Xynito 240 mg tvrde želučanootporne kapsule

Xynito je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 i više godina s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS).

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana, dozu je potrebno povisiti na preporučenu dozu odrţavanja od 240 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnik propusti dozu, ne smije uzeti dvostruku dozu. Bolesnik smije uzeti propuštenu dozu samo ako je vremenski razmak izmeĎu doza barem 4 sata. U suprotnom, bolesnik treba pričekati i prema rasporedu uzeti sljedeću dozu.

Privremeno sniţenje doze na 120 mg dvaput na dan moţe smanjiti pojavu navale crvenila i nuspojave probavnog sustava. Unutar mjesec dana mora se nastaviti s preporučenom dozom odrţavanja od 240 mg dvaput na dan.

Xynito treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje ovog lijeka s hranom moţe poboljšati podnošljivost u bolesnika koji imaju navale crvenila ili nuspojave probavnog sustava (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne skupine bolesnika Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima dimetilfumarata, izloţenost bolesnika u dobi od 55 i više godina bila je ograničena te nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina kako bi se utvrdilo reagiraju li oni drugačije od mlaĎih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Prema mehanizmu djelovanja djelatne tvari, nema teorijskih razloga za prilagodbu doze u starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Xynito nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na temelju kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez u liječenju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je jednako u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 i više godina.

Za djecu u dobi izmeĎu 10 i 12 godina dostupni su ograničeni podaci. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, meĎutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Sigurnost i djelotvornost dimetilfumarata u djece mlaĎe od 10 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene Kroz usta.

Kapsule se moraju progutati cijele. Kapsulu ili njezin sadrţaj ne smije se zdrobiti, razdijeliti, otopiti, sisati ili ţvakati, jer ţelučanootporna ovojnica mikrotableta sprječava iritirajući učinak na probavni sustav.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Suspektna ili potvrĎena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Krvne/laboratorijske pretrage Funkcija bubrega

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih dimetilfumaratom, primijećene su promjene u laboratorijskim pretragama bubrega (vidjeti dio 4.8). Nije poznat klinički značaj tih promjena. Preporučuje se procjena bubreţne funkcije (npr. kreatinin, ureja u krvi i pretraga urina) prije početka liječenja, tijekom liječenja (nakon 3 i 6 mjeseci te zatim svakih 6 - 12 mjeseci) te kako je klinički indicirano.

Funkcija jetre

6049264638431Liječenje dimetilfumaratom moţe za posljedicu imati oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući povišene razine jetrenih enzima (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i ukupnog bilirubina (≥ 2 x GGN). Te promjene mogu nastupiti odmah, nakon nekoliko tjedana ili nakon duljeg vremena liječenja. Nestanak nuspojava opaţen je nakon prekida liječenja. Prije početka liječenja te

tijekom liječenja preporučuje se procjena razina aminotransferaza (npr. alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST)) i ukupnog bilirubina u serumu kako je klinički indicirano.

Limfociti

Bolesnici liječeni dimetilfumaratom mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja mora se provesti pretraga kompletne krvne slike, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, treba se obaviti temeljita procjena mogućih uzroka prije početka liječenja. Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s već postojećim niskim brojem limfocita, pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika. Liječenje ovim lijekom ne smije se započeti u bolesnika s teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l).

Nakon početka terapije, pretraga kompletne krvne slike (uključujući limfocite) mora se provesti svaka 3 mjeseca.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) u bolesnika s limfopenijom, preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:

- Liječenje je potrebno prekinuti u bolesnika s dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 × 109/l) koja traje dulje od 6 mjeseci.

- U bolesnika s trajnim umjerenim sniţenjem apsolutnog broja limfocita (≥ 0,5 × 109/l - < 0,8 × 109/l) koje traje dulje od šest mjeseci, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika liječenja dimetilfumaratom.

- U bolesnika s brojem limfocita niţim od donje granice normalnih vrijednosti definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija, preporučuje se redovito praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti čimbenike koji bi mogli dodatno povećati pojedinačni rizik od PML-a (vidjeti dio o PML-u u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku zamjenskih opcija liječenja, odluku o ponovnom početku liječenja dimetilfumaratom treba temeljiti na kliničkoj procjeni.

Snimanje magnetskom rezonancijom (MR)

Prije početka liječenja dimetilfumaratom, treba biti na raspolaganju početni MR nalaz (napravljen obično unutar 3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljnjim pregledima MR-om treba uzeti u obzir u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om moţe se smatrati dijelom pojačanog praćenja u bolesnika za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah provesti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom, zabiljeţen je PML (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV), a moţe biti smrtonosna ili imati za posljedicu tešku onesposobljenost.

Do slučajeva PML-a došlo je kod primjene dimetilfumarata i drugih lijekova koji sadrţe fumarate u prisutnosti limfopenije (broj limfocita niţi od donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz primjenu dimetilfumarata, ali rizik se ne moţe isključiti ni u bolesnika s blagom limfopenijom.

Dodatni čimbenici koji bi mogli pridonijeti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su:

- trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML-a pojavili su se pribliţno nakon 1 - 5 godina liječenja, iako točna poveznica s trajanjem liječenja nije poznata.

- značajno smanjenje broja T-stanica (CD4+ i posebice CD8+), koje su vaţne za imunološku obranu (vidjeti dio 4.8)

- prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije (vidjeti dio u nastavku).

6049264148941Liječnici moraju procijeniti stanje bolesnika da bi odredili upućuju li simptomi na neurološku

disfunkciju i, ako upućuju, jesu li tipični za multiplu sklerozu ili moţda upućuju na PML.

Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Xynito i provesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrĎivanje prisutnosti DNA JCV-a u cerebrospinalnoj tekućini metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR).

Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do tjednima, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do smetenosti i promjene osobnosti. Liječnici moraju obratiti posebnu pozornost na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnik moţda neće primijetiti. TakoĎer, bolesnicima je potrebno savjetovati da partnera ili njegovatelja informiraju o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

PML se moţe pojaviti samo u prisutnosti infekcije JCV-om. Potrebno je uzeti u obzir da utjecaj limfopenije na rezultate testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitijela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om.

Ako se u bolesnika razvije PML, potrebno je trajno prekinuti liječenje lijekom Xynito.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije

Nema provedenih ispitivanja ocjene djelotvornosti i sigurnosti dimetilfumarata prilikom prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na lijek Xynito. Prethodna imunosupresivna terapija moţe pridonijeti razvoju PML-a u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom.

