Zegluxen 6 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Zegluxen je indiciran za liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece u dobi od 10 ili više godina s nedostatno kontroliranom šećernom bolešću tipa 2 kao dodatak dijeti i tjelovježbi

• kao monoterapija kada se metformin ne smatra prikladnim zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija

• kao dodatak drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti

Za rezultate ispitivanja s obzirom na kombinacije, učinke na kontrolu glikemije te ispitivane populacije, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Početna doza je 0,6 mg liraglutida na dan, kako bi se poboljšala gastrointestinalna podnošljivost lijeka. Poslije najmanje jednog tjedna dozu treba povisiti na 1,2 mg. U nekih bolesnika povećanje doze sa 1,2 mg na 1,8 mg može biti korisno pa se prema kliničkom odgovoru doza može povisiti na 1,8 mg nakon najmanje jednog tjedna, kako bi se regulacija glikemije dodatno poboljšala. Ne preporučuju se dnevne doze više od 1,8 mg.

Kada se liraglutid dodaje sulfonilureji ili inzulinu, treba razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4). Kombinirana terapija sa sulfonilurejom je opravdana samo u odraslih bolesnika.

Nije potrebno samopraćenje glukoze u krvi radi prilagoĎavanja doze liraglutida. Samopraćenje razine glukoze u krvi nužno je radi prilagoĎavanja doze sulfonilureje i inzulina, posebice ako je započeta terapija liraglutidom i inzulin je smanjen. Preporučuje se smanjenje doze inzulina korak

po korak.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (>65 godina starosti)

Nije potrebno prilagoĎavanje doze prema dobi (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagoĎavanje doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema terapijskog iskustva u bolesnika s bolešću bubrega u završnom stadiju pa se stoga u tih bolesnika primjena liraglutida ne preporučuje (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se primjena liraglutida u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije potrebno prilagoĎavanje doze u adolescenata i djece u dobi od 10 ili više godina. Nema dostupnih podataka u djece mlaĎe od 10 godina (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Način primjene

Liraglutid se ne smije primjenjivati intravenski ili intramuskularno.

Zegluxen se primjenjuje jedanput na dan u bilo koje doba dana, neovisno o obrocima, a može se injicirati supkutano u abdomen, u bedro ili u nadlakticu. Mjesto i vrijeme injiciranja mogu se mijenjati bez prilagoĎavanja doze. MeĎutim, bolje je liraglutid injicirati otprilike u isto doba dana, kad se odabere najprimjerenije doba dana. Mjesta injiciranja treba stalno mijenjati kako bi se smanjio rizik od naslaga amiloida na mjestu injiciranja (vidjeti dio 4.8). Za daljnje upute za primjenu, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Liraglutid se ne smije primjenjivati u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 niti za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Liraglutid nije zamjena za inzulin. Dijabetička ketoacidoza prijavljena je u bolesnika ovisnih o inzulinu nakon brzog prekida ili smanjenja doze inzulina (vidjeti dio 4.2).

Nema terapijskog iskustva u bolesnika s kongestivnim srčanim zatajenjem stupnja IV prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji pa se stoga primjena liraglutida ne preporučuje u ovih bolesnika.

Iskustvo je ograničeno u bolesnika s upalnom bolesti crijeva i dijabetičkom gastroparezom. Primjena liraglutida se ne preporučuje u ovih bolesnika budući da je povezana s prolaznim gastrointestinalnim nuspojavama uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Aspiracija povezana s općom anestezijom ili dubokom sedacijom

U bolesnika liječenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti općoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabilježeni su slučajevi plućne aspiracije. Stoga bi prije provoĎenja postupaka pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želučanog

sadržaja zbog odgoĎenog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).

Akutni pankreatitis

Kod primjene agonista receptora GLP-1 primijećen je akutni pankreatitis. Bolesnike treba

obavijestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primjenu liraglutida; ako se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje liraglutidom ne smije se ponovno započeti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Bolest štitnjače

Štetni dogaĎaji povezani sa štitnjačom, kao što je struma, prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima i osobito u bolesnika s otprije postojećom bolešću štitnjače. Stoga je potreban oprez kod primjene liraglutida u tih bolesnika.

Hipoglikemija

U bolesnika koji primaju liraglutid u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom moguć je povećani rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.8). Rizik od hipoglikemije može se smanjiti snižavanjem doze sulfonilureje ili inzulina.

Dehidracija

Znakovi i simptomi dehidracije, uključujući oštećenje funkcije bubrega i akutno zatajenje bubrega, prijavljeni su u bolesnika liječenih liraglutidom. Bolesnike liječene liraglutidom treba upozoriti na mogući rizik dehidracije zbog gastrointestinalnih nuspojava i na to da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

In vitro je liraglutid pokazao vrlo nizak potencijal za farmakokinetičke interakcije s drugim djelatnim tvarima koje se vežu na citokrom P450 i na proteine plazme.

Manja odgoda u pražnjenju želuca uz liraglutid mogla bi utjecati na apsorpciju istodobno primijenjenih oralnih lijekova. Ispitivanja interakcija nisu pokazala klinički značajnu odgodu apsorpcije pa stoga nije potrebna prilagodba doze. Nekoliko bolesnika liječenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teškog proljeva. Proljev može djelovati na apsorpciju istodobno uzetih oralnih lijekova.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nije provedeno ispitivanje interakcije. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija s djelatnim tvarima slabe topljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Nakon uvoĎenja liječenja liraglutidom u bolesnika na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima preporučuje se češće praćenje INR-a (meĎunarodni normalizirani omjer, engl. International Normalised Ratio).

Paracetamol

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon jedne doze od 1000 mg.

Cmax paracetamola smanjio se za 31%, dok je medijan tmax bio odgoĎen do 15 min. Nije potrebno prilagoĎavanje doze za istodobnu primjenu paracetamola.

Atorvastatin

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost atorvastatinu u klinički značajnoj mjeri nakon primjene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga nije potrebno prilagoĎavanje doze atorvastatina kad se uzima s liraglutidom. Cmax atorvastatina smanjio se za 38%, dok je medijan tmax bio odgoĎen

sa 1 h na 3 h uz liraglutid.

Grizeofulvin

Liraglutid nije promijenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primjene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Cmax grizeofulvina povisio se za 37%, dok je medijan tmax ostao nepromijenjen. Nije potrebno prilagoĎavanje doze grizeofulvina i drugih tvari niske topljivosti i visoke permeabilnosti.

Digoksin

Primjena jedne doze digoksina od 1 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC digoksina za 16%; Cmax se smanjio za 31%. Medijan tmax digoksina bio je odgoĎen sa 1 h na 1,5 h. Na osnovi ovih rezultata, nije potrebno prilagoĎavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primjena jedne doze lizinoprila od 20 mg s liraglutidom rezultirala je smanjenjem AUC lizinoprila za 15%; Cmax se smanjio za 27%. Uz liraglutid je medijan tmax lizinoprila bio odgoĎen sa 6 h na 8 h. Na osnovi ovih rezultata, nije potrebno prilagoĎavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivi

Nakon primjene jedne doze oralnog kontraceptiva, liraglutid je smanjio Cmax etinilestradiola za 12%, a levonorgestrela za 13%. Uz liraglutid je tmax bio odgoĎen za 1,5 h za oba spoja. Nije bilo klinički značajnog učinka na ukupnu izloženost etinilestradiolu ili levonorgestrelu. Stoga se smatra kako istodobna primjena liraglutida ne utječe na kontraceptivni učinak tih lijekova.

