Zejula*

Lijek Zejula indiciran je:

· kao monoterapija za terapiju održavanja u odraslih bolesnica s uznapredovalim (stadij III i IV prema FIGO klasifikaciji) epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim karcinomom peritoneuma visokog gradusa koje su ostvarile odgovor (potpun ili djelomičan) nakon završetka prvolinijske kemoterapije koja sadrži platinu

· kao monoterapija za terapiju održavanja u odraslih bolesnica s relapsnim, na platinu osjetljivim, seroznim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim karcinomom peritoneuma visokog gradusa koje su ostvarile odgovor (potpun ili djelomičan) na kemoterapiju koja sadrži platinu.

Liječenje lijekom Zejula treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Prva linija terapije održavanja za karcinom jajnika

Preporučena početna doza lijeka Zejula je 200 mg (dvije tablete od 100 mg) jednom na dan. Međutim, za bolesnice tjelesne težine ≥ 77 kg kojima je početni broj trombocita ≥ 150 000/µl preporučena početna doza lijeka Zejula iznosi 300 mg (tri tablete od 100 mg) jednom na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Terapija održavanja za relapsni karcinom jajnika

Doza je tri tablete od 100 mg jednom na dan, što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg.

Bolesnice treba potaknuti da svoju dozu uzimaju u približno isto vrijeme svakog dana. Uzimanje lijeka prije spavanja moglo bi pomoći u suzbijanju mučnine.

24

Preporučuje se nastaviti liječenje do progresije bolesti ili nastupa toksičnosti.

Propuštena doza

Ako bolesnice propuste dozu, sljedeću dozu trebaju uzeti u uobičajeno vrijeme prema rasporedu.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava navedene su u Tablicama 1, 2 i 3.

Općenito se preporučuje najprije prekinuti liječenje (ali ne dulje od 28 dana uzastopno) kako bi se bolesnici omogućio oporavak od nuspojave, a zatim ponovno započeti s istom dozom. U slučaju da ponovo dođe do nuspojave, preporučuje se privremeno prekinuti primjenu i zatim nastaviti liječenje manjom dozom. Ako su nuspojave i dalje prisutne i nakon prekida od 28 dana, preporučuje se ukidanje lijeka Zejula. Ako se nuspojave ne mogu zbrinuti ovom strategijom prekidanja uzimanja i smanjenja doze, preporučuje se ukidanje lijeka Zejula.

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava

904036-861368Početna doza 200 mg 300 mg Prvo smanjenje doze 100 mg na dan 200 mg na dan (dvije tablete od 100 mg) Drugo smanjenje doze Obustavite primjenu lijeka Zejula. 100 mg na dana (jedna tableta od 100 mg) a Ako je potrebno dodatno smanjiti dozu na manje od 100 mg na dan, liječenje lijekom Zejula treba trajno obustaviti.

Tablica 2: Prilagodbe doze zbog nehematoloških nuspojava

904036-2756251Nehematološka nuspojava ≥ 3. stupnja prema CTCAE-u povezana s liječenjem za koju se smatra da profilaksa nije moguća ili je ta nuspojava i dalje prisutna unatoč liječenju Prvi nastup: • Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana ili dok se nuspojava ne povuče. • Nastavite primjenu lijeka Zejula smanjenom dozom, u skladu s Tablicom 1. Drugi nastup: • Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana ili dok se nuspojava ne povuče. • Nastavite primjenu lijeka Zejula smanjenom dozom ili obustavite liječenje, u skladu s Tablicom 1. Nuspojava povezana s liječenjem ≥ 3. stupnja prema CTCAE-u, prisutna dulje od 28 dana dok bolesnica primjenjuje lijek Zejula u dozi od 100 mg/dan Prekinite liječenje. CTCAE = Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events).

25

Tablica 3: Prilagodbe doze zbog hematoloških nuspojava

904036-7778482 Tijekom liječenja lijekom Zejula uočene su hematološke nuspojave, posebice tijekom početne faze liječenja. Zbog toga se preporučuje kontrolirati kompletnu krvnu sliku (KKS) jednom tjedno tijekom prvog mjeseca liječenja te modificirati dozu po potrebi. Nakon prvog mjeseca preporučuje se kontrolirati KKS mjesečno te povremeno nakon tog razdoblja (vidjeti dio 4.4). Na temelju individualnih laboratorijskih vrijednosti može se preporučiti tjedni nadzor i u drugom mjesecu. Hematološka nuspojava koja zahtijeva primjenu transfuzije ili hematopoetskog faktora rasta • U bolesnica s brojem trombocita ≤ 10 000/μl, treba razmotriti davanje transfuzije trombocita. Ako su prisutni i drugi rizični čimbenici za krvarenje, kao što je istodobna primjena antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova, razmotrite privremeni prekid primjene tih lijekova i/ili transfuziju pri većem broju trombocita. • Nastavite primjenu lijeka Zejula sa smanjenom dozom u skladu s Tablicom 1. Broj trombocita < 100 000/μl Prvi nastup: • Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana i tjedno pratite krvnu sliku dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100 000/µl. • Nastavite primjenu lijeka Zejula istom ili smanjenom dozom (u skladu s Tablicom 1), ovisno o kliničkoj procjeni. • Ako u bilo kojem trenutku broj trombocita bude < 75 000/μl, nastavite smanjenom dozom, u skladu s Tablicom 1. Drugi nastup: • Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana i tjedno pratite krvnu sliku dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100 000/µl. • Nastavite primjenu lijeka Zejula smanjenom dozom, u skladu s Tablicom 1. • Prekinite primjenu lijeka Zejula ako se broj trombocita ne vrati na prihvatljive razine unutar 28 dana prekida liječenja ili ako je bolesnici već smanjena doza na 100 mg na dan. Neutrofili < 1000/µl ili hemoglobin < 8 g/dl • Prekinite primjenu lijeka Zejula na najviše 28 dana i tjedno pratite krvnu sliku dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1500/µl ili dok se hemoglobin ne vrati na ≥ 9 g/dl. • Nastavite primjenu lijeka Zejula smanjenom dozom, u skladu s Tablicom 1. • Prekinite primjenu lijeka Zejula ako se broj neutrofila i/ili hemoglobin ne vrati na prihvatljive razine unutar 28 dana prekida liječenja ili ako je bolesnici već smanjena doza na 100 mg na dan. Potvrđena dijagnoza mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili akutne mijeloične leukemije (AML) • Trajno prekinite primjenu lijeka Zejula.

Bolesnice male tjelesne težine kod terapije održavanja za relapsni karcinoma jajnika

Približno 25% bolesnica u ispitivanju NOVA imalo je tjelesnu težinu manju od 58 kg, a približno 25% bolesnica imalo je tjelesnu težinu veću od 77 kg. Učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja bila je veća u bolesnica s malom tjelesnom težinom (78%) nego u onih s velikom tjelesnom težinom (53%). Samo je 13% bolesnica s malom tjelesnom težinom ostalo na dozi od 300 mg nakon 3. ciklusa. U bolesnica s tjelesnom težinom manjom od 58 kg može se razmotriti početna doza od 200 mg.

26

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze za starije bolesnice (≥ 65 godina). Klinički podaci za bolesnice u dobi od 75 godina i starije su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za bolesnice s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bubrežne bolesti koje se podvrgavaju hemodijalizi; u tih bolesnica oprezno primjenjujte lijek (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s blagim oštećenjem funkcije jetre (ili vrijednost aspartat aminotransferaze (AST) iznad gornje granice normale (GGN) i ukupan bilirubin ≤ GGN ili bilo koja vrijednost AST-a i ukupan bilirubin > 1,0 – 1,5 x GGN). Preporučena početna doza lijeka Zejula za bolesnice s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost AST-a i ukupan

bilirubin > 1,5 – 3 x GGN) je 200 mg jednom na dan. Nema podataka o bolesnicama s teškim oštećenjem funkcije jetre (bilo koja vrijednost AST-a i ukupan bilirubin > 3 x GGN); u tih bolesnica oprezno primjenjujte lijek (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnice s funkcionalnim statusom 2 do 4 prema ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) ljestvici

Klinički podaci za bolesnice s funkcionalnim statusom 2 do 4 prema ECOG ljestvici nisu dostupni.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost nirapariba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Zejula se primjenjuje peroralno.

Preporučuje se Zejula tablete uzimati bez hrane (najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka) ili uz lagani obrok (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Hematološke nuspojave

U bolesnica liječenih lijekom Zejula zabilježene su hematološke nuspojave (trombocitopenija, anemija, neutropenija) (vidjeti dio 4.8). Bolesnice manje tjelesne težine ili oni s nižim početnim brojem trombocita mogu imati povećan rizik od trombocitopenije 3. ili višeg stupnja (vidjeti dio 4.2).