Slučajevi PML-a zabiljeţeni su u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom, za koji je PML utvrĎeni rizik. Liječnici moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida liječenja natalizumabom moţda ne uključuju limfopeniju.

TakoĎer, do većine potvrĎenih slučajeva PML-a povezanih s dimetilfumaratom došlo je u bolesnika koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kod prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na lijek Xynito, treba uzeti u obzir poluvrijeme i mehanizam djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak, uz istovremeno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučuje se provesti pretragu kompletne krvne slike prije početka primjene lijeka Xynito i redovito tijekom liječenja (vidjeti dio o krvnim/laboratorijskim pretragama u tekstu iznad).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest probavnog sustava

Dimetilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškom aktivnom bolešću probavnog sustava, pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika.

Navala crvenila

U kliničkim ispitivanjima, u 34% bolesnika liječenih dimetilfumaratom pojavila se navala crvenila. U većine bolesnika u kojih se pojavila, navala crvenila bila je blaga ili umjerena. Podaci iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima ukazuju da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajno liječenje acetilsalicilatnom kiselinom bez ţelučanootporne ovojnice u dozi od 75 mg moţe imati povoljan učinak u bolesnika s nepodnošljivim navalama crvenila (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima, smanjila se pojava i teţina navale crvenila tijekom doziranja.

6049264124406U kliničkim ispitivanjima, 3 od ukupno 2560 bolesnika liječenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne

simptome navale crvenila, koji su vjerojatno bili reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Navedene nuspojave nisu bile opasne po ţivot, ali su zahtijevale hospitalizaciju. Liječnici i bolesnici trebaju obratiti pozornost na ovu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija navale crvenila (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi anafilaksije/anafilaktoidne reakcije kod primjene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksiju nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se takoĎer mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja te biti ozbiljne i opasne po ţivot. Bolesnicima se mora savjetovati da prekinu uzimati lijek Xynito i potraţe

hitnu medicinsku pomoć ako osjete znakove ili simptome anafilaksije. Ne smije se ponovno započeti s liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3, incidencija infekcija (60% naspram 58%) i ozbiljnih infekcija (2% naspram 2%) bila je slična u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom. MeĎutim, zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (vidjeti dio 5.1), ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Xynito te procijeniti omjer koristi i rizika prije ponovnog uvoĎenja terapije. Bolesnicima koji uzimaju lijek Xynito treba savjetovati da simptome infekcije prijave liječniku. Bolesnici s ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje dimetilfumaratom sve dok infekcija ne bude izliječena.

Nije bilo povećane incidencije ozbiljnih infekcija u bolesnika s brojem limfocita < 0,8 × 109/l ili < 0,5 × 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija nastavi u prisutnosti umjerene do teške produljene limfopenije, ne moţe se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (vidjeti dio o PML-u).

Herpes zoster infekcije

Tijekom primjene dimetilfumarata zabiljeţeni su slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminirani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju neurološkog sustava, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom te meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ove se nuspojave mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Bolesnike koji uzimaju dimetilfumarat potrebno je pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma herpes zostera, osobito ako je istodobno prisutna i limfopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje. U bolesnika s ozbiljnim herpes zoster infekcijama, potrebno je razmotriti prekid liječenja dimetilfumaratom dok se infekcija ne razriješi (vidjeti dio 4.8).

Početak liječenja

Liječenje dimetilfumaratom treba započeti postupno kako bi se smanjila učestalost navale crvenila i gastrointestinalnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).

Fanconijev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconijeva sindroma povezani s primjenom lijeka koji sadrţi dimetilfumarat u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline. Rano dijagnosticiranje Fanconijeva sindroma i prekid liječenja dimetilfumaratom vaţni su za sprječavanje nastanka oštećenja bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Najvaţniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne razine glukoze u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istodobno s hipofosfatemijom). Progresija moţe uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima moţe se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija s nelokaliziranim koštanim bolovima, povišenom razinom alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Vaţno je imati na umu da se Fanconijev sindrom moţe pojaviti i bez povišenih razina kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je razmotriti Fanconijev sindrom te provesti odgovarajuće pretrage.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Antineoplastične, imunosupresivne ili kortikosteroidne terapije

Dimetilfumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama, pa je stoga potreban oprez tijekom istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istodobno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcije.

Cjepiva

Tijekom terapije dimetilfumaratom moţe se razmotriti istodobno cijepljenje neţivim cjepivima prema nacionalnom programu cijepljenja. U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 71 bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom, bolesnici koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput na dan najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilirani interferon najmanje 3 mjeseca (n=33) razvili su usporediv imunološki odgovor (definiran kao povećanje titra poslije cijepljenja za ≥ 2 puta u odnosu na tittar prije cijepljenja) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugirano cjepivo protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugiranog 23-valentnog polisaharidnog cjepiva protiv pneumokoka (antigen neovisan o T-stanicama) varirao u obje terapijske skupine. Pozitivan imunološki odgovor, definiran kao povećanje titra protutijela za ≥ 4 puta na ta tri cjepiva, postigao je manji broj bolesnika u obje terapijske skupine. Zabiljeţen je nešto veći broj bolesnika s odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u skupini koja je primala nepegilirani interferon.

Nema kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti ţivih oslabljenih cjepiva u bolesnika koji uzimaju dimetilfumarat. Ţiva cjepiva mogu povećati rizik od kliničke infekcije i ne smiju se primjenjivati bolesnicima liječenim dimetilfumaratom, osim u iznimnim slučajevima, kada se smatra da je potencijalni rizik od infekcije manji od rizika za bolesnika ako ga se ne cijepi.

Ostali derivati fumaratne kiseline

Tijekom liječenja dimetilfumaratom treba izbjegavati istodobnu uporabu drugih derivata fumaratne kiseline (topikalnu ili sistemsku).

U ljudi, esteraze ekstenzivno metaboliziraju dimetilfumarat prije nego što doĎe u sistemsku cirkulaciju, a daljnji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, bez posredovanja sustava citokroma P450 (CYP). Nisu identificirane potencijalne opasnosti od interakcija lijekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, p-glikoproteina ili vezanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) na proteine.