Inzulin

Nisu uočene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije izmeĎu liraglutida i detemir inzulina za pojedinačne doze detemir inzulina od 0,5 U/kg i 1,8 mg liraglutida u stanju dinamičke ravnoteže, u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni liraglutida u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Liraglutid se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, nego se umjesto njega preporučuje primjena inzulina. Ako bolesnica planira trudnoću ili zatrudni, liječenje liraglutidom treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se liraglutid u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su nizak stupanj prijelaza liraglutida i strukturno sličnih metabolita u mlijeko. Neklinička ispitivanja pokazala su s liječenjem povezano smanjenje neonatalnog rasta u dojene mladunčadi štakora (vidjeti dio 5.3). Zbog nedostatka iskustva, liraglutid se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Plodnost

Osim neznatnog sniženja broja živih implantata, ispitivanja na životinjama nisu ukazala na

štetne učinke na plodnost.

Liraglutid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje i rada sa strojevima, osobito kad se liraglutid uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom.

Sažetak sigurnosnog profila

U pet velikih dugotrajnih kliničkih ispitivanja faze 3a više od 2500 odraslih bolesnika primalo je liraglutid sam ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom (s metforminom ili bez njega) ili s metforminom i roziglitazonom.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja bile su gastrointestinalni poremećaji: mučnina i proljev bili su vrlo česti, dok su povraćanje, konstipacija, bol u abdomenu i dispepsija bili česti. Ove gastrointestinalne nuspojave mogu biti češće na početku liječenja. Ove reakcije se obično smanjuju unutar nekoliko dana ili tjedana neprekidnog liječenja. Glavobolja i nazofaringitis bili su takoĎer česti. Nadalje, hipoglikemija je bila česta, a vrlo česta kad se liraglutid primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilurejom. Teška hipoglikemija je prvenstveno zabilježena u kombinaciji sa sulfonilurejom.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 1 navode se nuspojave prijavljene u dugotrajnim, kontroliranim ispitivanjima faze 3a i ispitivanju LEADER (dugotrajnom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda) te spontano prijavljene nuspojave (nakon stavljanja lijeka na tržište). Učestalosti svih dogaĎaja izračunate su na osnovu njihove incidencije u kliničkim ispitivanjima faze 3a.

Učestalost je definirana kao: vrlo često (1/10); često (1/100 i <1/10); manje često (1/1000 i <1/100); rijetko (1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1

Nuspojave zabiljeţene u dugotrajnim kontroliranim ispitivanjima faze 3a, u dugotrajnom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda (LEADER) te spontano prijavljene nuspojave (nakon stavljanja lijeka na trţište)

894892-7091807sustava Poremećaji srca Povećana srčana frekvencija Poremeć aji probavno g sustava Mučni na Proljev Povraćanje Dispepsija Bolovi u gornjem dijelu abdomena Konstipacija Gastritis Flatulencija Distenzija abdomena Gastroezofageal na refluksna bolest Nelagoda u abdome nu Zubobol ja OdgoĎe no pražnjen je želuca Intestinal na opstrukcij a Pankreatitis (uključujući nekrotiziraju ći pankreatitis) Poremeća ji jetre i žući Kolelitija za Kolecistit is Poremeća ji kože i potkožn og tkiva Osip Urtikarija Pruritus Kožna amiloidoza Poremeća ji bubrega i mokraćn og sustava Oštećen je funkcije bubrega Akutno zatajen je bubreg a Opći poremećaj i i reakcije na mjestu primjene Umor Reakcije na mjestu injiciranja Opće loše stanje Pretrage Povišena lipaza* Povišena amilaza* * Iz kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3b i 4 samo tamo gdje su mjerene.

Opis odabranih nuspojava

U kliničkom ispitivanju liraglutida u monoterapiji stope hipoglikemije uz liraglutid bile su niže od stopa prijavljenih u bolesnika liječenih aktivnim usporednim lijekom (glimepiridom). Od nuspojava najčešće su prijavljivani gastrointestinalni poremećaji te infekcije i infestacije.

Hipoglikemija

Većina potvrĎenih epizoda hipoglikemija u kliničkim ispitivanjima bile su blage. U ispitivanju liraglutida u monoterapiji nisu zapažene epizode teške hipoglikemije. Teška hipoglikemija može se pojaviti manje često i to je prije svega zabilježeno kad se liraglutid kombinirao sa sulfonilurejom (0,02 dogaĎaja/bolesnik-godina). Vrlo malo takvih epizoda (0,001

605231225585H dogaĎaj/bolesnik-godina) zabilježeno je kad se liraglutid primjenjivao u kombinaciji s drugim A L M E D

oralnim antidijabeticima osim sulfonilureje. Rizik od hipoglikemije je nizak kad se bazalni inzulin i liraglutid primjenjuju u kombinaciji (1,0 dogaĎaj po bolesnik-godini, vidjeti dio 5.1). U ispitivanju LEADER stopa prijavljenih epizoda teške hipoglikemije bila je niža uz liraglutid nego uz placebo (1,0 naspram 1,5 dogaĎaja na 100 bolesnik-godina; procijenjeni omjer stopa 0,69 [0,51 do 0,93]) (vidjeti dio 5.1). U bolesnika koji su na početku ispitivanja i tijekom barem sljedećih 26 tjedana bili liječeni predmiješanim inzulinom, stopa teške hipoglikemije iznosila je 2,2 dogaĎaja na 100 bolesnik-godina i uz liraglitud i uz placebo.

Gastrointestinalne nuspojave

Kad se liraglutid primjenjivao u kombinaciji s metforminom, 20,7% bolesnika prijavilo je barem jednu epizodu mučnine, dok je 12,6% bolesnika prijavilo barem jednu epizodu proljeva. Kad se liraglutid kombinirao sa sulfonilurejom, 9,1% bolesnika prijavilo je barem jednu epizodu mučnine, dok je 7,9% bolesnika prijavilo barem jednu epizodu proljeva. Većina tih epizoda bile su blage do umjerene i bile su ovisne o dozi. Uz nastavak liječenja, u većine bolesnika koji su u početku osjećali mučninu njezina se učestalost i težina smanjivala.

Bolesnici u dobi >70 godina mogu imati više gastrointestinalnih učinaka uz liječenje liraglutidom. Bolesnici s blažim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 60-90 ml/min odnosno 30-59 ml/min) mogu imati više gastrointestinalnih učinaka uz liječenje liraglutidom.

Kolelitijaza i kolecistitis

Tijekom dugotrajnih kontroliranih kliničkih ispitivanja liraglutida faze 3a prijavljeno je nekoliko slučajeva kolelitijaze (0,4%) i kolecistitisa (0,1%). U ispitivanju LEADER učestalost kolelitijaze i kolecistitisa iznosila je 1,5% odnosno 1,1% uz liraglutid te 1,1% odnosno 0,7% uz placebo (vidjeti dio 5.1).

