Zeoks 360 mg filmom obložene tablete

Zeoks je indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom zbog čestih transfuzija krvi (≥7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u bolesnika s beta-talasemijom major u dobi od 6 godina i starijih.

Zeoks je takoĎer indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom zbog transfuzija krvi kada je terapija deferoksaminom kontraindicirana ili neodgovarajuća u sljedećim skupinama bolesnika:

- pedijatrijski bolesnici s beta-talasemijom major i preopterećenjem željezom zbog učestalih transfuzija krvi (≥7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u dobi od 2 do 5 godina,

- odrasli i pedijatrijski bolesnici s beta-talasemijom major i preopterećenjem željezom zbog neučestalih transfuzija krvi (<7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita) u dobi od 2 godine i stariji,

- odrasli i pedijatrijski bolesnici s drugim vrstama anemija u dobi od 2 godine i stariji.

Zeoks je takoĎer indiciran za liječenje kroničnog preopterećenja željezom koje zahtijeva terapiju kelatorima željeza kad je terapija deferoksaminom kontraindicirana ili neodgovarajuća za bolesnike u dobi od 10 godina i starije sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji.

Sve reference na formulaciju lijeka u obliku tableta za oralnu suspenziju u ovom sažetku opisa svojstava lijeka odnose se na tablete za oralnu suspenziju referentnog lijeka.

Liječenje lijekom Zeoks mora započeti i dalje pratiti liječnik iskusan u liječenju kroničnog preopterećenja

željezom.

Doziranje

Preopterećenje željezom izazvano transfuzijama

Preporučuje se započeti liječenje nakon transfuzije od približno 20 jedinica (oko 100 ml/kg) koncentrata eritrocita (KE) ili kada na temelju kliničkog praćenja postoji dokaz kroničnog preopterećenja željezom (npr. serumski feritin >1000 µg/l). Doze (u mg/kg) se moraju izračunati i zaokružiti do najbliže doze cijele tablete.

Zeoks filmom obložene tablete nisu dostupne u jačini od 180 mg. Zeoks 360 mg filmom obložene tablete nije moguće podijeliti na jednake doze.

Ako je potrebno primijeniti nižu dozu lijeka u obliku filmom obložene tablete (180 mg), ili kombinaciju filmom obloženih tableta od 180 mg i 360 mg, to se može postići drugim lijekovima s djelatnom tvari deferasiroks, dostupnim na tržištu.

Cilj terapije, koja se sastoji od keliranja željeza, je ukloniti količinu željeza primljenu transfuzijom i, po potrebi, smanjiti postojeće opterećenje željezom.

Nužan je oprez tijekom kelacijske terapije kako bi se rizik od prekomjerne kelacije sveo na najmanju moguću mjeru u svih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

U EU, lijekovi koji sadrže deferasiroks dostupni su na tržištu kao filmom obložene tablete i tablete za oralnu suspenziju. Zbog različitih farmakokinetičkih profila, potrebna je 30% niža doza deferasiroks filmom obloženih tableta u usporedbi s preporučenom dozom deferasiroks tableta za oralnu suspenziju (vidjeti dio 5.1).

Tablica 1 Preporučene doze za preopterećenje željezom izazvano transfuzijama

881176-15293343,5-7 mg/kg/dan <2500 µg/l U bolesnika liječenih dozama>21 mg/kg/dan Kada se postigne cilj 500-1000 µg/l Maksimalna doza 28 mg/kg/dan Razmatranje prekida <500 µg/l

Početna doza

Preporučena početna dnevna doza Zeoks filmom obloženih tableta je 14 mg/kg tjelesne težine.

Početna dnevna doza od 21 mg/kg može se razmotriti u bolesnika u kojih treba sniziti povišene razine željeza u tijelu, a koji takoĎer primaju više od 14 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita (približno >4 jedinice/mjesec za odraslog).

Početna dnevna doza od 7 mg/kg može se razmotriti u bolesnika u kojih ne treba snižavati razine željeza u tijelu, a koji takoĎer primaju manje od 7 ml/kg/mjesec koncentrata eritrocita (približno<2 jedinice/mjesec za odraslog). Mora se pratiti odgovor bolesnika i razmotriti povišenje doze ako se ne postigne dovoljna djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika u kojih je dobra regulacija već postignuta liječenjem deferoksaminom početna doza Zeoks filmom obloženih tableta može iznositi trećinu brojčane vrijednosti doze deferoksamina (npr. bolesnik koji prima 40 mg/kg/dan deferoksamina tijekom 5 dana na tjedan (ili ekvivalentno), može se prebaciti na početnu dnevnu dozu Zeoks filmom obloženih tableta od 14 mg/kg/dan). Kada to rezultira dnevnom dozom manjom od 14 mg/kg tjelesne težine, mora se pratiti odgovor bolesnika i razmotriti povećanje doze ako se ne postigne dovoljna djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

Prilagodba doze

Preporučuje se pratiti vrijednost serumskog feritina svaki mjesec i, ukoliko je potrebno, dozu Zeoksa prilagoĎavati svakih 3 do 6 mjeseci, ovisno o trendovima kretanja serumskog feritina. Prilagodbe doze, ako je potrebno, se mogu provoditi u koracima po 3,5 do 7 mg/kg vodeći računa o individualnom odgovoru bolesnika i terapijskim ciljevima (održavanje ili smanjenje opterećenja željezom). U bolesnika neodgovarajuće kontroliranih dozama od 21 mg/kg (tj. razine feritina u serumu su stalno iznad 2500 µg/l i ne pokazuju trend opadanja tijekom vremena) može se razmotriti primjena doza do 28 mg/kg. Trenutačno se raspolaže tek ograničenim podacima iz provedenih kliničkih ispitivanja o dugotrajnoj djelotvornosti i sigurnosti deferasiroks tableta za oralnu suspenziju pri dozama iznad 30 mg/kg (264 bolesnika koji su bili praćeni prosječno 1 godinu nakon povećavanja doze). Ako je pri dozama do 21 mg/kg (doza filmom obloženih tableta ekvivalentna dozi od 30 mg/kg tableta za oralnu suspenziju) postignuta vrlo slaba kontrola hemosideroze, moguće je da se zadovoljavajuća kontrola neće postići ni daljnjim povećanjem doze (na najviše 28 mg/kg) pa je u tom slučaju potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja. Ako se pri dozama iznad 21 mg/kg ne postiže zadovoljavajuća kontrola, liječenje takvim dozama se ne treba nastaviti i potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja kad god je to moguće. Ne preporučuje se primjena doza iznad 28 mg/kg zbog ograničenog iskustva s dozama iznad te razine (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika liječenih dozama većim od 21 mg/kg treba razmotriti snižavanje doze u koracima od 3,5 do 7 mg/kg u slučaju kada je postignuta kontrola (npr. razine feritina u serumu su stalno ispod 2500 µg/l i pokazuju trend opadanja tijekom vremena). U bolesnika u kojih je razina feritina u serumu dostigla cilj (obično izmeĎu 500 i 1000 µg/l) treba se razmotriti snižavanje doze u koracima od 3,5 do 7 mg/kg kako bi se održale razine feritina u serumu unutar ciljnog raspona te kako bi se rizik od prekomjerne kelacije sveo na

62611009182100

najmanju moguću mjeru. Ako feritin u serumu pada dosljedno ispod 500 µg/l treba se razmotriti prekid liječenja (vidjeti dio 4.4).

Sindromi talasemije neovisni o transfuziji

Kelacijska se terapija započinje kad postoji dokaz preopterećenja željezom (koncentracija željeza u jetri [LIC, engl. liver iron concentration] ≥5 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili serumskog feritina dosljedno >800 µg/l). LIC je preferirana metoda odreĎivanja preopterećenja željezom koju treba primjenjivati kad god je to moguće. Nužan je oprez u svih bolesnika tijekom terapije kelatorima željeza kako bi se rizik prekomjerne kelacije sveo na najmanju moguću mjeru u svih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

U EU, lijekovi koji sadrže deferasiroks dostupni su na tržištu kao filmom obložene tablete i tablete za oralnu suspenziju. Zbog različitih farmakokinetičkih profila, potrebna je 30% niža doza deferasiroks filmom obloženih tableta u usporedbi s preporučenom dozom deferasiroks tableta za oralnu suspenziju (vidjeti dio 5.1).