Učinci drugih lijekova na dimetilfumarat

Uobičajeno korišteni lijekovi u bolesnika s multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatirameracetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije s dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja na zdravim dobrovoljcima ukazuju da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. U dvama ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, primjena acetilsalicilatne kiseline bez ţelučanootporne ovojnice u dozi od 325 mg (ili ekvivalenta), 30 minuta prije primjene dimetilfumarata tijekom 4 dana ili 4 tjedna, nije promijenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. U bolesnika s relapsno-remitirajućim MS-om, potrebno je razmotriti moguće rizike povezane s terapijom acetilsalicilatnom kiselinom prije nego što se ona primijeni istodobno s dimetilfumaratom. Dugotrajna (> 4 tjedna) neprekidna upotreba acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

6049264283523Istodobna terapija nefrotoksičnim lijekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni protuupalni lijekovi ili litij) moţe povećati mogućnost bubreţnih nuspojava (npr. proteinurije, vidjeti

dio 4.8) u bolesnika koji uzimaju dimetilfumarat (vidjeti dio o krvnim/laboratorijskim pretragama u dijelu 4.4).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo utjecaja na izloţenost dimetilfumaratu i nije bilo povezano s povećanjem nuspojava. Potrebno je izbjegavati konzumiranje većih količina jakih alkoholnih pića (više od 30% alkohola po volumenu) unutar jednog sata od uzimanja dimetilfumarata, jer alkohol moţe dovesti do povećane učestalosti gastrointestinalnih nuspojava.

Učinci dimetilfumarata na druge lijekove

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju izmeĎu dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju, istodobna primjena dimetilfumarata s kombiniranim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloţenost oralnim kontraceptivima. Iako nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrţe druge progestagene, ne očekuje se učinak dimetilfumarata na izloţenost tim kontraceptivima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Ograničena količina podataka u trudnica (izmeĎu 300-1000 ishoda trudnoća) dostupna je iz registra trudnoća i spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Registar trudnoća za dimetilfumarat sadrţi prospektivno prikupljene podatke o 289 ishoda trudnoća u bolesnica s MS-om koje su bile izloţene dimetilfumaratu. Medijan trajanja izloţenosti dimetilfumaratu iznosio je 4,6 tjedana gestacije, uz ograničenu izloţenost nakon šestog tjedna gestacije (44 ishoda trudnoća). Izloţenost tijekom tako rane trudnoće ukazuje da dimetilfumarat ne uzrokuje malformacije i nema feto/neonatalni toksični učinak, u usporedbi s općom populacijom. Nije poznat rizik dugotrajnije izloţenosti dimetilfumaratu ili izloţenosti u kasnijim fazama trudnoće.

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Xynito tijekom trudnoće.

Xynito se smije primijeniti za vrijeme trudnoće samo ako je potrebno i ako potencijalna korist liječenja opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Xynito, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ţenu.

Plodnost

Nema podataka o učinku dimetilfumarata na plodnost u ljudi. Podaci iz nekliničkih ispitivanja ne upućuju da bi dimetilfumarat bio povezan s povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Xynito ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

6049264313772Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 10%) u bolesnika liječenih dimetilfumaratom bile su navala crvenila i gastrointestinalne smetnje (npr. proljev, mučnina, bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena).

Navala crvenila i gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju da se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu), a u bolesnika u kojih se pojave, ove nuspojave se mogu i dalje povremeno uočiti tijekom liječenja dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida liječenja (incidencija > 1%) u bolesnika liječenih dimetilfumaratom su navala crvenila (3%) i gastrointestinalne smetnje (4%).

U placebom kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2513 bolesnika uzimalo je dimetilfumarat tijekom razdoblja do 12 godina, s ukupnom izloţenosti koja je ekvivalentna 11 318 bolesnik–godina. Ukupno je 1169 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 5 godina, dok je 426 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontroliranim kliničkim ispitivanjima sukladno je iskustvu dobivenom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima, ispitivanjima sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i spontanim prijavama navedene su u tablici u nastavku.

Nuspojave su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost nuspojava je izraţena prema sljedećim kategorijama:

- vrlo često (≥ 1/10)

- često (≥ 1/100 i <1/10)

- manje često (≥ 1/1000 i <1/100) - rijetko (≥ 1/10 000 i <1/1000) - vrlo rijetko (< 1/10 000)

- nepoznato (učestalost se ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka).

9623421410294417714104925377141069199121410Opis izdvojenih nuspojava Navala crvenila

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija navale crvenila (34% naspram 4%) i navale vrućine (7% naspram 2%) bila je povećana u bolesnika liječenih dimetilfumaratom, u usporedbi s placebom. Navala crvenila je obično opisana kao navala crvenila ili navala vrućine, ali moţe uključiti i druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrbeţ i osjećaj ţarenja). Navala crvenila uglavnom se pojavi rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu). U bolesnika u kojih se javi navala crvenila, ona se moţe isprekidano ponavljati tijekom liječenja dimetilfumaratom. U većine takvih bolesnika, pojave navale crvenila su bile blage ili umjerene. Sveukupno 3% bolesnika liječenih dimetilfumaratom je prekinulo liječenje zbog navale crvenila. Ozbiljna navala crvenila, koje se moţe karakterizirati kao generalizirani eritem, osip i/ili pruritus, javila se u manje od 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne nuspojave

Incidencija gastrointestinalnih smetnji (npr. proljev [14% naspram 10%], mučnina [12% naspram 9%], bol u gornjem dijelu abdomena [10% naspram 6%], bol u abdomenu [9% naspram 4%], povraćanje [8% naspram 5%] i dispepsija [5% naspram 3%]) povećana je u bolesnika liječenih dimetilfumaratom, u odnosu na placebo. Gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju rane pojave u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu) i u bolesnika u kojih se jave, ponekad su se isprekidano ponavljale i tijekom daljnjeg liječenja dimetilfumaratom. U većine bolesnika u kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umjerene. 4% bolesnika liječenih dimetilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih smetnji. Ozbiljne gastrointestinalne smetnje, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećene su u 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

Na temelju podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, većina bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama imala je razine < 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Povećana incidencija povišenih razina jetrenih transaminaza primijećena je uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja u bolesnika liječenih dimetilfumaratom, u odnosu na placebo. Povišenje razina alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta GGN, primijećeno je u 5% odnosno 2% bolesnika koji su dobivali placebo te 6% odnosno 2% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Prekid liječenja zbog povišenih razina jetrenih transaminaza bio je < 1% i usporediv u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom. U placebom kontroliranim ispitivanjima, nisu opaţena istodobna povišenja razina transaminaza ≥ 3 puta GGN i ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povišenje jetrenih enzima i slučajevi oštećenja jetre izazvanog lijekom (istodobna povišenja razina transaminaza ≥ 3 puta GGN i ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su kod primjene dimetilfumarata nakon stavljanja lijeka u promet, a nestali su s prestankom liječenja.