Kožna amiloidoza

Na mjestu injiciranja može doći do kožne amiloidoze (vidjeti dio 4.2).

Prestanak primjene lijeka

U dugotrajnim kontroliranim ispitivanjima (26 tjedana ili duže) incidencija prestanka primjene lijeka zbog nuspojava bila je 7,8% u bolesnika liječenih liraglutidom i 3,4% u bolesnika liječenih lijekom usporedbe. Najčešće nuspojave koje su dovele do prestanka primjene lijeka u bolesnika liječenih liraglutidom bile su mučnina (2,8% bolesnika) i povraćanje (1,5%).

Reakcije na mjestu injiciranja

U dugotrajnim (26 tjedana ili duže) kontroliranim ispitivanjima reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su u otprilike 2% bolesnika koji su primali liraglutid. Ove reakcije su obično bile blage.

Pankreatitis

Tijekom dugotrajnih kontroliranih kliničkih ispitivanja liraglutida faze 3 prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa (<0,2%). Pankreatitis je prijavljen i nakon stavljanja lijeka na tržište. Učestalost neovisno potvrĎenih slučajeva akutnog pankreatitisa u ispitivanju LEADER iznosila je 0,4% uz liraglutid te 0,5% uz placebo (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije uključujući urtikariju, osip i pruritus prijavljene su nakon stavljanja liraglutida na tržište.

Nakon stavljanja liraglutida na tržište, prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija s dodatnim simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edem. Tijekom svih dugotrajnih kliničkih ispitivanja lijeka Victoza prijavljeno je nekoliko (0,05%) slučajeva angioedema.

Pedijatrijska populacija

Sveukupno, učestalost, vrsta i težina nuspojava u adolescenata i djece u dobi od 10 ili više godina bile su usporedive s onima opaženima u odrasle populacije. Stopa potvrĎenih epizoda

6052312111459hipoglikemija je bila viša uz liraglutid (0,58 dogaĎaja/bolesnik godina) u usporedbi s placebom

(0,29 dogaĎaja/bolesnik godina). U bolesnika liječenih inzulinom prije potvrĎene epizode hipoglikemije, stopa je bila viša uz liraglutid (1,82 dogaĎaja/bolesnik godina) u usporedbi s placebom (0,91 dogaĎaja/bolesnik godina). U grupi liječenoj liraglutidom nisu zabilježene epizode teške hipoglikemije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

900988534070navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka na tržište prijavljena su predoziranja do 40 puta (72 mg) većom dozom od preporučene doze održavanja. Prijavljeni dogaĎaji uključivali su tešku mučninu, povraćanje, proljev i tešku hipoglikemiju.

U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuće potporno liječenje prema bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima. U bolesnika je potrebno pratiti kliničke znakove dehidracije i glukozu u krvi.

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje šećerne bolesti, analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1). ATK oznaka: A10BJ02.

Mehanizam djelovanja

Liraglutid je analog GLP-1 sa podudarnošću sekvence od 97% s humanim GLP-1 koji se veže na GLP-1 receptor i aktivira ga. GLP-1 receptor je ciljno mjesto za nativni GLP-1, endogeni inkretinski hormon koji pojačava o glukozi ovisno lučenje inzulina iz beta stanica gušterače. Za razliku od nativnog GLP-1, liraglutid ima farmakokinetički i farmakodinamički profil u ljudi koji je prikladan za primjenu jedanput na dan. Nakon supkutane primjene, profil produljenog djelovanja zasniva se na tri mehanizma: samoudruživanje, što dovodi do polagane apsorpcije; vezanje za albumin i viša enzimatska stabilnost prema enzimima dipeptidil peptidazi-4 (DPP-4) i neutralnoj endopeptidazi (NEP), što rezultira dugim poluvijekom u plazmi.

Djelovanje liraglutida posredovano je specifičnom interakcijom s GLP-1 receptorima, što dovodi do porasta cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). Liraglutid potiče lučenje inzulina u ovisnosti od glukoze. Liraglutid istodobno snižava neprimjereno visoko lučenje glukagona, takoĎer u ovisnosti od glukoze. Tako, kad je glukoza u krvi visoka, potiče se lučenje inzulina i inhibira lučenje glukagona. Suprotno tome, za vrijeme hipoglikemije liraglutid smanjuje lučenje inzulina, ali ne remeti lučenje glukagona. Mehanizam snižavanja glukoze u krvi takoĎer uključuje i blago odgoĎeno pražnjenje želuca. Liraglutid snižava tjelesnu težinu i količinu masnog tkiva kroz mehanizme koji obuhvaćaju smanjenje gladi i sniženje unosa energije, GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, no točan mehanizam njegovog djelovanja nije potpuno jasan.

U ispitivanjima na životinjama periferna primjena liraglutida rezultirala je unosom u odreĎene dijelove mozga koji sudjeluju u regulaciji apetita, pri čemu je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1 receptora (GLP-1R) povećao ključne signale sitosti i smanjio ključne signale gladi te time doveo do manje tjelesne težine.

GLP-1 receptori eksprimiraju se i na specifičnim mjestima u srcu, krvnim žilama, imunološkom

605231294194H sustavu i bubrezima. U mišjim modelima ateroskleroze, liraglutid je spriječio progresiju plaka A L M E D

aorte i smanjio upalu u plaku. Dodatno, liraglutid je imao koristan učinak na lipide u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu plaka već ustanovljenih plakova.

Farmakodinamički učinci

Djelovanje liraglutida traje 24 sata i poboljšava regulaciju glikemije snižavanjem glukoze u krvi natašte i nakon obroka u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Poboljšanje regulacije glikemije sastavni je dio liječenja šećerne bolesti tipa 2.

Djelovanje liraglutida na regulaciju glikemije procjenjivalo se u pet dvostruko slijepih, randomiziranih, kontroliranih kliničkih ispitivanja faze 3a u odraslih osoba (Tablica 2). U usporedbi s placebom, liječenje liraglutidom dovelo je do klinički i statistički značajnih poboljšanja u razinama glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c), glukoze u plazmi natašte i glukoze nakon obroka.

U ova ispitivanja bilo je uključeno 3978 izloženih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (2501 bolesnika liječenih liraglutidom), 53,7% muškaraca i 46,3% žena, 797 bolesnika (508 liječenih liraglutidom) bili su u dobi 65 godina i 113 bolesnika (66 liječenih liraglutidom) bili su u dobi 75 godina.

Provedena su dodatna ispitivanja s liraglutidom u koja je uključen 1901 bolesnik u 4 otvorena randomizirana, kontrolirana klinička ispitivanja (uključujući 464, 658, 323 i 177 bolesnika po ispitivanju) i jedno dvostruko slijepo, randomizirano, kontrolirano kliničko ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (279 bolesnika).

• Regulacija glikemije

Monoterapija

Monoterapija liraglutidom tijekom 52 tjedna dovela je do statistički značajnog i održanog smanjenja HbA1c u usporedbi s glimepiridom u dozi od 8 mg (-0,84% uz dozu od 1,2 mg, -1,14% uz dozu od 1,8 mg naspram -0,51% uz usporedni lijek) u bolesnika prethodno liječenih dijetom i tjelovježbom ili monoterapijom nekim oralnim antidijabetikom (OAD, engl. oral antidiabetic) u dozi od najviše pola maksimalne doze (Tablica 2).