Preporučuje se tjedna kontrola kompletne krvne slike tijekom prvog mjeseca, a zatim mjesečna tijekom sljedećih 10 mjeseci liječenja te povremeno nakon tog vremena zbog praćenja klinički značajnih promjena bilo kojeg hematološkog parametra tijekom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Ako se u bolesnica razvije teška perzistentna hematološka toksičnost, uključujući pancitopeniju, koja se ne povuče unutar 28 dana od prekida, liječenje lijekom Zejula treba se prekinuti.

Antikoagulanse i lijekove za koje je poznato da smanjuju broj trombocita treba primjenjivati uz oprez zbog rizika od trombocitopenije (vidjeti dio 4.8).

27

Mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija

U bolesnica liječenih lijekom Zejula u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi mijelodisplastičnog sindroma/akutne mijeloične leukemije (MDS/AML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

U kliničkim ispitivanjima trajanje liječenja bolesnica lijekom Zejula prije razvoja MDS/AML variralo je od 0,5 mjeseci do > 4,9 godina. Slučajevi su bili karakteristični za sekundarne MDS/AML povezane s liječenjem maligniteta. Sve su bolesnice primili kemoterapijske režime koji su sadržavali platinu, a mnoge su također primile druge lijekove koji oštećuju DNA i radioterapiju. Neke bolesnice imale su u anamnezi supresiju koštane srži. U ispitivanju NOVA, incidencija razvoja MDS/AML bila je viša u skupini s mutacijama gena BRCA u zametnim stanicama (gBRCAmut) (7,4%) nego u skupini bez gBRCAmut (1,7%).

Kod sumnje na MDS/AML ili dugotrajnih hematoloških toksičnosti bolesnicu treba uputiti hematologu radi daljnje ocjene. Ako se potvrdi MDS/AML, liječenje lijekom Zejula treba prekinuti te bolesnicu odgovarajuće liječiti.

Hipertenzija, uključujući hipertenzivnu krizu

Uz primjenu lijeka Zejula zabilježena je hipertenzija, uključujući i hipertenzivnu krizu (vidjeti

dio 4.8). Prethodno postojeća hipertenzija mora biti odgovarajuće kontrolirana prije početka liječenja lijekom Zejula. Krvni tlak treba kontrolirati najmanje jednom tjedno kroz razdoblje od dva mjeseca, zatim jednom mjesečno tijekom prve godine liječenja lijekom Zejula, te nakon toga periodički. Kućna kontrola krvnog tlaka može se uzeti u obzir za prikladne bolesnice, uz uputu da se u slučaju porasta krvnog tlaka obrate svom liječniku.

Hipertenziju treba zbrinuti antihipertenzivnim lijekovima kao i prilagodbom doze lijeka Zejula (vidjeti dio 4.2) ako je potrebno. U kliničkom programu mjerenja krvnog tlaka obavljana su prvog dana svakog dvadesetosmodnevnog ciklusa sve dok su bolesnice liječene lijekom Zejula. U većini je slučajeva hipertenzija odgovarajuće kontrolirana primjenom standardnog antihipertenzivnog liječenja uz prilagodbu ili bez prilagodbe doze lijeka Zejula (vidjeti dio 4.2). U slučaju hipertenzivne krize ili ako se medicinski značajna hipertenzija ne može odgovarajuće kontrolirati antihipertenzivnim liječenjem, liječenje lijekom Zejula treba prekinuti.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Zabilježeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) u bolesnica koje su primale lijek Zejula (vidjeti dio 4.8). Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije je rijedak, reverzibilan neurološki poremećaj koji se može manifestirati brzo razvijajućim simptomima, uključujući napadaje, glavobolju, promijenjen mentalni status, poremećaje vida ili kortikalnu sljepoću, sa ili bez povezane hipertenzije. Za potvrdu dijagnoze PRES-a potrebno je oslikavanje mozga, po mogućnosti magnetskom rezonancijom (MR).

U slučaju razvoja PRES-a, preporučuje se prekid primjene lijeka Zejula i liječenje specifičnih simptoma, uključujući hipertenziju. Sigurnost ponovnog uvođenja terapije lijekom Zejula u bolesnica koje su prethodno imale PRES nije poznata.

Trudnoća/kontracepcija

Zejula se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće ili u žena reproduktivne dobi koje ne žele koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Zejula (vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja u svih žena reproduktivne dobi treba provesti test na trudnoću.

28

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju podataka prikupljenih u bolesnica s umjerenim oštećenjem funkcije jetre utvrđeno je da bi u bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre moglo doći do povećane izloženosti niraparibu, zbog čega ih je potrebno pažljivo pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Laktoza

Zejula filmom obložene tablete sadrže laktozu hidrat. Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

Farmakodinamičke interakcije

Kombinacija nirapariba s cjepivima ili imunosupresivnim lijekovima nije ispitana.

Podaci o primjeni nirapariba u kombinaciji s citotoksičnim lijekovima su ograničeni. Zbog toga je potreban oprez u slučaju primjene nirapariba u kombinaciji s cjepivima, imunosupresivnim lijekovima ili drugim citotoksičnim lijekovima.

Farmakokinetičke interakcije

Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija nirapariba s drugim lijekovima.

Utjecaj nirapariba na druge lijekove

Indukcija enzima CYP1A2

Niraparib inducira CYP1A2 in vitro. Stoga se preporučuje oprez kad se niraparib kombinira s djelatnim tvarima čiji je metabolizam ovisan o CYP1A2, a pogotovo onima s uskom terapijskom širinom (npr. klozapinom, teofilinom i ropinirolom).

Inhibicija efluksnih prijenosnika P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije raka dojke (BCRP) i MATE1/2K

Niraparib je inhibitor P-gp-a in vitro. Budući da klinički podaci nisu dostupni, ne može se isključiti da bi niraparib mogao povećati sistemsku izloženost drugim lijekovima koji se prenose putem P-gp-a, a koji su osjetljivi na inhibiciju P-gp-a u crijevima (npr. dabigatraneteksilat).

Niraparib je inhibitor proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) in vitro. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija sa supstratima BCRP-a. Stoga se preporučuje oprez kad se niraparib kombinira sa supstratima BCRP-a (npr. irinotekanom, rosuvastatinom, simvastatinom, atorvastatinom i metotreksatom) zbog rizika od povećane sistemske izloženosti.

Niraparib je inhibitor prijenosnika za izbacivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1 i 2K in vitro. Kod istodobne primjene s niraparibom mogu se povisiti koncentracije metformina u plazmi. Preporučuje se pomno praćenje glikemije prilikom uvođenja ili prekida liječenja niraparibom u bolesnika koji primaju metformin. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu metformina.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi ne smiju zatrudnjeti tijekom liječenja te ne smiju biti trudne na početku liječenja. Prije početka liječenja u svih žena reproduktivne dobi treba provesti test na trudnoću.

29

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka Zejula.

Trudnoća

Podaci o primjeni nirapariba u trudnica su ograničeni ili ih nema. Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti na životinjama nisu provedena. Međutim, temeljeno na njegovom mehanizmu djelovanja, niraparib bi, primjenjen u trudnica, mogao uzrokovati embrionalna ili fetalna oštećenja, uključujući embrioletalne i teratogene učinke.

Zejula se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se niraparib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Dojenje je kontraindicirano tijekom primjene lijeka Zejula i još 1 mjesec nakon primanja posljednje doze (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti. U štakora i pasa uočena je reverzibilna redukcija spermatogeneze (vidjeti dio 5.3).

Zejula umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. U bolesnica koje uzimaju lijek Zejula može doći do astenije, umora, omaglice ili poteškoća s koncentracijom. Bolesnice u kojih se jave ti simptomi trebaju biti oprezne pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave svih stupnjeva koje su se javile u ≥ 10% od 851 bolesnica koje su primale monoterapiju lijekom Zejula prema objedinjenim podacima iz ispitivanja PRIMA (početna doza od 200 mg ili 300 mg) i NOVA bile su mučnina, anemija, trombocitopenija, umor, konstipacija, povraćanje,

glavobolja, nesanica, smanjen broj trombocita, neutropenija, bol u abdomenu, smanjen apetit, proljev, dispneja, hipertenzija, astenija, omaglica, smanjen broj neutrofila, kašalj, artralgija, bol u leđima, smanjen broj bijelih krvnih stanica i navale vrućine.

Najčešće ozbiljne nuspojave (> 1% učestalosti zabilježene tijekom liječenja) bile su trombocitopenija i anemija.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave utvrđene su na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prikupljenih u bolesnica koje su primale monoterapiju lijekom Zejula (vidjeti

Tablicu 4).