Limfopenija

Većina je bolesnika u placebom kontroliranim ispitivanjima (> 98%) imala normalne vrijednosti

limfocita prije početka liječenja. Kod liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tijekom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku, broj limfocita se smanjio otprilike za 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijan broja limfocita ostali su u granicama normalnih vrijednosti. Vrijednosti broja limfocita < 0,5 × 109/l opaţene su u < 1% bolesnika koji su uzimali placebo i u 6% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 × 109/l opaţen je u 1 bolesnika liječenog dimetilfumaratom i u niti jednog bolesnika koji je uzimao placebo.

U kliničkim ispitivanjima (kontroliranim i nekontroliranim), 41% bolesnika liječenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (u tim ispitivanjima definiranu kao broj limfocita < 0,91 × 109/l). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 × 109/l - < 0,91 × 109/l) zabiljeţena je u 28% bolesnika, umjerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 × 109/l - < 0,8 × 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci u 11% bolesnika, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 × 109/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci u 2% bolesnika. U skupini s teškom limfopenijom, broj limfocita u većini je slučajeva ostao < 0,5 × 109/l uz nastavak liječenja.

TakoĎer, u prospektivnom nekontroliranom ispitivanju provedenom nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. tjednu liječenja dimetilfumaratom (n=185), smanjenje broja CD4+ T-stanica bilo je umjereno (broj stanica ≥ 0,2 × 109/l - < 0,4 × 109/l) u do 37% bolesnika ili jako (broj stanica < 0,2 × 109/l) u do 6% bolesnika, dok je smanjenje broja CD8+ T-stanica bilo češće, s brojem stanica < 0,2 × 109/l u do 59% bolesnika i s brojem stanica < 0,1 × 109/l u do 25% bolesnika. U kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, bolesnike s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom, pratilo se do povratka broja limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom, zabiljeţeni su slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JCV), koja je uzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4). PML moţe biti smrtonosna ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednom od kliničkih ispitivanja, 1 bolesnik koji je uzimao dimetilfumarat razvio je PML uz prisutnost dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/l tijekom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. Nakon stavljanja lijeka u promet, takoĎer je došlo do pojave PML-a uz prisutnost umjerene i blage limfopenije (broj limfocita > 0,5 × 109/l - < DGN, definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija).

U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podskupine T-stanica provjerene u vrijeme dijagnoze PML-a, broj CD8+ T-stanica bio je smanjen na < 0,1 × 109/l, dok je smanjenje broja CD4+ T-stanica variralo (broj stanica < 0,05 - 0,5 × 109/l) i bilo u korelaciji sa sveukupnom teţinom limfopenije (broj limfocita < 0,5 x 109/l - < DGN). Slijedom toga, omjer stanica CD4+/CD8+ u tih je bolesnika povećan.

Pretpostavlja se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a kod primjene dimetilfumarata, ali do PML-a je došlo i u bolesnika s blagom limfopenijom. Uz to, većina slučajeva PML-a nakon stavljanja lijeka u promet pojavila se u bolesnika starijih od 50 godina.

Herpes zoster infekcije

Tijekom primjene dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja, u kojem je dimetilfumarat primalo 1736 bolesnika s multiplom sklerozom, u pribliţno njih 5% jedanput ili više puta došlo je do pojave herpes zostera. Ovi dogaĎaji u većini slučajeva bili su blage (42%) do umjerene (55%) teţine. U većine ispitanika, uključujući i one u kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. U većine ispitanika s istodobnim brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna te se razriješila liječenjem. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) u bolesnika s herpes zoster infekcijom iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. No, kada je limfopenija prijavljena, većina bolesnika imala je umjerenu (broj limfocita ≥ 0,5 × 109/l - < 0,8 × 109/l) ili tešku (broj limfocita < 0,5 × 109/l - 0,2 × 109/l) limfopeniju (vidjeti dio 4.4).

Laboratorijska odstupanja

6049264106245U placebom kontroliranim ispitivanjima, prisutnost ketona u mokraći (1+ ili više) bila je veća u

bolesnika liječenih dimetilfumaratom (45%), u usporedbi s placebom (10%). Štetne posljedice nisu opaţene u kliničkim ispitivanjima.

Razine 1,25-dihidroksivitamina D smanjile su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom, u odnosu na placebo (medijan postotka smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 25% odnosno 15%). TakoĎer, razine paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom, u odnosu na placebo (medijan postotka povećanja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prolazno povećanje srednje vrijednosti broja eozinofila zabiljeţeno je tijekom prva 2 mjeseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-tjednom otvorenom, randomiziranom ispitivanju kontroliranom usporednim lijekom, u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om u dobi od 10 do manje od 18 godina (n=78) liječenih dimetilfumaratom u dozi od 120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja, sigurnosni profil bio je sličan onome prethodno opaţenom u odraslih bolesnika.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u odraslih. Stoga se ne moţe isključiti utjecaj dizajna kliničkog ispitivanja na razlike u broju štetnih dogaĎaja izmeĎu pedijatrijske i odrasle populacije.

U odnosu na odraslu populaciju, u pedijatrijskoj su populaciji češće zabiljeţeni (≥ 10%) sljedeći štetni dogaĎaji:

• Glavobolja je zabiljeţena u 28% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 36% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.

• Gastrointestinalni poremećaji zabiljeţeni su u 74% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 31% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. MeĎu njima, najčešće nuspojave zabiljeţene uz primjenu dimetilfumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje.

• Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja zabiljeţeni su u 32% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 11% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. MeĎu njima, najčešće nuspojave zabiljeţene uz primjenu dimetilfumarata bile su orofaringealna bol i kašalj.

• Dismenoreja je zabiljeţena u 17% bolesnica liječenih dimetilfumaratom naspram 7% bolesnica liječenih interferonom beta-1a.

U malom, 24-tjednom otvorenom nekontroliranom ispitivanju s produţetkom ispitivanja u trajanju od 96 tjedana, u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina liječenih dimetilfumaratom u dozi od 120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja (n=22 tijekom prvih 24 tjedana; n=20 tijekom produţetka ispitivanja), sigurnosni profil bio je sličan onome opaţenom u odraslih bolesnika.