Tablica 2 Preporučene doze za sindrome talasemije neovisne o transfuziji

881176-4641822 Filmom obloţene tablete Koncentracija ţeljeza u jetri (LIC)* Serumski feritin Početna doza 7 mg/kg/dan ≥5 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili>800 µg/l Praćenje Mjesečno Koraci u prilagodbi doze (svakih 3-6 mjeseci) Povećanje ≥7 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili>2.000 µg/l 3,5-7 mg/kg/dan Smanjenje <7 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili≤2.000 µg/l 3,5-7 mg/kg/dan Maksimalna doza 14 mg/kg/dan Za odrasle bolesnike 7 mg/kg/dan Za pedijatrijske bolesnike 7 mg/kg/dan Nije procijenjeno i≤2.000 µg/l Za odrasle i pedijatrijske bolesnike Prekid <3 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili<300 µg/l Ponovno liječenje Ne preporučuje se *LIC je preferirana metoda odreĎivanja preopterećenja željezom.

Početna doza

Preporučena početna dnevna doza deferasiroks filmom obloženih tableta u bolesnika sa sindromima

talasemije neovisnim o transfuziji je 7 mg/kg tjelesne težine.

4

Prilagodba doze

Preporučuje se pratiti vrijednost serumskog feritina svaki mjesec kako bi se procijenio bolesnikov odgovor na terapiju te rizik od prekomjerne kelacije sveo na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 4.4). Nakon svakih 3 do 6 mjeseci liječenja potrebno je razmotriti mogućnost povećanja doze za 3,5 do 7 mg/kg ako je u bolesnika LIC ≥7 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre, odnosno ako je serumski feritin dosljedno >2000 µg/l bez naznaka silaznog trenda, a bolesnik dobro podnosi lijek. Doze iznad 14 mg/kg ne preporučuju se zbog toga što nema iskustva s dozama iznad te razine u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji.

U pedijatrijskih i odraslih bolesnika u kojih LIC nije utvrĎen i serumski feritin je ≤2000 µg/l, doziranje ne smije prelaziti 7 mg/kg.

U bolesnika u kojih je doza povećana na >7 mg/kg, preporučuje se smanjenje doze na 7 mg/kg ili manje kad je LIC<7 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili je serumski feritin ≤2000 µg/l.

Prekid liječenja

Nakon što se postigne zadovoljavajuća razina željeza u tijelu (LIC<3mg Fe/g težine suhog tkiva jetre ili serumski feritin <300 µg/l) liječenje je potrebno prekinuti. Nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju bolesnika u kojih, nakon što je postignuta zadovoljavajuća razina željeza u organizmu, doĎe do ponovne akumulacije željeza te se stoga ponovno liječenje ne može preporučiti.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina starosti)

Preporučeno doziranje za starije bolesnike je isto kao i gore opisano. U kliničkim ispitivanjima je u starijih bolesnika zabilježena veća učestalost nuspojava nego u mlaĎih bolesnika (osobito proljev) te ih se stoga mora pomno pratiti s obzirom na nuspojave, jer će možda biti potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska populacija

Preopterećenje željezom izazvano transfuzijama

Preporučeno doziranje za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do 17 godina s transfuzijskim preopterećenjem željezom je isto kao i za odrasle bolesnike (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se pratiti vrijednost serumskog feritina svaki mjesec kako bi se procijenio bolesnikov odgovor na terapiju te rizik od prekomjerne kelacije sveo na najmanju moguću mjeru (vidjeti dio 4.4). Pri izračunavanju doze mora se uzeti u obzir promjena tjelesne težine pedijatrijskih bolesnika tijekom vremena.

Izloženost lijeku u djece s transfuzijskim preopterećenjem željezom od 2 do 5 godina starosti niža je nego u odraslih (vidjeti dio 5.2). U toj se dobnoj skupini, stoga, može pokazati potrebnim primjenjivati više doze nego u odraslih. Početna doza, meĎutim, mora biti ista onoj za odrasle, a kasnije se može individualno titrirati.

Sindromi talasemije neovisni o transfuziji

U pedijatrijskih bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji doza ne smije prelaziti 7 mg/kg. U tih je bolesnika ključno pozorno praćenje LIC-a i serumskog feritina kako bi se izbjegla prekomjerna kelacija (vidjeti dio 4.4). Osim mjesečnog odreĎivanja serumskog feritina, LIC je potrebno pratiti svaka 3 mjeseca kad je serumski feritin ≤800 µg/l.

Djeca od rođenja do 23 mjeseca

Sigurnost i djelotvornost deferasiroksa u djece u dobi od roĎenja do 23 mjeseca nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

9009886011545

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Deferasiroks nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem bubrega te je kontraindiciran u bolesnika s procijenjenim klirensom kreatinina <60 ml/min (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetre

Zeoks se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C). U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij B) dozu treba značajno sniziti nakon čega slijedi progresivno povećavanje doze do granice od 50% preporučene doze za bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2) i kod ovih bolesnika, Zeoks se mora primjenjivati s oprezom. U svih bolesnika mora se pratiti funkcija jetre prije liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a nakon toga svaki mjesec (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Filmom obložene tablete treba progutati cijele uz malo vode. Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete se mogu zdrobiti i primijeniti posipanjem cijele doze na meku hranu, npr. jogurt ili jabučnu kašu (pire od jabuke). Cijela doza se mora odmah uzeti i ne smije se pohraniti za buduću primjenu.

Filmom obložene tablete moraju se uzimati jednom dnevno, po mogućnosti u isto vrijeme svakog dana i mogu se uzeti na prazan želudac ili uz lagani obrok (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kombinacija s drugim terapijama kelacije željeza jer sigurnost tih kombinacija nije ustanovljena (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s procijenjenim klirensom kreatinina <60 ml/min.

820216-1113409Svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca terapije. Poslije toga mjesečno. Ispitivanje sluha i vida Prije terapije. Poslije toga godišnje. Tjelesna težina, visina i spolni razvoj Prije terapije. Godišnje u pedijatrijskih bolesnika.

U bolesnika s kratkim očekivanim trajanjem života (npr. mijelodisplastični sindromi visokog rizika), osobito ako druge istodobne bolesti mogu povećati rizik od štetnih dogaĎaja, korist primjene ovog lijeka može biti ograničena i može biti manja od rizika. Kao posljedica toga, u tih se bolesnika ne preporučuje liječenje Zeoksom.

Oprez je nužan pri primjeni u starijih bolesnika zbog viših učestalosti nuspojava (osobito proljeva).

Podaci o primjeni u djece s talasemijom neovisnoj o transfuziji vrlo su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Zbog toga je terapiju Zeoksom u pedijatrijskoj populaciji potrebno pažljivo pratiti kako bi se otkrile nuspojave i pratilo opterećenje željezom. Osim toga, prije primjene ovog lijeka u liječenju djece s talasemijom neovisnoj o transfuziji u kojih je došlo do teškog preopterećenja željezom, liječnik mora biti svjestan da posljedice dugotrajne izloženosti u tih bolesnika trenutačno nisu poznate.