Učestalosti javljanja nuspojava temelje se na objedinjenim podacima o nuspojavama iz ispitivanja PRIMA i NOVA (fiksna početna doza od 300 mg na dan) za koje su poznati podaci o izloženosti bolesnica, a definirane su kao:

Vrlo često: ≥ 1/10 Često: ≥ 1/100 i < 1/10

30

Manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100 Rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000 Vrlo rijetko: < 1/10 000

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tablica 4: Tablični prikaz nuspojava

31

904036-5351780Klasifikacija organskih sustava Učestalost svih stupnjeva prema CTCAE-u Učestalost 3. ili 4. stupnja prema CTCAE-u Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često Dispneja, kašalj, nazofaringitis Često Epistaksa Manje često Pneumonitis Manje često Dispneja, epistaksa, pneumonitis Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Mučnina, konstipacija, povraćanje, bol u abdomenu, proljev, dispepsija Često Suhoća usta, distenzija abdomena, upala sluznica, stomatitis Često Mučnina, povraćanje, bol u abdomenu Manje često Proljev, konstipacija, upala sluznica, stomatitis, suhoća usta Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Fotosenzibilnost, osip Manje često Fotosenzibilnost, osip Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često Bol u leđima, artralgija Često Mialgija Manje često Bol u leđima, artralgija, mialgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Umor, astenija Često Periferni edem Često Umor, astenija Pretrage Često Povišena gama-glutamil transferaza, povišen AST, povišen kreatinin u krvi, povišen ALT, povišena alkalna fosfataza u krvi, smanjena tjelesna težina Često Povišena gama-glutamil transferaza, povišen ALT Manje često Povišen AST, povišena alkalna fosfataza u krvi CTCAE = verzija 4.02 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave.

a Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja nirapariba. Podaci nisu ograničeni na pivotalno ispitivanje nirapariba kao monoterapije, ENGOT-OV16.

b Uključuje preosjetljivost, preosjetljivost na lijekove, anafilaktoidnu reakciju, izbijanje kožnih promjena uzrokovanih lijekom, angioedem i urtikariju.

c Uključuje poremećaj pamćenja i poremećaj koncentracije.

Nuspojave opažene u skupini bolesnica koje su zbog svoje tjelesne težine ili broja trombocita na početku liječenja primale početnu dozu lijeka Zejula od 200 mg javljale su se sa sličnom ili manjom učestalošću nego u skupini koja je primala fiksnu početnu dozu od 300 mg (Tablica 4).

Specifične informacije o učestalosti trombocitopenije, anemije i neutropenije navode se u nastavku.

Opis odabranih nuspojava

Hematološke nuspojave (trombocitopenija, anemija, neutropenija), uključujući kliničke dijagnoze i/ili laboratorijske nalaze, općenito su se javljale rano tijekom liječenja niraparibom, a učestalost se s vremenom smanjivala.

Bolesnice pogodne za liječenje lijekom Zejula u ispitivanjima NOVA i PRIMA imali su sljedeće početne vrijednosti hematoloških parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1500 stanica/µl, trombociti ≥ 100 000 stanica/µl i hemoglobin ≥ 9 g/dl (NOVA) ili ≥ 10 g/dl (PRIMA). U programu kliničkih ispitivanja hematološke nuspojave zbrinjavale su se laboratorijskim praćenjem i prilagodbama doze (vidjeti dio 4.2).

32

U usporedbi sa skupinom koja je primala fiksnu početnu dozu od 300 mg, u bolesnica u ispitivanju PRIMA koje su primale početnu dozu lijeka Zeluja prilagođenu temeljem početne tjelesne težine ili broja trombocita, stopa trombocitopenije, anemije i neutropenije ≥ 3. stupnja smanjila se s 48% na 21%, s 36% na 23% odnosno s 24% na 15%. Zbog trombocitopenije je liječenje prekinulo

3% bolesnica, zbog anemije njih 3%, a zbog neutropenije 2% bolesnica.

Trombocitopenija

U ispitivanju PRIMA, trombocitopenija 3./4. stupnja javila se u 39% bolesnica liječenih lijekom Zejula i 0,4% bolesnica koje su primale placebo, uz medijan vremena od prve doze do prvog nastupa trombocitopenije od 22 dana (raspon: 15 – 335 dana) i medijan trajanja od 6 dana (raspon:

1 – 374 dana). Liječenje je zbog trombocitopenije prekinulo 4% bolesnica koje su primale niraparib.

U ispitivanju NOVA, u približno 60% bolesnica došlo je do trombocitopenije bilo kojeg stupnja, a u 34% bolesnica došlo je do trombocitopenije 3./4. stupnja. U bolesnica s početnim brojem trombocita manjim od 180 × 109/L, javila se trombocitopenija bilo kojeg stupnja u njih 76%, a 3./4. stupnja u 45%. Medijan vremena do nastupa trombocitopenije bez obzira na stupanj bio je 22 dana, a do nastupa trombocitopenije 3./4. stupnja bio je 23 dana. Učestalost pojave novih slučajeva trombocitopenije nakon intenzivnih modifikacija doza koje su provedene tijekom prva dva mjeseca liječenja od

4. ciklusa bila je 1,2%. Medijan trajanja događaja trombocitopenije bez obzira na stupanj bio je

23 dana, a medijan trajanja trombocitopenije 3./4. stupnja bio je 10 dana. Bolesnice liječene lijekom Zejula koje razviju trombocitopeniju mogu imati povećan rizik od krvarenja. U kliničkom programu trombocitopenija je bila zbrinuta praćenjem laboratorijskih nalaza, modifikacijom doze i transfuzijom trombocita kada je bilo primjereno (vidjeti dio 4.2). Do prekida zbog slučajeva trombocitopenije (trombocitopenije i smanjenja broja trombocita) došlo je u približno 3% bolesnica.

U ispitivanju NOVA, 13% bolesnica (48/367) doživjelo je krvarenje praćeno trombocitopenijom; svi događaji krvarenja praćeni trombocitopenijom bili su 1. ili 2. stupnja težine, osim jednog slučaja petehija i hematoma 3. stupnja koji je opažen istodobno s pancitopenijom kao ozbiljnom nuspojavom. Trombocitopenija je bila češća u bolesnica kojima je početni broj trombocita bio manji od 180 × 109/l. Približno 76% bolesnica s manjim početnim brojem trombocita (< 180 × 109/l) koje su primale lijek Zejula doživjelo je trombocitopeniju bilo kojeg stupnja, a njih 45% trombocitopeniju 3./4. stupnja. Pancitopenija je opažena u < 1% bolesnica koje su primale niraparib.

Anemija

U ispitivanju PRIMA, anemija 3./4. stupnja javila se u 31% bolesnica liječenih lijekom Zejula i

2% bolesnica koje su primale placebo, uz medijan vremena od prve doze do prvog nastupa od 80 dana (raspon: 15 – 533 dana) i medijan trajanja od 7 dana (raspon: 1 – 119 dana). Liječenje je zbog anemije prekinulo 2% bolesnica koje su primale niraparib.

U ispitivanju NOVA, u približno 50% bolesnica došlo je do anemije bilo kojeg stupnja, a u 25% bolesnica došlo je do anemije 3./4. stupnja. Medijan vremena do nastupa anemije bilo kojeg stupnja bio je 42 dana, a 85 dana za anemiju 3./4. stupnja. Medijan trajanja anemije bilo kojeg stupnja bio je 63 dana, a anemije 3./4. stupnja 8 dana. Anemija bilo kojeg stupnja može perzistirati tijekom liječenja lijekom Zejula. U kliničkom programu anemija je bila zbrinuta praćenjem laboratorijskih nalaza, modifikacijom doze (vidjeti dio 4.2) i transfuzijom crvenih krvnih stanica kada je bilo primjereno. Do prekida zbog anemije došlo je u 1% bolesnica.

Neutropenija

U ispitivanju PRIMA, neutropenija 3./4. stupnja javila se u 21% bolesnica liječenih lijekom Zejula i 1% bolesnica koje su primale placebo, uz medijan vremena od prve doze do prvog nastupa od 29 dana (raspon: 15 – 421 dan) i medijan trajanja od 8 dana (raspon: 1 – 42 dana). Liječenje je zbog neutropenije prekinulo 2% bolesnica koje su primale niraparib.

U ispitivanju NOVA, u približno 30% bolesnica došlo je do neutropenije bilo kojeg stupnja, a u 20% bolesnica došlo je do neutropenije 3./4. stupnja. Medijan vremena do nastupa neutropenije bilo kojeg stupnja bio je 27 dana, a za slučajeve 3./4. stupnja 29 dana. Medijan trajanja neutropenije bilo kojeg

33

1922018323088stupnja bio je 26 dana, a za slučajeve 3./4. stupnja 13 dana. Osim toga je u približno 6% bolesnica liječenih niraparibom kao istodobna terapija za neutropeniju primijenjen faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF). Do prekida zbog slučajeva neutropenije došlo je u 2% bolesnica.

Mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija

U kliničkim su se ispitivanjima MDS/AML javili u 1% bolesnica liječenih lijekom Zejula, pri čemu je 41% slučajeva imalo smrtni ishod. Nakon 75 mjeseci praćenja preživljenja incidencija je bila veća u bolesnica s relapsnim karcinomom jajnika koje su prethodno primile 2 ili više linija kemoterapije koja je sadržavala platinu i koje su imale gBRCAmut. S obzirom na prethodno liječenje kemoterapijom koja je sadržavala platinu, sve su bolesnice imale faktore koji bi mogli pridonijeti razvoju MDS/AML. Mnoge su bolesnice primile i druge lijekove koji oštećuju DNA te radioterapiju. Većina slučajeva prijavljena je u nositelja gBRCA mutacija. Neke su bolesnice imale rak ili supresiju koštane srži u anamnezi.

U ispitivanju PRIMA, uz razdoblje praćenja od 74 mjeseca, incidencija MDS/AML iznosila je 2,3% u bolesnica liječenih lijekom Zejula odnosno 1,6% u bolesnica koje su primale placebo.

U ispitivanju NOVA provedenom u bolesnica s relapsnim karcinomom jajnika koje su primile najmanje dvije prethodne linije kemoterapije koja je sadržavala platinu, uz razdoblje praćenja od 75 mjeseci, ukupna incidencija MDS/AML iznosila je 3,8% u bolesnica liječenih lijekom Zejula

odnosno 1,7% u bolesnica koje su primale placebo. U skupini s gBRCAmut i skupini bez gBRCAmut (non-gBRCAmut) incidencija MDS/AML iznosila je 7,4% odnosno 1,7% u bolesnica liječenih lijekom Zejula te 3,1% odnosno 0,9% u bolesnica koje su primale placebo.

Hipertenzija

U ispitivanju PRIMA, hipertenzija 3./4. stupnja javila se u 6% bolesnica liječenih lijekom Zejula i

1% bolesnica koje su primale placebo, uz medijan vremena od prve doze do prvog nastupa od 50 dana (raspon: 1 – 589 dana) i medijan trajanja od 12 dana (raspon: 1 – 61 dan). Nijedna bolesnica nije prekinula liječenje lijekom Zejula zbog hipertenzije.

U ispitivanju NOVA, hipertenzija bilo kojeg stupnja razvila se u 19,3% bolesnica liječenih lijekom Zejula. Hipertenzija 3./4. stupnja razvila se u 8,2% bolesnica. Hipertenzija se mogla lako zbrinuti antihipertenzivnim lijekovima. Do prekida zbog hipertenzije došlo je u < 1% bolesnica.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja u pedijatrijskih bolesnica.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622322802900988482822Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema specifičnog liječenja u slučaju predoziranja lijekom Zejula, a simptomi predoziranja nisu ustanovljeni. U slučaju predoziranja liječnici trebaju slijediti opće potporne mjere i liječiti simptomatski.

34

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XK02.

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

8827001959Niraparib je inhibitor enzima poli(ADP-riboza) polimeraza (PARP), PARP1 i PARP2, koje imaju ulogu u popravku DNA. In vitro ispitivanja pokazala su da citotoksičnost izazvana niraparibom može uključivati inhibiciju enzimatske aktivnosti PARP-a i pojačano stvaranje kompleksa PARP-DNA s posljedičnim oštećenjem DNA, apoptozom i smrću stanice. Povećana citotoksičnost nirapariba uočena je u staničnim linijama tumora sa ili bez deficijencije tumor supresorskih gena BRCA 1 i 2 (engl. BReast CAncer, BRCA). Kod seroznog karcinoma jajnika visokog gradusa koji je uzgajan u miševima kao ortotopično smješten ksenograft tumora uzet iz bolesnica (engl. patient-derived xenograft, PDX), pokazalo se da niraparib smanjuje rast tumora s mutacijom BRCA 1 i 2; u tumora divljeg tipa s obzirom na BRCA, ali s deficijencijom homologne rekombinacije te u tumora koji su divljeg tipa s obzirom na BRCA i bez uočljive deficijencije homologne rekombinacije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

8827001369Prva linija terapije održavanja za karcinom jajnika

Ispitivanje PRIMA bilo je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 u kojem su bolesnice (n = 733) s potpunim ili djelomičnim odgovorom na prvu liniju kemoterapije koja je sadržavala platinu bile randomizirane u omjeru 2:1 za primanje nirapariba ili placeba u odgovarajućem obliku. U ispitivanju PRIMA 475 bolesnica započelo je liječenje početnom dozom od 300 mg na dan (317 bolesnica bilo je randomizirano u skupinu liječenu niraparibom, a njih 158 u skupinu koja je primala placebo) u kontinuiranim 28-dnevnim ciklusima. Početna doza u ispitivanju PRIMA promijenjena je Izmjenom plana ispitivanja br. 2, nakon čega su bolesnice početne tjelesne težine

≥ 77 kg i s početnim brojem trombocita ≥ 150 000/µl primale niraparib u dozi od 300 mg (n = 34) ili placebo jednom na dan (n = 21), dok su bolesnice koje su imale početnu tjelesnu težinu < 77 kg ili početni broj trombocita < 150 000/µl primale niraparib u dozi od 200 mg (n = 122) ili placebo jednom na dan (n = 61).

Bolesnice su bile randomizirane nakon završetka prvolinijske kemoterapije koja je sadržavala platinu s ili bez kirurškog liječenja. Ispitanice su bile randomizirane unutar 12 tjedana od prvog dana posljednjeg ciklusa kemoterapije. Ispitanice su primile ≥ 6 i ≤ 9 ciklusa kemoterapije koja je sadržavala platinu. Nakon sekundarnog kirurškog zahvata radi smanjenja tumorske mase

(engl. interval debulking) ispitanice su primile ≥ 2 poslijeoperacijska ciklusa terapije koja je sadržavala platinu. Bolesnice koje su primale bevacizumab u kombinaciji s kemoterapijom, ali nisu mogle primati bevacizumab kao terapiju održavanja nisu bile isključene iz sudjelovanja u ispitivanju. Bolesnice prethodno nisu smjele primati terapiju PARP inhibitorom (PARPi), uključujući niraparib. Bolesnice koje su primile neoadjuvantnu kemoterapiju i zatim se podvrgnule sekundarnom kirurškom zahvatu radi smanjenja tumorske mase mogle su sudjelovati neovisno o tome jesu li imale vidljivu rezidualnu bolest. U ispitivanje nisu bile uključene bolesnice s bolešću stadija III u kojih je zabilježena potpuna citoredukcija (tj. izostanak vidljive rezidualne bolesti) nakon primarnog kirurškog zahvata radi smanjenja tumorske mase. Randomizacija je bila stratificirana prema najboljem odgovoru tijekom prvolinijskog protokola utemeljenog na platini (potpun ili djelomičan odgovor), neoadjuvantnoj kemoterapiji (da ili ne) i statusu deficijencije homologne rekombinacije (engl. homologous recombination deficiency, HRD) (pozitivan [neadekvatna homologna rekombinacija], negativan [adekvatna homologna rekombinacija] ili neutvrđen). Testiranje na HRD provodilo se testom na tumorskom tkivu prikupljenom pri postavljanju dijagnoze. Vrijednosti CA-125 trebale su biti unutar normalnog raspona (ili pasti za > 90%) tijekom prve linije liječenja te ostati stabilne tijekom najmanje 7 dana.

35

Bolesnice su započele liječenje 1. dana 1. ciklusa niraparibom u dozi od 200 mg ili 300 mg ili placebom u odgovarajućem obliku, a terapija se primjenjivala jednom na dan u kontinuiranim 28-dnevnim ciklusima. Klinički posjeti održavali su se u svakom ciklusu (4 tjedna ± 3 dana).

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema zaslijepljenoj neovisnoj središnjoj ocjeni na temelju verzije 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). PFS se ocjenjivao hijerarhijski: prvo u populaciji s neadekvatnom homolognom rekombinacijom, a zatim u cjelokupnoj populaciji. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su PFS nakon prve sljedeće terapije (engl. PFS after the first subsequent therapy, PFS2) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) (Tablica 5). Medijan dobi iznosio je 62 godine među bolesnicama randomiziranima za liječenje niraparibom (raspon: od 32 do 85 godina) ili primanje placeba (raspon: od 33 do 88 godina). Osamdeset i devet posto (89%) svih bolesnica bilo je bijele rase. Šezdeset i devet posto (69%) bolesnica randomiziranih za liječenje niraparibom i 71% onih randomiziranih za primanje placeba imalo je funkcionalni ECOG status 0 na početku ispitivanja. U cjelokupnoj je populaciji

65% bolesnica imalo bolest stadija III, a njih 35% bolest stadija IV. U većine bolesnica iz cjelokupne populacije (≥ 80%) primarno tumorsko sijelo bilo je jajnik; većina bolesnica (> 90%) imala je histološki serozan tumor. Šezdeset i sedam posto (67%) bolesnica primalo je neoadjuvantnu kemoterapiju. Šezdeset i devet posto (69%) bolesnica ostvarilo je potpun odgovor na prvu liniju kemoterapije koja je sadržavala platinu. Ukupno je 6 bolesnica u skupini liječenoj lijekom Zejula ranije primalo bevacizumab kao terapiju za karcinom jajnika.

