se ne veže u nekoj zamjetnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira ljudske enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom i diureticima Henleove petlje budući da ti lijekovi mogu imati aditivan učinak i sniziti razinu kalcija u serumu tijekom duljeg razdoblja više nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se Zolenat primjenjuje s drugim potencijalno nefrotoksičnim lijekovima. Potrebno je obratiti pozornost i na mogućnost razvoja hipomagnezemije tijekom liječenja.

U bolesnika s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se Zolenat primjenjuje u kombinaciji s talidomidom.

Savjetuje se oprez kada se lijek Zolenat primjenjuje s antiangiogenim lijekovima, budući da je uočeno povećanje incidencije osteonekroze čeljusti u bolesnika koji se istodobno liječe tim lijekovima.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronatne kiseline u trudnica. Ispitivanja zoledronatne kiseline na životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik u ljudi. Zolenat se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se zoledronatna kiselina u majčino mlijeko. Zolenat je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Mogući štetni učinci zoledronatne kiseline na plodnost ispitali su se na roditeljskoj i F1 generaciji štakora. Rezultati su pokazali preuveličane farmakološke učinke za koje se smatralo da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcija u kostima koju taj spoj izaziva, s posljedičnom peripartalnom hipokalcemijom, što je učinak svojstven cijeloj klasi bisfosfonata, distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Stoga se na temelju ovih rezultat ne može odrediti konačan učinak zoledronatne kiseline na plodnost u ljudi.

Nuspojave poput omaglice i pospanosti mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima te je stoga potreban oprez kad se tijekom primanja zoledronatne kiseline upravlja vozilima i radi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

6

Tijekom tri dana nakon primjene zoledronatne kiseline, često je zabilježena reakcija akutne faze s posljedičnim simptomima koji uključuju bol u kostima, vrućicu, umor, artralgiju, mialgiju, tresavicu i artritis s posljedičnim oticanjem zglobova; ti se simptomi obično povuku u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih nuspojava).

UtvrĎeni su sljedeći važni rizici terapije zoledronatnom kiselinom u odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza čeljusti, reakcija akutne faze, hipokalcemija, fibrilacija atrija, anafilaksija, intersticijska bolest pluća. Učestalost svakog pojedinog utvrĎenog rizika navedena je u tablici 1.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u tablici 1, prikupljene su iz kliničkih ispitivanja i prijava nakon stavljanja lijeka u promet uglavnom kod kroničnog liječenja zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg:

Tablica 1

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, s time da su prvo navedene najčešće nuspojave prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje funkcije bubrega

Zoledronatna kiselina se povezuje s prijavama poremećaja funkcije bubrega. Zajedničkom analizom sigurnosnih podataka dobivenih iz registracijskih kliničkih ispitivanja za sprječavanje dogaĎaja vezanih uz koštani sustav kod bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima koje zahvaćaju kosti, učestalost bubrežnog oštećenja kao neželjenog dogaĎaja za koji se sumnja da je povezan sa zoledronatnom kiselinom (nuspojave) bila je: multipli mijelom (3,2%), karcinom prostate (3,1%), karcinom dojke (4,3%), tumori pluća i ostali solidni tumori (3,2%). Čimbenici koji mogu povećati mogućnost propadanja funkcije bubrega uključuju dehidraciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse uzimanja lijeka Zolenat ili drugih bisfosfonata, kao i istodobnu primjenu nefrotoksičnih lijekova ili kraće trajanje infuzije od trenutno preporučenog. Propadanje funkcije bubrega, koje napreduje do zatajenja bubrega i dijalize, zabilježeno je u bolesnika i nakon početne jednokratne doze zoledronatne kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza čeljusti

Slučajevi osteonekroze (primarno čeljusti) zabilježeni su pretežno u onkoloških bolesnika liječenih lijekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je zoledronatna kiselina (vidjeti dio 4.4).. Mnogi od tih bolesnika primali su kemoterapiju i kortikosteroide i imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina zabilježenih slučajeva odnosila se na onkološke bolesnike nakon vaĎenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Fibrilacija atrija

U randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala djelotvornost i sigurnost zoledronatne kiseline primijenjene u dozi od 5 mg jedanput godišnje u usporedbi s placebom za liječenje postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna učestalost fibrilacije atrija iznosila je 2,5% (96 od 3862) u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 1,9% (75 od 3852) u onih koje su primale placebo. Fibrilacija atrija pojavila se kao ozbiljna nuspojava u 1,3% (51 od 3862) bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu u dozi od 5 mg i 0,6% (22 od 3852) bolesnica koje su primale placebo. Opažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila primijećena u drugim ispitivanjima zoledronatne kiseline, uključujući ispitivanja zoledronatne kiseline, primijenjene u dozi od 4 mg svaka 3-4 tjedna u onkoloških bolesnika. Mehanizam koji je dovodio do povećane učestalosti fibrilacije atrija u tom jednom kliničkom

ispitivanju nije poznat.

8

Reakcija akutne faze

Ova nuspojava lijeka sastoji se od skupine simptoma koja uključuje vrućicu, mialgiju, glavobolju, bol u udovima, mučninu, povraćanje, proljev i artralgiju te artritis s naknadnim oticanjem zglobova. Nastupa u roku od ≤ 3 dana nakon infuzije zoledronatne kiseline. Ta se reakcija još zove “sindrom sličan gripi” ili simptomi “nakon doziranja”.