Poremećaji probavnog sustava

U bolesnika koji primaju deferasiroks, uključujući djecu i adolescente, prijavljene su ulceracije i krvarenja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta. U nekih bolesnika opažene su višestruki ulkusi (vidjeti dio 4.8). Postoje izvještaji o ulkusima zakompliciranim s perforacijama probavnog sustava. TakoĎer, bila su prijavljena gastrointestinalna krvarenja sa smrtnim ishodom, osobito u starijih bolesnika sa zloćudnim hematološkim bolestima i/ili niskim brojem trombocita. Liječnici i bolesnici moraju stalno paziti na znakove i simptome koji upućuju na gastrointestinalne ulceracije i krvarenja tijekom terapije ovim lijekom te odmah započeti dodatne pretrage i liječenje u slučaju sumnje na ozbiljnu gastrointestinalnu nuspojavu. Nužan je oprez u bolesnika koji uzimaju Zeoks u kombinaciji s lijekovima koje imaju dokazani ulcerogeni potencijal, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova, kortikosteroida ili oralnih bisfosfonata, u bolesnika koji primaju antikoagulanse, kao i u bolesnika s brojem trombocita ispod 50 000/mm3 (50 x 109/l) (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji kože

Tijekom liječenja Zeoksom moguća je pojava kožnih osipa. Osipi u većini slučajeva prolaze spontano. Ako se pokaže potrebnim prekinuti liječenje, ono se može ponovo nastaviti, nakon što osip proĎe, nižom dozom koja se postupno povećava. U teškim slučajevima ponovno uvoĎenje lijeka može biti provedeno u kombinaciji s peroralnim steroidima tijekom kraćega perioda primjene. Prijavljene su teške kožne nuspojave uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Ako se sumnja na bilo kakvu tešku kožnu nuspojavu, primjenu Zeoksa potrebno je odmah prekinuti i ne smije se ponovno započeti. Kod propisivanja lijeka bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome teških kožnih reakcija te ih pažljivo nadzirati.

Reakcije preosjetljivosti

U bolesnika koji primaju deferasiroks prijavljeni su slučajevi ozbiljnih reakcija preosjetljivosti (poput anafilaksije i angioedema), pri čemu se nastup reakcija u većini slučajeva dogaĎa unutar prvog mjeseca liječenja (vidjeti dio 4.8). Ako nastupe takve reakcije, primjena Zeoksa se treba prekinuti i poduzeti odgovarajuće medicinske intervencije. Deferasiroks se ne smije ponovno uvesti u bolesnika koji su doživjeli reakciju preosjetljivosti zbog rizika od anafilaktičkog šoka (vidjeti dio 4.3).

Vid i sluh

9

Prijavljeni su poremećaji sluha (slabiji sluh) i vida (zamućenja leće) (vidjeti dio 4.8). Testiranje sluha i vida (uključujući fundoskopiju) preporučuje se prije početka liječenja i zatim u redovitim vremenskim razmacima (svakih 12 mjeseci). Ako se tijekom liječenja uoče poremećaji može se razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja.

Poremećaji krvi

Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi leukopenije, trombocitopenije ili pancitopenije (ili pogoršanja tih citopenija) i pogoršanja anemije u bolesnika liječenih deferasiroksom. Većina tih bolesnika je imala prethodne hematološke poremećaje koji su često povezani sa zatajenjem koštane srži. MeĎutim, ne može se isključiti uloga u doprinosu ili pogoršanju ovih stanja. U bolesnika koji su razvili neobjašnjivu citopeniju treba razmotriti prekid liječenja.

Druga razmatranja

Preporučuje se praćenje serumskog feritina jednom mjesečno zbog procjene bolesnikova odgovora na terapiju te radi izbjegavanja prekomjerne kelacije (vidjeti dio 4.2). Preporučuje se smanjenje doze ili pažljivije praćenje bubrežne i jetrene funkcije te razina serumskog feritina tijekom razdoblja liječenja visokim dozama i kada su razine serumskog feritina blizu ciljnom rasponu. Ako serumski feritin stalno pada ispod 500 µg/l (kod transfuzijskog preopterećenja željezom) ili ispod 300 µg/l (kod sindroma talasemije neovisne o transfuziji), treba se razmotriti prekid liječenja.

Rezultate testova serumskog kreatinina, serumskog feritina i serumskih transaminaza potrebno je bilježiti i redovito procjenjivati trendove kretanja tih vrijednosti.

U dva klinička ispitivanja rast i spolni razvoj pedijatrijskih bolesnika liječenih deferasiroksom u trajanju do 5 godina nije bio oštećen (vidjeti dio 4.8). MeĎutim, kao opću mjeru predostrožnosti, pri liječenju pedijatrijskih bolesnika s preopterećenjem željezom zbog transfuzije potrebno je pratiti tjelesnu težinu, visinu i spolni razvoj prije terapije i u redovitim vremenskim razmacima (svakih 12 mjeseci).

Disfunkcija srca poznata je komplikacija teškog preopterećenja željezom. Pri dugotrajnom liječenju bolesnika Zeoksom s teškim preopterećenjem željezom potrebno je pažljivo pratiti funkciju srca.

Pomoćne tvari

Zeoks sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sigurnost deferasiroksa u kombinaciji s drugim kelatorima željeza nije utvrĎena. Stoga se lijek ne smije kombinirati s drugim terapijama kelacije željeza (vidjeti dio 4.3).

Interakcija s hranom

Cmax deferasiroks filmom obloženih tableta bila je povećana (za 29%) kada se lijek uzimao s obrokom s visokim sadržajem masnoća. Zeoks filmom obložene tablete mogu se uzimati ili na prazan želudac ili uz lagani obrok, po mogućnosti svakoga dana u isto vrijeme (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Lijekovi koji mogu smanjiti sistemsku izloženost deferasiroksu

Metabolizam deferasiroksa ovisi o UGT-enzimima. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa (jednokratna doza od 30 mg/kg, formulacija tablete za oralnu suspenziju) i potentnog UGT induktora, rifampicina (ponovljena doza od 600 mg/dan) dovela je do smanjene izloženosti deferasiroksa za 44% (90% CI: 37% - 51%). Zbog toga, istodobna primjena deferasiroksa s potentnim UGT-induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) može imati za posljedicu

62611009182100

smanjenje djelotvornosti ovog lijeka. Tijekom i nakon primjene kombinacije potrebno je pratiti serumski feritin u bolesnika te prilagoditi dozu Zeoksa ako je potrebno.

Kolestiramin je značajno smanjio izloženost deferasiroksa u mehanicističkom ispitivanju provedenom kako bi se odredio stupanj enterohepatičkoga kruženja (vidjeti dio 5.2).

Interakcija s midazolamom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroks tableta za oralnu suspenziju i midazolama (test supstrat za CYP3A4) rezultirala je smanjenjem izloženosti midazolamu za 17% (90% CI: 8% - 26%). U kliničkom okruženju, ovaj učinak može biti jače izražen. Stoga je zbog mogućeg smanjenja djelotvornosti nužan oprez kada se deferasiroks kombinira s lijekovima koji se metaboliziraju preko CYP3A4 (npr. ciklosporin, simvastatin, hormonski kontraceptivni lijekovi, bepridil, ergotamin).

Interakcija s repaglinidom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C8

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa kao umjerenog inhibitora CYP2C8 (30 mg/kg dnevno, formulacija tablete za oralnu suspenziju) s repaglinidom, supstratom CYP2C8, u jednokratnoj dozi od 0,5 mg, povećala je AUC repaglinida za oko 2,3 puta (90% CI [2,03 2,63]) i Cmax repaglinida za 1,6 puta (90% CI [1,42 1,84]). Budući da interakcija nije bila ustanovljena s dozama višim od 0,5 mg repaglinida, treba izbjegavati istodobnu primjenu deferasiroksa s repaglinidom. Ako se čini da je ta kombinacija neophodna, treba oprezno pratiti kliničke znakove i glukozu u krvi (vidjeti dio 4.4). Ne može se isključiti interakcija izmeĎu deferasiroksa i drugih supstrata CYP2C8 kao što je paklitaksel.