U ispitivanju PRIMA zabilježeno je statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnica randomiziranih za liječenje niraparibom u odnosu na one koje su primale placebo, kako u populaciji s neadekvatnom homolognom rekombinacijom tako i u cjelokupnoj populaciji (Tablica 5 te Slike 1 i 2). Rezultati za djelotvornost iz završne analize podataka za OS prikazani su u Tablici 5.

Tablica 5: Rezultati za djelotvornost – PRIMA

907084-3448676 Populacija s neadekvatnom homolognom rekombinacijom Cjelokupna populacija Zejula (N = 247) Placebo (N = 126) Zejula (N = 487) Placebo (N = 246) Primarna mjera ishoda (prema zaslijepljenoj neovisnoj središnjoj ocjeni) Medijan PFS-a, mjeseci (95% CI) 21,9 (19,3; NP) 10,4 (8,1; 12,1) 13,8 (11,5; 14,9) 8,2 (7,3; 8,5) Omjer hazarda (95% CI) 0,43 (0,31; 0,59) 0,62 (0,50; 0,76) p-vrijednost < 0,0001 < 0,0001 Sekundarne mjere ishodaa, b, c Medijan PFS2, mjeseci (95% CI) 43,4 (37,2; 54,1) 39,3 (30,3; 55,7) 30,1 (27,1; 33,1) 27,6 (24,2; 33,1) Omjer hazarda (95% CI) 0,87 (0,66; 1,17) 0,96 (0,79; 1,17) Medijan OS-a, mjesecid Omjer hazarda (95% CI) 71,9 (55,5; NP) 69,8 (51,6; NP) 46,6 (43,7; 52,8) 48,8 (43,1; 61,0) Omjer hazarda (95% CI) 0,95 (0,70; 1,29) 1,01 (0,84; 1,23) PFS = preživljenje bez progresije bolesti; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti; OS = ukupno preživljenje; PFS2 = PFS nakon prve sljedeće terapije. a Podaci se temelje na završnoj analizi.

b Među bolesnicama koje su primale lijek Zejula naknadno liječenje PARP inhibitorom primilo je njih 15,8% u populaciji s neadekvatnom homolognom rekombinacijom odnosno 11,7% u cjelokupnoj populaciji.

36

c Među bolesnicama koje su primale placebo naknadno liječenje PARP inhibitorom primilo je njih 48,4% u populaciji s neadekvatnom homolognom rekombinacijom odnosno 37,8% u cjelokupnoj populaciji.

d Zrelost podataka za OS iznosila je 49,6% u populaciji s neadekvatnom homolognom rekombinacijom odnosno 62,5% u cjelokupnoj populaciji.

Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti u populaciji s neadekvatnom homolognom rekombinacijom - PRIMA (ITT populacija)

-391985-109313Funkcija procijenjenog preživljenja (%) Cenzurirana opažanja

Zejula

HR (95% CI)

Placebo

0,43 (0,310; 0,588)

Zejula Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

37

8827001270Slika 2: Preživljenje bez progresije bolesti u cjelokupnoj populaciji - PRIMA (ITT populacija)

-348551313830Funkcija procijenjenog preživljenja (%)

Cenzurirana opažanja

Zejula

Placebo

HR (95% CI) 0,62 (0,502; 0,755)

Zejula

Placebo

Analize podskupina prema PFS-u

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Unutar populacije s neadekvatnom homolognom rekombinacijom opažen je omjer hazarda za PFS od 0,40 (95% CI: 0,27; 0,62) u podskupini bolesnica s karcinomom jajnika i mutacijom gena BRCA

(n = 223). U podskupini bolesnica s neadekvatnom homolognom rekombinacijom bez mutacije gena BRCA (N = 150) opažen je omjer hazarda od 0,50 (95% CI: 0,31; 0,83).

Medijan PFS-a u populaciji s adekvatnom homolognom rekombinacijom (n = 249) iznosio je

8,1 mjesec u bolesnica randomiziranih za primanje lijeka Zejula u odnosu na 5,4 mjeseca u bolesnica koje su primale placebo, uz omjer hazarda od 0,68 (95% CI: 0,49; 0,94).

U eksploracijskim analizama podskupina bolesnica koje su primale lijek Zejula u dozi od 200 mg ili 300 mg, ovisno o početnoj tjelesnoj težini i početnom broju trombocita, opažena je usporediva

djelotvornost (PFS prema ocjeni ispitivača), uz omjer hazarda za PFS od 0,54 (95% CI: 0,33; 0,91) u populaciji s neadekvatnom homolognom rekombinacijom te omjer hazarda od 0,68 (95% CI:

0,49; 0,94) u cjelokupnoj populaciji. Čini se da je u podskupini s adekvatnom homolognom rekombinacijom dozom od 200 mg ostvaren manji terapijski učinak nego dozom od 300 mg.

Analize podskupina prema OS-u

U podskupini bolesnica s neadekvatnom homolognom rekombinacijom koje su imale karcinom jajnika i mutaciju gena BRCA (n = 223) opažen je omjer hazarda za OS od 0,94 (95% CI: 0,63; 1,41). U podskupini bolesnica s neadekvatnom homolognom rekombinacijom koje nisu imale mutaciju gena BRCA (n = 149) opažen je omjer hazarda od 0,97 (95% CI: 0,62; 1,53).

Medijan OS-a u populaciji s adekvatnom homolognom rekombinacijom (n = 249) iznosio je 36,6 mjeseci u bolesnica randomiziranih za primanje lijeka Zejula u odnosu na 32,2 mjeseca u bolesnica koje su primale placebo, uz omjer hazarda od 0,93 (95% CI: 0,69; 1,26).

38

Terapija održavanja za relapsni karcinom jajnika osjetljiv na platinu

Sigurnost i djelotvornost nirapariba kao terapije održavanja ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, međunarodnom ispitivanju faze 3 (NOVA) u bolesnica s predominantno seroznim epitelnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim karcinomom peritoneuma visokog gradusa u relapsu, koje su bile osjetljive na platinu, definirano kao potpuni odgovor (engl. complete response, CR) ili djelomični odgovor (engl. partial response, PR) tijekom više od 6 mjeseci na predzadnju terapiju koja je sadržavala platinu. Kako bi bile pogodne za liječenje niraparibom bolesnice su morale biti u odgovoru (CR ili PR) nakon završetka posljednje kemoterapije koja je sadržavala platinu. Razine CA-125 morale su biti normalne (ili pasti za > 90% od početne vrijednosti CA-125) nakon posljednje terapije koja je sadržavala platinu i biti stabilne najmanje

7 dana. Bolesnice prethodno nisu smjele primati terapiju PARP inhibitorima, uključujući lijek Zejula. Pogodne bolesnice dodijeljene su u jednu od dvije skupine na temelju rezultata testiranja BRCA mutacija zametnih stanica (gBRCA). U svakoj skupini bolesnice su randomizirane u odnosu 2:1 kako bi im se dodijelio niraparib i placebo. Bolesnice su dodijeljene u skupinu gBRCAmut na temelju uzoraka krvi za gBRCA analizu uzetih prije randomizacije. Testiranje na tumorske mutacije gena BRCA (tBRCA) mutaciju i HRD provedeno je pomoću testa HRD na tumorskom tkivu uzetom u vrijeme početne dijagnoze ili u vrijeme povratka bolesti.

U svakoj skupini randomizacija je bila stratificirana prema vremenu do progresije bolesti nakon predzadnje terapije koja je sadržavala platinu prije uključivanja u ispitivanje (6 do < 12 mjeseci

i ≥ 12 mjeseci); prema tome jesu li ili nisu primale bevacizumab zajedno s predzadnjim ili zadnjim režimom s platinom te prema najboljem odgovoru na posljednji režim s platinom (potpuni ili djelomični odgovor).

Bolesnice su na 1. dan 1. ciklusa započele liječenje niraparibom u dozi od 300 mg ili odgovarajućim placebom primijenjenima jednom na dan u neprekidnim ciklusima od 28 dana. Posjeti klinici obavljali su se u svakom ciklusu (4 tjedna ± 3 dana).