U djece u dobi izmeĎu 10 i 12 godina podaci su ograničeni. Sigurnost i djelotvornost dimetilfumarata u djece mlaĎe od 10 godina nisu još ustanovljene.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5829300343630900430476345Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

6049264472345Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetilfumaratom. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom dimetilfumarata. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi ubrzale eliminaciju dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje

se započeti suportivno liječenje simptoma kako je klinički indicirano.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX07.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam kojim dimetilfumarat pokazuje terapijsko djelovanje u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Neklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat potiče ekspresiju o Nrf2 ovisnih antioksidativnih gena u bolesnika (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamički učinci Učinci na imunološki sustav

U nekliničkim i kliničkim ispitivanjima, dimetilfumarat je pokazao protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunoloških stanica i posljedično otpuštanje proupalnih citokina kao odgovor na upalni podraţaj u nekliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa psorijazom, dimetilfumarat je utjecao na fenotipove limfocita preko smanjenja proupalnih citokina (TH1, TH17), a u korist proizvodnje protuupalnih citokina (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne ozljede. U ispitivanjima faze 3, u bolesnika s multiplom sklerozom (ispitivanja DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), srednja vrijednost broja limfocita smanjila se u prosjeku za otprilike 30% od početne vrijednosti tijekom prve godine liječenja dimetilfumaratom, nakon čega je uslijedio plato. U navedenim ispitivanjima, bolesnike koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom s brojem limfocita ispod donje granice normale (broj limfocita 0,9 × 109/l ), pratilo se do povratka broja limfocita na DGN.

Na slici 1. je prikazan udio bolesnika za koje je procijenjeno da će dosegnuti DGN bez produljene teške limfopenije, na temelju Kaplan-Meierove metode. Vrijednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definirana kao zadnja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja dimetilfumaratom. U tablicama 1., 2. i 3. prikazan je procijenjeni udio bolesnika s blagom, umjerenom i teškom limfopenijom (prema RBL-u) u kojih se broj limfocita oporavio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109/l) u 12. i 24. tjednu, uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procjenitelja funkcije preţivljenja izračunata je pomoću Greenwoodove formule.

Slika 1.: Udio bolesnika u kojih se broj limfocita oporavio do DGN (≥ 910 stanica/mm3 / ≥ 0,9 × 109/l), u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL), procijenjen na temelju Kaplan-Meierove metode

897889144449

60492649817100

Peroralno primijenjeni dimetilfumarat prolazi brzu predsistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takoĎer aktivan. Dimetilfumarat se ne moţe kvantificirati u plazmi nakon peroralne primjene. Prema tome, sve farmakokinetičke analize vezane uz dimetilfumarat, izvedene su s koncentracijama monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci su dobiveni u bolesnika s multiplom sklerozom i u zdravih dobrovoljaca.

Apsorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 - 2,5 sati. Budući da ţelučanootporne tvrde kapsule sadrţe mikrotablete koje su zaštićene ţelučanootpornom ovojnicom, apsorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste ţeludac (općenito manje od 1 sata). Nakon što su bolesnici s multiplom sklerozom uzimali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput na dan s hranom, medijan vršne koncentracije bio 1,72 mg/l, a sveukupna izloţenost prema površini ispod krivulje (AUC) bila je 8,02 Cmax i AUC općenito su se povećavali pribliţno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (1360 mg). U ispitivanjima u bolesnika s multiplom sklerozom, dvije doze dimetilfumarata od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda doziranja triput na dan. To je dovelo do minimalnog nakupljanja lijeka bez utjecaja na sigurnost, pridonoseći povećanju medijana Cmax od 12%, u odnosu na doziranje dvaput na dan (1,72 mg/l za doziranje dvaput na dan naspram 1,93 mg/l za doziranje triput na dan).

Hrana nema klinički značajan učinak na izloţenost dimetilfumaratu. MeĎutim, dimetilfumarat treba uzimati s hranom, jer se time poboljšava podnošljivost obzirom na navalu crvenila ili gastrointestinalne štetne dogaĎaje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon peroralne primjene dimetilfumarata u dozi od 240 mg varira izmeĎu 60 l - 90 l. Vezanje monometilfumarata na proteine ljudske plazme općenito je izmeĎu 27% - 40%.

Biotransformacija

U ljudi, dimetilfumarat je vrlo podloţan metabolizmu, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći. Prije nego doĎe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metabolizira esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metabolizira u ciklusu trikarboksilatne kiseline bez posredovanja sustava citokroma P450 (CYP). Ispitivanje pojedinačnom dozom od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi cirkulirajući metaboliti uključuju fumaratnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Daljnji metabolizam fumaratne kiseline se zbiva kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminira 60% doze. Sekundarni putevi eliminacije su preko bubrega (15,5% doze) i fecesa (0,9% doze).

Terminalno poluvrijeme eliminacije monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata u većine bolesnika nema cirkulirajućeg monometilfumarata. U terapijskom reţimu s ponavljajućim dozama dimetilfumarata, ne dolazi do nakupljanja izvornog lijeka ili monometilfumarata.

Linearnost 60492649822180

Izloţenost dimetilfumaratu povećava se pribliţno proporcionalno dozi nakon pojedinačnih i ponavljajućih doza u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetički parametri u posebnim skupinama bolesnika

Na temelju rezultata analize varijance (ANOVA), tjelesna teţina je glavna kovarijata izloţenosti (prema Cmax i AUC) u bolesnika s RRMS-om, ali ne utječe na sigurnost i djelotvornost procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Spol i dob nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika u bolesnika u dobi od 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata, primijenjenog u dozi od 240 mg dvaput na dan, bio je procijenjen u malom, otvorenom, nekontroliranom ispitivanju u bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata u ovih adolescentnih bolesnika bila je suoj prethodno opaţenoj u odraslih bolesnika (Cm 1,29 mg/l; AUC0-12hr: 3,62 ± 1,16 što odgovara ukupnom dnevnom AUC-u od 7,24.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je bubreţna eliminacija sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije provedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se dimetilfumarat i monometilfumarat metaboliziraju putem esteraza, bez posredovanja sustava CYP450, procjena farmakokinetike u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije provedena.

Nuspojave opisane u nastavku (dijelovi Općenita toksičnost te Reproduktivna i razvojna toksičnost) nisu bile zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima, ali su viĎene u ţivotinja pri razinama izloţenosti sličnim onim kliničkim.

Genotoksičnost

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, test kromosomske aberacije u stanicama sisavaca). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleus testu u štakora.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti dimetilfumarata provedena su u razdoblju do 2 godine u miševa i štakora. Dimetilfumarat je primijenjen peroralno u dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan u miševa, te u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan u štakora.

U miševa, incidencija bubreţnog tubularnog karcinoma bila je povećana pri dozi od 75 mg/kg/dan, odnosno pri izloţenosti (na temelju AUC) ekvivalentnoj onoj koja se postiţe u ljudi pri preporučenoj dozi. U štakora, incidencija bubreţnog tubularnog karcinoma i adenoma Leydigovih stanica testisa bila je povećana pri dozi od 100 mg/kg/dan, što je pribliţno 2 puta veća izloţenost od one koja se postiţe u ljudi pri preporučenoj dozi. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za procjenu rizika u ljudi.