Interakcija s teofilinom i drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP1A2

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena deferasiroksa kao inhibitora CYP1A2 (ponovljene doze od 30 mg/kg/dan, formulacija tablete za oralnu suspenziju) i supstrata CYP1A2 teofilina (jednokratna doza od 120 mg) rezultirala je povećanjem AUC teofilina za 84% (90% CI: 73% do 95%). Cmax se nije mijenjao nakon jednokratne doze, ali s kroničnim doziranjem očekuje se povećanje Cmax teofilina. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena deferasiroksa s teofilinom. Ako se deferasiroks i teofilin primjenjuju istodobno treba razmotriti praćenje koncentracije teofilina i smanjenje doze teofilina. Ne mogu se isključiti interakcije izmeĎu deferasiroksa i drugih supstrata CYP1A2. Za lijekove koje se metaboliziraju uglavnom putem CYP1A2 te imaju uzak terapijski indeks (npr. klozapin, tizanidin) vrijede iste preporuke kao i za teofilin.

Druge informacije

Istodobna primjena deferasiroksa i antacida koji sadrže aluminij nije formalno ispitana. Premda je afinitet deferasiroksa za aluminij niži nego za željezo, ne preporučuje se uzimati deferasiroks tablete istodobno s antacidima koji sadrže aluminij.

Istodobna primjena deferasiroksa s lijekovima koji imaju dokazan ulcerogeni potencijal, poput nesteroidnih protuupalnih lijekova (uključujući acetilsalicilatnu kiselinu u visokoj dozi), kortikosteroida ili oralnih bisfosfonata može povećati rizik od gastrointestinalne toksičnosti (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena deferasiroksa s antikoagulansima takoĎer može povećati rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Kada se deferasiroks kombinira s tim lijekovima nužno je pažljivo kliničko praćenje.

Istodobna primjena deferasiroksa i busulfana imala je za posljedicu povećanje izloženosti busulfanu (AUC), ali mehanizam interakcije nije jasan. Ako je moguće, potrebno je ocijeniti farmakokinetiku (AUC, klirens) testne doze busulfana kako bi se omogućila prilagodba doze.

Trudnoća

11

Ne postoje klinički podaci o izloženosti deferasiroksu u trudnoći. Ispitivanja na životinjama pokazala su odreĎenu reproduktivnu toksičnost pri dozama toksičnima za gravidne ženke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjenjivati deferasiroks tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno.

Deferasiroks može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Ženama u reproduktivnoj dobi se preporučuje korištenje dodatne ili zamjenske nehormonske metode kontracepcije tijekom primjene Zeoksa.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se deferasiroks brzo i opsežno izlučuje u mlijeko ženki. Nije uočen učinak na potomstvo. Nije poznato izlučuje li se deferasiroks u majčino mlijeko u ljudi. Ne preporučuje se dojenje tijekom primjene Zeoksa.

Plodnost

Ne postoje dostupni podaci o utjecaju na plodnost u ljudi. U životinja nisu uočene nuspojave na plodnost mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

Zeoks malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici u kojih se javlja omaglica kao manje česta nuspojava moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili radu na strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene reakcije u provedenim kliničkim ispitivanjima tijekom kroničnog liječenja deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika uključuju gastrointestinalne tegobe (uglavnom mučnina, povraćanje, proljev ili bol u trbuhu) i kožni osip. Proljev je češće prijavljen u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 5 godina i u starijih bolesnika. Te reakcije su ovisne o dozi, uglavnom su blage do umjerene, općenito prolazne i većinom nestaju i uz nastavak liječenja.

Tijekom kliničkih ispitivanja, uočena su povišenja serumskog kreatinina ovisna o dozi u oko 36% bolesnika, iako je većina ostala unutar normalnog raspona. Smanjenja u srednjoj vrijednosti klirensa kreatinina zapažena su i u pedijatrijskih i u odraslih bolesnika s beta-talasemijom i preopterećenjem željezom tijekom prve godine liječenja, no postoji dokaz da se on ne smanjuje dalje u narednim godinama liječenja. Prijavljena su povišenja jetrenih transaminaza. Preporučuje se napraviti rasporede sigurnosnog praćenja za bubrežne i jetrene parametre. Poremećaji sluha (slabiji sluh) i vida (zamućenja leće) su manje česti te se takoĎer preporučuju godišnji kontrolni pregledi (vidjeti dio 4.4).

Uz primjenu deferasiroksa prijavljene su teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

6261100284589Nuspojave su podijeljene prema učestalosti na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10): često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne

može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 5 Nuspojave

881176-1416304Vrlo često: povišen kreatinin u krvi Često: proteinurija Manje često: poremećaj bubrežnih tubula2 (stečeni Fanconijev sindrom), glikozurija Nepoznato: akutno zatajenje bubrega1,2, tubulointersticijski nefritis1 , nefrolitijaza1 , bubrežna tubularna nekroza1 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često: pireksija, edem, umor

1 Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet. One su dobivene iz izvještaja nastalih spontanim prijavljivanjem za koje nije uvijek moguće pouzdano ustanoviti učestalost ili uzročnu povezanost s izloženošću lijeku.

2 Bili su prijavljeni teški oblici povezani s promjenama svijesti u sklopu hiperamonemične encefalopatije.

Opis odabranih nuspojava

Žučni kamenci i srodni poremećaji žuči prijavljeni su u oko 2% bolesnika. Povišenja jetrenih transaminaza prijavljena su kao nuspojave u 2% bolesnika. Povišenja transaminaza veća za 10 puta od gornje granice normalnog raspona, koja upućuju na hepatitis, bila su manje česta (0,3%). Nakon stavljanja deferasiroksa u formulaciji tablete za oralnu suspenziju u promet prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre, ponekad sa smrtnim ishodom, posebno u bolesnika s već postojećom cirozom jetre (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet bili su prijavljeni slučajevi metaboličke acidoze. Većina tih bolesnika imala je oštećenje bubrega, bubrežnu tubulopatiju (Fanconijev sindrom) ili proljev, ili stanja kod kojih je acido-bazna neravnoteža poznata komplikacija (vidjeti dio 4.4). Zabilježeni su slučajevi ozbiljnog akutnog pankreatitisa bez dokumentiranih podležećih stanja žuči. Kao i kada je riječ o liječenju ostalim kelatorima željeza, gubitak sluha u području visokih frekvencija i zamućenja leće (rani stadij katarakte) su manje često opaženi u bolesnika liječenih deferasiroksom (vidjeti dio 4.4).

Klirens kreatinina pri preopterećenju željezom izazvanom transfuzijama

U retrospektivnoj meta-analizi 2102 odrasla i pedijatrijska bolesnika s beta-talasemijom s preopterećenjem željezom izazvanim transfuzijama koji su liječeni deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju u dva randomizirana i četiri otvorena ispitivanja u trajanju do pet godina, zapažena je srednja vrijednost smanjenja klirensa kreatinina od 13,2% u odraslih bolesnika (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u pedijatrijskih bolesnika tijekom prve godine liječenja. U 250 bolesnika koji su praćeni do pet godina nije primijećeno daljnje smanjenje u srednjim razinama klirensa kreatinina.

Kliničko ispitivanje u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji

U jednogodišnjem ispitivanju u bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji i s preopterećenjem željezom (tablete za oralnu suspenziju u dozi od 10 mg/kg/dan), najčešći štetni dogaĎaji povezani s ispitivanim lijekom bili su proljev (9,1%), osip (9,1%) i mučnina (7,3%). Abnormalne vrijednosti serumskog kreatinina bile su prijavljene u 5,5%, a klirensa kreatinina u 1,8% bolesnika. Povišenja jetrenih transaminaza za više od 2 puta od početnih vrijednosti odnosno za više od 5 puta od gornje granice normale prijavljena su u 1,8% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U dva klinička ispitivanja rast i spolni razvoj pedijatrijskih bolesnika liječenih deferasiroksom u trajanju do 5 godina nije bio oštećen (vidjeti dio 4.4).

Proljev je češće prijavljen u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do 5 godina, nego u starijih bolesnika.