U ispitivanju NOVA u 48% bolesnica došlo je do prekida liječenja u 1. ciklusu. Približno 47% bolesnica počelo je ponovo uzimati lijek u smanjenoj dozi u 2. ciklusu.

Najčešće primjenjivana doza u bolesnica liječenih niraparibom u ispitivanju NOVA bila je 200 mg.

Preživljenje bez progresije bolesti (PFS), određeno je prema verziji 1.1 RECIST kriterija ili kliničkim znakovima i simptomima te povišenim CA125. PFS je mjeren od vremena randomizacije (koja je bila najviše 8 tjedana nakon završetka režima kemoterapije) do progresije bolesti ili smrti.

Primarna analiza djelotvornosti za PFS bila je određena zaslijepljenom neovisnom središnjom ocjenom i bila je prospektivno definirana i procijenjena posebno za skupinu gBRCAmut i skupinu non-gBRCAmut. Analize ukupnog preživljenja (OS) bile su sekundarne mjere ishoda.

Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su razdoblje bez kemoterapije (engl. chemotherapy free interval, CFI), vrijeme do prve sljedeće terapije (engl. time to first subsequent therapy, TFST), PFS nakon prve sljedeće terapije (PFS2) i OS.

Demografske karakteristike, početne karakteristike bolesti i povijest prethodnog liječenja bile su općenito ujednačene u skupinama gBRCAmut (n = 203) i non-gBRCAmut (n = 350) za niraparib i placebo granu. Medijan dobi bio je u rasponu od 57 do 63 godine po vrstama liječenja i skupinama. Mjesto primarnog tumora u većine je bolesnica (> 80%) u svakoj skupini bio jajnik; većina bolesnica (> 84%) imala je, histološki gledano, serozni tumor. Velik udio bolesnica u obje terapijske grane i u obje skupine prethodno je primio 3 ili više linija kemoterapije, uključujući 49% bolesnica u skupini gBRCAmut i 34% bolesnica u skupini non-gBRCAmut koje su primale niraparib. Većina bolesnica bila je u dobi od 18 do 64 godine (78%), bile su bjelkinje (86%) i imale su funkcionalni status 0 prema ECOG ljestvici (68%).

39

U gBRCAmut skupini je medijan broja ciklusa liječenja bio veći u skupini s niraparibom (14 ciklusa) nego u skupini s placebom (7 ciklusa). Više je bolesnica nastavilo liječenje dulje od 12 mjeseci u skupini s niraparibom (54,4%) nego u skupini s placebom (16,9%).

U cijeloj non-gBRCAmut skupini je medijan broja ciklusa liječenja bio veći u skupini s niraparibom (8 ciklusa) nego u skupini s placebom (5 ciklusa). Više je bolesnica nastavilo liječenje dulje od

12 mjeseci u skupini s niraparibom (34,2%) nego u skupini s placebom (21,1%).

Ispitivanje je ostvarilo primarni cilj statistički značajnog poboljšanja PFS-a pri terapiji održavanja niraparibom u monoterapiji u usporedbi s placebom u gBRCAmut skupini kao i u cijeloj non-gBRCAmut skupini. Tablica 6 te Slike 3 i 4 prikazuju rezultate PFS-a kao mjere primarnog ishoda u populacijama u kojima je provedena primarna analiza djelotvornosti (gBRCAmut skupina i cijela non-gBRCAmut skupina).

Tablica 6: Sažetak ishoda primarnog cilja u ispitivanju NOVA

904036-1532227skupina gBRCAmut skupina non-gBRCAmut Zejula (N = 138) Placebo (N = 65) Zejula (N = 234) Placebo (N = 116) medijan PFS-a (95% CI) 21,0 (12,9; NP) 5,5 (3,8; 7,2) 9,3 (7,2; 11,2) 3,9 (3,7; 5,5) p-vrijednost < 0,0001 < 0,0001 omjer hazarda (Zejula : placebo) (95% CI) 0,27 (0,173; 0,410) 0,45 (0,338; 0,607) PFS = preživljenje bez progresije bolesti; CI = interval pouzdanosti; NP = ne može se procijeniti.

40

Slika 3: 9004301201546

Slika 4:

Preživljenje bez progresije bolesti u skupini gBRCAmut na temelju procjene IRC-a - NOVA (ITT populacija)

Preživljenje bez progresije bolesti u cijeloj skupini non-gBRCAmut na temelju procjene IRC-a - NOVA (ITT populacija)

900430-2889363

Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u ispitivanju NOVA

U završnoj je analizi medijan PFS2 u gBRCAmut skupini iznosio 29,9 mjeseci u bolesnica liječenih niraparibom u odnosu na 22,7 mjeseci u bolesnica koje su primale placebo (HR = 0,70; 95% CI: 0,50; 0,97). Medijan PFS2 u non-gBRCAmut skupini iznosio je 19,5 mjeseci u bolesnica liječenih niraparibom u odnosu na 16,1 mjesec u bolesnica koje su primale placebo (HR = 0,80; 95% CI: 0,63; 1,02).

U završnoj analizi ukupnog preživljenja medijan OS-a u gBRCAmut skupini (n = 203) iznosio je 40,9 mjeseci u bolesnica liječenih niraparibom u odnosu na 38,1 mjesec u bolesnica koje su primale placebo (HR = 0,85; 95% CI: 0,61; 1,20). Zrelost podataka u gBRCAmut skupini iznosila je 76%. Medijan OS-a u non-gBRCAmut skupini (n = 350) iznosio je 31,0 mjeseci u bolesnica liječenih

41

niraparibom u odnosu na 34,8 mjeseci u bolesnica koje su primale placebo (HR = 1,06; 95% CI: 0,81; 1,37). Zrelost podataka u non-gBRCAmut skupini iznosila je 79%.

Ishodi koje su prijavile bolesnice

Podaci o ishodima koje su prijavile bolesnice na temelju validiranih istraživačkih alata (FOSI i EQ-5D) pokazuju da nije bilo razlike između bolesnica liječenih niraparibom i bolesnica koje su primale placebo u mjerama povezanima s kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zejula u svim podskupinama pedijatrijske populacije za karcinom jajnika isključujući rabdomiosarkom i tumore zametnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon primjene jednokratne doze nirapariba od 300 mg natašte, niraparib je bio mjerljiv u plazmi unutar 30 minuta, a srednja vrijednost vršne koncentracije u plazmi (Cmax) nirapariba dosegnuta je unutar 3 do 5 sati (kretala se u rasponu 508 ‒ 875 ng/ml u različitim ispitivanjima). Nakon višekratnih oralnih doza nirapariba od 30 do 400 mg jednom na dan, akumulacija nirapariba bila je otprilike dvostruka do trostruka.

Sistemska izloženost (Cmax i AUC) niraparibu porasla je proporcionalno dozi kada je doza nirapariba povećana s 30 mg na 400 mg. Apsolutna bioraspoloživost nirapariba je približno 73% što upućuje na minimalan učinak prvog prolaska kroz jetru. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nirapariba koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation, CV) za interindividualnu varijabilnost bioraspoloživosti procijenjen je na 33,8%.

Nakon primjene niraparib tableta uz obrok s visokim udjelom masnoća u bolesnica sa solidnim tumorima, Cmax i AUCinf nirapariba porasli su za 11% odnosno 28% u odnosu na primjenu natašte (vidjeti dio 4.2).

Dokazano je da su formulacije tableta i kapsula bioekvivalentne. Nakon primjene jedne tablete od 300 mg ili tri kapsule od 100 mg nirapariba natašte u 108 bolesnica sa solidnim tumorima, interval pouzdanosti od 90% za omjere geometrijskih srednjih vrijednosti Cmax, AUClast i AUC∞ za tablete u odnosu na kapsule bio je unutar granica bioekvivalentnosti (0,80 do 1,25).

Distribucija

Niraparib se umjereno vezao za proteine plazme (83%), uglavnom za serumski albumin. U analizi populacijske farmakokinetike nirapariba, prividni volumen distribucije (Vd/F) iznosio je 1206 l (na temelju tjelesne težine bolesnice od 70 kg) u bolesnica s rakom (CV 18,4%), što upućuje na opsežnu tkivnu distribuciju nirapariba.

Biotransformacija

Niraparib se metabolizira primarno karboksilesterazama u glavni inaktivni metabolit, M1. U ispitivanju masene bilance glavni metaboliti u cirkulaciji bili su M1 i M10 (glukuronidi M1 koji nastaju kasnije).

Eliminacija

Nakon primjene jednokratne oralne doze nirapariba od 300 mg, srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t½) nirapariba bila je u rasponu od 44 do 54 sata (približno 2 dana) u različitim

42

ispitivanjima. U analizi populacijske farmakokinetike prividni ukupni klirens (CL/F) nirapariba bio je 15,9 l/h u bolesnica s rakom (CV 24,0%).