Incidencija papiloma skvamoznih stanica i karcinoma neţljezdanog ţeluca (predţeluca) bila je povećana u miševa pri izloţenosti ekvivalentnoj onoj u ljudi te u štakora pri izloţenosti manjoj od one u ljudi pri preporučenoj dozi (na temelju AUC). No, predţeludac u glodavaca nema ekvivalenta u ljudi.

Općenita toksičnost

18

Neklinička ispitivanja provedena su u glodavaca, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8%-tnoj hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje kronične toksičnosti u pasa provedeno je peroralnom primjenom kapsula dimetilfumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponavljane peroralne primjene dimetilfumarata u miševa, štakora, pasa i majmuna. U svih vrsta ţivotinja primijećena je regeneracija bubreţnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu ozljede. U štakora s doţivotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje), primijećena je bubreţna tubularna hiperplazija. U pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju opaţena je pri izloţenosti 3 puta većoj od preporučene doze (na temelju AUC). U majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 12 mjeseci, nekroza pojedinih stanica opaţena je pri izloţenosti 2 puta većoj od preporučene doze (na temelju AUC). Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija opaţene su pri izloţenosti 6 puta većoj od preporučene doze (na temelju AUC). Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima štakora i pasa. Nalazi su uočeni u štakora pri izloţenosti otprilike ekvivalentnoj preporučenoj dozi i u pasa pri izloţenosti 3 puta većoj od preporučene doze (na temelju AUC). Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca ili duljim, promjene u predţelucu miševa i štakora uključivale su hiperplaziju pločastog epitela i hiperkeratozu, upalu te papilome pločastih stanica i karcinome. Predţeludac miševa i štakora nema ekvivalenta u ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Peroralna primjena dimetilfumarata u dozi od 75, 250 i 375 mg/kg/dan u muţjaka štakora prije i za vrijeme parenja, nije imala utjecaja na mušku plodnost do najviše testirane doze (najmanje 2 puta veća izloţenost od preporučene doze, na temelju AUC). Peroralna primjena dimetilfumarata u dozi od 25, 100 i 250 mg/kg/dan u ţenki štakora prije, za vrijeme parenja, te sve do 7. dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećala je broj ţivotinja s duljim diestrusom pri najvišoj testiranoj dozi (11 puta veća izloţenost od preporučene doze, na temelju AUC). MeĎutim, ove promjene ne utječu na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa u štakora i kunića, s omjerima plazmatske koncentracije fetus:majka: 0,48 - 0,64 (štakor); 0,1 (kunić). Nisu zabiljeţene malformacije pri bilo kojoj dozi dimetilfumarata u štakora ili kunića. Primjena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim ţenkama štakora tijekom razdoblja organogeneze, rezultirala je nuspojavama kod majke pri izloţenosti 4 puta većoj od preporučene doze (na temelju AUC), te niskom teţinom fetusa i usporenim okoštavanjem (metatarzalne falange i falange straţnjih nogu) pri izloţenosti 11 puta većoj od preporučene doze (na temelju AUC). Manja teţina fetusa i odgoĎeno okoštavanje smatrani su posljedicama toksičnosti za majku (smanjena tjelesna teţina i potrošnja hrane).

Peroralna primjena dimetilfumarata u dozi od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim ţenkama kunića tijekom organogeneze, nije imala utjecaj na embriofetalni razvoj, ali rezultirala je smanjenjem tjelesne teţine majki pri izloţenosti 7 puta većoj od preporučene doze te povećanom stopom pobačaja pri izloţenosti 16 puta većoj od preporučene doze (na temelju AUC).

Peroralna primjena dimetilfumarata u dozi od 25, 100 i 250 mg/kg/dan ţenkama štakora tijekom gravidnosti i laktacije, rezultirala je niţim tjelesnim teţinama u F1 potomstvu i kašnjenjem u seksualnom sazrijevanju muţjaka F1 potomstva pri izloţenosti 11 puta većoj od preporučene doze (na temelju AUC). Nije bilo utjecaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna teţina potomstva smatrana je posljedicom toksičnosti za majku.

Toksičnost u juvenilnih ţivotinja

Dva ispitivanja toksičnosti provedena u juvenilnih štakora svakodnevnom peroralnom primjenom dimetilfumarata od 28. do 90. – 93. dana poslije okota (što odgovara dobi od otprilike 3 ili više godina

6049264103577u ljudi), otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predţeludac, sličnu onoj ustanovljenoj u

odraslih ţivotinja. U prvom ispitivanju, dimetilfumarat nije utjecao na razvoj, neurobihevioralno ponašanje ili plodnost u ţenki i muţjaka pri primjeni doza do najviše 140 mg/kg/dan (pribliţno 4,6 puta veća izloţenost od preporučene doze za ljude, na temelju ograničenih podataka za AUC u pedijatrijskih bolesnika). Slično tome, u drugom ispitivanju na juvenilnim muţjacima štakora, nisu opaţeni učinci na reproduktivne organe i pomoćne ţlijezde pri primjeni doza dimetilfumarata do najviše 375 mg/kg/dan (pribliţno 15 puta veća izloţenost od preporučene pedijatrijske doze, na temelju pretpostavljene vrijednosti AUC). MeĎutim, u juvenilnih muţjaka štakora uočeni su smanjeni sadrţaj minerala i mineralna gustoća kosti femura i lumbalnih kraljeţaka. Denzitometrijske promjene kostiju opaţene su takoĎer i u juvenilnih štakora nakon peroralne primjene diroksimelfumarata, drugog estera fumarne kiseline koji se in vivo metabolizira u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrijednost za denzitometrijske promjene u juvenilnih štakora bila je pribliţno 1,5 puta veća od preporučene pedijatrijske doze (na temelju predviĎene vrijednosti AUC). Moguća je povezanost izmeĎu učinaka na kosti i manje tjelesne teţine, ali izravni učinak dimetilfumarata se ne moţe isključiti. Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za odrasle bolesnike. Značaj za pedijatrijske bolesnike nije poznat. 60492649822180

Sadrţaj kapsule (acidorezistentne mikrotablete) celuloza, mikrokristalična

karmelozanatrij, umreţena silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

metakrilatna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1) trietilcitrat (E1505)

metakrilatna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1), disperzija 30% talk (E553b)

simetikon (emulzija 30%)

Ovojnica kapsule ţelatina

ţeljezov oksid, ţuti (E172) titanijev dioksid (E171) FD&C blue (E133)

ţeljezov oksid, crni (E172)

Otisak na kapsuli (crna tinta) šelak

propilenglikol

ţeljezov oksid, crni (E172)

kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

2 godine.