Atipični prijelom bedrene kosti

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće reakcije (učestalost rijetka): atipični subtrohanterični prijelomi i prijelomi dijafize bedrene kosti (nuspojava klase bisfosfonata).

Nuspojave povezane s hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan identificirani rizik kod primjene zoledronatne kiseline unutar odobrenih indikacija. Temeljem pregleda slučajeva iz kliničkih ispitivanja i slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet, postoji dostatan dokaz koji potkrepljuje povezanost izmeĎu liječenja zoledronatnom kiselinom i prijavljenih dogaĎaja hipokalcemije te razvoja srčane aritmije kao njene posljedice. Osim toga, postoji dokaz o povezanosti izmeĎu hipokalcemije i sekundarnih neuroloških dogaĎaja koji su prijavljeni u ovim slučajevima uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

3713099332722900988497314Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u *

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem zoledronatnom kiselinom je ograničeno. Zabilježena je primjena doza zoledronatne kiseline do 48 mg zbog pogreške. Bolesnike koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti, budući da su primijećena oštećenja funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega) i promjene serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfor i magnezij). U slučaju hipokalcemije potrebno je primijeniti infuzije kalcijevog glukonata sukladno kliničkoj indikaciji.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati. ATK oznaka: M05BA08

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastične resorpcije kosti.

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se na njihovom velikom afinitetu za mineraliziranu kost, no točan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti i dalje nije jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronatna kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je jaki inhibitor resorpcije kosti, zoledronatna kiselina takoĎer ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla pridonositi njezinoj cjelokupnoj djelotvornosti u liječenju metastatske koštane bolesti. U nekliničkim ispitivanjima pokazala su se sljedeća svojstva:

- In vivo: inhibicija osteoklastične resorpcije kosti, koja mijenja mikrookoliš koštane srži i čini je

604926446578H A manje pogodnom za rast tumorskih stanica, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje. L M E D 9 14 - 11 - 2024

- In vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, izravno citostatsko i proapoptotsko djelovanje na tumorske stanice, sinergistički citostatski učinak s drugim antitumorskim lijekovima, antiadhezivno/antiinvazivno djelovanje.

Rezultati kliničkih ispitivanja u sprječavanju koštanih dogaĎaja u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti

Prvo randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje usporeĎivalo je zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg i placebo kod sprječavanja koštanih dogaĎaja u bolesnika s karcinomom prostate. Zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s najmanje jednim koštanim dogaĎajem, produljila medijan vremena do prvog koštanog dogaĎaja za > 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju dogaĎaja po bolesniku – postotak koštanog pobola. Analiza višestrukih dogaĎaja pokazala je smanjenje rizika za 36% u nastanku koštanih dogaĎaja u skupini koja je uzimala zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg u usporedbi s placebom. Bolesnici koji su primali zoledronatnu kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje bola od onih koji su primali placebo, a ta je razlika postala značajna u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji je broj bolesnika na zoledronatnoj kiselini od 4 mg imao patološke prijelome. Učinci liječenja bili su manje izraženi u bolesnika s blastičkim lezijama. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 2.

U drugom ispitivanju u bolesnika sa solidnim tumorima osim tumora dojke i prostate, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio bolesnika s koštanim dogaĎajima, produljila medijan vremena do prvog koštanog dogaĎaja za > 2 mjeseca i smanjila postotak koštanog pobola. Analiza višestrukih dogaĎaja pokazala je smanjenje rizika za 30,7% u nastanku koštanih dogaĎaja u bolesnika koji su uzimali zoledronatnu kiselinu od 4 mg u usporedbi s onima koji su primali placebo. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 3.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti (bolesnici s karcinomom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

* Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane dogaĎaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog dogaĎaja tijekom ispitivanja.

ND = nije dosegnuto. NP = nije primjenjivo

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (solidni tumori osim karcinoma dojke i prostate)

* Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane dogaĎaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog dogaĎaja tijekom ispitivanja.

ND = nije dosegnuto. NP = nije primjenjivo.

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III usporeĎivala se zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg s pamidronatom u dozi od 90 mg svaka 3 do 4 tjedna u bolesnika s multiplim mijelomom ili karcinomom dojke i najmanje jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali podjednaku djelotvornost zoledronatne kiseline u dozi od 4 mg i 90 mg pamidronata u sprječavanju koštanih dogaĎaja. Analiza višestrukih dogaĎaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom u dozi od 4 mg u usporedbi s bolesnicima koji su uzimali pamidronat. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti (u bolesnika s karcinomom dojke i multiplim mijelomom)

* Uključuje prijelome kralježaka i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane dogaĎaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojedinog dogaĎaja tijekom ispitivanja.

ND = nije dosegnuto. NP = nije primjenjivo.

Zoledronatna kiselina od 4 mg takoĎer se ispitivala u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju u 228 bolesnika s potvrĎenim koštanim metastazama karcinoma dojke da bi procijenio učinak 4 mg zoledronatne kiseline na omjer postotka koštanih dogaĎaja izračunatog kao ukupni broj koštanih dogaĎaja (isključujući hiperkalcemiju i prilagoĎen s obzirom na prethodne prijelome) podijeljen ukupnim rizičnim razdobljem. Bolesnici su primali 4 mg zoledronatne kiseline ili placebo svaka četiri tjedna tijekom jedne godine. Bolesnici su bili ravnomjerno raspodijeljeni u skupinu koja je primala zoledronatnu kiselinu i skupinu koja je primala placebo.