Bubrežna tubulopatija prijavljena je uglavnom u djece i adolescenata s beta-talasemijom liječenih deferasiroksom. U izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet pojavio se visok udio slučajeva metaboličke acidoze u djece u kontekstu Fanconijevog sindroma.

Prijavljen je akutni pankreatitis, naročito u djece i adolescenata.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

4793869319432navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijave nuspojava:

Rani znakovi akutnog predoziranja manifestiraju se učincima na probavni sustav poput boli u abdomenu, proljeva, mučnine i povraćanja. Prijavljeni su jetreni i bubrežni poremećaji, uključujući slučajeve povišenja jetrenih enzima i kreatinina čije su se vrijednosti vratile u normalu nakon prestanka liječenja. Pogrešno primijenjena jednokratna doza od 90 mg/kg dovela je do Fanconijevog sindroma koji se povukao nakon liječenja.

Nema specifičnog antidota za deferasiroks. Za zbrinjavanje predoziranja mogli bi biti indicirani standardni postupci kao i simptomatsko liječenje, ovisno o tome što je prikladno s medicinskog stajališta.

Farmakoterapijska skupina: kelatori željeza, ATK oznaka: V03AC03

Mehanizam djelovanja

Deferasiroks je visoko selektivan kelator za željezo (III), djelotvoran pri peroralnoj primjeni. To je trovalentni ligand koji veže željezo visokim afinitetom u omjeru 2:1. Deferasiroks pospješuje izlučivanje željeza, prvenstveno stolicom. Afinitet deferasiroksa za cink i bakar je slab te ne uzrokuje stalno niske razine tih metala u serumu.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanju metaboličke ravnoteže željeza u odraslih bolesnika s talasemijom i preopterećenjem željezom srednja vrijednost neto izlučenog željeza pri dnevnim dozama deferasiroksa od 10, 20, odnosno 40 mg/kg (formulacija tablete za oralnu suspenziju) iznosila je 0,119, 0,329, odnosno 0,445 mg Fe/kg tjelesne težine/dan.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja kliničke djelotvornosti provedena su s deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju. U usporedbi s deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju, doza deferasiroks filmom obloženih tableta je 30 % niža od doze tableta za oralnu suspenziju, zaokruženo na najbližu cijelu tabletu (vidjeti dio 5.2)

Deferasiroks je ispitivan u 411 odraslih (dob  16 godina) i 292 pedijatrijska (u dobi od 2 do <16 godina) bolesnika s kroničnim preopterećenjem željezom zbog transfuzija krvi. 52 pedijatrijska bolesnika bila su u dobi od 2 do 5 godina. Podležeća stanja, zbog kojih je bila nužna transfuzija, uključivala su beta-talasemiju, bolest srpastih stanica i druge nasljedne i stečene anemije (mijelodisplastični sindromi (MDS), Diamond-Blackfanov sindrom, aplastična anemija i ostale vrlo rijetke anemije).

Dnevno liječenje deferasiroksom u formulaciji tablete za oralnu suspenziju u dozama od 20 i 30 mg/kg tijekom jedne godine u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s beta-talasemijom koji su često primali transfuzije dovelo je do smanjenja pokazatelja ukupnog željeza u tijelu; koncentracija željeza u jetri smanjila se prosječno za -0,4, odnosno za -8,9 mg Fe/g jetre (suha težina (st) biopsijskog materijala), a serumski feritin smanjio se u prosjeku za -36, odnosno za - 926 µg/l. Pri istim dozama omjeri izlučenog željeza: unesenog željeza bili su 1,02 (ukazuje na neto ravnotežu željeza) i 1,67 (ukazuje na neto uklanjanje željeza). Deferasiroks je slične odgovore izazvao i u bolesnika s preopterećenjem željezom i ostalim anemijama. Dnevnim dozama od 10 mg/kg (formulacija tablete za oralnu suspenziju) tijekom jedne godine mogle su se održavati razine željeza u jetri i serumskog feritina te inducirati neto ravnotežu željeza u bolesnika koji su primali rijetke transfuzije ili eksangvinotransfuzije. Serumski feritin odreĎivan jednom mjesečno odražavao je promjene u koncentraciji željeza u jetri, što upućuje na zaključak da se trendovi promjena serumskog feritina mogu koristiti za praćenje odgovora na terapiju. Ograničeni klinički podaci (29 bolesnika s normalnom funkcijom srca prije početka liječenja) dobiveni pomoću magnetske rezonancije (MRI) upućuju na zaključak da liječenje deferasiroksom u dozama od 10-30 mg/kg/dan (formulacija tablete za oralnu suspenziju) tijekom 1 godine može takoĎer smanjiti razine željeza u srcu (prosječno povećanje MRI T2* s 18,3 na 23,0 milisekunde).

Glavna analiza rezultata ključnog komparativnog kliničkog ispitivanja na 586 bolesnika s beta-talasemijom i transfuzijskim preopterećenjem željezom nije dokazala neinferiornost deferasiroks tableta za oralnu suspenziju u odnosu na deferoksamin kada je u analizu bila uključena cijela populacija bolesnika. Post hoc analiza ovog ispitivanja je pokazala da su mjerila neinferiornosti, čini se, bila zadovoljena u podskupini bolesnika s koncentracijom željeza u jetri ≥7 mg Fe/g suhe težine liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (20 i 30 mg/kg) ili deferoksaminom (35 do ≥50 mg/kg). MeĎutim, u bolesnika s koncentracijom željeza u jetri < 7 mg Fe/g suhe težine liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (5 i 10 mg/kg) ili deferoksaminom (20 do 35 mg/kg) neinferiornost nije potvrĎena zbog neravnoteže u doziranju dvaju kelatora. Ta neravnoteža se dogodila jer su bolesnici liječeni deferoksaminom mogli nastaviti uzimati dozu koju su primali i prije kliničkog ispitivanja, čak i ako je ta doza bila viša od one definirane protokolom. U tom ključnom kliničkom ispitivanju sudjelovalo je 56 bolesnika mlaĎih od 6 godina, od kojih je njih 28 primalo deferasiroks tablete za oralnu suspenziju.

Pretklinička i klinička ispitivanja pokazala su, čini se, da bi deferasiroks tablete za oralnu suspenziju mogle biti jednako aktivne kao i deferoksamin ako bi se primjenjivale u omjeru doza 2:1 (tj. doza deferasiroks tableta za oralnu suspenziju trebala bi iznositi polovicu brojčane vrijednosti doze deferoksamina). Za deferasiroks filmom obložene tablete može se razmotriti omjer doza 3:1 (tj. doza deferasiroks filmom obloženih tableta koja iznosi trećinu brojčane vrijednosti doze deferoksamina). MeĎutim, ta preporuka o doziranju nije provjerena prospektivnim kliničkim ispitivanjima.

Osim toga, u bolesnika s različitim rijetkim anemijama ili s bolešću srpastih stanica koji su imali koncentraciju željeza u jetri ≥7 mg Fe/g suhe težine, primjenom deferasiroks tableta za oralnu suspenziju u dozama do 20 i 30 mg/kg postignuto je sniženje koncentracije željeza u jetri i serumskog feritina usporedivo s onim postignutim u bolesnika s beta-talasemijom.

Placebom kontrolirano randomizirano kliničko ispitivanje provedeno je na 225 bolesnika s MDS-om (niski/srednji-1 rizik) i preopterećenjem željezom izazvano transfuzijama. Rezultati ovog ispitivanja ukazuju da postoji pozitivan utjecaj deferasiroksa na preživljavanje bez dogaĎaja (engl. event-free survival, EFS, mjera kompozitnog ishoda koja uključuje nefatalne srčane ili jetrene dogaĎaje) i razine serumskog feritina. Sigurnosni profil je bio u skladu s prethodnim ispitivanjima u odraslih bolesnika s MDS-om.