20

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Tvrde ţelučanootporne kapsule od 120 mg: 14 kapsula u PVC/PVDC-Al blister pakiranjima. Tvrde ţelučanootporne kapsule od 240 mg: 56 kapsula u PVC/PVDC-Al blister pakiranjima.

Nema posebnih zahtjeva.

Što je Xynito

Xynito je lijek koji sadrži djelatnu tvar dimetilfumarat.

Za što se koristi Xynito

Xynito se koristi za liječenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze (MS) u odraslih i djece u dobi od 13 i više godina.

MS je dugotrajno stanje koje utječe na središnji živčani sustav (SŽS), uključujući mozak i leĎnu moždinu. Relapsno-remitirajuća MS je karakterizirana ponavljanim napadima (relapsima) simptoma živčanog sustava. Simptomi variraju od bolesnika do bolesnika, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme s vidom (npr. zamućen vid ili dvoslike). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati jednom kad je napad prošao, ali neki problemi mogu i ostati.

Kako Xynito djeluje

Pretpostavlja se da Xynito djeluje zaustavljajući oštećenja mozga i leĎne moždine izazvana djelovanjem obrambenog sustava tijela. To takoĎer može pomoći u odgaĎanju budućeg pogoršanja MS-a.

Nemojte uzimati Xynito

 ako ste alergični na dimetilfumarat ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 ako Vam je potvrĎena ili se sumnja da bolujete od rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Upozorenja i mjere opreza

Xynito može utjecati na broj bijelih krvnih stanica, bubrege i jetru. Prije nego što počnete uzimati ovaj lijek, liječnik će Vam napraviti krvne pretrage kako bi provjerio broj bijelih krvnih stanica, te će provjeriti funkciju Vaših bubrega i jetre. Liječnik će Vam takoĎer povremeno provoditi ove pretrage tijekom liječenja. Ako Vam se tijekom liječenja smanji broj bijelih krvnih stanica, liječnik može razmotriti dodatne pretrage ili prekinuti liječenje.

Obavijestite svog liječnika prije uzimanja ovog lijeka ako imate: - tešku bolest bubrega

- tešku bolest jetre

- bolest želuca ili crijeva

- ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća).

Tijekom liječenja ovim lijekom može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima došlo je i do ozbiljnih komplikacija. Ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera (naveden u dijelu 4.), odmah obavijestite liječnika.

Ako mislite da Vam se bolest pogoršava (npr. osjećate slabost ili promjene vida) ili ako primijetite nove simptome, odmah se obratite svom liječniku jer su to možda simptomi rijetke infekcije mozga zvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može uzrokovati teški invaliditet ili smrt (pogledajte dio 4.).

Rijedak, ali ozbiljan poremećaj bubrega (Fanconijev sindrom) prijavljen je kod primjene lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline, a koristi se za liječenje psorijaze (kožne bolesti). Ako primijetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste žedniji i pijete više tekućine nego inače, ako Vam se mišići čine slabijima, ako doĎe do bolova ili prijeloma kosti, odmah se obratite liječniku radi daljnjih ispitivanja.

Djeca i adolescenti

Prethodno navedena upozorenja i mjere opreza odnose se takoĎer i na djecu. Xynito se može primjenjivati u djece i adolescenata u dobi od 13 i više godina. Nema podataka o primjeni ovog lijeka u djece mlaĎe od 10 godina.

Drugi lijekovi i Xynito

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, a naročito:

- lijekove koji sadrže estere fumaratne kiseline (fumarate), a koriste se za liječenje psorijaze - lijekove koji utječu na imunološki sustav tijela, uključujući druge lijekove koji se koriste za

liječenje MS-a (npr. fingolimod, natalizumab, teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab ili kladribin) ili neke uobičajene lijekove protiv raka (npr. rituksimab ili mitoksantron)

- lijekove koji utječu na funkciju bubrega, uključujući i neke antibiotike (koji se koriste za liječenje infekcija), lijekove koji potiču mokrenje (diuretici), odreĎene lijekove protiv bolova (kao što su ibuprofen i slični protuupalni lijekovi te lijekovi koji se izdaju bez liječničkog recepta) i lijekove koji sadrže litij

- uzimanje ovog lijeka s nekim vrstama cjepiva (živa cjepiva) može uzrokovati infekciju, te se stoga treba izbjegavati. Liječnik će Vam savjetovati smijete li primiti neke druge vrste cjepiva (neživa cjepiva).

Xynito s alkoholom

Konzumiranje jakih alkoholnih pića (s više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) u količini većoj od 50 ml se mora izbjegavati u roku od jednog sata nakon uzimanja ovog lijeka. Alkohol može uzrokovati upalu želučane ovojnice (gastritis), naročito u bolesnika koji su već skloni gastritisu.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Dostupni su ograničeni podaci o učincima ovog lijeka na neroĎeno dijete kada se primjenjuje tijekom trudnoće. Nemojte uzimati Xynito ako ste trudni, osim ako Vam liječnik nije drugačije preporučio.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se djelatna tvar dimetilfumarat u majčino mlijeko. Liječnik će Vam savjetovati trebate li prestati dojiti ili prestati uzimati Xynito. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dijete i koristi liječenja za Vas.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Xynito utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Xynito sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Doziranje Početna doza

Preporučena početna doza iznosi 120 mg dva puta na dan.

Početnu dozu uzimajte prvih 7 dana, a zatim nastavite uzimati redovnu dozu.

Redovna doza

Preporučena redovna doza iznosi 240 mg dva puta na dan.

Način primjene Kroz usta.

Progutajte cijelu kapsulu s vodom. Kapsulu ne smijete razdijeliti, zdrobiti, otopiti, sisati ili žvakati, jer to može povećati neke nuspojave.

Uzimajte ovaj lijek s hranom, jer to može smanjiti neke vrlo česte nuspojave (navedene u dijelu 4.).

Ako uzmete više lijeka Xynito nego što ste trebali

Odmah obavijestite svog liječnika ako ste uzeli previše kapsula. Možda ćete doživjeti nuspojave slične onima opisanim u dijelu 4.