Kombinacija s oralnim antidijabeticima (OAD)

Liraglutid je tijekom 26-tjednog kombiniranog liječenja s metforminom, glimepiridom ili metforminom i roziglitazonom ili inhibitorom SGLT2 ± metforminom doveo do statistički značajnog i održanog smanjenja HbA1c u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (Tablica

2).

Tablica 2

Klinička ispitivanja faze 3 u kojima se liraglutid primjenjivao u monoterapiji (52 tjedna) i u kombinaciji s oralnim antidijabeticima (26

tjedana)

978408-2920982631285091 N Srednja Srednja Bolesnici (%) Srednja Srednja početna vrijednost koji su početna vrijednost vrijednost promjene postigli vrijednost promjene

HbA1c HbA1c od HbA1c<7% tjelesne tjelesne

(%) početne težine (kg) težine od

vrijednosti početne

(%)

Placebo 114 8,4 0,23 7,51, 11,82 81,9 Roziglitazon 4 mg/dan 231 8,4 -0,44 21,91, 36,12 80,6 Dodatak metforminu (2000 mg/dan) + roziglitazonu (4 mg dvaput na dan) Liraglutid 1,2 mg 177 8,48 -1,48 57,51 95,3 Liraglutid 1,8 mg 178 8,56 -1,48 53,71 94,9 Placebo 175 8,42 -0,54 28,11 98,5

Dodatak metforminu (2000 mg/dan) + glimepiridu (4 mg/dan)

vrijednosti (kg)

-0,10 2,11

-1,02 -2,02

0,60

Liraglutid 1,8 mg

Placebo

230 8,3

114 8,3

-1,33* 53,11 -0,24 15,31

85,8 -1,81** 85,4 -0,42

Glargin inzulin4 232 8,1 -1,09 Dodatak inhibitoru SGLT25 ± metforminu (≥1500 mg/dan) Liraglutid 1,8 mg 203 8,00 -1,02***

45,81 85,2 1,62

54,8*** 91,0 -2,92

105034035724Placebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06 *Superiornost (p<0,01) naspram aktivnog usporednog lijeka; **Superiornost (p<0,0001) naspram aktivnog usporednog lijeka; ***Superiornost (p<0,001) naspram aktivnog usporednog lijeka; †Neinferiornost (p<0,0001) naspram aktivnog usporednog lijeka

1svi bolesnici; 2prethodna monoterapija OAD-om; 3bolesnici prethodno liječeni dijetom 5Liraglutid kao dodatak inhibitoru SGLT2 ispitivan je u svim odobrenim dozama inhibitora SGLT2

4doziranje glargin inzulina bilo je otvorenog tipa i primjenjivalo se prema Smjernicama za titriranje glargin inzulina. Titriranje doze glargin inzulina regulirao je bolesnik prema uputama dobivenima od ispitivača:

Smjernice za titriranje glargin inzulina

894892-805212SamoodreĎivanje glukoze u plazmi natašte (FPG, engl. fasting plasma glucose) Povećanje doze glargin inzulina (IU) 5,5 mmol/l (100 mg/dl) ciljno Nema prilagodbe >5,5 i <6,7 mmol/l (>100 i <120 mg/dl) 0-2 IUa 6,7 mmol/l (120 mg/dl) 2 IU a Prema individualiziranoj preporuci ispitivača kod posljednjeg posjeta, primjerice, ovisno o tome je li bolesnik imao hipoglikemiju.

Kombinacija s inzulinom

liječenih degludek inzulinom u kombinaciji s metforminom postiglo je ciljni HbA1c <7%, a preostali bolesnici nastavili su sudjelovati u 26-tjednom, otvorenom ispitivanju te su randomizirani tako da je liječenju dodan liraglutid ili jedna doza aspart inzulina (uz najveći obrok). U skupini liječenoj degludek inzulinom+liraglutidom doza inzulina smanjena je za 20% kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Dodatak liraglutida rezultirao je statistički značajno većim smanjenjem HbA1c (-0,73% za liraglutid naspram -0,40% za lijek usporedbe) i tjelesne težine (-3,03 naspram 0,72 kg). Stopa epizoda hipoglikemija (po izloženosti bolesnik-godina) bila je statistički značajno niža kada je dodan liraglutid u odnosu na dodavanje jedne doze aspart inzulina (1,0 naspram 8,15; omjer: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 tjedna dodatak detemir inzulina liraglutidu od 1,8 mg i metforminu, u bolesnika koji nisu postigli ciljnu glikemiju samo na liraglutidu i metforminu, rezultirao je smanjenjem HbA1c za 0,54% od početne vrijednosti u odnosu na 0,20% u kontrolnoj skupini liječenoj liraglutidom od 1,8 mg i metforminom. Gubitak tjelesne težine se održao. Došlo je do malog porasta stope epizoda lakših hipoglikemija (0,23 naspram 0,03 dogaĎaja po bolesnik-godini).

U ispitivanju LEADER 873 bolesnika primala su predmiješani inzulin (u kombinaciji s oralnim antidijabeticima (OADs) ili bez njih) na početku ispitivanja i najmanje sljedećih 26 tjedana. Srednja vrijednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 8,7% i uz liraglutid i uz placebo. U 26. tjednu procijenjena srednja vrijednost promjene HbA1c iznosila je -1,4% uz liraglutid i -0,5% uz placebo, uz procijenjenu razliku izmeĎu liječenja od -0,9 [-1,00; -0,70]95% CI. Sigurnosni profil liraglutida u kombinaciji s predmiješanim inzulinom sveukupno je bio usporediv s onim koji je primijećen kod primjene placeba u kombinaciji s predmiješanim inzulinom (vidjeti dio 4.8).

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

U dvostruko slijepom ispitivanju koje je usporedilo djelotvornost i sigurnost 1,8 mg liraglutida u usporedbi s placebom kao dodatka terapiji inzulinom i/ili OAD u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, liraglutid je bio superioran prema liječenju placebom u smanjenju HbA1c nakon 26 tjedana (-1,05% naspram -0,38%). U usporedbi s placebom, značajno više bolesnika je postiglo HbA1c ispod 7% s liraglutidom (52,8% naspram 19,5%). Gubitak tjelesne težine zabilježen je u obje skupine: -2,4 kg s liraglutidom naspram -1,09 kg s placebom. Rizik od epizoda hipoglikemije bio je usporediv izmeĎu ove dvije terapijske skupine. Sigurnosni profil liraglutida je općenito sličan profilu uočenom u ostalim studijama s liraglutidom.

• Udio bolesnika koji su postigli smanjenje HbA1c

Liraglutid primijenjen samostalno doveo je do statistički značajno većeg udjela bolesnika koji su postigli HbA1c 6,5% nakon 52 tjedna u usporedbi s bolesnicima koji su primali glimepirid (37,6% uz dozu od 1,8 mg te 28,0% uz dozu od 1,2 mg naspram 16,2% uz usporedni lijek).