6261100606311U 5-godišnjem opservacijskom ispitivanju u kojem je 267 djece u dobi od 2 do < 6 godina (pri uključivanju u ispitivanje) s transfuzijskom hemosiderozom primalo deferasiroks, nije bilo klinički značajnih razlika u profilu sigurnosti i podnošljivosti deferasiroksa u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 6 godina u usporedbi s općom populacijom odraslih i starijih pedijatrijskih bolesnika, uključujući poraste u serumskom

kreatininu od > 33% i iznad gornje granice normale prilikom ≥ 2 uzastopne kontrole (3,1%), i porast alanin aminotransferaze (ALT) iznad 5-erostruke vrijednosti gornje granice normale (4,3%). Pojedinačni slučajevi porasta ALT-a i aspartat aminotransferaze prijavljeni su u 20,0% odnosno 8,3% od 145 bolesnika koji su završili ispitivanje.

U ispitivanju za procjenu sigurnosti deferasiroks filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju, 173 odrasla i pedijatrijska bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji ili mijelodisplastičnim sindromom liječeni su tijekom 24 tjedana. Uočen je usporediv sigurnosni profil za filmom obložene tablete i tablete za oralnu suspenziju.

Otvoreno ispitivanje s randomizacijom 1:1 provedeno je na 224 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do <18 godina s anemijom ovisnom o transfuziji i preopterećenjem željezom kako bi se ocijenilo pridržavanje liječenja, djelotvornost i sigurnost deferasiroksa u formulaciji granula u usporedbi s formulacijom tableta za oralnu suspenziju. Većina bolesnika (142; 63,4%) u ispitivanju imala je beta-talasemiju major, 108 (48,2%) bolesnika prethodno nije primalo terapiju kelacije željeza (engl. iron chelation therapy, ICT) (medijan dobi 2 godine; 92,6% u dobi od 2 do <10 godina) i 116 (51,8%) bolesnika je prethodno primalo ICT (medijan dobi 7,5 godina; 71,6% u dobi od 2 do <10 godina) od kojih je 68,1% prethodno primalo deferasiroks. U primarnoj analizi provedenoj nakon 24 tjedna liječenja u bolesnika koji prethodno nisu primali ICT, stopa pridržavanja bila je 84,26% u skupini koja je primala deferasiroks tablete za oralnu suspenziju i 86,84% u skupini koja je primala deferasiroks granule, bez statistički značajne razlike. Slično tome, nije bilo statistički značajne razlike u srednjoj vrijednosti promjena serumskog feritina (SF) od početne vrijednosti izmeĎu dvije skupine (-171,52 μg/l [95% CI: -517,40; 174,36] za tablete za oralnu suspenziju [engl. dispersible tablets, DT] i 4,84 μg/l [95% CI: -333,58; 343,27] za formulaciju granula, razlika izmeĎu srednjih vrijednosti [granule – DT] 176,36 μg/l [95% CI: -129,00, 481,72], dvostrana p-vrijednost = 0,25). Zaključak ispitivanja bio je da nema razlika u pridržavanju liječenja i djelotvornosti izmeĎu skupine koja je primala deferasiroks granule i skupine koja je primala deferasiroks tablete za oralnu suspenziju u različitim vremenskim točkama (24 i 48 tjedana). Sigurnosni profil bio je, sveukupno gledano, usporediv izmeĎu formulacija granula i tableta za oralnu suspenziju.

U bolesnika sa sindromima talasemije neovisnih o transfuziji i s preopterećenjem željezom liječenje deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju ocjenjivano je u jednogodišnjem, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanjem je usporeĎivana djelotvornost dva različita režima doziranja deferasiroks tableta za oralnu suspenziju (početne doze 5 i 10 mg/kg/dan, 55 bolesnika u svakom kraku) i odgovarajućim placebom (56 bolesnika). U ispitivanje je bilo uključeno 145 odraslih bolesnika i 21 pedijatrijski bolesnik. Primarni parametar djelotvornosti bila je promjena koncentracije željeza u jetri (LIC) u odnosu na početnu vrijednost nakon 12 mjeseci liječenja. Jedan od sekundarnih parametara djelotvornosti bio je promjena serumskog feritina od početne vrijednosti do četvrtog tromjesečja. Pri početnoj dozi od 10 mg/kg/dan primjena deferasiroks tableta za oralnu suspenziju dovela je do sniženja pokazatelja ukupne koncentracije željeza u tijelu. Koncentracija željeza u jetri snizila se u prosjeku za 3,80 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre u bolesnika liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (početna doza 10 mg/kg/dan), dok se u bolesnika koji su primali placebo (p < 0,001) povisila za 0,38 mg Fe/g težine suhog tkiva jetre. Serumski feritin u prosjeku se snizio za 222,0 µg/l u bolesnika liječenih deferasiroks tabletama za oralnu suspenziju (početna doza 10 mg/kg/dan) dok se u bolesnika koji su primali placebo (p< 0,001) povisio za 115 µg/l.

Deferasiroks filmom obložene tablete pokazuju višu bioraspoloživost u usporedbi s formulacijom lijeka deferasiroks u obliku tableta za oralnu suspenziju. Nakon prilagodbe jačine formulacija filmom obloženih tableta (jačina 360 mg) bila je ekvivalentna deferasiroks formulaciji tablete za oralnu suspenziju (jačina 500 mg) s obzirom na srednju površinu ispod krivulje koncentracije u plazmi i vremena (AUC) kada se uzima

natašte. Cmax je bio povišen za 30% (90% CI: 20,3% – 40,0%); meĎutim analiza kliničke izloženosti/odgovora nije otkrila nikakve dokaze klinički relevantnih učinaka takvog povišenja.

Apsorpcija

Deferasiroks (formulacija tablete za oralnu suspenziju) se nakon peroralne primjene apsorbira s medijanom vremena do najviše koncentracije (tmax) u plazmi od oko 1,5 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost (AUC) deferasiroksa (formulacija tablete za oralnu suspenziju) je oko 70% u usporedbi s intravenskom dozom. Apsolutna bioraspoloživost formulacije filmom obloženih tableta nije ustanovljena. Bioraspoloživost deferasiroks filmom obloženih tableta bila je 36% veća od bioraspoloživosti tableta za oralnu suspenziju.

Ispitivanje učinka hrane koje je uključivalo primjenu filmom obloženih tableta u zdravih dobrovoljaca natašte te uz nemasni (sadržaj masti < 10% kalorija) ili punomasni (sadržaj masti > 50% kalorija) obrok ukazalo je na to da su AUC i Cmax bili blago povišeni nakon nemasnog obroka (za 11% odnosno 16%). Nakon punomasnog obroka, AUC i Cmax bili su povišeni (za 18% odnosno 29%). Povećanja Cmax uzrokovana promjenom formulacije lijeka i učinkom punomasnog obroka mogla bi biti aditivna pa se stoga preporučuje da se filmom obložene tablete uzimaju ili na prazan želudac ili uz lagani obrok.

Distribucija

Deferasiroks se u visokom stupnju (99%) veže na proteine plazme, gotovo isključivo na serumski albumin te u odraslih ima mali volumen distribucije od približno 14 litara.

Biotransformacija

Glavni metabolički put deferasiroksa je glukuronidacija s posljedičnim izlučivanjem putem žuči. Vjerojatno se može dogoditi dekonjugacija glukoronidata u crijevu i posljedična reapsorpcija (enterohepatičko kruženje): u ispitivanju na zdravim dobrovoljcima primjena kolestiramina nakon jednokratne doze deferasiroksa je dovela do pada od 45% izloženosti deferasiroksu (AUC).

Glukuronidacija deferasiroksa uglavnom se zbiva posredstvom UGT1A1, a u manjoj mjeri i UGT1A3. Izgleda da je u ljudi metabolizam deferasiroksa (oksidativni) kataliziran s CYP450 vrlo slabo zastupljen (oko 8%). In vitro nije opaženo da bi hidroksiureja inhibirala metabolizam deferasiroksa.