Ako ste zaboravili uzeti Xynito

Možete uzeti zaboravljenu dozu ako je razmak najmanje 4 sata izmeĎu doza. U suprotnom, pričekajte i nastavite s uzimanjem sljedeće doze prema rasporedu.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Xynito može smanjiti broj limfocita (vrste bijelih krvnih stanica). Nizak broj bijelih krvnih stanica može povećati rizik od infekcije, uključujući i rizik od rijetke infekcije mozga nazvane progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML može uzrokovati teški invaliditet ili smrt. PML se razvija nakon 1 - 5 godina liječenja, stoga bi liječnik trebao nastaviti pratiti broj bijelih krvnih stanica tijekom Vašeg liječenja, a Vi biste trebali paziti na sve potencijalne simptome PML-a koji su opisani u nastavku. Rizik od PML-a može biti veći ako ste prethodno uzimali lijek koji umanjuje funkciju imunološkog sustava u Vašem tijelu.

Simptomi PML-a mogu biti slični napadu (relapsu) MS-a. Oni mogu obuhvaćati novu slabost ili pogoršanje slabosti jedne strane tijela, nespretnost, promjene vida, razmišljanja ili pamćenja, smetenost, promjene osobnosti ili poteškoće u govoru i komunikaciji koje traju dulje od nekoliko dana.

Stoga, ako smatrate da Vam se pogoršavaju simptomi MS-a ili ako primijetite nove simptome tijekom liječenja ovim lijekom, vrlo je važno da se što prije obratite liječniku. Razgovarajte s partnerom ili njegovateljem i obavijestite ih o svom liječenju. Mogu se pojaviti simptomi kojih niste svjesni.

Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom liječniku.

Teške alergijske reakcije

Učestalost teških alergijskih reakcija je nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Navala crvenila vrlo je česta nuspojava. MeĎutim, ako je praćena crvenim osipom ili koprivnjačom i bilo kojim od sljedećih simptoma:

- oticanje lica, usana, usta ili jezika (angioedem)

- piskanje, otežano disanje ili nedostatak zraka (dispneja, hipoksija) - omaglica ili gubitak svijesti zbog pada krvnog tlaka (hipotenzija), onda to može ukazivati na tešku alergijsku reakciju (anafilaksija).

Ako primijetite bilo koji od ovih simptoma, prestanite uzimati lijek Xynito i odmah se obratite liječniku.

Ostale nuspojave

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- crvenjenje lica ili tijela uz osjećaj topline, vrućine, žarenja ili svrbeža (navala crvenila) - mekana stolica (proljev)

- mučnina

- bolovi ili grčevi u želucu

Uzimanje lijeka s hranom može pomoći u smanjenju navedenih nuspojava.

- prisutnost ketona (tvari koje se prirodno stvaraju u tijelu) u testovima mokraće.

Savjetujte se sa svojim liječnikom kako liječiti ove nuspojave. Liječnik Vam može smanjiti dozu. Nemojte sami smanjivati dozu, ukoliko Vam liječnik ne preporuči.

Česte (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - upala sluznice crijeva (gastroenteritis)

- povraćanje

- probavne tegobe (dispepsija) - upala sluznice želuca (gastritis) - poremećaj probavnog sustava - osjećaj žarenja

- navala vrućine, osjećaj vrućine - svrbež kože (pruritus)

- osip

- ružičaste ili crvene mrlje na koži (eritem) - gubitak kose (alopecija).

Nuspojave koje se mogu javiti u testovima krvi ili mokraće:

- smanjen broj bijelih krvnih stanica (limfopenija, leukopenija). Smanjen broj bijelih krvnih stanica može značiti da Vaše tijelo ima manju sposobnost da se bori protiv infekcije. Ako imate ozbiljnu infekciju (kao što je upala pluća), odmah se savjetujte sa svojim liječnikom.

- prisutnost proteina (albumin) u mokraći

- povišena razina jetrenih enzima (ALT, AST) u krvi.

Manje česte (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - alergijske reakcije (preosjetljivost)

- smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija).

Nepoznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- upala jetre praćena povišenim razinama jetrenih enzima (ALT ili AST u kombinaciji s bilirubinom)

- herpes zoster infekcija, sa simptomima kao što su mjehurići, osjećaj pečenja, svrbež ili bol kože, obično na jednoj strani gornjeg dijela tijela ili lica. Ostali simptomi uključuju vrućicu i slabost u ranim stadijima infekcije, nakon čega slijede utrnulost, svrbež ili crvene mrlje popraćene jakom boli.

- curenje nosa (rinoreja).

Djeca i adolescenti (u dobi od 13 i više godina)

Prethodno navedene nuspojave odnose se takoĎer na djecu i adolescente. Neke nuspojave zabilježene su češće u djece i adolescenata nego u odraslih, kao što su glavobolja, bol ili grčevi u želucu, povraćanje, bol u grlu, kašalj i bolne mjesečnice.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Xynito sadrži

Djelatna tvar je dimetilfumarat.

Xynito 120 mg: jedna kapsula sadrži 120 mg dimetilfumarata. Xynito 240 mg: jedna kapsula sadrži 240 mg dimetilfumarata.

Drugi sastojci unutar kapsule su: mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, koloidni, bezvodni silicijev dioksid, magnezijev stearat, metakrilatna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1), trietilcitrat (E1505), metakrilatna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1), talk (E553b), simetikon.

Drugi sastojci u ovojnici kapsule su: želatina, žuti željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171), FD&C blue (E133), crni željezov oksid (E172).

Drugi sastojci u crnoj tinti na kapsuli su: šelak, propilenglikol, crni željezov oksid (E172), kalijev hidroksid.

Kako Xynito izgleda i sadržaj pakiranja

Xynito 120 mg je tvrda želučanootporna želatinska kapsula veličine „1“ (19 mm), s bijelim tijelom na kojem je crnom tintom otisnuta oznaka „307“ i plavom kapicom na kojoj je crnom tintom otisnuta oznaka „G“. Kapsula je ispunjena bijelim do skoro bijelim okruglim mikrotabletama.

Dostupan je u kutiji od 14 kapsula u blister pakiranjima (PVC/PVDC-Al).

Xynito 240 mg je tvrda želučanootporna želatinska kapsula veličine „0“ (21 mm), s plavim tijelom na kojem je crnom tintom otisnuta oznaka „308“ i plavom kapicom na kojoj je crnom tintom otisnuta oznaka „G“. Kapsula je ispunjena bijelim do skoro bijelim okruglim mikrotabletama.

Dostupan je u kutiji od 56 kapsula u blister pakiranjima (PVC/PVDC-Al).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Alpha-Medical d.o.o.

Dragutina Golika 36 10000 Zagreb

ProizvoĎač

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Fibichova 143

56617 Vysoke Myto Češka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje u ljekarni, na recept.

Ova uputa je posljednji put revidirana u srpnju 2024.