Liraglutid u kombinaciji s metforminom, glimepiridom, metforminom i roziglitazonom ili inhibitorom SGLT2 ± metforminom doveo je do statistički značajno većeg udjela bolesnika koji su postigli HbA1c 6,5% nakon 26 tjedana u usporedbi s bolesnicima koji su primali ove lijekove samostalno.

• Glukoza u plazmi natašte

Liječenje liraglutidom primijenjenim samostalno i u kombinaciji s jednim ili dvama oralnim antidijabeticima rezultiralo je sniženjem glukoze u plazmi natašte od 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Ovo sniženje zabilježeno je unutar prva dva tjedna liječenja.

• Postprandijalna glukoza

Liraglutid je snizio postprandijalnu glukozu nakon sva tri dnevna obroka za 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

• Funkcija beta stanica

Klinička ispitivanja liraglutida pokazuju poboljšanu funkciju beta stanica na osnovi parametara

605231291594H poput procjene modela homeostaze za funkciju beta stanica (HOMA-B) te omjera proinzulina i A L M E D

inzulina. U podskupini bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (n=29) dokazana je poboljšana prva i druga faza lučenja inzulina nakon 52 tjedna liječenja liraglutidom.

• Tjelesna težina

Liraglutid primijenjen u kombinaciji s metforminom, metforminom i glimepiridom, metforminom i roziglitazonom ili inhibitorom SGLT2 s ili bez metformina bio je povezan s održanim smanjenjem težine u rasponu od 0,86 kg do 2,62 kg u usporedbi s placebom.

Smanjenje tjelesne težine bilo je to veće što je početni indeks tjelesne mase (ITM) bio veći.

• Krvni tlak i srčana frekvencija

Tijekom trajanja ispitivanja faze 3a, liraglutid je snizio sistolički krvni tlak za prosječno

2,3 do 6,7 mmHg u odnosu na početnu vrijednost te za 1,9 do 4,5 mmHg u odnosu na aktivni usporedni lijek. U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanje LEADER, primijećena je srednja vrijednost porasta srčane frekvencije za 2-3 otkucaja u minuti u odnosu na početnu vrijednost.

• Procjena mikrovaskularnih dogaĎaja

U ispitivanju LEADER mikrovaskularne dogaĎaje činili su ishodi nefropatije i retinopatije. U analizi vremena do prvog mikrovaskularnog dogaĎaja uz liraglutid u odnosu na placebo HR je iznosio

0,84 [0,73; 0,97]. Omjer hazarda (HR) za liraglutid u odnosu na placebo iznosio je 0,78 [0,67; 0,92] za vrijeme do prvog dogaĎaja nefropatije te 1,15 [0,87; 1,52] za vrijeme do prvog dogaĎaja retinopatije.

• Imunogenost

Sukladno mogućim imunogenim svojstvima lijekova koji sadrže proteine ili peptide, u bolesnika se tijekom liječenja liraglutidom mogu razviti protutijela na liraglutid. Protutijela su se u prosjeku razvila u 8,6% bolesnika. Stvaranje protutijela nije udruženo sa smanjenom djelotvornosti liraglutida.

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepom ispitivanju koje je usporedilo djelotvornost i sigurnost liraglutida 1,8 mg naspram placeba kao dodatka metforminu ± inzulinu u adolescenata i djece u dobi od 10 ili više godina sa šećernom bolešću tipa 2, liraglutid je bio superiorniji u smanjenju HbA1c nakon 26 tjedana (-1,06, [-1,65; 0,46]) u odnosu na liječenje placebom. Nakon dodatnih 26 tjedana otvorene produžne faze razlika u liječenju u HbA1c bila je 1,3%, te je potvrĎena kontinuirana kontrola glikemije s liraglutidom.

Profil djelotvornosti i sigurnosti liraglutida usporediv je s onim opaženim u odrasloj populaciji liječenoj liraglutidom. Temeljem adekvatne kontrole glikemije ili podnošljivosti, 30% ispitanika je ostalo na dozi od 0,6 mg, 17% je povećalo dozu na 1,2 mg dok je 53% povećalo dozu na 1,8 mg.

Drugi klinički podaci

U otvorenom ispitivanju u kojem je usporeĎivana djelotvornost i sigurnost liraglutida (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptina (DPP-4 inhibitor, 100 mg) u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani liječenjem metforminom (srednja vrijednost HbA1c 8,5%), liraglutid je u obje doze bio statistički superiorniji u odnosu na liječenje sitagliptinom u smanjenju HbA1c nakon 26 tjedana (-1,24%, -1,50% naspram -0,90%, p<0,0001). U bolesnika liječenih liraglutidom došlo je do značajnog smanjenja tjelesne težine u odnosu na bolesnike liječene sitagliptinom (-2,9 kg i -3,4 kg naspram -1,0 kg, p<0,0001). Veći udio bolesnika liječenih liraglutidom imao je prolaznu mučninu naspram bolesnika liječenih sitagliptinom (20,8% i 27,1% za liraglutid naspram 4,6% za sitagliptin). Smanjenje HbA1c i superiornost naspram sitagliptina opažena nakon 26 tjedana liječenja liraglutidom (1,2 mg i 1,8 mg) zadržala se i nakon 52 tjedna liječenja (-1,29% i -1,51% naspram -0,88%, p<0,0001). Prebacivanje bolesnika sa sitagliptina na liraglutid nakon 52 tjedna liječenja rezultiralo je dodatnim i statistički

605231236508H značajnim smanjenjem HbA1c (-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 i -0,67 do -0,23) u A L M E D

78. tjednu, ali nije bila dostupna zvanična kontrolna skupina.

U otvorenom ispitivanju u kojem je usporeĎivana djelotvornost i sigurnost liraglutida 1,8 mg jednom dnevno i eksenatida 10 µg dvaput dnevno u bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani liječenjem metforminom i/ili sulfonilurejom (srednja vrijednost HbA1c 8,3%), liraglutid je bio statistički superiorniji u odnosu na liječenje eksenatidom u smanjenju HbA1c nakon 26 tjedana (-1,12% naspram -0,79%; procijenjena razlika u liječenju: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18). Značajno veći broj bolesnika postigao je HbA1c ispod 7% s liraglutidom u usporedbi s eksenatidom (54,2% naspram 43,4%, p=0,0015). Oba liječenja rezultirala su srednjom vrijednošću gubitka tjelesne težine za otprilike 3 kg. Prelazak bolesnika s eksenatida na liječenje liraglutidom nakon 26 tjedana liječenja rezultiralo je dodatnim i statistički značajnim smanjenjem HbA1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) u 40. tjednu, ali nije bila dostupna zvanična kontrolna skupina. Tijekom 26 tjedana, bilo je 12 ozbiljnih štetnih dogaĎaja u 235 bolesnika (5,1%) koji su liječeni liraglutidom, u odnosu na 6 ozbiljnih štetnih dogaĎaja u 232 bolesnika (2,6%) koji su liječeni eksenatidom. Nije bilo dosljednosti s obzirom na klasifikaciju organskih sustava.