Eliminacija

Deferasiroks i njegovi metaboliti prvenstveno se izlučuju stolicom (84% doze). Izlučivanje deferasiroksa i njegovih metabolita bubrezima je minimalno (8% doze). Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije (t½) kretala se u rasponu od 8 do 16 sati. U izlučivanju deferasiroksa putem žuči sudjeluju prijenosnici MRP2 i MXR (BCRP).

Linearnost/nelinearnost

Cmax i AUC0 – 24h deferasiroksa povećavaju se otprilike linearno s porastom doze u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže. Primjenom višestrukih doza izloženost se povećavala s faktorom akumulacije od 1,3 do 2,3.

Obilježja u bolesnika Pedijatrijski bolesnici

Ukupna izloženost deferasiroksu adolescenata (12 do ≤ 17 godina) i djece (2 do < 12 godina) nakon jednokratne i višestrukih doza bila je niža od one u odraslih bolesnika. U djece mlaĎe od 6 godina izloženost je bila oko 50% niža od one u odraslih. Budući da se doziranje individualno prilagoĎava u skladu s odgovorom bolesnika, ne očekuje se da bi to moglo imati kliničke posljedice.

Spol

62611009182100

U žena je prividni klirens deferasiroksa umjereno niži (za 17,5%) nego u muškaraca. Budući da se doziranje individualno prilagoĎava u skladu s odgovorom bolesnika, ne očekuje se da bi to moglo imati kliničke posljedice.

Stariji bolesnici

Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana u starijih bolesnika (u dobi od 65 godina ili starijih).

Oštećenje bubrega ili jetre

Farmakokinetika deferasiroksa nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega. Razine jetrenih transaminaza do 5 puta veće od gornje granice normalnog raspona nisu utjecale na farmakokinetiku deferasiroksa.

U kliničkom ispitivanju u kojem su primijenjene jednokratne doze od 20 mg/kg deferasiroks tableta za oralnu suspenziju, prosječna izloženost je povećana za 16% u ispitanika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) i za 76% u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B) u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Prosječni Cmax deferasiroksa u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre povećan je za 22%. U jednog ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C), izloženost je bila povećana za 2,8 puta (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala. Najvažniji nalazi bili su bubrežna toksičnost i zamućenje leće (katarakte). Slični su nalazi opaženi i u neonatalnih i mladih životinja. Smatra se da je bubrežna toksičnost najvećim dijelom posljedica gubitka željeza u životinja koje prethodno nisu bile preopterećene željezom.

Testovi genotoksičnosti in vitro bili su negativni (Amesov test, test kromosomskih aberacija), a deferasiroks je in vivo pri letalnim dozama uzrokovao stvaranje mikronukleusa u koštanoj srži, ali ne i u jetri štakora koji nisu bili preopterećeni željezom. Takvi učinci nisu opaženi u štakora s prethodno izazvanim preopterećenjem željezom. Deferasiroks nije bio karcinogen u štakora u 2-godišnjem ispitivanju ni u transgeničnih p53+/− heterozigotnih miševa u 6-mjesečnom ispitivanju.

Potencijalna reproduktivna toksičnost deferasiroksa ispitivana je u štakora i kunića. Deferasiroks nije bio teratogen, no uzrokovao je povećanu učestalost skeletnih varijacija i mrtvoroĎene mladunčadi štakora pri visokim dozama koje su bile jako toksične za ženke koje nisu bile preopterećene željezom. Deferasiroks nije uzrokovao druge učinke na plodnost ili reprodukciju.

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična krospovidon

povidon K-30 magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni poloksamer 188

Ovojnica tablete: hipromeloza

19

62611009182100

laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171) triacetin

boja indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenjivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVDC/Al blisteri oPA/Al/PVC/Al (Al/Al)

Jedinično pakiranje sadrži 30 ili 90 filmom obloženih tableta. Folija blistera može biti perforirana ili ne perforirana.

Veličina pakiranja:

30 filmom obloženih tableta 30 x 1 filmom obložena tableta 90 filmom obloženih tableta 90 x1 filmom obložena tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Što je Zeoks

Zeoks sadrži djelatnu tvar koja se zove deferasiroks. To je kelator željeza, lijek koji se koristi za uklanjanje viška željeza iz tijela (koje se takoĎer zove preopterećenje željezom). On hvata i uklanja višak željeza koje se potom izlučuje uglavnom stolicom.

Za što se Zeoks koristi

U bolesnika s različitim vrstama anemije (npr. talasemijom, bolešću srpastih stanica ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS)) može biti nužno provoditi ponovljene transfuzije krvi. No ponovljene transfuzije krvi mogu uzrokovati prekomjerno nakupljanje željeza. To se dogaĎa zato što krv sadrži željezo, a ne postoji prirodan način na koji bi tijelo uklonilo višak željeza primljen transfuzijama krvi. U bolesnika sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji s vremenom se može razviti i preopterećenost željezom, uglavnom zbog pojačane apsorpcije željeza unesenog u tijelo prehranom s obzirom na nizak broj krvnih stanica. Višak željeza s vremenom može oštetiti važne organe, poput jetre i srca. Da bi se uklonio višak željeza i smanjio rizik od oštećenja organa, koriste se lijekovi koji se nazivaju kelatorima željeza.

Zeoks se koristi za liječenje kroničnog preopterećenja željezom uzrokovanog čestim transfuzijama krvi u bolesnika s beta-talasemijom major u dobi od 6 godina i starijih.

Zeoks se takoĎer koristi za liječenje kroničnog preopterećenja željezom kada je terapija deferoksaminom kontraindicirana ili neodgovarajuća u bolesnika s beta-talasemijom major s preopterećenjem željezom uzrokovanim rijetkim transfuzijama krvi, u bolesnika s ostalim vrstama anemija te u djece u dobi od 2 do 5 godina.

Zeoks se takoĎer koristi za liječenje bolesnika u dobi od 10 godina ili starijih u kojih je došlo do preopterećenja željezom povezanog sa sindromima talasemije neovisnim o transfuziji.

Nemojte uzimati Zeoks:

- ako ste alergični na deferasiroks ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako se to odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika prije nego počnete uzimati Zeoks. Ako mislite da biste mogli biti alergični, posavjetujte se s liječnikom.

- ako imate umjerenu ili tešku bolest bubrega.

- ako trenutno uzimate bilo koje druge lijekove koji su takoĎer kelatori željeza.

Zeoks se ne preporučuje:

- ako ste u uznapredovalom stadiju mijelodisplastičnog sindroma (MDS; bolest smanjenog stvaranja krvnih stanica u koštanoj srži) ili ako imate uznapredovali stadij raka.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Zeoks: - ako imate probleme s bubrezima ili jetrom.

- ako zbog preopterećenja željezom imate probleme sa srcem.

- ako primijetite izrazito smanjenje izlučivanja mokraće (znak bubrežnog problema).

- ako razvijete jaki osip ili teškoće pri disanju i omaglicu ili oticanje uglavnom lica i grla (znakovi teške alergijske reakcije, vidjeti takoĎer dio

Liječenje lijekom Zeoks će nadzirati liječnik iskusan u liječenju preopterećenja željezom, uzrokovanog transfuzijama krvi.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko Zeoksa uzeti

Doza Zeoksa u svakog bolesnika ovisi o njegovoj tjelesnoj težini. Liječnik će izračunati kolika Vam doza treba i reći koliko tableta trebate uzimati svakoga dana.

Zeoks 360 mg filmom obložene tablete nije moguće podijeliti na jednake doze.

Uobičajena dnevna doza Zeoks filmom obloženih tableta na početku liječenja za bolesnike koji primaju redovite transfuzije krvi je 14 mg po kilogramu tjelesne težine. Liječnik može preporučiti višu ili nižu početnu dozu, ovisno o Vašim individualnim potrebama.

Uobičajena dnevna doza Zeoks filmom obloženih tableta na početku liječenja za bolesnike koji ne primaju redovite transfuzije krvi je 7 mg po kilogramu tjelesne težine.