Niraparib se uglavnom eliminira putem jetre i žuči te bubrega. Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 300 mg [14C]-nirapariba, prosječno je 86,2% (raspon od 71% do 91%) doze pronađeno u urinu i fecesu tijekom 21 dana. Radioaktivnost pronađena u urinu iznosila je 47,5% (raspon od 33,4% do 60,2%), a u fecesu 38,8% (raspon od 28,3% do 47%) doze. U zbirnim uzorcima, prikupljanima tijekom 6 dana, u urinu je pronađeno 40% doze i to primarno u obliku metabolita, a 31,6% doze pronađeno je u fecesu, primarno kao nepromijenjeni niraparib.

Ispitivanja in vitro

Niraparib je induktor CYP1A2 in vitro (vidjeti dio 4.5).

Niraparib je supstrat P-gp-a i BCRP-a. Međutim, zbog visoke permeabilnosti i bioraspoloživosti nirapariba, rizik od klinički značajnih interakcija s lijekovima koji inhibiraju te prijenosnike nije vjerojatan.

Niraparib je inhibitor P-gp-a, BCRP-a, MATE1/2K i prijenosnika organskih kationa 1 (engl. organic cation transporter 1, OCT1) in vitro (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Prema analizi populacijske farmakokinetike, klirens nirapariba u bolesnica s blagim (klirens kreatinina: 60 – 90 ml/min) i umjerenim (klirens kreatinina: 30 – 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega bio je blago snižen u odnosu na osobe s normalnom funkcijom bubrega. Ne smatra se da ta razlika u izloženosti iziskuje prilagodbu doze. U kliničkim ispitivanjima nije bilo bolesnica s prethodno postojećim teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bubrežne bolesti koje se podvrgavaju hemodijalizi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

U analizi populacijske farmakokinetike prema podacima iz kliničkih ispitivanja na bolesnicama, prethodno postojeće blago oštećenje funkcije jetre (n = 155) nije utjecalo na klirens nirapariba. U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnica s rakom, u kojem su se za klasifikaciju stupnja oštećenja funkcije jetre koristili kriteriji Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG), AUCinf nirapariba u bolesnica s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (n = 8) bio je 1,56 (90% CI: 1,06; 2,30) puta veći nego AUCinf nirapariba u bolesnica s normalnom funkcijom jetre (n = 9) nakon primjene jedne doze od 300 mg. Preporučuje se prilagoditi dozu nirapariba za bolesnice s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Umjereno oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na

Cmax nirapariba ni na njegovo vezivanje za proteine. U bolesnica s teškim oštećenjem funkcije jetre farmakokinetika nirapariba nije bila procijenjena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna težina, dob i rasa

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da se volumen distribucije nirapariba povećava s porastom tjelesne težine. Nije utvrđen ikakav utjecaj tjelesne težine na klirens nirapariba ni na cjelokupnu izloženost.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da dob (u rasponu od 26 do 91 godine) nije značajan faktor za klirens ili volumen distribucije nirapariba.

Nema dovoljno podataka o primjeni kod različitih rasa da bi se donijeli zaključci o utjecaju rase na farmakokinetiku nirapariba.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja kako bi se istražila farmakokinetika nirapariba u pedijatrijskih bolesnica.

43

Sigurnosna farmakologija

Niraparib je in vitro inhibirao prijenosnik dopamina DAT pri koncentracijama nižima od razina izloženosti u ljudi. U miševa su jednokratne doze nirapariba povećale unutarstanične razine dopamina i metabolita u korteksu. U jednom od dva ispitivanja jednokratnih doza u miševa zapažena je smanjena lokomotorna aktivnost. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Nisu bili uočeni učinci na bihevioralne i/ili neurološke parametre u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa pri procijenjenim razinama izloženosti u središnjem živčanom sustavu sličnima ili nižima od očekivanih terapijskih razina izloženosti.

Toksičnost ponovljenih doza

Uočena je smanjena spermatogeneza kod štakora i pasa pri razinama izloženosti ispod onih kliničkih te je velikim dijelom bila reverzibilna unutar 4 tjedna od prestanka primanja doze.

Genotoksičnost

Niraparib nije bio mutagen u testu reverzije mutacije u bakterija (Amesov test), ali je bio klastogen u in vitro testu kromosomskih aberacija u sisavaca i u in vivo mikronukleus testu koštane srži štakora. Klastogenost je u skladu s nestabilnošću genoma koja je posljedica primarne farmakologije nirapariba i upućuje na moguću genotoksičnost u ljudi.

Reproduktivna toksikologija

Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti za niraparib nisu provedena.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti za niraparib nisu provedena.

Jezgra tablete krospovidon laktoza hidrat magnezijev stearat

celuloza, mikrokristalična (E 460) povidon (E 1201)

silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani

Ovojnica tablete

poli(vinilni) alkohol (E 1203) titanijev dioksid (E 171) makrogol (E 1521)

talk (E 553b)

željezov oksid, crni (E 172)

Nije primjenjivo.

44

4 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite tableta od apsorpcije vode u uvjetima visoke vlažnosti.

OPA/aluminij/PVC/aluminij/vinil/akril blisteri u kutijama s 84 i 56 filmom obloženih tableta ili OPA/aluminij/PVC/aluminij/vinil/akril/papir blisteri sigurni za djecu u kutijama od 84 i 56 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Zejula i kako djeluje

Zejula sadrži djelatnu tvar niraparib. Niraparib je vrsta lijeka za rak koji se zove PARP inhibitor. PARP inhibitori blokiraju enzim koji se zove poli(adenozin difosfat riboza) polimeraza (PARP). PARP pomaže stanicama popraviti oštećenu DNA tako da njegova blokada znači da se DNA stanica raka ne može popraviti. To ima za posljedicu smrt stanica raka, što pomaže kontrolirati rak.

Za što se Zejula koristi

Zejula se koristi u odraslih žena za liječenje raka jajnika, jajovoda (dio ženskog spolnog sustava koji povezuje jajnike s maternicom) ili peritoneuma (opna koja obavija organe u trbušnoj šupljini).

Zejula se koristi u sljedećim situacijama:

· nakon što rak odgovori na prvo liječenje kemoterapijom koja sadrži platinu, ili

· kad se rak vrati (relaps) nakon što je odgovorio na prethodno liječenje standardnom kemoterapijom koja sadrži platinu.

Nemojte uzimati lijek Zejula

· ako ste alergični na niraparib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

· ako dojite

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije ili tijekom uzimanja ovog lijeka ako se bilo što od sljedećeg odnosi na Vas:

Nizak broj krvnih stanica

Zejula snižava broj krvnih stanica, kao što su broj crvenih krvnih stanica (anemija), broj bijelih krvnih stanica (neutropenija) ili broj krvnih pločica (trombocitopenija). Znakovi i simptomi na koje morate

obratiti pažnju uključuju vrućicu ili infekciju i nenormalno nastajanje modrica ili krvarenje (pogledajte dio 4. za više informacija). Vaš će Vam liječnik redovito provjeravati krvnu sliku tijekom liječenja.

Mijelodisplastični sindrom / akutna mijeloična leukemija

Rijetko, nizak broj krvnih stanica može biti znak ozbiljnijih problema s koštanom srži kao što su mijelodisplastični sindrom (MDS) ili akutna mijeloična leukemija (AML). Vaš će Vam liječnik možda željeti provesti pretrage koštane srži kako bi provjerio imate li te poremećaje.

Visok krvni tlak

Zejula može uzrokovati visok krvni tlak, koji u nekim slučajevima može biti vrlo visok. Vaš će Vam liječnik redovito mjeriti krvni tlak tijekom liječenja, te Vam, ako je potrebno, može dati lijek za liječenje visokog krvnog tlaka i prilagoditi dozu lijeka Zejula. Vaš liječnik Vam može savjetovati da sami pratite krvni tlak kod kuće te Vas uputiti kada mu se, u slučaju porasta krvnog tlaka, trebate javiti.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetka neurološka nuspojava koja se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) povezana je s liječenjem lijekom Zejula. Ako imate glavobolju, promjene vida, smetenost ili napadaj, sa ili bez visokog krvnog tlaka, obratite se svom liječniku.

Djeca i adolescenti

Djeci mlađoj od 18 godina ne smije se davati lijek Zejula. Ovaj lijek nije ispitan u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Zejula

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Zejula može utjecati na djelovanje drugih lijekova. Osobito je važno da navedete ako uzimate bilo koji lijek koji sadrži djelatnu tvar metformin (koristi se za snižavanje razine šećera u krvi) jer će Vam liječnik možda morati prilagoditi dozu metformina.