U otvorenom ispitivanju u kojem je usporeĎivana djelotvornost i sigurnost liraglutida 1,8 mg i liksisenatida 20 µg u 404 bolesnika koji nisu odgovarajuće kontrolirani liječenjem metforminom (srednja vrijednost HbA1c 8,4%), liraglutid je bio superioran liksisenatidu u smanjenju HbA1c nakon 26 tjedana liječenja (-1,83% naspram -1,21%, p<0,0001). Značajno veći broj bolesnika postigao je HbA1c ispod 7% uz liraglutid u usporedbi s liksisenatidom (74,2% naspram 45,5%, p<0,0001), jednako kao i ciljni HbA1c od 6,5% ili manje (54,6% naspram 26,2%, p<0,0001). U obje je liječene skupine primijećen gubitak tjelesne težine (-4,3 kg uz liraglutid te -3,7 kg uz liksisenatid). Gastrointestinalni štetni dogaĎaji bili su češće prijavljivani tijekom liječenja liraglutidom (43,6% naspram 37,1%).

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene apsorpcija liraglutida je spora i dostiže maksimalnu koncentraciju 8-12 sati nakon doziranja. Za jednu supkutanu dozu liraglutida od 0,6 mg procijenjena maksimalna koncentracija liraglutida bila je 9,4 nmol/l (srednja vrijednost tjelesne težine približno 73 kg). Uz 1,8 mg liraglutida, prosječna koncentracija liraglutida (AUCt/24) u stanju dinamičke ravnoteže dostigla je otprilike 34 nmol/l (srednja vrijednost tjelesne težine približno 76 kg). Izloženost liraglutidu se smanjuje povećanjem tjelesne težine. Izloženost liraglutidu rasla je proporcionalno dozi. Intraindividualni koeficijent varijacije za AUC liraglutida bio je 11% nakon primjene jedne doze.

Apsolutna bioraspoloživost liraglutida nakon supkutane primjene je otprilike 55%.

Distribucija

Prividan volumen distribucije nakon supkutane primjene je 11-17 l. Srednja vrijednost volumena distribucije nakon intravenske primjene liraglutida je 0,07 l/kg. Liraglutid se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (>98%).

Biotransformacija

Tijekom 24 sata od primjene jedne doze radioaktivno obilježenog 3H-liraglutida u zdravih ispitanika glavna sastavnica u plazmi bio je nepromijenjeni liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u plazmi (9% i 5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se metabolizira na sličan način kao i veliki proteini, te nije utvrĎen nijedan specifični organ kao glavni put eliminacije.

Eliminacija

Nakon jedne doze 3H-liraglutida nepromijenjeni liraglutid nije otkriven ni u mokraći niti u stolici. Tek se manji dio primijenjene radioaktivnosti izlučio kao metaboliti povezani s liraglutidom u

605231210297H mokraći ili stolici (6% odnosno 5%). Radioaktivnost se u mokraći i stolici uglavnom izlučivala A L M E D

tijekom prvih 6-8 dana, a odgovarala je trima manjim metabolitima.

Srednja vrijednost klirensa nakon supkutane primjene jedne doze liraglutida je otprilike 1,2 l/h, uz poluvijek eliminacije od otprilike 13 sati.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Prema rezultatima farmakokinetičkog ispitivanja u zdravih ispitanika i analize populacijskih farmakokinetičkih podataka bolesnika (18 do 80 godina), dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetiku liraglutida.

Spol

Prema rezultatima analize populacijskih farmakokinetičkih podataka bolesnika i bolesnica te farmakokinetičkog ispitivanja u zdravih ispitanika, spol nije imao klinički značajnog učinka na farmakokinetiku liraglutida.

Etničko podrijetlo

Prema rezultatima populacijske farmakokinetičke analize koja je obuhvatila bolesnike bijele, crne, azijske i hispano skupine, etničko podrijetlo nije imalo klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku liraglutida.

Pretilost

Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da indeks tjelesne mase (ITM) nema značajnog učinka na farmakokinetiku liraglutida.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika liraglutida procjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre u ispitivanju s jednom dozom lijeka. U usporedbi sa zdravim bolesnicima, izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13-23% u bolesnika s blažim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Ta je izloženost bila značajno manja (44%) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pughov indeks >9).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost liraglutidu bila je smanjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s pojedincima s normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 33%, 14%, 27% i 26% u bolesnika s blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 ml/min), umjerenim (CrCl 30-50 ml/min) i teškim (CrCl <30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, odnosno u završnom stadiju bolesti bubrega gdje je potrebna dijaliza.

Slično tome, u 26-tjednom kliničkom ispitivanju, bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30-59 ml/min, vidjeti dio 5.1) imali su 26% nižu izloženost liraglutidu u usporedbi sa zasebnim ispitivanjem koje je uključivalo bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2 s normalnom bubrežnom funkcijom ili blažim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička svojstva ocjenjivana su u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji sa šećernom bolešću tipa 2 u dobi od 10 i više godina. Izloženost liraglutidu u adolescenata i djece bila je usporediva s onom opaženom u odrasle populacije.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti.

Nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače zabilježeni su u 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti u štakora i miševa. Najveća doza bez štetnog učinka (NOAEL) u štakora nije zabilježena. Ovi tumori

nisu zabilježeni u majmuna liječenih tijekom 20 mjeseci. Ovi nalazi u glodavaca uzrokovani su

ne-genotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorom, na koji su glodavci osobito osjetljivi. Važnost tih nalaza za ljude je vjerojatno mala, ali se ne može u potpunosti isključiti. Nisu naĎeni nikakvi drugi tumori povezani s liječenjem.

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne štetne učinke na fertilitet osim blago povišene stope rane smrti embrija pri najvišoj dozi. Doziranje liraglutida tijekom srednjeg gestacijskog razdoblja uzrokovalo je smanjenje majčine težine i fetalnog rasta, uz dvosmislene učinke na rebra kod štakora te skeletne promjene u kunića. Neonatalni rast bio je smanjen u štakora tijekom izloženosti liraglutidu i to se zadržalo tijekom razdoblja nakon odvikavanja od sisanja u skupini na visokoj dozi lijeka. Nije poznato je li smanjeni rast mladunaca uzrokovan smanjenim unosom mlijeka zbog izravnog učinka GLP-1 ili smanjenom majčinom proizvodnjom mlijeka zbog sniženog unosa kalorija.

natrijev citrat dihidrat (E331) propilen glikol (E1520) fenol

voda za injekcije

kloridna kiselina (E507) (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH)

Tvari dodane lijeku Zegluxen mogu izazvati razgradnju liraglutida. Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Nakon prve primjene: 1 mjesec.

Čuvati u hladnjaku (2C - 8C). Ne zamrzavati.

Nakon prve primjene: Čuvati na temperaturi ispod 30C ili čuvati u hladnjaku (2C - 8C). Ne zamrzavati.

Zatvarač držati na brizgalici radi zaštite od svjetlosti.

Proziran, bezbojni uložak (staklo tipa 1) s čepom klipa od bromobutila, okruglim aluminijskim zatvaračem spojenim u napunjenu višedoznu jednokratnu brizgalicu s čepom od polipropilena.