Stopa koštanih dogaĎaja (dogaĎaja po osobi-godini) iznosila je 0,628 u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu i 1,096 u skupini na placebu. Postotak bolesnika s barem jednim koštanim dogaĎajem (isključujući hiperkalcemiju) iznosio je 29,8% u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom i 49,6% u skupini koja je primala placebo (p=0,003). Srednje vrijeme do nastupa prvog koštanog dogaĎaja nije postignuto u skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom do kraja ispitivanja i bilo je značajno dulje u usporedbi s placebom (p=0,007). Prema analizi višestrukih dogaĎaja, zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog dogaĎaja za 41% (omjer rizika =0,59, p=0,019) u usporedbi s placebom.

U skupini liječenoj zoledronatnom kiselinom primijećeno je statistički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje bola (engl. Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 tjedna i pri svakom sljedećem mjerenju tijekom ispitivanja u usporedbi s placebom (slika 1). Rezultat na ljestvici bola za zoledronatnu kiselinu bio je dosljedno ispod početne razine, a smanjenje bola bilo je praćeno trendom smanjenja bodova za analgetike.

Slika 1: Prosječna promjena rezultata na ljestvici bola (BPI) u odnosu na početnu vrijednost. Označene su statistički značajne razlike (*p<0,05) izmeĎu dviju terapija (4 mg zoledronatne kiseline nasuprot placebu) 60492649817100

900430-3659840

Ispitivanje CZOL446EUS122/SWOG

Primarni cilj ovog opservacijskog ispitivanja bio je procijeniti kumulativnu incidenciju osteonekroze čeljusti nakon 3 godine u bolesnika oboljelih od raka s koštanim metastazama koji su primali zoledronatnu kiselinu. Terapija inhibicije osteoklasta, druga terapija raka i njega zuba bili su provedeni po kliničkoj indikaciji kako bi se najbolje provela skrb po uzoru na kliničke i opće bolnice. Bilo je preporučeno provesti stomatološki pregled na početku, ali nije bio obvezan.

Od 3491 bolesnika koji su ocjenjivani, potvrĎeno je 87 slučajeva dijagnoze osteonekroze čeljusti. Ukupna procijenjena kumulativna incidencija potvrĎene osteonekroze čeljusti nakon 3 godine iznosila je 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%). Stope su bile 0,8% u prvoj godini i 2,0% u drugoj godini. Stope potvrĎene osteonekroze čeljusti nakon 3 godine bile su najviše u bolesnika s mijelomom (4,3%), a najniže u bolesnika s rakom dojke (2,4%). Broj slučajeva potvrĎene osteonekroze čeljusti statistički je bio značajno veći u bolesnika s multiplim mijelomom (p=0,03) u usporedbi s ostalim vrstama karcinoma zajedno.

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju hiperkalcemije uzrokovane tumorom

Klinička ispitivanja hiperkalcemije uzrokovane tumorom pokazala su da je učinak zoledronatne kiseline obilježen smanjenjem kalcija u serumu i izlučivanja kalcija mokraćom. U ispitivanjima faze I odreĎivanja doze u bolesnika s blagom do umjerenom hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom, djelotvorne ispitane doze kretale su se u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenili učinci 4 mg zoledronatne kiseline u usporedbi s 90 mg pamidronata, kombinirali su se rezultati dva glavna multicentrična ispitivanja u bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom u unaprijed planiranoj analizi. Pronašla se brža normalizacija korigiranog kalcija u serumu 4. dana kod doze od 8 mg zoledronatne kiseline i 7. dana kod 4 mg i 8 mg zoledronatne kiseline. Bili

su primijećeni sljedeći postotci odgovora:

13

Tablica 5: Postotak ispitanika s potpunim odgovorom prema danima u kombiniranim ispitivanjima hiperkalcemije uzrokovane tumorom

Srednje vrijeme do normokalcemije iznosilo je 4 dana. Srednje vrijeme do relapsa (ponovnog povišenja kalcija u serumu korigiranog albuminom ≥ 2,9 mmol/l) iznosilo je 30 do 40 dana za bolesnike liječene zoledronatnom kiselinom za razliku od 17 dana za one liječene pamidronatom u dozi od 90 mg (p vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronatne kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika izmeĎu dvije doze zoledronatne kiseline.

U kliničkim ispitivanjima 69 bolesnika s relapsom ili bolešću otpornom na početno liječenje (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg, 8 mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo je ponovno liječeno zoledronatnom kiselinom u dozi od 8 mg. Postotak odgovora u ovih bolesnika bio je približno 52%. Budući da su ti bolesnici bili ponovno liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili usporedbu s dozom od 4 mg zoledronatne kiseline.