Ovisno o Vašem odgovoru na liječenje, liječnik kasnije može prilagoditi liječenje višom ili nižom dozom.

Najviša preporučena dnevna doza Zeoks filmom obloženih tableta je:

- 28 mg po kilogramu tjelesne težine za bolesnike koji primaju redovite transfuzije krvi,

- 14 mg po kilogramu tjelesne težine za odrasle bolesnike koji ne primaju redovite transfuzije krvi, - 7 mg po kilogramu tjelesne težine za djecu i adolescente koji ne primaju redovite transfuzije krvi.

Deferasiroks je dostupan i u obliku tableta za „oralnu suspenziju“. Ako prelazite s tableta za oralnu suspenziju na ove filmom obložene tablete, Vaša doza će se promijeniti. Liječnik će izračunati kolika Vam doza treba i reći koliko filmom obloženih tablea trebate uzimati svakoga dana.

Kada uzimati Zeoks

Zeoks uzimajte jednom na dan, svaki dan, približno u isto vrijeme svakoga dana uz malo vode. Zeoks filmom obložene tablete uzimajte ili na prazan želudac ili uz lagani obrok.

Uzimanje Zeoksa svakoga dana u isto vrijeme pomoći će Vam da se sjetite kada uzeti tablete.

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, Zeoks filmom obložene tablete mogu se zdrobiti i uzeti posipanjem cijele doze na meku hranu kao što je jogurt ili jabučna kaša (pire od jabuke). Hranu treba odmah i u cijelosti konzumirati. Ne pohranjujte je za buduću uporabu.

Koliko dugo uzimati Zeoks

Zeoks uzimajte svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je rekao liječnik. To je dugotrajno liječenje koje bi moglo trajati mjesecima ili godinama. Liječnik će redovito pratiti Vaše stanje kako bi provjerio ima li liječenje željeni učinak (pogledajte takoĎer dio 2: „Praćenje liječenja lijekom Zeoks“).

Ako imate pitanja o tome koliko dugo uzimati Zeoks, obratite se svom liječniku.

Ako uzmete više lijeka Zeoks nego što ste trebali

Ako ste uzeli previše Zeoksa, ili je tablete zabunom uzeo netko drugi, odmah se javite svome liječniku ili u bolnicu i zatražite savjet. Pokažite liječniku pakiranje tableta. Možda će biti potrebna hitna medicinska skrb. Mogli biste razviti nuspojave poput boli u trbuhu, proljeva, mučnine i povraćanja te tegobe s bubrezima ili jetrom koje mogu biti ozbiljne.

Ako ste zaboravili uzeti Zeoks

Ako ste propustili uzeti dozu, uzmite ju istog dana čim se sjetite. Iduću dozu uzmite prema uobičajenom rasporedu. Sljedećeg dana nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu(e) tabletu(e).

Ako prestanete uzimati Zeoks

Ne prekidajte uzimanje Zeoksa, osim ako Vam to ne kaže liječnik. Ako ga prestanete uzimati, višak željeza više se neće uklanjati iz Vašeg tijela (pogledajte takoĎer dio „Koliko dugo uzimati Zeoks”).

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave su većinom blage do umjerene i obično nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i treba ih odmah liječiti.

Ove nuspojave su manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) ili rijetke (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

- Ako dobijete teški osip ili teškoće pri disanju i omaglicu ili oticanje uglavnom lica i grla (znakovi teške alergijske reakcije),

- Ako primijetite kombinaciju bilo kojih od sljedećih simptoma: osip, crvenu kožu, mjehuriće na usnicama, očima ili u ustima, ljuštenje kože, vrućicu, simptome nalik gripi, povećane limfne čvorove (znakovi teških kožnih reakcija),

- Ako primijetite izrazito smanjenje izlučivanja mokraće (znak bubrežnog problema),

- Ako osjetite kombinaciju omamljenosti, bolova u gornjem desnom dijelu trbuha, požutite ili Vam se pojača žutilo kože ili očiju i imate tamnu mokraću (znakovi jetrenih problema),

- Ako primijetite poteškoće u razmišljanju, pamćenju informacija ili rješavanju problema, smanjenu pozornost ili svijest ili osjećaj izrazite pospanosti uz nisku razinu energiju (znakovi visoke razine amonijaka u Vašoj krvi, što može biti povezano s jetrenim ili bubrežnim tegobama te dovesti do promjene moždane funkcije),

- Ako povraćate krv i/ili imate crne stolice,

- Ako imate česte bolove u trbuhu, posebno nakon jela ili uzimanja Zeoksa, - Ako imate česte žgaravice,

- Ako imate djelomičan gubitak vida,

- Ako osjetite jaku bol u gornjem dijelu trbuha (pankreatitis), prestanite uzimati ovaj lijek i odmah obavijestite svog liječnika.

Neke nuspojave mogu postati ozbiljne. Ove nuspojave su manje česte.

- Ako Vam se zamagli ili zamuti vid, - Ako Vam oslabi sluh,

čim prije obavijestite svog liječnika.

Druge nuspojave

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - Poremećaj testova funkcije bubrega.

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

- Probavni poremećaji poput mučnine, povraćanja, proljeva, boli u trbuhu, nadutosti, zatvora i probavnih tegoba

- Osip

- Glavobolja

- Poremećaj testova jetrene funkcije - Svrbež

- Poremećaj testova mokraće (bjelančevine u mokraći)

Ako se bilo koja od ovih nuspojava kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba) - Omaglica

- Vrućica - Grlobolja

- Oticanje ruku ili nogu - Promjena boje kože

- Tjeskoba

- Poremećaj spavanja - Umor

Ako se bilo koja od tih nuspojava kod Vas javi u teškom obliku, obavijestite svog liječnika.

Učestalost nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

- Smanjenje broja stanica koje su uključene u zgrušavanje krvi (trombocitopenija), broja crvenih krvnih stanica (pogoršanje anemije), broja bijelih krvnih stanica (neutropenija) ili svih vrsta krvnih stanica (pancitopenija)

- Gubitak kose

- Bubrežni kamenci - Slabo mokrenje

- Puknuće stijenke želuca ili crijeva koje može biti bolno i uzrokovati mučninu - Jaka bol u gornjem dijelu trbuha (pankreatitis)

- Nenormalna razina kiseline u krvi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u

procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru ili kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zeoks sadrži

- Djelatna tvar je deferasiroks 360 mg

- Drugi sastojci su: jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, krospovidon, povidon, magnezijev stearat, bezvodni koloidni silicijev dioksid, poloksamer; ovojnica tablete: hipromeloza, titanijev dioksid (E171), laktoza hidrat, triacetin, boja indigo carmine aluminium lake (E132).

Kako Zeoks izgleda i sadržaj pakiranja

Zeoks 360 mg filmom obložena tableta: plava, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta približne dužine 15 mm i širine 9 mm s utisnutim oznakama „D7FX“ na jednoj strani i „360“ na drugoj strani.

PVC/PVDC/Al blisteri oPA/Al/PVC/Al (Al/Al)

Jedinična pakiranja sadrže 30 ili 90 filmom obloženih tableta. Folija blistera može biti perforirana ili ne perforirana.

Veličine pakiranja:

30 filmom obloženih tableta 30 x 1 filmom obložena tableta 90 filmom obloženih tableta 90 x1 filmom obložena tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

Proizvođači Synthon Hispania S.L., c/ Castelló, 1

08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona) Španjolska

Synthon BV Microweg 22

6545 CM Nijmegen, Nizozemska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40 10000 Zagreb Hrvatska

+385 1 6641 830

[email protected]

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Island

Bugarska Hrvatska Rumunjska

Zeoks 90 mg Zeoks 180 mg Zeoks 360 mg

zeoks180 mg filmirani tabletki Zeoks 360 mg filmom obložene tablete Zeoks 90 mg comprimate filmate Zeoks 180 mg comprimate filmate Zeoks 360 mg comprimate filmate

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji put revidirana u ožujku 2025.