Jedna brizgalica sadrži 3 ml otopine za davanje doza od 0,6 mg, 1,2 mg i 1,8 mg.

Veličine pakiranja od 1, 2, 3, 5 brizgalica ili višestruko pakiranje od 2 pakiranja 5 napunjenih brizgalica (10 napunjenih brizgalica).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Zegluxen se ne smije koristiti ako ne izgleda bistro i bezbojno ili gotovo bezbojno. Zegluxen se ne smije koristiti ako je bio zamrznut.

Zegluxen se može primjenjivati s iglama duljine do 8 mm i ne tanjim od 32G. Brizgalica je namijenjena primjeni s BD Ultra-Fine® jednokratnim iglama ili NovoFine® jednokratnim iglama. Igle nisu priložene.

Bolesnika treba savjetovati da nakon svakog injiciranja iglu za injiciranje zbrine sukladno lokalnim propisima, a brizgalicu spremi bez pričvršćene igle za injiciranje. Tako se sprječava onečišćenje, infekcija i istjecanje lijeka. Time se takoĎer osigurava točno doziranje.

Zegluxen sadrži djelatnu tvar liraglutid. Ona pomaže Vašem organizmu da snizi razinu šećera u krvi samo onda kad je šećer u krvi previsok. Ona takoĎer usporava prolazak hrane kroz želudac i može pomoći spriječiti bolest srca.

Zegluxen se koristi samostalno ako ne postižete dobru kontrolu šećera u krvi samo dijetom i tjelovježbom, a ne možete uzimati metformin (drugi lijek za šećernu bolest).

Zegluxen se koristi s drugim lijekovima za šećernu bolest kada oni nisu dovoljni za kontrolu razine šećera u krvi. To mogu biti:

• lijekovi za liječenje šećerne bolesti koji se primjenjuju kroz usta (primjerice, metformin, pioglitazon, sulfonilureja, inhibitor suprijenosnika natrija-glukoze 2 (inhibitor SGLT2)) i/ili inzulin.

Nemojte primjenjivati Zegluxen

– ako ste alergični na liraglutid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri:

• prije nego primijenite lijek Zegluxen.

• ako imate ili ste imali bolest gušterače.

Ako znate da ćete biti podvrgnuti kirurškom zahvatu u kojem ćete biti pod anestezijom (u stanju sna), obavijestite svog liječnika da uzimate ovaj lijek.

Ovaj lijek ne smijete primjenjivati ako imate šećernu bolest tipa 1 (tijelo uopće ne stvara inzulin) ili dijabetičku ketoacidozu (komplikacija šećerne bolesti s visokim šećerom u krvi i pojačanim naporom pri disanju). To nije inzulin i stoga se ne smije koristiti kao zamjena za inzulin.

Primjena lijeka Zegluxen ne preporučuje se ako ste na dijalizi.

Primjena lijeka Zegluxen ne preporučuje se ako imate tešku bolest jetre. Primjena lijeka Zegluxen se ne preporučuje ako imate teško zatajenje srca.

Ovaj lijek se ne preporučuje ako imate teških problema sa želucem ili crijevima, što rezultira odgoĎenim pražnjenjem želuca (naziva se i gastropareza) ili upalnu bolest crijeva.

Ako imate simptome akutne upale gušterače, kao što je ustrajna i jaka bol u trbuhu, morate se odmah posavjetovati s liječnikom (pogledajte dio 4).

Ako imate bolest štitnjače uključujući čvoriće u štitnjači i povećanu štitnu žlijezdu, posavjetujte se sa svojim liječnikom.

Pri započinjanju liječenja lijekom Zegluxen u nekim slučajevima možete osjetiti gubitak tekućine/dehidraciju, primjerice u slučaju povraćanja, mučnine i proljeva. Važno je izbjeći dehidraciju tako što ćete piti puno tekućine. Kontaktirajte svog liječnika ako imate bilo kakvih pitanja ili nedoumica.

Djeca i adolescenti

Zegluxen se može primijeniti u adolescenata i djece u dobi od 10 i više godina. Nema dostupnih podataka u djece mlaĎe od 10 godina.

Drugi lijekovi i Zegluxen

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Naročito je potrebno da liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru obavijestite ako uzimate lijekove koji sadrže bilo koju od sljedećih djelatnih tvari:

• Sulfonilureju (kao što je glimepirid ili glibenklamid) ili inzulin. Može se javiti hipoglikemija (niska razina šećera u krvi) kad lijek Zegluxen primjenjujete zajedno sa sulfonilurejom ili inzulinom, jer sulfonilureja i inzulin povećavaju rizik od hipoglikemije. Kad prvi puta započnete ove lijekove uzimati zajedno, liječnik Vam može reći da smanjite dozu sulfonilureje ili inzulina. Pogledajte dio 4. za znakove upozorenja na nizak šećer u krvi. Ako uzimate i sulfonilureju (kao što je glimepirid ili glibenklamid) ili inzulin, liječnik Vam može reći da provjerite razine šećera u krvi. To će pomoći Vašem liječniku da odluči da li je potrebno promijeniti dozu sulfonilureje ili inzulina.

• Ako primjenjujete inzulin, Vaš će vas liječnik uputiti kako da smanjite dozu inzulina te će Vam preporučiti da učestalije pratite razinu šećera u krvi kako biste izbjegli hiperglikemiju (visoka razina šećera u krvi) i dijabetičku ketoacidozu (komplikacija dijabetesa koja se pojavljuje ako organizam ne može razgraditi glukozu jer nema dovoljno inzulina).

• Varfarin ili druge lijekove protiv zgrušavanja krvi koji se uzimaju kroz usta. Možda će biti potrebne učestalije pretrage krvi kako bi se odredila sposobnost zgrušavanja krvi.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku. Ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće jer nije poznato može li naštetiti Vašem neroĎenom djetetu.

Nije poznato prelazi li liraglutid u majčino mlijeko, stoga nemojte koristiti ovaj lijek ako dojite.

Upravljanje vozilima i strojevima

Niska razina šećera u krvi (hipoglikemija) može umanjiti Vašu sposobnost koncentracije. Izbjegavajte upravljanje vozilima ili strojevima ako osjetite znakove hipoglikemije. Pogledajte dio 4. za znakove upozorenja na nizak šećer u krvi. Posavjetujte se s liječnikom kako biste dobili dodatne podatke o ovoj temi.

Zegluxen sadrži natrij.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

• Početna doza je 0,6 mg jedanput na dan, kroz najmanje jedan tjedan.

• Liječnik će Vam reći kad trebate povisiti dozu na 1,2 mg jedanput na dan.

• Liječnik Vam može reći da povisite dozu na 1,8 mg jedanput na dan, ako se uz dozu od 1,2 mg nije postigla primjerena regulacija glukoze u krvi.

Nemojte mijenjati dozu lijeka ako Vam liječnik to nije rekao.

Zegluxen se daje kao injekcija pod kožu (supkutano). Nemojte je injicirati u venu ili mišić. Najbolja mjesta za davanje injekcija su prednja strana bedara, područje trbuha (abdomen) ili nadlaktica. Svakog dana promijenite mjesto injiciranja kako biste smanjili rizik od nastanka kvržica.