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s hiperkalcemijom uzrokovanom tumorom, cjelokupni sigurnosni profil bio je sličan po vrsti i težini u sve tri terapijske skupine (zoledronatna kiselina u dozi od 4 mg i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis imperfecta u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina

Učinci intravenski primijenjene zoledronatne kiseline u liječenju pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 1 do 17 godina) s teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) bili su usporeĎeni s intravenski primijenjenim pamidronatom u jednom meĎunarodnom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa u dvije terapijske skupine, jedne sa 74 i druge sa 76 bolesnika. Ispitivano liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodilo mu je probirno razdoblje od 4 do 9 tjedana tijekom kojeg su bolesnici uzimali vitamin D i nadomjeske elementarnog kalcija tijekom najmanje 2 tjedna. Bolesnici u kliničkom programu u dobi od 1 do <3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronatne kiseline (do najveće jednokratne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a bolesnici u dobi od 3 do 17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronatne kiseline (do najviše jednokratne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja proveo se da bi se ispitala dugotrajna opća sigurnost i sigurnost za bubrege kod primjene zoledronatne kiseline jedanput godišnje ili dvaput godišnje tijekom 12-mjesečnog produžetka terapijskog razdoblja u djece koja su dovršila jednu godinu liječenja zoledronatnom kiselinom ili pamidronatom u glavnom ispitivanju.

Primarni ishod ispitivanja bio je postotak promjene u odnosu na početne vrijednosti mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalne kralježnice nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo približno slične učinke na BMD, ali ustroj ispitivanja nije bio dovoljno robustan da bi se mogla utvrditi neinferiorna djelotvornost zoledronatne kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza djelotvornosti s obzirom na incidenciju prijeloma ili na bol. Nuspojave prijeloma dugih kostiju nogu bile su zabilježene u približno 24% (bedrena kost) i 14% (goljenična kost) bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom nasuprot 12% i 5% u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, no ukupna incidencija prijeloma bila je slična u bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43%

(32/74) odnosno 41% (31/76). Na tumačenje rizika od prijeloma utjecala je i činjenica da su prijelomi česti dogaĎaji u bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti. 60492649817100

Vrsta nuspojava primijećena u ove populacije bila je slična onima koje su prethodno bile primijećene u odraslih bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvaćala kost (vidjeti dio 4.8). Nuspojave navedene prema učestalosti prikazane su u tablici 6. Za to se koristila sljedeća klasifikacija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 6: Nuspojave primijećene u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

832104-2820430Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja Srčani poremećaji Često: tahikardija Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često: nazofaringitis Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: povraćanje, mučnina Često: bolovi u trbuhu Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često: bol u udovima, artralgija, mišićno-koštani bol Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često: pireksija, umor Često: reakcija akutne faze, bol Pretrage Vrlo često: hipokalcemija Često: hipofosfatemija 1 Nuspojave koje nastaju učestalošću manjom od 5% bile su medicinski procijenjene i pokazalo se da su u skladu s dobro utvrĎenim sigurnosnim profilom zoledronatne kiseline (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je u pedijatrijskih bolesnika s teškim oblikom osteogenesis imperfecta, zoledronatna kiselina povezana s većim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije u odnosu na pamidronat, ali ta razlika se smanjila s daljnjim infuzijama.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka sa zoledronatnom kiselinom u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkalcemije uzrokovane tumorom i sprječavanju dogaĎaja povezanih s koštanim sustavom u bolesnika s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja zahvaća kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Jednokratne i višekratne infuzije zoledronatne kiseline u dozi od 2, 4, 8 i 16 mg u trajanju od 5 i 15 minuta u 64 bolesnika s koštanim metastazama pružile su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje se pokazalo da ne ovise o dozi.

Nakon početka infuzije zoledronatne kiseline, koncentracija zoledronatne kiseline u plazmi brzo se povisila i postigla vršnu vrijednost na kraju razdoblja infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na < 10% vršne vrijednosti nakon 4 sata te < 1% vršne vrijednosti nakon 24 sata, a potom produljeno razdoblje vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršne vrijednosti prije druge infuzije

zoledronatne kiseline 28. dana.

15

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se u tri faze: brzim bifazičnim nestankom iz sistemskog krvotoka, uz poluživot t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sata, za kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz krajnji poluživot eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do nakupljanja zoledronatne kiseline u plazmi nakon višestrukih doza koje se daju svakih 28 dana. Zoledronatna kiselina se ne metabolizira i izlučuje se neizmijenjena putem bubrega. Tijekom prva 24 sata, 39±16% primijenjene doze otkrije se u mokraći, dok se preostali dio u načelu veže za koštano tkivo. Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo natrag u sustavni krvotok i eliminira putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela iznosi 5,04±2,5 l/h, ne ovisi o dozi i na njega ne utječu spol, dob, rasa ni tjelesna težina. Produljenje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta prouzročilo je 30%-tno sniženje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog učinka na površinu ispod krivulje koncentracije u plazmi u vremenu mjerenja. 60492649817100

Farmakokinetički parametri zoledronatne kiseline, kao i drugih bisfosfonata, uvelike se razlikuju izmeĎu pojedinih bolesnika..

Za bolesnike s hiperkalcijemijom ili jetrenom insuficijencijom koji su koristili zoledronatnu kiselinu nema dostupnih farmakokinetičkih podataka. Zoledronatna kiselina ne inhibira humane P450 enzime in vitro, ne metabolizira se, a u ispitivanjima na životinjama je <3% primijenjene doze naĎeno u stolici, što ukazuje da jetrena funkcija u farmakokinetici zoledronatne kiseline nema značajnu ulogu.