Trudnoća

Zejula se ne smije uzimati tijekom trudnoće jer može naškoditi Vašem djetetu. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ako ste žena koja može zatrudnjeti, morate koristiti visokoučinkovitu kontracepciju dok uzimate lijek Zejula i morate nastaviti koristiti visokoučinkovitu kontracepciju još 6 mjeseci nakon što ste uzeli zadnju dozu. Vaš će Vas liječnik zamoliti da prije početka liječenja testom na trudnoću potvrdite da niste trudni. Ako zatrudnite tijekom uzimanja lijeka Zejula odmah se obratite liječniku.

Dojenje

Zejula se ne smije uzimati ako dojite jer nije poznato prolazi li u majčino mlijeko. Ako dojite, morate prestati prije početka uzimanja lijeka Zejula i ne smijete ponovo početi dojiti dok ne prođe 1 mjesec od uzimanja posljednje doze. Obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Uzimanje lijeka Zejula može uzrokovati slabost, nedostatak koncentracije, umor ili omaglicu i zato može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Budite oprezni kada upravljate vozilima i strojevima.

Zejula sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, savjetujte se s liječnikom prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Za rak jajnika koji je odgovorio na prvo liječenje kemoterapijom koja sadrži platinu

Preporučena početna doza je 200 mg (dvije tablete od 100 mg) jednom na dan. Obje se tablete uzimaju odjednom, bez hrane (najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka) ili uz lagani obrok. Ako prije liječenja težite ≥ 77 kg i imate broj trombocita ≥ 150 000/µl, preporučena početna doza je 300 mg

(tri tablete od 100 mg) jednom na dan. Pritom se sve tri tablete uzimaju odjednom, bez hrane (najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka) ili uz lagani obrok.

Za rak jajnika koji se vratio (relaps)

Preporučena početna doza je 300 mg (tri tablete od 100 mg) jednom na dan. Sve se tri tablete uzimaju odjednom, bez hrane (najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka) ili uz lagani obrok.

Uzimajte lijek Zejula svaki dan u približno isto vrijeme. Uzimanje lijeka Zejula prije spavanja može pomoći u sprečavanju mučnine.

Liječnik će Vam možda prilagoditi početnu dozu ako imate jetrenih tegoba.

Liječnik Vam može preporučiti nižu dozu ako dođe do nuspojava (kao što su mučnina, umor, abnormalno krvarenje / modrice, anemija).

Vaš liječnik će Vas redovito kontrolirati, a Vi ćete nastaviti uzimati lijek Zejula dok god budete imali koristi od njega ili dok se ne razviju neprihvatljive nuspojave.

Ako uzmete više lijeka Zejula nego što ste trebali

Ako uzmete više od svoje uobičajene doze, odmah se obratite liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Zejula

Nemojte uzeti dodatnu dozu ako propustite dozu ili povraćate nakon uzimanja lijeka Zejula. Svoju sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako primijetite bilo koju od sljedećih OZBILJNIH nuspojava, odmah se obratite liječniku jer je moguće da trebate hitno liječenje:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 od 10 osoba)

· nastanak modrica ili krvarenje nakon ozljede koje traje dulje nego uobičajeno - to mogu biti znakovi niskog broja trombocita (trombocitopenije)

· otežano disanje, jak umor, blijeda koža ili ubrzani otkucaji srca - to mogu biti znakovi niskog broja crvenih krvnih stanica (anemije)

· vrućica ili infekcija – nizak broj bijelih krvnih stanica (neutropenija) može povećati rizik od infekcije. Znakovi mogu uključivati vrućicu, zimicu, osjećaj slabosti ili smetenosti, kašalj, bol ili osjećaj pečenja prilikom mokrenja. Neke infekcije mogu biti ozbiljne i mogu dovesti do smrti.

· smanjenje broja bijelih krvnih stanica (leukopenija)

Često (mogu se javiti u do 1 od 10 osoba)

· alergijska reakcija (uključujući tešku alergijsku reakciju koja može biti opasna za život). Znakovi uključuju osip s uzdignućima na koži praćen svrbežom (koprivnjača) i oticanje - ponekad lice ili usta (angioedem), uzrokujući poteškoće u disanju, kolaps ili gubitak svijesti.

· nizak broj krvnih stanica uslijed problema s koštanom srži ili rak krvi koji počinje u koštanoj srži - mijelodisplastični sindrom (MDS) ili akutna mijeloična leukemija (AML)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· vrućica praćena niskim brojem bijelih krvnih stanica (febrilna neutropenija)

· smanjenje broja crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita (pancitopenija)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· nagli porast krvnog tlaka, koji može biti hitan medicinski slučaj i dovesti do oštećenja organa ili može biti opasan za život.

· stanje mozga praćeno simptomima koji uključuju epileptičke napadaje (napadaje), glavobolju, smetenost i promjene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije ili PRES). Ovo stanje je hitan medicinski slučaj i može dovesti do oštećenja organa ili biti opasno za život.

Ako Vam se jave bilo koje druge nuspojave obratite se svom liječniku. To može uključivati:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· osjećaj mučnine

· smanjen broj bijelih krvnih stanica

· smanjen broj krvnih pločica

· smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija)

· osjećaj umora

· osjećaj slabosti

· zatvor

· povraćanje

· bol u trbuhu

· nesanicu

· glavobolju

· smanjen apetit

· curenje ili začepljenost nosa

· proljev

· nedostatak zraka

· bol u leđima

· bol u zglobovima

· visok krvni tlak

· probavne tegobe (dispepsija)

· omaglicu

· kašalj

· infekciju mokraćnog sustava

· palpitacije (osjećaj kao da Vam srce preskače otkucaje ili kuca jače nego inače)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· reakcije nalik opeklinama nakon izlaganja svjetlosti

· oticanje stopala, gležnjeva, nogu i/ili šaka

· niske razine kalija u krvi

· upalu ili oticanje dišnih puteva između usta i nosa i pluća, bronhitis

· nadutost trbuha

· osjećaj zabrinutosti, nervoze ili nelagode

· osjećaj tuge, depresiju

· krvarenje iz nosa

· smanjenje tjelesne težine

· bol u mišićima

· poremećaj koncentracije, razumijevanja, pamćenja i razmišljanja (oštećenje kognitivne funkcije)

· crveno oko

· brze otkucaje srca koji mogu uzrokovati omaglicu, bol u prsnom košu ili nedostatak zraka

· suha usta

· upalu usne šupljine i/ili probavnog sustava

· osip

· povišene nalaze u krvi

· odstupanja u nalazima krvi

· neuobičajen okus u ustima

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· stanje smetenosti

· upala pluća koja može uzrokovati nedostatak zraka ili otežano disanje (neinfektivni pneumonitis)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite tableta od apsorpcije vode u uvjetima visoke vlažnosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zejula sadrži

· Djelatna tvar je niraparib. Jedna filmom obložena tableta sadrži niraparibtosilat hidrat u količini koja odgovara 100 mg nirapariba.

· Drugi sastojci (pomoćne tvari) su:

jezgra tablete: krospovidon, laktoza hidrat, magnezijev stearat, mikrokristalična celuloza (E 460), povidon (E 1201), koloidni hidratizirani silicijev dioksid.

ovojnica tablete: poli(vinilni) alkohol (E 1203), titanijev dioksid (E 171), makrogol (E 1521), talk (E 553b), crni željezov oksid (E 172).

Ovaj lijek sadrži laktozu; za više informacija pogledajte dio 2.

Kako Zejula izgleda i sadržaj pakiranja

Zejula 100 mg filmom obložene tablete su sive, ovalne, filmom obložene tablete, s utisnutom oznakom „100” na jednoj strani i „Zejula” na drugoj strani.

Filmom obložene tablete pakirane su u blister pakiranja ili blister pakiranja sigurna za djecu od

· 84 filmom obložene tablete

· 56 filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irska

Proizvođač

GlaxoSmithKline Trading Services Ltd. 12 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Irska

Millmount Healthcare Ltd.

Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co Meath

Irska

Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos

Španjolska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Bъlgariя

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel.: + 359 80018205

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 [email protected]

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00

[email protected]

Lietuva

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 370 80000334

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v. Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Magyarország

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel.: + 36 80088309

Malta

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + + 356 80065004

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 [email protected]

Eesti

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 372 8002640

Ελλάδα

GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 900 202 700 [email protected]

France

Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 [email protected]

Hrvatska

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: +385 800787089

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Ísland Vistor ehf.

Sími: + 354 535 7000

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 7741111

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Τηλ: + 357 80070017

Latvija

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 371 80205045

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)33 2081100

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 [email protected]

Polska

GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00

[email protected]

România

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 40 800672524

Slovenija

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 386 80688869

Slovenská republika GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 800500589

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 [email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u MM/GGGG.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.