Injekciju si možete dati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke. Kad jednom utvrdite koje doba dana Vam je najprikladnije, poželjno je Zegluxen injicirati otprilike u isto vrijeme svakog dana.

Prije prve uporabe brizgalice liječnik ili medicinska sestra pokazat će Vam kako je upotrebljavati. Detaljne upute za uporabu nalaze se na drugoj strani ove upute.

Igle za injekcije nisu uključene u brizgalicu. Na primjer, mogu se koristiti BD Ultra-FineTM jednokratne igle ili NovoFine® jednokratne igle debljine do 32 G i dužine do 8 mm.

Ako primijenite više lijeka Zegluxen nego što ste trebali

Ako primijenite više lijeka Zegluxen nego što ste trebali, odmah razgovarajte s liječnikom. Možda ćete trebati medicinski tretman. Može se pojaviti mučnina, povraćanje, proljev ili niska razina šećera u krvi (hipoglikemija). Za znakove upozorenja na nisku razinu šećera u krvi pogledajte dio 4.

Ako ste zaboravili primijeniti Zegluxen

Ako ste zaboravili primijeniti jednu dozu, primijenite Zegluxen čim se sjetite.

MeĎutim, ako je prošlo više od 12 sati od vremena kad ste trebali primijeniti Zegluxen, preskočite propuštenu dozu. Potom primijenite sljedeću dozu kako je uobičajeno sljedeći dan.

Nemojte uzeti dodatnu dozu niti povećati dozu sljedeći dan kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Zegluxen

Nemojte prestati primjenjivati ovaj lijek bez razgovora s liječnikom. Ako ga prestanete primjenjivati, razina šećera u krvi može Vam se povisiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba

• Hipoglikemija (niska razina šećera u krvi). Znakovi koji upozoravaju na nisku razinu šećera u krvi mogu se pojaviti iznenada, a mogu uključivati: hladan znoj, hladnu blijedu kožu, glavobolju, ubrzane otkucaje srca, mučninu, snažan osjećaj gladi, promjene vida, osjećaj pospanosti, osjećaj slabosti, nervozu, tjeskobu, smetenost, poteškoće s koncentracijom te

tresavicu (nevoljno drhtanje). Liječnik će Vam reći kako liječiti nizak šećer u krvi i što učiniti L M E D

primijetite li te znakove upozorenja. Veća je vjerojatnost da će se to dogoditi ako uzimate i sulfonilureju ili inzulin. Liječnik Vam može smanjiti dozu ovih lijekova prije nego započnete s primjenom lijeka Zegluxen.

Rijetko: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

• Težak oblik alergijske reakcije (anafilaktička reakcija) s dodatnim simptomima kao što su problemi s disanjem, oticanje grla i lica, ubrzani otkucaji srca itd. Ako osjetite ove simptome, morate odmah zatražiti medicinsku pomoć i što prije obavijestiti svog liječnika.

• Opstrukcija crijeva. Teški oblik zatvora s dodatnim simptomima kao što je bol u trbuhu, nadutost, povraćanje itd.

Vrlo rijetko: mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba

• Slučajevi upale gušterače (pankreatitis). Pankreatitis može biti ozbiljno medicinsko stanje, potencijalno opasno po život. Prestanite primjenjivati Zegluxen i odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koju od navedenih ozbiljnih nuspojava:

Jaku i ustrajnu bol u abdomenu (području trbuha) koja se može protezati na leĎa, kao i mučninu i povraćanje, jer to mogu biti znakovi upale gušterače (pankreatitisa).

Druge nuspojave

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

• Mučnina. Obično prolazi s vremenom.

• Proljev. Obično prolazi s vremenom.

Često

• Povraćanje

Pri započinjanju liječenja lijekom Zegluxen u nekim slučajevima možete osjetiti gubitak tekućine/dehidraciju, primjerice u slučaju povraćanja, mučnine i proljeva. Važno je izbjeći dehidraciju tako što ćete piti puno tekućine.

• Glavobolja

• Probavne tegobe

• Upala želuca (gastritis). Znakovi uključuju bolove u želucu, mučninu i povraćanje.

• Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB). Znakovi uključuju žgaravicu.

• Bolan ili otečen trbuh (abdomen)

• Nelagoda u trbuhu

• Zatvor

• Vjetrovi (flatulencija)

• Smanjen apetit

• Bronhitis

• Obična prehlada

• Omaglica

• Ubrzani puls

• Umor

• Zubobolja

• Reakcije na mjestu injiciranja (kao što su modrice, bol, nadraženost, svrbež i osip)

• Porast enzima gušterače (kao što su lipaza i amilaza).

Manje često: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba

• Alergijske reakcije kao što su pruritus (svrbež) i koprivnjača (vrsta kožnog osipa)

• Dehidracija, ponekad sa smanjenjem bubrežne funkcije

• Opće loše stanje (malaksalost)

• Žučni kamenci

• Upala žučnog mjehura

• Poremećaj osjeta okusa

• OdgoĎeno pražnjenje želuca.

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

• Kvržice ispod kože koje mogu biti uzrokovane nakupljanjem bjelančevine koja se zove amiloid (kožna amiloidoza, učestalost nuspojave nije poznata).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici brizgalice i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Prije otvaranja:

Čuvati u hladnjaku (2C - 8C). Ne zamrzavati.

Tijekom uporabe:

Brizgalicu možete koristiti mjesec dana ako je čuvate na temperaturi ispod 30C ili u hladnjaku (2C - 8C). Ne zamrzavati.

Kad brizgalicu ne koristite, zatvorite je zatvaračem brizgalice radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako otopina nije bistra i bezbojna ili gotovo bezbojna.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Zegluxen sadrži

– Djelatna tvar je liraglutid. Jedan ml otopine za injekciju sadrži 6 mg liraglutida. Jedna

napunjena brizgalica sadrži 18 mg liraglutida.

– Drugi sastojci su natrijev citrat dihidrat, propilenglikol, fenol i voda za injekcije. Osim toga, otopina kloridne kiseline i/ili natrijevog hidroksida može biti dodana za prilagodbu pH vrijednosti.

Kako Zegluxen izgleda i sadržaj pakiranja

Zegluxen je bistra i bezbojna ili gotovo bezbojna otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici. Jedna brizgalica sadrži 3 ml otopine za davanje 30 doza od 0,6 mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.

Zegluxen je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1, 2, 3, 5 brizgalica ili višestruko pakiranje od 2 pakiranja 5 napunjenih brizgalica (10 napunjenih brizgalica). Igle nisu priložene.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja: Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka

Proizvođač:

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola PLA 3000

Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Zentiva d.o.o.

Av. V. Holjevca 40 10000 Zagreb Hrvatska

Tel: +385 1 6641 830 [email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija Zegluxen 6 mg/ml Injektionslösung in einem Fertigpen

Bugarska Češka Poljska Rumunjska

ZEGLUKSEN ZEGLUXEN ZEGLUXEN

ZEGLUXEN 6mg/ml solutie injectabila in stilou preumplut

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni

Ova uputa je zadnji puta revidirana u siječnju 2025.

Ostali izvori informacija

UPUTE ZA UPORABU BRIZGALICE ZEGLUXEN