Klirens zoledronatne kiseline putem bubrega je u korelaciji s klirensom kreatinina, pri čemu klirens putem bubrega predstavlja 75 ± 33% klirensa kreatinina, što pokazuje srednja vrijednost od 84 ± 29 ml/min (u rasponu od 22 do 143 ml/min) u 64 ispitana bolesnika s rakom. Populacijske analize pokazuju da bi za bolesnika s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega), odnosno 50 ml/min (umjereno oštećenje), odgovarajući predviĎeni klirens zoledronatne kiseline bio 37%, odnosno 72%, od onoga u bolesnika koji ima klirens kreatinina od 84 ml/min. Dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci za bolesnike s teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min).

U in vitro ispitivanju, zoledronatna kiselina je pokazala niski afinitet za humane krvne stanice, uz srednju vrijednost omjera koncentracije krvi prema plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od

30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezanje za proteine plazme je nisko, s nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml zoledronatne kiseline.

Posebne populacije Pedijatrijski bolesnici

Ograničeni farmakokinetički podaci u djece s teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju da je farmakokinetika zoledronatne kiseline u djece u dobi od 3 do 17 godina slična farmakokinetici u odraslih pri sličnoj razini doze u mg/kg. Dob, tjelesna težina, spol i klirens kreatinina izgleda nemaju učinka na sistemsku izloženost zoledronatnoj kiselini.

Akutna toksičnost

Najviša jednokratna intravenska doza bez letalnog učinka iznosila je 10 mg/kg tjelesne težine u miševa i 0,6 mg/kg u štakora.

Subkronična i kronična toksičnost

Zoledronatna kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala potkožno štakorima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg na dan tijekom 4 tjedna. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena potkožno u štakora i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski jedanput svaka 2–3 dana u pasa do najviše 52 tjedna takoĎer su se dobro podnosile.

Najčešći nalaz u ispitivanjima ponovljene doze bio je povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološkog antiresorptivnog

djelovanja spoja.

16

Dugotrajna ispitivanja ponovljene parenteralne doze u životinja pokazala su uzak raspon sigurnosti s obzirom na bubrežne učinke, ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje oštećenje (NOAEL) u ispitivanjima jednostruke doze (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u trajanju do jednog mjeseca (0,06–0,6 mg/kg na dan) nije imala bubrežne učinke pri dozama jednakima ili višima od najviše terapijske doze namijenjene ljudima. Dugotrajna ponovna primjena doza koje se približavaju najvišoj terapijskoj dozi zoledronatne kiseline u ljudi proizvela je toksične učinke na drugim organima, uključujući probavni trakt, jetru, slezenu i pluća te promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronatna kiselina primijenjena potkožno u dozi ≥ 0,2 mg/kg bila je teratogena u štakora. Iako u kunića nije bila primijećena ni teratogenost niti fetotoksičnost, pronašla se maternalna toksičnost. Distocija je bila opažena pri najnižoj dozi (0,01 mg/kg tjelesne težine) ispitanoj u štakora.

Mutagenost i kancerogenost

Zoledronatna kiselina nije pokazala mutageno djelovanje na provedenim testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije pružilo nikakav dokaz kancerogenog potencijala.

Manitol (E421) Natrijev citrat (E331) Voda za injekcije

Kako bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, koncentrat Zolenata mora se razrijediti s 0,9% m/V otopinom natrijevog klorida ili s 5% m/V otopinom glukoze.

Lijek se ne smije miješati s infuzijskim otopinama koje sadrže kalcij ili druge dvovalentne katione kao što je Ringerova otopina s laktatom i treba se primijeniti kao pojedinačna intravenska otopina putem odvojene infuzijske linije.

Neotvorena bočica: 36 mjeseci.

Kemijska i fizička stabilnost je dokazana pri temperaturi od 2°C do 8°C u roku od 24 sata kada je razrijeĎen sa 100 ml fiziološke otopine ili 5%-tne otopine glukoze.

Nakon razrjeĎenja: S mikrobiološkog stajališta, razrijeĎena otopina za infuziju treba se odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i pripremljeni lijek se obično ne bi trebao čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Prije primjene rashlaĎenu otopinu treba temperirati na sobnoj temperaturi. OhlaĎenu otopinu prije primjene treba zagrijati na sobnu temperaturu.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica: plastična bočica od 5 ml napravljena od prozirnog, bezbojnog cikloolefinskog kopolimera s fluoropolimerom obloženim čepom od brombutilne gume i aluminijskim zatvaračem s plastičnim poklopcem.

Pakiranje sadrži 1 bočicu.

Prije primjene, 5,0 ml koncentrata iz jedne bočice ili izvučen potrebni volumen koncentrata mora se dodatno razrijediti sa 100 ml infuzijske otopine koja ne sadrži kalcij (0,9% m/V otopina natrijevog klorida ili 5% m/V otopina glukoze).

Dodatne informacije o rukovanju lijekom Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju, uključujući upute za pripremu smanjenih doza, nalaze se u dijelu 4.2.

Tijekom pripreme infuzije moraju se koristiti aseptičke tehnike. Samo za jednokratnu primjenu. Smije se primijeniti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju.

Zdravstvenim radnicima se savjetuje da ne uklanjaju neiskorišteni Zolenat putem kanalizacije. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Djelatna tvar u lijeku Zolenat je zoledronatna kiselina koja pripada skupini tvari koje se zovu bisfosfonati. Zoledronatna kiselina djeluje tako što se spaja na kost i usporava promjenu kosti. Koristi se za:

 sprječavanje koštanih komplikacija, npr. prijeloma, u odraslih bolesnika s koštanim metastazama (širenje raka iz primarnog mjesta u kosti).

 smanjenje količine kalcija u krvi u odraslih bolesnika kad je količina kalcija prevelika zbog prisutnosti tumora. Tumori mogu ubrzati normalnu promjenu kosti, zbog čega se kalcij pojačano otpušta iz kostiju. To se stanje zove hiperkalcemija uzrokovana tumorom.

Pažljivo slijedite sve upute koje ste dobili od liječnika.

Prije nego što počnete uzimati Zolenat, liječnik će Vam napraviti krvne pretrage i u redovitim vremenskim razmacima provjeravati Vaš odgovor na liječenje.

Ne smijete primiti Zolenat: - ako dojite.

- ako ste alergični (preosjetljivi) na zoledronatnu kiselinu, drugi bisfosfonat (skupina tvari kojoj pripada Zolenat) ili neki drugi sastojak ovog lijeka. (naveden u dijelu 6.)

Upozorenja i mjere opreza

Obratitie se liječniku prije nego što primite Zolenat: - ako imate ili ste imali tegobe s bubrezima.

- ako osjećate ili ste osjećali bol, oticanje ili utrnulost čeljusti, osjećaj težine u čeljusti ili klimanje zuba. Vaš liječnik može preporučiti pregled kod zubara prije nego počnete liječenje Zolenat-om.

- Ako se liječite kod zubara ili trebate ići na zubarski kirurški zahvat, obavijestite svog zubara da se liječite lijekom Zolenat i obavijestite svog liječnika o Vašem liječenju kod zubara.

Za vrijeme liječenja Zolenat-om, morate održavati dobru oralnu higijenu (uključujući redovito pranje

zuba) i obavljati rutinske preglede kod zubara.

Odmah se obratite svom liječniku i zubaru ako imate bilo koji problem s ustima ili zubima kao što su klimavi zubi, bol ili oticanje, ili ranice koje ne cijele ili iscjedak, jer to mogu biti znakovi stanja koje se zove osteonekroza čeljusti.

Bolesnici kod kojih je u tijeku kemoterapija i/ili radioterapija, koji uzimaju steroide, koji idu na kirurški zahvat zuba, koji ne obavljaju rutinske preglede kod zubara, koji imaju bolest desni, koji su pušači, ili koji su se prije liječili bisfosfonatima (u svrhu liječenja ili prevencije poremećaja kostiju) mogu imati veći rizik razvoja osteonekroze čeljusti.

U bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom zabilježeni su slučajevi smanjenja razine kalcija u krvi (hipokalcemija), što ponekad dovodi do grčeva u mišićima, suhe kože, osjećaja pečenja. Kao posljedica teške hipokalcemije zabilježeni su nepravilni otkucaji srca (srčana aritmija), napadaji, grčevi i trzanje mišića (tetanija). U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život. Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, odmah se obratite svom liječniku. Ako već imate hipokalcemiju, ona se mora korigirati prije uvoĎenja prve doze lijeka Zolenat. Dobit ćete odgovarajuće nadomjestke kalcija i vitamina D.

Bolesnici u dobi od 65 ili više godina

Zolenat se može davati osobama u dobi od 65 ili više godina. Nema dokaza koji bi ukazivali na potrebu dodatnih mjera opreza.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Zolenat u adolescenata i djece mlaĎe od 18 godina.

Drugi lijekovi i Zolenat

Obavijestite svog liječnika ukoliko uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Osobito je važno da obavijestite liječnika ako uzimate:

- aminoglikozide (lijekovi za liječenje teških infekcija), kalcitonin (vrsta lijeka za liječenje postmenopauzalne osteoporoze i hiperkalcemije), diuretike Henleove petlje (vrsta lijeka za liječenje visokog krvnog tlaka ili edema) ili druge lijekove koji snizuju razinu kalcija, budući da kombinacija ovih lijekova s bisfosfonatima može dovesti do preniskih razina kalcija u krvi.

- talidomid (lijek za liječenje odreĎenih vrsta raka krvi koji zahvaća kost) ili neke druge lijekove koji mogu oštetiti bubrege

- druge lijekove koji sadrže zoledronatnu kiselinu i koriste se za liječenje osteoporoze i drugih bolesti kostiju koje nisu uzrokovane rakom ili bilo koji drugi bisfosfonat, budući da kombinirani učinci ovih lijekova kad se uzimaju zajedno sa zoledronatnom kiselinom nisu poznati.

- antiangiogene lijekove (primjenjuju se za liječenje raka), budući da je kombinacija ovih lijekova sa zoledronatnom kiselinom povezana s povećanim rizikom od osteonekroze čeljusti.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, ne smijete primati Zolenat. Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, obavijestite Vašeg liječnika.

Ako dojite, ne smijete primati Zolenat.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom uzimanja zolendronatne kiseline nastupile su omamljenost i pospanost. Stoga morate biti oprezni dok upravljate vozilima, radite na strojevima ili obavljate druge

zadatke koji zahtijevaju Vašu punu pozornost.

Zolenat sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici., tj. zanemarive količine natrija.

- Zolenat smije davati samo zdravstveni djelatnik obučen za davanje bisfosfonata intravenskim putem, tj. u venu.

- Liječnik će Vam savjetovati da prije svakog liječenja popijete dovoljnu količinu vode, kako bi se spriječila dehidracija.

- Pažljivo slijedite sve druge upute koje su Vam dali liječnik, medicinska sestra ili ljekarnik.

Koliko se lijeka Zolenat daje

- Jednokratna doza koja se obično daje je 4 mg.

- Ako imate bolest bubrega, liječnik će Vam dati nižu dozu ovisno o težini bolesti bubrega.

Koliko se često daje Zolenat

- Ako se liječite zbog sprječavanja koštanih komplikacija izazvanih metastazama, dobivat ćete jednu infuziju lijeka Zolenat svaka tri do četiri tjedna.

- Ako se liječite zbog snižavanja količine kalcija u krvi, obično ćete dobiti samo jednu infuziju lijeka Zolenat.

Kako se daje Zolenat

- Zolenat se daje u venu kao infuzija (drip) u trajanju od najmanje 15 minuta i mora se primijeniti kao jednokratna intravenska otopina kroz zasebnu infuzijsku liniju.

Bolesnicima čije razine kalcija u krvi nisu previsoke takoĎer će biti propisan nadomjesni kalcij i vitamin D koje moraju uzimati svaki dan.

Ako dobijete više lijeka Zolenat nego što ste trebali

Ako je doza koju ste primili viša od preporučene, morate biti pod pomnim liječničkim nadzorom, zato što može nastupiti poremećaj elektrolita u serumu (npr. abnormalne razine kalcija, fosfora i magnezija) i/ili promjena funkcije bubrega, uključujući teško oštećenje funkcije bubrega. Ako Vam razina kalcija padne na prenisku vrijednost, možda ćete infuzijom primiti nadomjestak kalcija.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Najčešće nuspojave obično su blage i vjerojatno će nestati nakon kratkog vremena.

Odmah obavijestite svog liječnika o svakoj sljedećoj ozbiljnoj nuspojavi:

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 bolesnika):

- teško oštećenje funkcije bubrega (obično će ga utvrditi liječnik pomoću odreĎenih specifičnih krvnih pretraga).

- niska razina kalcija u krvi.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 bolesnika):

- bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, oteklina ili ranice u ustima ili čeljusti koje ne cijele, iscjedak, utrnulost ili osjećaj težine u čeljusti, klimanje zuba. To mogu biti znakovi oštećenja čeljusne kosti (osteonekroza). Ako osjetite ove simptome za vrijeme liječenja Zolenatom ili nakon prestanka liječenja odmah obavijestite svog liječnika ili zubara.

- Nepravilan srčani ritam (fibrilacija atrija) opažen je u bolesnica koje su primale zoledronatnu kiselinu zbog postmenopauzalne osteoporoze. Trenutno nije jasno uzrokuje li zoledronatna

kiselina taj nepravilan srčani ritam, no ako osjetite takve simptome nakon što primite zoledronatnu kiselinu, morate ih prijaviti liječniku.

- teška alergijska reakcija: nedostatak zraka, oteklina koji uglavnom zahvaća lice i grlo.

Rijetko (može se javiti u do 1 na 1000 bolesnika):

- Kao posljedica niskih vrijednosti kalcija: nepravilni otkucaji srca (srčana aritmija, uslijed

hipokalcemije).

- Poremećaj rada bubrega koji se zove Fanconijev sindrom (kojeg inače može odrediti Vaš liječnik pomoću odreĎenih testova urina)

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 bolesnika):

- Kao posljedica niskih vrijednosti kalcija: napadaji, utrnulost i tetanija (uslijed hipokalcemije). - Obratite se liječniku ako imate bol u uhu, iscjedak iz uha i/ili infekciju uha. To mogu biti

znakovi oštećenja kosti u uhu

- Uočeno je da se osteonekroza takoĎer vrlo rijetko pojavila i na drugim kostima osim čeljusti, naročito na kuku ili bedrima. Odmah obavijestite svog liječnika ako za vrijeme liječenja ovim lijekom ili nakon prestanka liječenja dobijete simptome kao što su novonastali ili pogoršani bolovi ili ukočenost.

Nepoznato (učestalost se ne može izračunati iz dostupnih podataka):

- Upala bubrega (tubulointersticijski nefritis): znakovi i simptomi mogu uključivati smanjen volumen mokraće, krv u mokraći, mučninu i osjećaj općenite nelagode.

Obavijestite svog liječnika čim prije o svakoj sljedećoj nuspojavi:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 bolesnika): - niska razina fosfata u krvi.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 bolesnika):

- glavobolja i sindrom sličan gripi koji se sastoji od vrućice, umora, slabosti, omamljenosti, zimice i bolova u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje i simptomi nestaju nakon kratkog vremena (nekoliko sati ili dana).

- reakcije probavnog sustava, kao što su mučnina i povraćanje, kao i gubitak apetita. - konjunktivitis.

- snižen broj crvenih krvnih stanica (anemija).

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 bolesnika): - reakcije preosjetljivosti.

- nizak krvni tlak. - bol u prsištu.

- kožne reakcije (crvenilo i oticanje) na mjestu primjene infuzije, osip, svrbež.

- visok krvni tlak, nedostatak zraka, omaglica, tjeskoba, poremećaji spavanja, promjena osjeta okusa, drhtavica, trnci ili utrnulost šaka ili stopala, proljev, zatvor, bol u trbuhu, suha usta

- nizak broj bijelih krvnih stanica i krvnih pločica.

- niska razina magnezija i kalija u krvi. Liječnik će pratiti ove elektrolite i poduzeti potrebne mjere.

- povećanje tjelesne težine - pojačano znojenje

- pospanost.

- zamagljen vid, suzenje oka, osjetljivost očiju na svjetlost.

- iznenadan osjećaj hladnoće s nesvjesticom, posrtanjem ili kolapsom. - otežano disanje uz pištanje u plućima i kašljanje.

- koprivnjača.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 bolesnika):

- usporen rad srca.

- zbunjenost.

- rijetko može nastati neuobičajeni prijelom bedrene kosti osobito u bolesnika koji se dugotrajno liječe zbog osteoporoze. Ako osjetite bol, slabost ili nelagodu u natkoljenici, kuku ili preponama, odmah se javite liječniku, jer to mogu biti rani znakovi mogućeg prijeloma bedrene kosti.

- intersticijska bolest pluća (upala tkiva oko zračnih vrećica u plućima) - simptomi nalik gripi uključujući artritis i oticanje zglobova.

- bolno crvenilo i/ili oticanje oka.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u do 1 na 10 000 bolesnika): - nesvjestica zbog niskog krvnog tlaka.

- jaki, ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .* Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Vaš liječnik, medicinska sestra ili ljekarnik znaju kako ispravno čuvati lijek Zolenat (vidjeti dio 6).

Što Zolenat sadrži

- Djelatna tvar je zoledronatna kiselina. Jedna bočica s 5 ml koncentrata sadrži 4 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata), što odgovara 4,264 mg zoledronatne kiseline u obliku hidrata.

Jedan ml koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronatne kiseline (u obliku hidrata). - Pomoćne tvari su: manitol (E421), natrijev citrat (E331), voda za injekcije.

Kako Zolenat izgleda i sadržaj pakiranja

Zolenat je dostupan kao bistra i bezbojna otopina za infuziju u bočici. Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu s koncentratom za otopinu za infuziju.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

Alpha – Medical d.o.o. Dragutina Golika 36 10 000 Zagreb

ProizvoĎač Pharmidea LLC

4 Rupnicu Str., Olaine, LV-2114

Latvija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u rujnu 2024.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim djelatnicima

- Kako pripremiti i primijeniti Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuzijuDa biste pripremili otopinu za infuziju koja sadrži 4 mg zoledronatne kiseline, dodatno razrijedite Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju (5,0 ml) pomoću 100 ml otopine za infuziju koja ne sadrži kalcij niti druge dvovalentne katione. Ako je potrebna niža doza Zolenat, prvo izvucite odgovarajući volumen kako je navedeno niže i potom ga dodatno razrijedite pomoću 100 ml otopine za infuziju. Da biste izbjegli moguće inkompatibilnosti, otopina za infuziju koja se koristi za razrjeĎenje mora biti 0,9%-tna otopina natrijevog klorida ili 5%-tna otopina glukoze.

Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se miješati s otopinama koje sadrže kalcij ili druge dvovalentne katione, kao što je Ringerova otopina s laktatom.

Upute za pripremu sniženih doza Zolenat 4 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju: Izvucite sljedeći odgovarajući volumen tekućeg koncentrata:

- 4,4 ml za dozu od 3,5 mg - 4,1 ml za dozu od 3,3 mg - 3,8 ml za dozu od 3,0 mg

- Samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorištenu otopinu treba zbrinuti. Smije se primijeniti samo bistra otopina koja ne sadrži čestice i nije promijenila boju. Za pripremu infuzije moraju se koristiti aseptične tehnike.

- S mikrobiološkog stajališta, razrijeĎena otopina za infuziju treba se odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i pripremljeni lijek se obično ne bi trebao čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C. Prije primjene rashlaĎenu otopinu treba temperirati na sobnoj temperaturi.

- Otopina koja sadrži zoledronatnu kiselinu daje se kao jednokratna 15-minutna intravenska infuzija kroz zasebnu infuzijsku liniju. Prije i poslije primjene Zolenat 4 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju mora se provjeriti hidracijski status bolesnika kako bi se osigurala primjerena hidracija.

- Ispitivanja nekoliko vrsta infuzijskih linija napravljenih od polivinilklorida, polietilena i polipropilena pokazala su da nema inkompatibilnosti sa Zolenat 4 mg/5 ml koncentratom za otopinu za infuziju.

- Budući da nema dostupnih podataka o kompatibilnosti Zolenat 4 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju s drugim tvarima za intravensku primjenu, Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se miješati s drugim lijekovima/tvarima i uvijek se mora primjenjivati kroz zasebnu infuzijsku liniju.

Kako čuvati Zolenat

- Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

- Zolenat 4 mg/5 ml koncentrat za otopinu za infuziju se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

- Neotvorena bočica ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- RazrijeĎena otopina Zolenat 4 mg/5 ml koncentrata za otopinu za infuziju mora se odmah primijeniti kako bi se izbjegla mikrobiološka kontaminacija.